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Quimioterapia con un agente único versus quimioterapia de combinación para el cáncer de mama metastásico

Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J.
Fecha de la modificación más reciente: 28 de noviembre de 2001
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005

Esta revisión debería citarse como: Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J. Quimioterapia con un agente único versus quimioterapia de combinación para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Con frecuencia se considera que la combinación de agentes de quimioterapia para tratar a las mujeres con cáncer de mama metastásico dará lugar a regímenes más activos, ofrecerá tasas superiores de respuesta al tumor que retardarán la progresión y mejorará la supervivencia general. Sin embargo, no se conoce si administrar a las pacientes regímenes de quimioterapia más intensivos (valorados según alguna medida p.ej. dosis, intensidad de la dosis, tasa de respuesta o toxicidad) conlleva a mejores resultados de salud. Una manera de investigar el efecto de la quimioterapia más intensiva versus menos intensiva es comparar regímenes que contienen un fármaco único (posiblemente un tratamiento menos activo) con regímenes que contienen un mayor número de fármacos (posiblemente más activos, pero más tóxicos), aun cuando se realicen ajustes a las dosis o esquemas que tomen en cuenta la toxicidad.

Objetivos

Comparar el uso de agentes únicos de quimioterapia con regímenes que contienen una combinación de agentes para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Estrategia de búsqueda

El 2 de mayo de 2003 se realizó una búsqueda en el registro especializado que mantiene la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) en la que se utilizaron los códigos para "advanced breast cancer", "chemotherapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el grupo para crear el registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del grupo en La Cochrane Library

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparen agentes de quimioterapia únicos con tratamientos de combinación en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Recopilación y análisis de datos

Los datos se obtuvieron de ensayos publicados. Dos revisores independientes evaluaron la elegibilidad y la calidad de los estudios y extrajeron los datos. De ser posible, se derivaron los cocientes de riesgo para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento y se utilizó un modelo de efectos fijos para el metanálisis. Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas. Se extrajeron los datos de toxicidad y de calidad de vida cuando éstos existían.

Resultados principales

Se identificaron 37 ensayos elegibles, de los cuales 28 publicaron datos del tiempo transcurrido hasta el evento. En general, no se describió la calidad de la asignación aleatoria. Los datos, basados en una estimación de 4220 muertes en 5707 mujeres, muestran una ventaja discreta para los regímenes de quimioterapia combinada comparados con los agentes únicos, con un cociente de riesgo (CR) para la supervivencia general de 0,88 (IC del 95%: 0,83; 0,94; P < 0,0001), sin heterogeneidad evidente. Los resultados fueron similares cuando el análisis se limitó a ensayos con mujeres que recibieron quimioterapia de primera línea. Los regímenes de combinación se asocian de forma favorable con el tiempo hasta la progresión (CR general de 0,78 [IC del 95%: 0,73; 0,83; P < 0,00001]) y las tasas de respuesta tumorales (OR 1,28; IC: 1,15; 1,42; P < 0,00001), aunque se observó heterogeneidad significativa (P = 0,002 y P < 0,00001, respectivamente). Esto probablemente refleja la eficacia variable de los regímenes de comparación utilizados en los ensayos. Las mujeres que reciben regímenes de combinación experimentaron un nivel de toxicidad mayor para la leucopenia, la alopecía y las náuseas y vómitos, comparadas con las que recibieron un agente único, lo que fue estadísticamente significativo.

Conclusiones de los autores

Comparados con los agentes de quimioterapia únicos, los regímenes de combinación muestran una ventaja estadísticamente significativa para la respuesta tumoral y el tiempo hasta la progresión en las mujeres con cáncer de mama metastásico, mejoría moderada en la supervivencia y toxicidades generales significativamente peores.

Esta revisión debería citarse como:
Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J. Quimioterapia con un agente único versus quimioterapia de combinación para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El uso de dos o más fármacos de quimioterapia (anticancerosos) en combinación, en lugar de un fármaco único, mejora la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado, pero presenta más efectos adversos.

El cáncer de mama avanzado (metastásico) es el cáncer que se ha diseminado más allá de la mama. El tratamiento incluye generalmente la quimioterapia (fármacos anticancerosos) para tratar de reducir el cáncer. Los fármacos se pueden usar solos o en combinación. El tratamiento se puede hacer más o menos intensivo al ajustar el número de fármacos utilizados en combinación. Esta revisión comparó los ensayos con un fármaco único con aquellos con dos o más fármacos en combinación, para las mujeres con cáncer de mama avanzado. La quimioterapia que emplea los fármacos combinados mejoró la supervivencia y redujo la progresión del cáncer. Sin embargo, el uso de las combinaciones de los fármacos de quimioterapia también dio lugar a más efectos adversos, incluidos alopecía, náuseas y vómitos.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en las mujeres y es la principal causa de muerte por cáncer en ese grupo. En el año 2000 hubo un millón de casos nuevos y aproximadamente 373 000 muertes por cáncer de mama en todo el mundo; con una tasa de mortalidad estandarizada por la edad (TEE) de 12,51 (por 100 000). Ese mismo año se registraron TEE de 25 o más en Barbados (25,53), Bélgica (26,63), Dinamarca (29,16), Hungría (25,21), Islandia (36,78), Irlanda (25,76), Israel (26,32), Malta (28,39), Países Bajos (27,76), Nueva Zelanda (25,94), Suiza (25,17), Uruguay (26,27) y el RU (26,81). (Ferlay 2001).

Aunque muchas mujeres son tratadas con éxito para el cáncer de mama temprano, si la enfermedad reaparece y se torna metastásica se puede tratar pero no curar. Actualmente la supervivencia promedio es de uno a dos años, aunque algunas mujeres pueden vivir con la enfermedad durante muchos años (Hayes 1995). En las enfermedades endocrinas sensibles, la terapéutica puede empezar de forma segura con un tratamiento endocrino (Wilcken 2003), pero al final la mayoría de las mujeres con cáncer de mama metastásico recibirán quimioterapia porque tienen una enfermedad negativa a receptor hormonal o porque su enfermedad se hizo refractaria al tratamiento endocrino (Hortobagyi 1996).

La mayoría de los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer muestran una curva de dosis-respuesta de gran pendiente. Esto ha llevado a los médicos e investigadores que tratan el cáncer a concluir que el aumento de la intensidad de tratamiento dará lugar a un aumento de la tasa y duración de la respuesta y, en consecuencia, a mejorías en la supervivencia (Hryniuk 1987). Sin embargo, el aumento de la dosis trae consigo una mayor toxicidad. Si la paliación es el objetivo principal del tratamiento y se prevé que la supervivencia será limitada, entonces la toxicidad y la calidad de vida se convierten en factores importantes cuando se decide un régimen de tratamiento.

Con frecuencia se considera que la combinación de agentes de quimioterapia dará lugar a regímenes más activos con mejores tasas de respuesta tumoral y de progresión y una mejor supervivencia general. La pregunta general de interés es si administrar a las pacientes regímenes de quimioterapia más intensivos (valorados según alguna medida, p.ej. dosis, intensidad de dosis, tasa de respuesta o toxicidad) da lugar a mejores resultados de salud cuando se consideran la supervivencia y la toxicidad. Una dificultad importante al definir preguntas específicas de revisión en esta área es la variedad de regímenes de quimioterapia utilizados sin medios estándar para clasificar cada régimen según su actividad. Una manera de investigar el efecto de la quimioterapia más intensiva versus menos intensiva es comparar regímenes que contienen un fármaco único (posiblemente menos activos) con regímenes que contienen un mayor número de fármacos (posiblemente más activos), aun cuando se realicen ajustes para las dosis o esquemas de acuerdo a la toxicidad.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es comparar regímenes de quimioterapia con agentes únicos con regímenes de quimioterapia de combinación para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico. Esto incluye:

  • Pregunta 1: régimen A (fármaco A solo) versus fármaco A más otro (por ejemplo, metotrexato versus ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo)
  • Pregunta 2: régimen A (fármaco A solo) versus fármaco C más otro (por ejemplo, docetaxel versus 5-fluorouracilo más vinorelbina)


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

  • Ensayos clínicos controlados aleatorios adecuados.

Tipos de participantes

Mujeres con cáncer de mama (metastásico) avanzado, diagnosticado recientemente o recidivante. Los ensayos que incluyeron mujeres con enfermedad metastásica y mujeres con enfermedad recurrente locorregional sólo fueron elegibles para la inclusión si era posible diferenciar los dos grupos (es decir, si los datos se informaron por separado) o si las mujeres con recurrencia locorregional aislada representaron menos del 20% de todo el grupo. No hubo restricciones de edad.

En el protocolo de esta revisión se propuso que los ensayos se incluirían si las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia recibían tratamiento de primera línea (es decir, que no se hubieran sometido a quimioterapia anterior, excepto como tratamiento complementario). Sin embargo, se identificaron varios ensayos que cumplían los otros criterios de elegibilidad, pero las pacientes incluidas recibieron quimioterapia de segunda línea, por lo que se incluyeron (nueve ensayos). Por lo tanto, los resultados para todos los ensayos se presentan según la línea de tratamiento (es decir, primera línea y combinados).

Tipos de intervención

Grupo intervención: cualquier régimen de quimioterapia que contenga una combinación de agentes quimioterapéuticos.
Comparador: cualquier régimen de quimioterapia de agente único.

Los ensayos donde se administró tratamiento endocrino a ambos grupos de tratamiento también se incluyeron cuando se trataba de ensayos que podían o no haber especificado el tratamiento recomendado debido a la progresión de la enfermedad o el fracaso del tratamiento inicial.

Con frecuencia a las pacientes en las que la enfermedad progresa con el tratamiento al que se asignaron al azar, se les cambiará el tratamiento en el momento de la progresión. En algunos casos esto puede incluir el cruzamiento (cross over) al otro brazo del ensayo y en otros casos puede incluir la administración de otro tratamiento fuera del estudio. Por lo tanto, los ensayos donde las pacientes se cruzan al otro brazo de tratamiento en el momento de la progresión se incluyeron en esta revisión y se analizaron de acuerdo con el tratamiento al que se asignaron al azar originalmente. Los ensayos secuenciales donde las pacientes se asignaron a recibir un número fijo de ciclos de un tratamiento y luego se cruzaron al otro brazo de tratamiento (no en el momento de la progresión, sino al finalizar el primer tratamiento) se incluyeron si se informaron los datos para el primer tratamiento.

Tipos de medidas de resultado

1. Supervivencia global.
2. Tiempo hasta la progresión (o supervivencia sin progresión)
3. Respuesta
4. Medidas de calidad de vida (instrumentos específicos del ensayo)
5. Toxicidad (Grado tres o más: criterios de la OMS)

Para el objetivo de esta revisión se aplican las siguientes definiciones de resultado.
1. Supervivencia global (OS) [sigla en inglés de "overall survival"]: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de muerte (cualquier causa).
2. Tiempo hasta la progresión (THP): tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de progresión o muerte (cualquier causa): también se conoce como supervivencia libre de progresión.
3. Tasa de respuesta (TR): la proporción de pacientes con una respuesta completa o parcial.

Esta revisión también intentó investigar la muerte relacionada con el tratamiento, definida para esta revisión como la muerte debida a la toxicidad del tratamiento farmacológico y no a la progresión de la enfermedad. En caso de que un ensayo individual no incluyera la definición que utilizó pero aplicara los términos "muerte tóxica" o "toxicidad mortal", la información se incluyó en la revisión.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (GCCM). Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del grupo en La Cochrane Library. El registro incluye ensayos publicados y no publicados (incluidos los ensayos en curso). Todas las referencias a las que se les habían asignado los códigos del GCCM "advanced" y "chemotherapy" se aplicaron al registro especializado y los resúmenes se sometieron a cribaje (screening) en un intento por determinar si la referencia se relacionaba con un ensayo aleatorio en mujeres con cáncer de mama metastásico que comparó un agente único de quimioterapia con un régimen de combinación. Se obtuvo el artículo completo para las referencias que fueron definitivamente elegibles o donde no fue posible determinar la elegibilidad basada sólo en la información proporcionada en el resumen.

Además, se analizaron las listas de referencias de otras revisiones de la literatura relacionadas, como las de Fossati 1998 y Stockler 2000.

De ser posible, se obtuvo una copia del artículo completo de cada referencia que informó un ensayo potencialmente elegible. De no ser posible, se intentó establecer contacto con los autores para obtener información adicional.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Al menos dos autores (SC y SP), cegados a los resultados de los estudios, aplicaron los criterios de selección (incluida la calidad de la asignación al azar) a cada referencia identificada mediante la estrategia de búsqueda. Un tercer revisor (MM) resolvió cualquier discrepancia con respecto a la elegibilidad o la calidad.

Los resultados principales fueron la supervivencia y la supervivencia sin progresión, para los cuales el cociente de riesgo (CR) es la medida estadística más apropiada. De ser posible, el CR y las varianzas asociadas se extrajeron directamente de la/s publicación/ones del ensayo. De no informarse, el CR se obtuvo de forma indirecta mediante los métodos descritos por Parmar 1998 y cols. a través de otras estadísticas resumen disponibles o a partir de los datos extraídos de las curvas de Kaplan-Meier publicadas. Para permitir el seguimiento inmaduro, los números en riesgo se ajustaron según la estimación de los períodos de seguimiento mínimos y máximos. De no haberse proporcionado en los informes disponibles, se consideró el seguimiento mínimo como el tiempo que demoró en finalizar el tratamiento y el seguimiento máximo se consideró mediante el último evento informado en la curva pertinente del tiempo transcurrido hasta el evento. Estas estimaciones del seguimiento se registran en la tabla "Características de los estudios incluidos" como "Notas".

Se obtuvo un CR combinado derivado del número de eventos observados (O) menos los esperados (E) y la varianza obtenida para cada ensayo, mediante un modelo de efectos fijos (Yusuf et al 1985). El CR combinado representa el riesgo general de un evento en un régimen de combinación versus un régimen donde sólo se utilizó un agente de quimioterapia. Se utilizaron las pruebas de ji cuadrado para heterogeneidad para probar la heterogeneidad estadística entre los ensayos (ver Manual Cochrane del Revisor).

Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas (respuesta parcial o completa versus enfermedad estable o ninguna respuesta) y se derivó un riesgo relativo combinado. La respuesta se informó según las pacientes evaluables (no las asignadas al azar) porque la mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión sólo informaron la respuesta de esta manera.

Se extrajeron los datos de toxicidad y se agregó el número total de eventos grado III o IV y el número en riesgo entre los ensayos y se usó para calcular un odds-ratio único (con intervalos de confianza del 95%). Se obtuvo el número total de eventos tóxicos para la leucopenia, las náuseas o vómitos y la alopecía. (Tabla 03: Tabla 04).

En todos los ensayos se obtuvieron los datos sobre la calidad de vida mediante una variedad de instrumentos. Estos datos no se sintetizaron de forma estadística pero se resumieron y evaluaron cualitativamente (Tabla 02). Esta revisión también intentó investigar la muerte relacionada con el tratamiento, definida para esta revisión como la muerte debida a la toxicidad del tratamiento farmacológico y no a la progresión de la enfermedad. Si un ensayo individual no incluyó la definición que utilizó pero aplicaba los términos "muerte tóxica" o "toxicidad mortal", la información se incluyó en la revisión.

Se realizaron análisis de subgrupos post hoc según el tipo de régimen.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

El 13 de agosto de 2004 el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama contenía 5472 referencias, de las cuales 857 se codificaron como referencias de estudios de quimioterapia y cáncer de mama avanzado (ver Figure 01 para el gráfico de flujo Quorum). De éstos, se identificaron 222 como potencialmente pertinentes para la revisión y se excluyeron otros 172. Se obtuvieron 50 artículos completos, lo que dio lugar a la exclusión de otras 13 referencias, lo que dejó 37 referencias para su inclusión en el metanálisis.


Figure 01
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Se puede encontrar un resumen de los ensayos incluidos en los análisis y las preguntas a las que contribuyeron los datos en Figure 02 y Figure 03. Se debe señalar que cinco ensayos elegibles (French Epi 1991; Hoogstraten 1976; Venturino 2000; Sledge 2003 and Takayama 2000) informaron dos comparadores. Para ajustarse a las exigencias del Review Manager para el ingreso de los datos, a los comparadores separados para estos ensayos se les llama A y B en esta revisión.


Figure 02
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Figure 03
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Se identificaron 21 ensayos elegibles que trataban la cuestión A (Ahmann DL, 1974(1); Ahmann DL, 1974(2); Andersson M. 1986; Berutti, D. 2002;Carmo-Pereira, 1980; Falkson, G. 1990; French Epi (A) 1991; French Epi (B) 1991; Gundersen, S. 1986; Ingle, J. 1985; Ingle, J. 1989; Joensuu, H. 1998; Liu, T. 1986; Mouridsen, HT. 1977; Nielsen, D. 2000; Nielson, D. 1990; O'Shaughnessy, 2002; Rubens, RD. 1975; Sledge G(A) 2003; Sledge G(B) 2003; Steiner R. 1983; Takayama T(A). 2000; Takayama T(B). 2000; Tashiro, H. 1994; Vaughn, CB. 1988).

Se identificaron 16 ensayos elegibles que trataban la cuestión B (Ahmann DL, 1974(3); Bishop, J. 1999; Bonneterre J, 2002; Canellos, JP. 1976; Eagan, RT. 1976; Erkisi, M. 1997; Fraser, S. 1993; Heidemann E. 2002; Hoogstraten B(A)1976; Hoogstraten B(B)1976; Keller AM. 2001; Icli, F. 2002, Nabholtz, JM. 1999; Simes RJ. 1994; Sjostrom, J. 1999; Venturino A(A) 2000; Venturino A (B) 2000).

No todos los ensayos incluidos proporcionaron información sobre todos los resultados. Algunos son más completos que otros que hasta la fecha sólo se han publicado en forma de resumen. (ver Figure 04; Figure 05) para un resumen.


Figure 04
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Figure 05
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CALIDAD METODOLÓGICA

Cada estudio se analizó según su diseño y cómo se realizó el mismo, para evaluar las posibilidades de sesgo. La calidad de los ensayos se evaluó de acuerdo con:
- calidad de la asignación al azar;
- comparabilidad entre los grupos (brazos de tratamiento) al inicio;
- inclusión de todas las participantes asignadas al azar en el análisis.

La calidad de la asignación al azar se evaluó sobre la base de la generación y el ocultamiento de la secuencia de asignación. Ésta se calificó como A: claramente adecuada, B: posiblemente adecuada, C: claramente inadecuada (ver "Características de los estudios incluidos"). No fue posible evaluar con precisión la calidad del proceso de asignación al azar utilizado en la mayoría de los estudios debido a la falta de información en los artículos publicados.


RESULTADOS

NOTA: Las proporciones de efectos del tratamiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se informan de forma que los CR menores de 1,0 favorecen a los regímenes de combinación y los valores mayores de 1,0 favorecen al grupo control (quimioterapia con fármaco único). Las proporciones de los efectos de tratamiento se informan de forma que los OR mayores de 1,00 favorecen a los regímenes con un agente único. Los gráficos para la supervivencia y la supervivencia sin progresión son gráficos de cociente de riesgo (CR), aunque de forma predeterminada se denominen gráficos de odds-ratio (OR) en el Metaview.

Cuando se interpretan los gráficos para cada pregunta y subgrupo, los lectores pueden referirse a Figure 02 a través de Figure 10 para los detalles del resumen de los ensayos incluidos, debido principalmente a la variedad de los regímenes de combinación.


Figure 10
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En los 37 ensayos elegibles se asignaron al azar 7093 mujeres. De éstas, la mayoría presentaba cáncer de mama metastásico confirmado histológicamente y 5099 (72%) recibieron quimioterapia de primera línea. Los datos sobre la respuesta general estaban disponibles para un 86%, sobre el tiempo hasta la progresión para el 56% y sobre la supervivencia general para el 80% de las mujeres asignadas al azar.

Supervivencia global
Hubo suficientes datos disponibles para 29 de los 37 ensayos elegibles (que informaron una estimación de 4220 muertes en 5706 mujeres) lo que permitió calcular un CR para la supervivencia general con regímenes de un agente quimioterapéutico único versus regímenes de combinación. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia que favoreció a los regímenes de combinación, con un CR de 0,88 (IC del 95%: 0,83; 0,94; p < 0,0001). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado 38,43; grados de libertad [gl] 31; p = 0,17). Los resultados son similares si el análisis se limita a los ensayos en mujeres que reciben quimioterapia de primera línea, lo que implica una estimación de 3752 muertes en 5099 mujeres (CR 0,88; IC del 95%: 0,83; 0,94; p < 0,0001).

Pregunta 1
Diecinueve de los 21 ensayos elegibles proporcionaron información sobre la supervivencia para la pregunta 1. Esto representó a aproximadamente el 92% (2716) de las 3611 pacientes que se consideró se habían asignado al azar a esta pregunta. Estos ensayos también sugieren que puede haber un discreto beneficio a favor de los regímenes de combinación comparados con un agente único, con un CR de 0,91 (IC del 95%: 0,85; 0,98; p = 0,02). Esto representa una reducción del 9% en el riesgo de muerte o una mejoría absoluta del 4,5% en la supervivencia. La heterogeneidad es discretamente significativa (ji cuadrado 25,75; gl 21, P = 0,22).

Pregunta 2
Diez de los ensayos elegibles proporcionaron información sobre la supervivencia para la pregunta 2. Esto representó a aproximadamente el 46% (1504) de las 3165 pacientes que se considera se asignaron al azar a esta pregunta. Existe una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a favor de los regímenes de combinación versus un agente único con un CR de 0,83 (IC del 95%: 0,74; 0,92; P = 0,0003). No hubo evidencia de heterogeneidad (ji cuadrado 10,35; gl 9; p = 0,32).

Tiempo para la progresión
Hubo suficientes datos disponibles de 18 de los 37 ensayos elegibles (que informaron una estimación de 3542 eventos en 3988 mujeres), lo que permitió calcular un CR para el tiempo hasta la progresión. Hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes de combinación, con un CR de 0,78 (IC del 95%: 0,73; 0,83; p < 0,00001). Esto representa una reducción del 22% en el riesgo de progresión o una mejoría absoluta en la supervivencia libre de progresión del 11%. Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos (ji cuadrado 48,48; gl 19; p = 0,0002). Los resultados fueron similares si el análisis se limitó a los 14 ensayos elegibles en mujeres que recibieron quimioterapia de primera línea, donde se informó una estimación de 2996 muertes en 3377 mujeres. Hubo un beneficio estadísticamente significativo a favor de los regímenes de combinación, con un CR de 0,78 (IC del 95%: 0,73; 0,83; p < 00001). Hubo heterogeneidad significativa (ji cuadrado 34,97; gl 15; p = 0,002).

Pregunta 1
Nueve de los 22 ensayos elegibles para la pregunta 1 proporcionaron información sobre el tiempo hasta la progresión. Los datos de las 2426 mujeres asignadas al azar en estos ensayos también favorecieron marcadamente a los regímenes de combinación con respecto al tratamiento con un agente único, con un CR de 0,79 (IC del 95%: 0,73; 0,85; p < 0,00001). No hubo evidencia de heterogeneidad significativa (ji cuadrado 17,98; gl 12; p = 0,12).

Pregunta 2
Cinco de los 15 ensayos elegibles para la pregunta 2 proporcionaron información sobre el tiempo hasta la progresión. Los datos de las 1183 pacientes asignadas al azar a estos ensayos mostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes de combinación con respecto al tratamiento con un agente único, con un CR de 0,77 (IC del 95%: 0,70; 0,85; p < 0,00001). Hubo heterogeneidad significativa (ji cuadrado 30,39; gl 6; p = 0,0001) entre los ensayos.

Respuesta
Hubo datos disponibles de 33 ensayos elegibles, para 6184 mujeres evaluables, que permitieron calcular un odds-ratio para la respuesta tumoral general. Se reconoce que hubo algunas diferencias en la definición de respuesta entre los ensayos (pero no dentro de ellos). Hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de los regímenes de combinación, con un OR de 1,28 (IC del 95%: 1,15; 1,42; p < 0,00001) en las pacientes evaluables. Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado 160,22; gl 37; p < 0,00001). De igual manera, si el análisis se limitó a las 5539 pacientes evaluables en los 29 ensayos de primera línea, hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes de combinación, con un OR de 1,32 (IC del 95%: 1,18; 1,48; p < 0,00001). Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado 150,55; gl 32; p < 0,00001).

Pregunta 1
Veinte de los 22 ensayos elegibles para la pregunta 1 proporcionaron información sobre la respuesta. Basado en las 3712 pacientes evaluables, de quienes un 95% recibió tratamiento de primera línea, hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes de combinación, con un OR de 1,34 (IC del 95%: 1,17; 1,53; p < 0,0001). Se observó heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado 94,28; gl 22; p < 0,00001).

Pregunta 2
Trece de los 15 ensayos elegibles para la pregunta 2 proporcionaron información sobre la respuesta. Basado en las 2472 pacientes evaluables, de quienes el 83% recibió tratamiento de primera línea, hubo una discreta diferencia a favor de los regímenes de combinación, con un OR de 1,19 (IC del 95% 1,00; 1,41; p = 0,04). Se observó heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado 64,66; gl 14; p < 0,00001).

Toxicidad
De los 37 ensayos elegibles, 25 proporcionaron datos sobre las toxicidades de interés de grado tres y más: leucopenia, alopecía y náuseas y vómitos (ver
Figure 04; Figure 05 ). De éstos, 23 ensayos informaron leucopenia (5340 pacientes evaluables), 15 ensayos alopecía (2859 pacientes evaluables) y 25 ensayos náuseas y vómitos (5754 pacientes evaluables).

En general, la quimioterapia combinada pareció asociarse con leucopenia significativamente mayor (OR 1,45; IC del 95%: 1,28; 1,65; p < 0,00001), alopecía (OR 1,55; IC del 95%: 1,32; 1,81; p < 0,00001) y las náuseas y vómitos (OR 1,65; IC del 95%: 1,41; 1,93; p < 0,00001). Hubo una marcada evidencia de heterogeneidad (ji cuadrado 114,82; gl 26; p < 0,00001). (ver Tabla 03: Tabla 04)

Pregunta 1
Para la pregunta 1, 13 ensayos informaron leucopenia (3084 pacientes evaluables), nueve ensayos informaron alopecía (1518 pacientes evaluables) y 17 ensayos informaron náuseas y vómitos (3832 pacientes evaluables). Basado en estos ensayos, la quimioterapia de combinación pareció asociarse con leucopenia significativamente mayor (OR 1,41; IC del 95%: 1,19; 1,68; p = 0,0001;), alopecía (OR 5,49; IC del 95%: 4,13; 7,30; p < 0,00001) y náuseas y vómitos (OR 1,48; IC del 95%: 1,23; 1,79; p < 0,0001).

Pregunta 2
Para la pregunta 2, diez ensayos informaron leucopenia (2256 pacientes evaluables), seis ensayos informaron alopecía (1341 pacientes evaluables) y ocho ensayos (1922 pacientes evaluables) informaron náuseas y vómitos. Para la leucopenia y las náuseas y vómitos, la quimioterapia de combinación se asoció con significativamente más toxicidad (OR 1,50; IC del 95%: 1,25; 1,79; p < 0,0001 y OR 2,09; IC del 95%: 1,57; 2,79; p < 0,00001, respectivamente). Sin embargo, para la alopecía, la quimioterapia con un agente único se asoció significativamente con más toxicidad (OR 0,67; IC del 95%: 0,54; 0,83; p = 0,0003). Esta variación se relacionó posiblemente con los numerosos y diferentes comparadores utilizados y no con el efecto de cualquier clase de agente en particular.

Muerte relacionada con el tratamiento
Dieciocho ensayos informaron las muertes durante los respectivos períodos del ensayo. De éstos, ocho ensayos informaron muertes tóxicas o relacionadas con el tratamiento y otros dos informaron muerte prematura o súbita. Ocho ensayos adicionales informaron las muertes en su población de estudio y no hicieron inferencias sobre si éstas fueron atribuibles o no al tratamiento.

Para los diez ensayos donde se explicó la muerte tóxica, relacionada con el tratamiento o súbita/no explicada, ocurrieron 47 muertes en los brazos de agente único y 27 en los brazos de combinación (Tabla 05). En general, la quimioterapia con un agente único se asoció con significativamente más muertes relacionadas con el tratamiento (OR 0,45; IC del 95%: 0,28; 0,73; p < 0,001). De los ensayos que informaron muerte relacionada con el tratamiento en sus brazos de agente único, siete (Berrutti 2002; Hoogstraten 1976; Ingle 1985; Nielsen 2000; Sledge 2003; Steiner 1983 y Vaughn 1988) utilizaron antraciclinas y cuatro (Sledge 2003; Bishop 1999; Nabholtz 1999 y Sjostrom 1999) incluyeron ensayos de taxanos. La quimioterapia con un agente único también se asoció significativamente con la muerte relacionada con el tratamiento cuando se probó contra el tratamiento de combinación que no contenía dicho agente (OR 0,29; IC del 95%: 0,15; 0,55; p = 0,0002), pero no cuando el agente único también se utilizó en el régimen de combinación (OR 0,79; IC del 95%: 0,38; 1,65; p = 0,54).

Calidad de vida
Nueve ensayos tenían la calidad de vida como variable principal de evaluación (Tabla 02). Se utilizó una variedad de instrumentos de calidad de vida que incluye: LASA, Spitzer, Perfil de salud de Nottingham (en inglés, Nottingham Health Profile [NHP]), Cuestionario de escalas de satisfacción y análogo de la OMS (en inglés, WHO Analogue and Satisfaction Scales Questionnaire), la puntuación de Brunners, la Lista de verificación de síntomas de Rotterdam (en inglés, Rotterdam Symptom Checklist [RSCL]), FACT-B y la Puntuación de salud global de EORTC QLQ-C30 (en inglés, EORTC QLQ-C30 Global Health Score). Los indicadores de calidad de vida de las pacientes que se evaluaron habitualmente fueron el estado de ánimo, el dolor, las náuseas y los vómitos, la diarrea, la alopecía, la pérdida del apetito y el funcionamiento social. Dos ensayos (Bishop, J. 1999: Simes RJ. 1994) también calificaron la evaluación de la calidad de vida realizada por los médicos, mediante el índice de calidad de vida Spitzer.

Cuatro ensayos informaron algunas diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de tratamiento. En dos de éstos (Heidemann E. 2002: Joensuu, H. 1998), la quimioterapia con un agente único se asoció con una mejor calidad de vida. Heidemann 2002 informó que las pacientes que recibían mitoxantrona refirieron menos alopecía, náuseas y vómitos. Las pacientes en el ensayo de Joensuu 1998, tratadas con epirubicina, mostraron menos malestares físicos a los seis meses y en otros puntos evaluables y también notificaron menos náuseas. Dos ensayos (Nabholtz, JM. 1999: Simes RJ. 1994) informaron resultados que favorecieron a ambos regímenes, el de agente único y el de combinación. Nabholtz JM (1999) encontró una diferencia significativa en la calidad de vida para las pacientes en el brazo de docetaxel en cuanto a las náuseas y los vómitos y la pérdida del apetito, excepto para las pacientes en el brazo de mitomicina más vinblastina con respecto al papel y el funcionamiento social. Los autores también llegaron a la conclusión de que, como las pacientes con peor salud no completaron los cuestionarios para la calidad de vida, es posible que la misma se haya subestimado en ambos grupos. Simes (1994) encontró que las pacientes en el brazo de combinación (CMFP) informaron una mejor calidad de vida con respecto al dolor, el estado de ánimo y las náuseas y los vómitos durante los tres primeros meses, pero una peor calidad de vida para la alopecía. En general los resultados fueron similares.

Análisis de subgrupos
Los estudios elegibles identificados incluyeron una variedad de fármacos, dosis y regímenes diferentes. Antes de combinar los resultados de los estudios, se solicitó a dos médicos oncólogos (JS y NW) cegados a los resultados de los estudios individuales y que no habían participado en la evaluación de elegibilidad o en la extracción de los datos, que determinaran una forma clínica que sirviera para agrupar los estudios, de acuerdo al número y la calidad de los ensayos elegibles. Se les proporcionaron los detalles de los fármacos, las dosificaciones y los esquemas comparados en cada ensayo.
Los subgrupos, que se agruparon por pregunta, incluyen:

1. Adición de un fármaco a un régimen de quimioterapia: agrupado por la pregunta 1: régimen A versus A más otro:
I.Subgrupo A: antraciclina única versus antraciclina más otro
II.Subgrupo B: agente alquilante único versus alquilante más otro
III.Subgrupo C: agente antimetabolito único versus antimetabolito más otro
IV.Subgrupo D: agente taxano único versus taxano más otro

2. Agrupado por la pregunta 2: régimen A versus C más otro
I.Subgrupo E: agente antraciclina única versus régimen de combinación sin antraciclina
II.Subgrupo F: taxano único versus un régimen de combinación que no contiene taxano ni antraciclina
III.Subgrupo G: agente único sin taxano ni antraciclina versus otro régimen de combinación

1. Adición de un fármaco a un régimen de quimioterapia
Veinte ensayos elegibles, que informaron 3975 mujeres asignadas al azar, compararon un fármaco único con un régimen de combinación que incluía el mismo fármaco. Se realizó un análisis para los ensayos combinados y por clase de fármaco (informado más adelante).

Supervivencia global
El CR combinado para la supervivencia general sugirió un beneficio discreto pero estadísticamente significativo a favor del régimen de combinación CR 0,91 (IC del 95%: 0,85; 0,99; p = 0,03), sin heterogeneidad significativa.

Tiempo para la progresión
El CR combinado para el tiempo hasta la progresión sugirió un beneficio estadísticamente significativo a favor del régimen de combinación, CR 0,79 (IC del 95%: 0,73; 0,85; p = < 0,00001), sin heterogeneidad significativa.

Respuesta
Se observó un beneficio estadísticamente significativo en la respuesta tumoral a favor de los regímenes de combinación (OR 1,36; IC del 95%: 1,18; 1,55; p = 0,0001). Hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (ji cuadrado 93,71; gl 21; p < 0,00001).

Toxicidad
La adición de un fármaco a un régimen dio como resultado más náuseas y vómitos (OR 1,47; IC del 95%: 1,22; 1,78; p < 0,0001), leucopenia (OR 1,38; IC del 95%: 1,15; 1,65; p = 0,0004) y alopecía (OR 19,98; IC del 95% 13,03; 30,64; p < 0,0001) y esto fue significativo.

Subgrupo A: antraciclina única versus antraciclina más otro
Once ensayos compararon antraciclina única con un régimen que contenía antraciclina. De éstos, cinco ensayos compararon epirubicina con un régimen que contenía epirubicina y seis ensayos compararon doxorrubicina con un régimen que contenía doxorrubicina (ver Figure 06).


Figure 06
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Adición de un fármaco a un régimen de quimioterapia
 

Supervivencia global
Los datos de diez ensayos, que informaron una estimación de 1561 muertes en 2059 mujeres, permitieron calcular un CR para la supervivencia general. No hubo pruebas de diferencias a favor de alguno de los dos regímenes, con un CR de 0,95 (IC: 0,86; 1,04; p = 0,25) y no hubo heterogeneidad (ji cuadrado 3,84; gl 10; p = 0,95).

Tiempo para la progresión
Nueve ensayos informaron sobre la progresión. De éstos, cinco compararon epirubicina y cuatro compararon doxorrubicina. Los datos combinados (de 1749 mujeres asignadas al azar) mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los regímenes a favor de los regímenes de combinación, con un CR de 0,84 (IC: 0,76; 0,92; p = 0,0002). No hubo heterogeneidad (ji cuadrado 10,73; gl 9; P = 0,29). Si la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 18 meses, entonces un CR de 0,84 se traduce en una mejoría de 1,44 meses (hasta 19,44 meses) para las mujeres que recibieron un régimen de combinación de antraciclina comparado con antraciclina única.

Respuesta
Con relación a la respuesta para los 11 ensayos, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los regímenes a favor de los regímenes de combinación con un OR de 1,37 (IC del 95%: 1,15; 1,64; p = 0,0005). Hubo evidencia de heterogeneidad significativa (ji cuadrado 37,93; gl 11; p = 0,0001).

Subgrupo B: Agente alquilante único versus alquilante + otro
Cinco ensayos compararon un agente alquilante único con un régimen que contenía un alquilante. De éstos, cuatro ensayos compararon ciclofosfamida y un ensayo comparó metillomustina con regímenes que contenían ciclofosfamida (ver Figura 07).

Supervivencia general
Cuatro ensayos combinados (que informaron una estimación de 293 muertes en 375 mujeres) permitieron calcular un CR para la supervivencia general. No hubo pruebas de diferencias a favor de alguno de los dos regímenes, con un CR de 0,91 (IC: 0,72; 1,15; p = 0,45) y no hubo heterogeneidad (ji cuadrado 1,31; gl 4; p = 0,86).

Tiempo para la progresión
Sólo un ensayo (Takayama 2000) informó el tiempo hasta la progresión.

Respuesta
Cuatro de los 12 ensayos informanron la respuesta con una diferencia discreta aunque estadísticamente significativa entre los regímenes a favor de los regímenes de combinación, con un OR de 1,63 (IC del 95%: 1,04; 2,55; p = 0,03). No hay evidencia de heterogeneidad (ji cuadrado de heterogeneidad 5,51; gl 3; p = 0,14).

Subgrupo C: Agente antimetabolito único versus antimetabolito + otro
Cuatro ensayos compararon un agente antimetabolito único con un régimen que contenía un alquilante. De éstos, tres ensayos compararon fluorouracilo y un ensayo comparó metotrexato con ciclofosfamida o con los regímenes que contienen fluorouracilo (ver Figura 08).

Supervivencia global
Los datos combinados de supervivencia (que informan una estimación de 211 muertes en 299 mujeres) muestran un beneficio estadísticamente significativo a favor de los regímenes de combinación, con un CR de 0,65 (IC: 0,50; 0,86; p = 0,003). Existe heterogeneidad significativa (ji cuadrado de heterogeneidad 11,28; gl 3; p = 0,01). Un CR de 0,65 representan una reducción del 35% en el riesgo de muerte o una mejoría absoluta en la supervivencia de un 17,5% para las mujeres en el régimen que contiene antimetabolitos, comparado con las mujeres que reciben el antimetabolito.

Tiempo para la progresión
Sólo un ensayo (Takayama 2000) informa el tiempo hasta la progresión.

Respuesta
Los cuatro ensayos que informaron la respuesta sugieren un beneficio discreto a favor del agente único (OR de 0,59; IC del 95%: 0,37; 0,94; P = 0,03) con marcada heterogeneidad (ji cuadrado de heterogeneidad 39,89; gl 3; p < 0,00001).

Subgrupo D: Agente taxano único versus taxano + otro
Dos ensayos (ver Figura 08) que informaron 1262 mujeres asignadas al azar, comparan el taxano único con un régimen que contenía taxano y que incluyó capecitabina en uno (
O'Shaughnessy, 2002) y doxorrubicina en el otro (Sledge G(B) 2003).

Supervivencia global
No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los dos brazos (CR 0,91; IC del 95%: 0,85; 1,085; p = 0,20) ni heterogeneidad significativa convencional (ji cuadrado 4,98; gl 2; p = 0,08).

Tiempo para la progresión
Un ensayo (Takayama 2000) informó el tiempo hasta la progresión.

Respuesta
Los datos combinados para la respuesta sugirieron un beneficio significativo a favor del régimen de combinación (OR de 1,69; IC del 95%: 1,27; 2,25; p = 0,0003). No hubo evidencia de heterogeneidad (ji cuadrado de heterogeneidad 0,00; gl 1; p = 0,95).

2. Agrupado por la pregunta B: Régimen A versus C + otro

Subgrupo E: agente antraciclina única versus régimen de combinación sin antraciclina
Cinco ensayos compararon un agente antimetabolito único con un régimen que contenía el alquilante (ver Figure 09).


Figure 09
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Supervivencia global
Los datos combinados de supervivencia (que incluyen unas 238 muertes en 389 mujeres) no mostraron un beneficio para alguno de los regímenes (OR 0,86; IC 0,63; 1,18; p = 0,36). No hubo evidencia de heterogeneidad (ji cuadrado 3,67; gl 2; p = 0,16).

Tiempo para la progresión
Ninguno de estos ensayos informó el tiempo hasta la progresión.

Respuesta
Los tres ensayos que informaron la respuesta para 323 mujeres evaluables indicaron un beneficio pequeño pero significativo a favor de los regímenes de combinación (OR de 1,72; IC del 95%: 1,06; 2,81; p = 0,03). No hubo heterogeneidad (ji cuadrado 3,05; gl 2; p = 0,22).

Subgrupo F: agente taxano único versus un régimen de combinación que no contenía taxano ni antraciclina
Cinco ensayos compararon taxano único con regímenes de combinación sin taxano que incluyeron 948 muertes en 1262 mujeres (ver
Figure 09).

Supervivencia global
Los datos combinados sugirieron un beneficio estadísticamente significativo para la supervivencia en el brazo de taxano único, con un CR de 0,83 (IC del 95%: 0,73; 0,94; p = 0,03), sin heterogeneidad (ji cuadrado 5,15; gl 4; p = 0,27).

Tiempo para la progresión
Los datos combinados para el tiempo hasta la progresión sugirieron un beneficio estadísticamente significativo a favor del régimen de combinación, con un CR de 0,75 (IC del 95%: 0,67; 0,84; p < 0,0001). Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (ji cuadrado 27,28; gl 4; p = < 0,0001). Si la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 18 meses, entonces un CR de 0,75 se traduciría en una mejoría de 2,25 meses (hasta 20,25 meses) para las mujeres que recibían taxano único comparado con regímenes de combinación sin taxano ni antraciclina.

Respuesta
De igual manera, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la respuesta para los taxanos únicos (OR 0,74; IC: 0,58; 0,95; p = 0,02), con pruebas marcadas de heterogeneidad (ji cuadrado 23,96; gl 4; p < 0,00001).

Subgrupo G: agente único que no sea taxano ni antraciclina versus otro régimen de combinación
La respuesta tumoral fue el resultado principal informado para este grupo, con datos de supervivencia disponibles para un ensayo (Canellos, JP. 1976). Ver Figure 10
Cuatro ensayos, que informaron la respuesta para 381 mujeres evaluables, comparan regímenes únicos sin taxano ni antraciclina con regímenes de combinación. Los datos combinados indican un beneficio evidente para los regímenes de combinación (OR 2,04; IC: 1,31; 3,19; p = 0,002), con heterogeneidad significativa (ji cuadrado 13,07; gl 4; p =0,01).


DISCUSIÓN

Generalmente se considera que la combinación de los agentes de quimioterapia dará lugar a regímenes con una respuesta tumoral y una progresión superiores y una mejoría en la supervivencia general. Los datos de supervivencia general analizados para esta revisión, basados en 5706 pacientes con 4220 muertes, mostraron un beneficio discreto para el uso de los regímenes de quimioterapia combinada, comparados con regímenes de agentes únicos. Los resultados fueron similares para las mujeres que recibieron solamente tratamiento de primera línea. Los regímenes de combinación también se asociaron con un mejor tiempo hasta la progresión y tasas de respuesta significativamente mejores. Sin embargo, hubo algunas pruebas de heterogeneidad para la respuesta general (y para la mayoría de los análisis de subgrupos). Es probable que la heterogeneidad observada sea un reflejo en parte al menos, de la eficacia variable de los regímenes de comparación utilizados en los ensayos. Es de esperar alguna heterogeneidad debida a los diferentes agentes, dosificaciones y esquemas utilizados en los ensayos incluidos. Los subanálisis se deben interpretar con cierta cautela debido al pequeño número de pacientes disponibles para abordar cada subgrupo y a la posibilidad de factores de confusión. Los regímenes que contienen mitomicina, vinblastina, vinorelbina y fluorouracilo podrían considerarse como quimioterapia subóptima.

La adición de los agentes de quimioterapia al mismo agente citotóxico único, generalmente dio lugar a un régimen de quimioterapia más intenso con mayor respuesta antitumoral y mayor toxicidad. Estos tratamientos más intensos se asociaron generalmente con mejor supervivencia general sin progresión.

En general, los análisis de subgrupos por clase no encontraron ventaja alguna para los agentes únicos. El taxano pareció ser la excepción cuando se utilizó como un agente único comparado con regímenes de combinación sin taxano ni antraciclina y cuando se agregó a un régimen de combinación. Esto es consistente con los resultados de una revisión asociada a esta serie. Cuando se agrega a un régimen, el taxano no pareció conferir ventajas, en comparación con su uso como agente único. La adición de antraciclina a un régimen pareció ofrecer un beneficio estadísticamente significativo para la progresión con respecto a la antraciclina administrada sola, aunque no hubo diferencias entre ellos en cuanto a la supervivencia general.

La toxicidad extra, a saber, náuseas y vómitos, alopecía y leucopenia, se asoció de forma sistemática con regímenes de combinación. Esto no es inesperado, debido a la variedad de combinaciones y niveles de actividad. Los resultados con respecto a la calidad de vida ofrecieron resultados mixtos y las observaciones se basan en la interpretación subjetiva de sólo nueve informes de ensayos individuales. Al parecer, en general, la ganancia de supervivencia con el tratamiento de combinación se equilibra con cierto aumento de la toxicidad. Sin embargo, no hubo datos suficientes para formular observaciones sobre la repercusión de los regímenes en el beneficio clínico neto desde la perspectiva de las pacientes.

Una pregunta no resuelta se relaciona con la magnitud del cruzamiento (cross-over) en estos ensayos, que en general no se informó de forma adecuada. En general, este análisis sugiere que los regímenes de quimioterapia multiagente producirán, como promedio, una mejor supervivencia, pero con una toxicidad algo mayor. Sin embargo, algunos ensayos individuales plantean la posibilidad de que la administración secuencial de un régimen multiagente con un cruzamiento (cross-over) inmediato de un agente al próximo en la progresión, puede dar lugar a tiempos de supervivencia similares a los observados cuando todos los agentes se administran juntos (p.ej. Sledge G(A) 2003, Sledge G(B) 2003)


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los regímenes de quimioterapia combinada parecen ofrecer un beneficio en cuanto a la supervivencia general, el tiempo hasta la progresión y la respuesta sobre los agentes únicos de quimioterapia tradicional, que incluyen ciclofosfamida, fluorouracilo, epirubicina, lomustina e ifosamida. Los resultados son compatibles con la revisión de Fossati 1998, aunque no son necesariamente aplicables a algunos de los agentes únicos más modernos, incluidos, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y capecitabina.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan investigaciones adicionales para explorar aún más las relaciones entre la respuesta, la toxicidad, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia y la calidad de vida para los regímenes únicos y de combinación, en particular con relación a los agentes citotóxicos modernos. Todos los ensayos sobre regímenes de quimioterapia deben incluir rigurosas medidas de calidad de vida para integrarse con todas las investigaciones sobre tratamientos, con el fin de obtener los datos más significativos para la toma de decisiones y la atención al paciente.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Libby Weir y Nicole Davis por su trabajo en la identificación de los estudios a través del registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama. También se reconoce el aporte inicial de Annie Cooney y la contribución hecha al concepto original para esta revisión por I. Craig Henderson, Kathleen Pritchard, Martin Tattersall, Martin Stockler, Christine Brunswick, Roldano Fossati y Alessandro Liberati. También se agradece a Stephane Heritier por aportar orientación estadística.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAhmann DL, 1974(1) 
MethodsRCT - consecutive allocation
Baseline comparability 
Participants43 women with MBC confirmed histopathologically and suitable for serial measurement
100% MBC/100% firstline therapy
Postmenopausal

Randomised and assessable numbers:
1) n = 22
2) n = 21 
InterventionsLomustine vs F+C+P+/- V1

1) Methyl CCNU 225mg/sq MPO day 1
2) 5 Fluorouracil 8mg daily IV for 5 days +
Cyclophosphamide 4mg daily IV for 5 days +
Prednisone PO 30 mg 2/52, 20mg 3rd week, 10mg thereafter

plus or minus Vincristine 1.4mg/m2 IV day 1 and 5 (11 patients from group 2) 
OutcomesResponse and toxicity data cannot be extracted
Median survival
1) 11.7 (9.1-15.5)
2) 18.6 (9.3 - 25.1) 
NotesFirst of three trials - with a combined total of 131 patients
In this trial there was a crossover of 11/21 to Vincristine from group 2
All patients included in the analysis for all three trials - all but one patient observed till death (still alive at time of report)
Pooled data also analysed - single versus combination therapy
Survival curves - ascertained from associated paper - Kaplan Meier estimate
F/U - min 2mths (based on no of cycles) - max 102 (estimated from curve)

One death (adriamycin arm) - post mortum did not find attributable to treatment. 
Allocation concealment
StudyAhmann DL, 1974(2) 
MethodsRCT - consecutive allocation
Accrual (May 1972- December 1972) 
Participants40 women with measurable disease, metastatic, locally inoperable or recurrent breast cancer
100% MBC
100% firstline therapy

Randomised and assessable numbers:
1) n = 20
2) n = 20
Crossover of 11/21 to Vincristine from group 2 
InterventionsI vs F+C+P+/- V1

1) Iphosphamide 4 mg/m2 IV day 1
2) 5 Fluorouracil 8mg daily IV for 5 days +
Cyclophosphamide 4mg daily IV for 5 days +
Prednisone PO 30 mg 2/52, 20mg 3rd week, 10mg thereafter

plus or minus Vincristine 1.4mg/m2 IV day 1 and 5 (9 patients from group 2) 
OutcomesResponse and toxicity data cannot be extracted
Median survival
1) 17.6 (8.1 - 22.5)
2) 13.3 (9.7 - 18.3) 
NotesSecond of three trials - with a combined total of 131 patients
All patients included in the analysis for all three trials - all but one patient observed till death (still alive at time of report)
Pooled data also analysed - single versus combination therapy
Survival curves - ascertained from associated paper - Kaplan Meier estimate
F/U - min 2mths (based on no of cycles) - max 102 (estimated from curve) 
Allocation concealment
StudyAhmann DL, 1974(3) 
MethodsRCT - consecutive allocation 
Participants48 women with quantifiable metastatic disease
100% MBC
100% firstline therapy

Randomised and assessable numbers:
1) n = 20
2) n = 28 
InterventionsA vs F+C+P+/- V1

1) Doxorubicin 60 mg/m2 IV day 1 repeated every 3-4 weeks
2) 5 Fluorouracil 300mg daily IV for 5 days +
Cyclophosphamide 4mg daily IV for 5 days +
Prednisone PO 30 mg 2/52, 20mg 3rd week, 10mg thereafter

plus or minus Vincristine 1.4mg/m2 IV day 1 and 5
(12 patients received the multiple regimen plus Vincristine) 
OutcomesResponse and toxicity data cannot be extracted
Median survival
1) 13.7 (10.0 - 16.5)
2) 22.1 (16.4 -27.3) 
NotesThird of three trials - with a combined total of 131 patients
All patients included in the analysis for all three trials - all but one patient observed till death (still alive at time of report)
Pooled data also analysed - single versus combination therapy
Survival curves - ascertained from associated paper - Kaplan Meier estimate
F/U - min 2mths (based on no of cycles) - max 102 (estimated from curve) 
Allocation concealment
StudyAndersson M. 1986 
MethodsRCT - centrally registered and allocated randomly in a non stratified way
Accrual - (Jan 1981- August 1984)
Groups comparable in all ways except number of organ sites which was higher in the combination arm 
Participants101 women with histological evidence of breast cancer with measurable and/or evaluable lesions
At least 63% MBC (% dominant site - bone and viscera)
22.5% firstline
77.5% secondline - 91% previous chemo/ 13.5% previous adjuvant therapy

Randomised no's:
1) 45
2) 44
Assessable numbers (following discontinuation of Mitomycin arm)
1) 42 - Median age 59 (46-67)
2) 39 - Median age 61 (44-70) 
InterventionsA vs A+ MMC

1) Doxorubicin 75 mg/m2 IV every 3/52
2) Doxorubicin 45mg/m2 IV every 3/52 +
Mitomycin 10 mg/m2 IV every 6/52 
OutcomesResponse (CR and PR)
1) 20/42
2) 19/39

TTP
1) median 5.2 mths (4.7 - 6.5)
2) median 7.7 mths (5.4 - 10.1)

Toxicity
Nausea and vomiting (8/42; 20/39) 
Notes12 patients were randomised to a third arm of Mitomycin but this was discontinued due to severe toxicity and these numbers were taken out of the analysis
Two patients in each group were not evaluable for response due to treatment refusal - these were included in the analysis for TTP, survival and toxicity. There was no loss to follow up
TTP and survival curves - Kaplan Meier estimates
F/u Min 2.5 - max. 17mths (estimated from curve)
Toxic death - 4 patients in combination arm - thrombopenia (2); cardiomyopathy (2) 
Allocation concealment
StudyBerutti, D. 2002 
MethodsRCT - Multicentre (stratification by investigator site done prior to randomisation)
Accrual (October 1995 - March 2001)
Major clinical characteristics well balanced across the 2 arms 
Participants371 women with measurable or assessable (WHO criteria) and histologically proven MBC
100% first line/MBC

Randomised No
1) EPI only (n = 93) Median age = 59 (28-75)
2) EPI+CDDP (n = 92) Median age 57 (33-75) 
InterventionsE vs E+CDDP

1) EPI only = 60 mg/m2 slow IV push on days 1 and 2
2) EPI+CDDP = EPI 60 mg/m2 slow IV push on days 1 and 2 + CDDP 30mg/m2 x 1hr IV infusion on days 1 and 2

CDDP and EPI infusions were repeated every 21 days
A median of 6 cycles (1-8) was given 
OutcomesSurvival - Measured from date of randomisation till death
Data not available for two arms

Response - (CR + PR)
1) 47/93
2) 53/92

TTP
Median - not for arms of interest
Survival
Median - not for arms of interest

Toxicity: WHO 3-4
Nausea and vomiting (17/91; 24/90)
Leukopenia (2/91; 4/90)
Neuropathy - not reported
Renal (0/91; 1/90)
Cardiac (1/91; 1/90) 
NotesPatients randomised into 4 arms **** Only EPI and CDDP arms of this study used as arms including Lonidamine excluded
1 patient randomised to EPI- CDDP arm received Lonidamine
1 Patient randomised to EPI arm received EPI and CDDP however All patients were analysed in the groups they were assigned to (ITT)
Response - Not accessible = 13 cases over 2 arms
1) 8
2) 5
Including:
Early Death
EPI - 2 deaths
EPI - 1 toxicity
EPI - 5 loss to follow up
EPI and CDDP - 5 loss to follow up
11 toxic deaths overall Epi (3)Epi +CDDP (3)Septic shock; pulmonary thromboembolism; hepatic toxicity; congestive heart failure;
- overall survival estimated by using KM methods -
- Follow up - min 4.5mths - max 64mths (estimated from no of cycles and survival curve) 
Allocation concealment
StudyBishop, J. 1999 
MethodsRCT - 17 centres - Aust and NZ -
Randomisation done by computer generated randomisation charts - stratified by institution
Accrual (Sept 1993 - 1997) 
Participants209 women with histologically proven metastatic or locally advanced breast cancer
First line for MBC

Randomised No:
1) 107 Median age 54 (36-73) - 2 did not receive treatment
2) 102 Median age 54 (32-80) - 3 did not receive treatment 
InterventionsPACL vs CMFP

1) Paclitaxil 200mg/m2 IV over 3hrs for 8 cycles - 24 weeks
2) CMFP = Cyclophosphamide 100mg/m2 oral on days 1-14
+ Methotrexate 40mg/m2 IV on days 1 and 8
+ Flurouracil 600mg/m2 IV on days 1 and 8
+ Prednisone 40mg/m2 orally on days 1-14
for 6 cycles with EPI as 2nd line therapy 
OutcomesOS and TTP measured from the date of randomisation and the close out date for all survival analysis was Feb 20, 1997

Response (CR+PR)
1) 31/107 29% CI 95% 21-39
2) 36/102 35% CI 95% 26-45

TTP
1) Median 5.3mths (95% CI 4.1-5.6) - 15% progression free at 1yr and 3% at 2yrs
2) Median 6.4 mths (95% CI 5.2-7.8) - 17% progression free at 1yr and 5% at 2yrs

Overall survival
1) median 17.3mths (95% CI 12.6-34.4 mths) - 61% alive at 1 yr and 39% alive at 2yrs
2) median 13.9 mths (95% CI 11.4 - 16.5mths) - 55% alive at 1yr and 20% at 2yrs

Toxicity (3-4)
Leukopenia (31/107, 29%; 67/102, 66%)
Neutropenia (72/107, 67%; 74/102,73%)
Thrombocytopenia (1/107,1%; 12/102, 12%)
Nausea and vomiting (1/107, 1%; 8/102, 8%)
Alopecia (81/107; 24/102)
Peripheral neuropathy (11/107)

QOL assessed throughout treatment - Pt instrument linear analog scale- Spitzer for physicians- QoL better with Paclitaxel 
NotesAll major end points done by Intention to treat analysis
Survival curves and TTP - Kaplan Meier product limit method.
Follow up - minimum 17mths - max 40mths (stated in text)
30% (1) and 20% (2) still alive at close out - Feb 20 1997

43 and 39 received 2nd line
Death not reported 
Allocation concealment
StudyBonneterre J, 2002 
MethodsRCT - Multi centre (22) Phase lll study - randomisation one to one basis, stratified by accruing centre
Accrual (June 1995 - July 1997)
Baseline characteristics well balanced between study groups 
Participants178 women with histologically confirmed MBC and measurable or evaluable disease
Previously treated with Anthracycline based chemotherapy
34% first line
Randomised No
1) 88
2) 90

176 assessable patients - 2 in arm 1 did not receive treatment leaving:
1) 86 - median age 54.9 (27.9-79)
2) 90 - median age 54.55 (31.6-74.5) 
InterventionsTXT vs F+V3

1) Docetaxel (100mg/m-2 every three weeks)
2) 5-fluorouracil + Ven(750 mg/m-2 per day continuous infusion)+ vinorelbine 25mg/m-2 over a 30 minute infusion on days 1 and 5 of the 3 week cycle 
OutcomesTTP curves and survival curves - Kaplan Meier - calculated from first treatment infusion
TTP
1) 6.5 mths, 95% CI: 5.5 - 8.4 mths (6.2 months for Anthracycline resistant only)
2) 5.1 mths, 95% CI: 4.4-6.9 mths (4.3 months for Anthracycline resistant only)

Overall survival
1) 16mths
2)15mths

tumor response rate - assessed every 3 cycles and fully assessed 28 days after final infusion
1) Complete = 6/ partial 31 - ORR of 43% - median duration of ORR 8.4mths -
2) Complete = 4/ partial 31 - ORR39% - median duration of ORR 7.8mths -

Toxicity (WHO) - Grade 3-4
Neutropenia in both groups (65/86; 60/90)
Nausea and vomiting (4/86; 5/90)
Alopecia (38/86; 7/90) 
NotesResults based on Intenion to Treat where possible
Follow up - min 10.4 - 45mths (estimated from????)
Median follow up - 30.3 mths (10.4-45.0 mths) reported by the authors
Deaths = 12 overall with 6 being from disease progression and 6 related to treatment
1) 2 from progressive disease - adverse events 1(CCF)
2) 4 from disease progression - adverse events = 5 (3 sepsis/1 liver failure/ 1 liver and renal failure). 
Allocation concealment
StudyCanellos, JP. 1976 
MethodsRCT, multi-centre - stratified according to prior hormonal therapy and menopausal status
Groups well balanced 
Participants184 women with histologically confirmed MBC, previously untreated by cytotoxic chemotherapy

Randomised No
1) 91
2) 93 
InterventionsL-PAM vs CMF

1) L-phenylalanine mustard 6 mg/m2 po for 5 days every 6 wks
2) 5-Flurouracil 600 mg/m2 iv days 1 & 8
+ Cyclophosphamide 100 mg/m2 po daily x 14 days
+ Methotrexate 60 mg/m2 iv days 1 & 8
CMF was a 14 day course of treatment every 28 days. 
OutcomesOverall survival
1) median 9 mths
2) median 12 mths

Response
1) 18/91 CR = 5, PR = 13, none = 73 median duration of response = 13
2) 49/93 CR = 14, PR = 35, none = 44 median duration of response = 25

Toxicity
Primarily haemotological in both groups with myelosuppression greater in the combination group
WBC (37/93) 
NotesDuration of response statistically significant
All patients evaluated (ITT)
Survival curves - mths from commencement of treatment
F/U - (min 2mths based on the report that most patients responded after two cycles @28 days. Max follow up estimated from curve = 18mths) - ? life table method. No TTP curves
No data relating to deaths reported 
Allocation concealment
StudyCarmo-Pereira, 1980 
MethodsRCT single-centre
Randomisation not described - Stratified prior to randomisation according to menopausal state , disease free interval and predominant lesion
Baseline comparability 
Participants135 patients with 100% metastatic BC in progression and refractory to endocrine therapy and irradiation - histologically proven metastatic and measurable disease

Randomised No:
1) 67 - median age 47.5
2) 68 - median age 50 
InterventionsF vs CMFVP

1) 5 FU 500mg/m2 IV days 1-5, then 500mg/m2 weekly
2) Combination of 5 drugs CMFVP protocol (5-FU 300mg/m2 IV, MXT 15m/g2, IV, VCR 0.65mg/m2 IV weekly for 2 weeks) + (CPP 75mg/m p.o daily for 2 weeks alternating with a 2 week rest period and PNS 20mg/m2 po daily with diminishing dose) followed by a maintenance dose used for 3 weeks off treatment 
OutcomesOverall survival
1) median 5mths
2) median 16mths

Response
1) 47/67
2) 12/68
1) 18% Median duration of response 6mths (3-32)
2) 69% Median duration of response 12.5 mths (4-43mths)

Toxicity
Neurotoxicity/neuropathy ( 0/67;64/68)
Nausea and vomiting (67/67;30/68 )
Alopecia ( 0/67;59/68)
Leukopenia (0/67;7/68) 
NotesPortugal
Intention to treat analysis - all randomised patients assessed
All of the single drug group had died by the end of the trial
Survival curve - Life table method - estimated from the commencement of treatment
Min 6 mths (estimated from treatment cycles) - Max 44 mths (estimateed from curve)
No toxic deaths reported 
Allocation concealment
StudyEagan, RT. 1976 
MethodsRCT
Randomisation not described - stratified by site
Groups fairly comparable - Single group were younger and closer to menopause 
Participants42 women 100% MBC, Previously treated and failed chemo
Anthracycline and Taxane naive
100% second line

Randomised no:
1) 19
2) 20 
InterventionsETO vs V+A

1) VP- 16 - slow infusion over 30-45 minutes on days 1,3,5, repeated every 4-5 weeks
2) Vincristine (VCR) + Adriamycin (ADR) - 1.5mg VCR IV on days 1 and 2 and ADR 45mg/m2 IV on day 3
Treatment repeated every 4-5 weeks

All drug dosages adjusted according to produce adequate but clinically tolerable effects 
OutcomesSurvival - not reported

Response: Primary
1) 2/19
2) 4/20

Toxicity:
Leukopenia Thrombocytopenia
1) 16/19 3/19
2) 18/20 6/20

Alopecia
1) 17/19
2) 19/20

Cardiac (0/19, 0/20)
Nausea and vomiting - not reported 
Notes3 patients disqualified prior to randomisation
ITT for all outcomes
Pt crossed over to the other treatment if the 1st treatment failed
No survival curves ot TTP curves
F/u not described
Deaths 1 person from group 2 due to CNS Haemorrhage 
Allocation concealment
StudyErkisi, M. 1997 
MethodsRCT - randomisation not described
Accrual (March 1992- March 1994)
Turkey, multi-centre 
Participants60 patients with metastatic BC or recurrent BC, histologically proven and measurable disease
Anthracycline naive
48% firstline

Randomised No
1) 30 - median age 52(26-69
2) 30 - median age 47 (24-66) 
InterventionsETO vs FAC

1)Etoposide 200 mg/day op for 5 days, every 3 weeks
2)Fluorouracil 500 mg/m2 iv every 3 weeks
+ Doxorubicin 50 mg/m2 iv every 3 weeks
+ Cyclophosphamide 500 mg/m2 iv every 3 weeks 
OutcomesOverall survival
1) median 16mths
2) median 14mths

Response:
1) 21/30 overall 16/30 for CR +PR - Median duration of response 11mths (8-21)
2) 17/30 overall 12/30 for CR + PR - Median duration of response 9mths (4-18)

Toxicity
Severe myelotoxicity in 2pts of group 1 and 5 pts of group 2
Cardiac (0/30; 4/30) 
NotesF/U not reported
No survival curves or TTP curves provided - survival data assessed by Life table method and Mantel cox test
No deaths reported 
Allocation concealment
StudyFalkson, G. 1990 
MethodsRCT - randomisation not described -stratified according to institution
Multi centre
Accrual (May 1973 -May 1977)
Baseline comparability not discussed

100% metastatic with no prior treatment for metastatic breast cancer 
Participants111 women with 100% MBC with no prior treatment for MBC
Randomised No:
1) n = 54
2) n = 57

Assessable numbers
1) 3 ineligible = 51 assessable
2) 5 ineligible = 52 assessable 
InterventionsO+C vs O+ CMFVP

1) Single - Ooph + CTX 300 mg/m2 IV per day x5 weekly till toxicity
2) Combo - Ooph + VPCMF
VCR 0.25 mg/kg IV weekly x8 +
Pred .75mg/kg po daily x 3 weeks +
CTX 2mg/kg po daily x 8 weeks +
MTX .75mg/kg iv weekly +
5-FU 12 mg/kg IV weekly x 8 
OutcomesOverall survival
1) Median 30 mths
2) Median 26 mths

TTP
1) Median 14mths
2) Median 12mths

CR
1) 17/51 -33%
2) 19/52 - 35% 
NotesReport on three studies - Cancer and Leukemia Group B (CALGB 7382) is the only single versus combination (with oophorectomy)
FU min 46 - Max 179 mths (reported in text )
Survival curves included - Kaplan - Meier - estimated from randomisation or Ooph- not really clear
TTP curves 
Allocation concealment
StudyFraser, S. 1993 
MethodsRCT - randomisation not described
2 centres
Accrual (Oct 1988- Dec 1989)
Groups well balanced except for age - which was not statistically significant 
Participants40 women with advanced breast cancer including histologically proven locally advanced disease, rapidly progressing primary disease and metastatic disease failing to respond to hormonal measures
100% Firstline

Randomised No:
1)21 median age 52 (26-80)
2)19 median age 63 (39-84) 
InterventionsE vs CMF

1) Epirubicin 20mg IV into fast running 0.9% saline every 7 days
2) Cyclophosphamide 100mg/m-2 orally on day 1-14, Methotrexate 35mg/m-2 IV on days 1 and 8 and 5 Fluorouracil 600mg/m-2 IV on days 1 and 8, on a 28 day cycle (CMF) 
OutcomesOverall survival
1) median 55 weeks
2) median 57 weeks

Response (CR + PR)
1) 6/21
2) 11/19

TTP
1) median 7 weeks
2) median 24 weeks

Toxicity (3-4)
Toxicity not avaialble for each group
CMF caused more alopecia, , nausea and vomiting and haematological toxicity (above grade 1)

Three QOL measures - LASA, NHP, Qualitator - well described 
NotesITT for response
TTTF and Survival curves - Kaplan Meier life table method - survival analysed from commencement of treatment
F/U min 1mth (based on 1 month cycle) max 27mths (based on curves)
There were no fatalities 
Allocation concealment
StudyFrench Epi (A) 1991 
MethodsRCT - Randomisation not described - Stratified on the basis of bone mets/or not
Multi centre 13 institutions, France
Baseline - More lymph node mets in the FEC50 combination group 
Participants412 women with histologic evidence of breast cancer with recurrent or metastatic disease
100% firstline

No randomised:
1) EPI = 140
2) FEC50 = 135
3) FEC75 = 137

Eligible
1) Single - (Epi) n = 132 median age 53 (26-70) (n) for effectiveness = 121; toxicity = 125
2) Combo (Fec50) n = 129 median age 53 (30-70) (n) for effectiveness = 121; toxicity = 126
3) Combo (Fec75) n = 130 median age 51 (22-70) (n) for effectiveness = 123; toxicity = 127 
InterventionsE vs FEC 50

1) Epirubicin 75 mg/m2 iv vs
2) FEC 50
Epirubicin 50 mg/m2 iv day 1 X 21 day cycle
+ 5-Flurouracil 500 mg/m2 iv
+ Cyclophosphamide 500 mg/m2

(All treatments repeated every 21 days) 
OutcomesOverall survival
1) 104/132
2) 102/129
3) 120/130

TTF/prog
1) 9/132 (27.3%)
2) 18/129 (14.1%)
3) 14/130 (10.6%)

Response
1) CR = 5; PR = 32 duration of response = 315 days (84-1107) - 37/121
2) CR = 8; PR = 46 duration of response = 378 days (84-1008) - 54/121
3) CR = 19; PR = 36 duration of response = 395 days (22-1139) - 55/123

Toxicity
Treatment ceased due to cardiac toxicity in 15 patients (7;3;5)
Granulopenia 3-4 (2/125; 5/126; 6/127))
Nausea and vomiting 3-4 (15/125; 19/126; 20/127) 
NotesArm 1 versus 2
TTP curves and Survival curves - Kaplan Meier method - ? from randomisation or ? from treatment
Death not reported - six cases of cardiac failure - all controlled
F/U min 8mths (based on cycles) - max - 40mths (1200 days reported from curves) 
Allocation concealment
StudyFrench Epi (B) 1991 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsE vs FEC 75

1) Epirubicin 75 mg/m2 iv vs
3) FEC 75
Epirubicin 75 mg/m2
+ Cyclophosphamide 500 mg/m2 iv day 1 x 21 day cycle
+ 5-Flurouracil 500 mg/m2 iv day
(All treatments repeated every 21 days) 
OutcomesAs above
Survival of FEC 75 slightly better than Epirubicin group, durin gthe first 8 mths survival was better in the FEC 75 group (see figures) 
NotesArm 1 versus 3
As above 
Allocation concealment
StudyGundersen, S. 1986 
MethodsRCT - Allocation by random number generation - no stratification
Accrual (1982-1983)
Norway - multi-centre
Groups well balanced according to age, disease free interval and time from first metastases to randomisation 
Participants128 women with metastatic BC, histologically proven with evaluable lesions
Those previously treated with Doxorubicin were excluded - all were hormone resistant-
100% firstline

1) 62 (Mean age 59)
2) 66 (Mean age 56) 
InterventionsA vs V1+A+C

1) Doxorubicin 20 mg/week to max dose 750 mg/m2
2) Vincristine 2 mg
+ Adriamycin 50 mg/m2 to max dose 500 mg/m2
+ Cyclophosphamide 600 mg/m2
(VAC every 3 weeks) 
OutcomesTTF
1) mean 33 mths
2) mean 29mths

Response
1) 31% n = 19/62
2) 36% n = 24/66

Toxicity WHO 3
Nausea (21;56)
vomiting (4; 43)
BM depression (6;10)
Neuropathia (0;13)
Alopecia (5;52) 
NotesITT - All 128 patients considered evaluable
More pts from group 1 had received adjuvant chemotherapy p=0.05 sig.
Survival curves calculated by acturial life table method - survival calculated from start of treatment
No TTP curves
F/u min 3mths (based on first assessment of response or review of treatment)- max 24mths (from survival curve) or 48 based on dates of study
No deaths reported 
Allocation concealment
StudyHeidemann E. 2002 
MethodsRCT Random number generation - central statistical institute - stratified according to disease free state and metastases
Accrual (1992-1997)
Germany, multi-centre
Groups well balanced except for receptor status 
Participants260 women with measurable metastatic BC fulfilling high risk criteria previously untreated for MBC
Histologically documented ABC stage IV
Anthracycline naive

Randomised no:
1) 127 randomised - efficacy = 119
2) 133 randomised - efficacy = 119 
InterventionsMZA vs FEC

1) Mitoxantrone 12 mg/m2 IV by short infusion x21 days
2) FEC
5-Flurouracil 500 mg/m2 IV
+ Epirubicin 50 mg/m2
+ Cyclophosphamide 500 mg/m2
IV every 3 weeks, max 12 cycles

2nd and 3rd line fixed 
OutcomesOverall survival
1) median 14.1 mths
2) median 15.8 mths

TTTF
1) Median 4.4 mths
2) Median 6.15

Response CR + PR
1) 30/119 (25.21% 95% CI 17.4 / 33.01)
2) 43/119 (36.13% 95% CI 27.50/ 44.77)

Toxicity (WHo 3-4)
1) n = 131
2) n = 125
Nausea /vomiting (9/131;37/125)
Alopecia (6/131;77/125)

Qof L - Brunners score 
NotesTTP and Survival curves - Kaplan and Meier life table method - from commencement of treatment
Median follow up 13.62 mths (min 0.99 - max - 73.68mths (Stated in text)

Deaths not reported 
Allocation concealment
StudyHoogstraten B(A)1976 
MethodsRCT - Initial randomisation into three treatment groups with non compulsory 'crossover' following relapse or failure to respond
Accrual (Jan 1972 - Feb 1974)
North America, multi-centre 
Participants297 women with measurable metastatic BC who had not received prior chemotherapy (except for hormones)
14 were invaluable and not analysed due to protocol violations and lack of adequate data

Randomised no - not provided

Of remaining 283 evaluable pts, 97 were crossed over to phase 11
Evaluable numbers
Phase 1
1) n = 79
2) n = 98
3) n = 106 
InterventionsA vs CMFVP-I

1) Doxorubicin 60 mg/m2 iv every 3 weeks
2) Intermittent -
Vincristine 0.625 mg/m2/ iv days 1 and 5
+ Methotgrexate 4 mg/m2/ iv dx5
+ 5-Flurouracil 180 mg/m2/ iv dx5
+ Cyclophosphamide 120 mg/m2 iv dx5
+ Prednisone 40 mg/m2/day X 5

then crossover 
OutcomesResponse Phase 1
1) 39% n =31/79 median duration of response 4 mths
2) 40% n= 39/98 median duration of response 10 mths
3) 59% n = 63/106 median duration of response 8 months

Toxicity 3-4
Leukopenia (24/79; 40/98; 30/106) 
Notes***Three arms to this study - All outcomes documented in (A)
Arm 1 versus 2
Leukopenia was the dose limiting response
Response curves only
No F/u data
Early death = 22 across groups - myelosuppression and septicemia 
Allocation concealment
StudyHoogstraten B(B)1976 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsA vs CMFVP- W

1) Doxorubicin 60 mg/m2 iv every 3 weeks
3) Weekly
Vincristine 0.625 mg/m2/week iv
+ Methotgrexate 15 mg/m2/wk iv
+ 5-Flurouracil 300 mg/m2/wk iv
+ Cyclophosphamide 60 mg/m2/day po
+ Prednisone 30 mg/m2/day X 14
20 mg/m2/day X 14
10 mg/m2/day
then crossover 
OutcomesAs above - All outcomes documented in (A) 
NotesArm 1 versus 3
All outcomes documented above 
Allocation concealment
StudyIcli, F. 2002 
MethodsProspective randomised non blinded multicentre Phase III study
Central randomisation - No stratification for prognostic factors or centres
Accrual (December 1997 - May 2002)
Baseline comparability: no significant imbalance noted or reported 
Participants201 women with histological or cytological confirmation of locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the breast. Measurable disease previously treated with anthracyclines
96% MBC, 20% firstline, 60% second line, 20% third line
Randomised no:
1) Single - 101 - 4 INELIGIBLE = 97 assessable median age 49 (24-70)
2) Combo - 100 - 4 INELIGIBLE = 96 assessable median age 47 (26-69) 
InterventionsPACL vs ETO+CDDP

1) T -Paclitaxel 175 mg/m2, DI q3 weeks
Crossover from EP = 37; Crossover from T = 47
2) EP - Cisplatin 70mg/m2 IV, DI q3 weeks +oral VP-1650 mg bid, po, D 1-7q 3 weeks
Crossover after 2 cycles - 37 from 1, 47 from 2 
OutcomesTTP
1) median 3.9
2) median 6mths

Response
1) CR 3; PR 18 = 21/94
2) CR 3; PR 30 = 33/91

Survival
1) median 10 mths
2) median 13 mths

Toxicity 3-4

Nausea (15/97;1/96 )
Cardiac (1/97;3/96)
Alopecia - not reported
Leukopenia (18/97;11/96) 
NotesTurkish Oncology Group
Conference powerpoint presentation
TTP and survival curves included (poor quality) - Kaplan Meier
F/u 4.4mths min - Max 45mths (based on median no of cycles and maximum events on curves)
4 toxic deaths (T = 3;EP = 2)
F/U 4-33mths (reported in text) 
Allocation concealment
StudyIngle, J. 1985 
MethodsRCT - Randomised according to dynamic allocation scheme - Stratification based on ECOG
North America, multi-centre
Accrual (Sept 1979 - April 1982)
Baseline comparability not discussed or reported 
Participants158 women with histologic confirmation of breast cancer and progressive metastatic disease
Previous combination chemotherapy but no doxorubicin, anthracycline or mitolactol
100% firstline

Randomised no:
1) 79
2) 79

151 evaluable (- 5 ineligible from group 1; 2 ineligible from group 2)
1) n = 74 median age 59 (37-79)
2) n = 77 median age 56 (32-76) - 
InterventionsA vs A + MTL

1) Doxorubicin 60 mg/m2 iv day 1 x monthly
2)Doxorubicin 40 mg/m2 iv day 1 x monthly, max 500mg/m2
+ Mitolactol 135 mg/m2 po days 1-10, 180 mg/m2 after max Dox reached. 
OutcomesOverall survival
1) median 232 days
2) median 225 days

TTP
1) median 186 days
2) median 178 days

Response
1) 26/74
2) 25/77

Toxicity
Cardiac toxicity in 4 pts all recieving doxorubicin only
WCC (44/69; 26/44)
Nausea and vom (11/74; 12/77)
Hairloss (11/74; 12/77) 
NotesTTP and Survival curves from commencement of treatment - Kaplan and Meier
One sudden death due to sepsis in the single drug regimen (group 1)
Four patients developed cardiac failure 2 died from ? Cardiac toxicity
Follow up Min 1.1 mth (estimated from cycles) - Max 50 mths (based on events on curve) 
Allocation concealment
StudyIngle, J. 1989 
MethodsRCT - Randomised dynamic allocation scheme - ECOG </= 3 Stratified according to score -
North America
multi-centre
Accrual (Nov 1982- Feb 1987)
Good balance between the group reported 
Participants185 women with histologically confirmed breast and progressive metastatic disease

pre- and postmenopausal
86% firstline

metastatic or progressive advanced BC
1) n = 95 randomised - mean age 58
2) n = 90 randomised - mean age 57 
InterventionsA vs A+ V1+ MMC

1) Doxorubicin 60 mr/m2 iv x monthly
2) Doxorubicin 50 mg/m2 iv days 1 & 29
+ Vincristine 1mg/m2 iv days 1 & 29
+ Mitomycin-C 10 mg/m2 day 1 every other cycle
Cycle length 56 days

crossover - after failure to D alone , could receive
3) Secondary treatment + Vincristine 1mg weekly for 5 weeks, then 1.2.mg/m2 every 5 weeks
+ Mitomycin-C 12 mg/m2 every 5 weeks 
OutcomesOverall survival
1) Median 8.4
2) Median 9.2

TTP
1) median 2.7 mths
2) median 4.2 mths

Response - objective
1) 24/95
2) 39/90

Toxicity
Leukopenia (67/91; 86/87)
Nausea (18/95; 17/90)
Emesis (12/95; 14/90)
Neurotoxicity 0/95; 6/90) 
NotesSurvival - Death hazard ratio DVM to D was 0.84 95%CI 0.62-1.13
Response - hazard ratio DVM to D - 0.70 95% CI 0.52-0.94
Survival/TTP curve - Kaplan Meier - from date of randomisation
Follow up min 3mths - max 36mths(based on last event on the curve)
Deaths - 3 on D, 1 on DVM from cardiac failure 
Allocation concealment
StudyJoensuu, H. 1998 
MethodsRCT - randomisation performed by centralised random number generation - stratification according to treatment centre and WHO treatment status Multi-centre
Finland
Accrual (July 1991-April 1996)
Groups well balanced on all variables 
Participants303 women with histologically verified breast cancer that had given rise to distant metastases

Randomised no:
1) 153 median age 56 (33-72)
2) 150 median age 55 (26-72) 
InterventionsE vs E+C+F

1)Epirubicin 20 mg/m2 iv weekly
2)Cyclophosphamide 500 mg/m2 day 1
+ Epirubicin 60 mg/m2 iv day 1 of cycle
+ 5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv day 1 next cycle day 22 
OutcomesOverall survival
1) Median 16 mths (CI 95% 14-19 mths)
2) Median 18 mths (CI 95% 16-22 mths)

TTP
1) Median 8 mths (CI 95% 7-9mths)
2) Median 10mths (CI 95% 9-12 mths)

Response - 283 pts first line
1) 67/153
2) 79/150
Response (assessable)
1) 67/140
2) 79/143

Toxicity 3-4
Nausea and vomiting (18/151 12%; 50/149, 34%)
Alopecia (18/151, 17%; 105/149, 80%)
Leukopenia <2 (16/151, 1%; 41/149, 9%)

QOL Rotterdam symptom checklist (RSCL) 30 QOL items grouped to 2 subscales for physical and psychological distress and 8 ADL's - available on 285 patients. Some sub group analysis also done comparing outcome with WHO status 
Notes**Intention to treat analysis but survival analysis were repeated after 9 ineligible patients were excluded
TTP and Survival curves included - Kaplan Meier product limit method - from commencement of chemo
F/u min 3mths (based on cycles) - max 61mths (last event on the curve)
No toxic deaths reported 
Allocation concealment
StudyKeller AM. 2001 
MethodsMulti-centre, RCT- method of randomisation not described
Stratification factors included the number of prior chemotherapy regimens and presence of bone metastases only.
Baseline characteristics of participants not described. 
Participants301 women with advanced breast cancer who had failed a prior taxane containing regimen.
Included firstline and second line - breakdown for each not described.
Ages of participants not desribed.

Randomised no:
1) 151
2) 150 
InterventionsPLD vs MCV

1)PLD -Peglyated liposomal doxorubicin 50mg/m2 IV day 1, every 4 weeks.
2)MCV - Standard salvage chemotherapy:
Vinorelbine 30 mg/m2 IV weekly or Mitomycin C 10 mg/m2 IV day 1 + Vinblastine 5 mg/m2 IV on days 1 and 21, every 6-8 weeks 
OutcomesProgression free survival (HR)
Overall survival (HR)
Toxicity 
NotesConference abstract (ASCO 2001)
12 patients (8%) discontinued due to 'hand foot syndrome'
Med PFS: 2.9 m PLD; 2.5 m MCV; HR 1.26 95% CI 0.98-1.45.
Med OS: 10.4 m PLD; 9.4 m MCV; HR 1.07 95% CI 0.79-1.45
F/U - not reported.
No toxic deaths reported. 
Allocation concealment
StudyLiu, T. 1986 
MethodsRCT - method of randomisation not described
Taiwan
single-centre
Accrual (September 1982 - March 1985)
Baseline comparability not reported or discussed 
Participants20 women with at least one organ metastatic breast carcinoma
100% firstline

Randomised no:
1) Single (HDMTX) or (M) - n=10
2) Combo (CMF) - n = 10
Mean age 54.4 (39-64) 
InterventionsM vs CMF

1) Methotrexate (high dose) 50mg/kg
2)Cyclophosphamide 200mg/m2
+ Methotrexate 50 mg/m2
+ 5-Fluorouracil 500 mg/m2 
OutcomesOverall survival
1) median 9.6 mths
2) Median 11.0 mths

No data for TTP

Response
1) 510
2) 8/10

Toxicity
Nausea and vomiting (1/10; 2/10)
Alopecia (2/10; 2/10) 
NotesITT for all outcomes
Survival curves ? method - analysed from commencement of treatment
F/u min 6mths (stated) - max 24mths (stated)
deaths (2 from group 1 - pancytopenia) 
Allocation concealment
StudyMouridsen, HT. 1977 
MethodsRCT - stochastic array of numbers, closed envelope
Denmark -
multi-centre
Baseline comparability not reported or discussed 
Participants55 consecutive women with histologically verified and measurable metastatic disease/postmenopausal <75yrs with no prior chemotherapy

Randomised no:
1) 27 - median age 61(48-76)
2) 28 - median age 62 (44-70)
Evaluable No's
1)24
2)27 
InterventionsC vs CMFVP

1) Cyclophosphamide 3 mg/kg/day
2) Cyclophosphamide 2 mg/kg/day oral
+ Vincristine 0.025 mg/kg IV,
+Methotrexate 0.75 mg/kg IV
+ 5-Fluorouracil 12mg/kg IV
+ Prednisone 0.75 mg/kg oral 
OutcomesResponse (CR + PR)
1) 6/24 (25%) - median duration of response 210 (150-540days)
2) 17/27 (63%) - median duration of response 400 (150- 2300days)

Toxicity 3-4
Leukocytes (12/24; 20/27)
Alopecia (8/24;21/27) 
Notes**Some of the text difficult to read
Not ITT - 4 patients died (progressive disease) following randomisation were not included in analysis
No survival or TTP curves
No deaths ascribed to toxicity 
Allocation concealment
StudyNabholtz, JM. 1999 
MethodsRCT- Randomisation centralised - block design by institution - no stratification by characteristics - non blinded, Phase III
Canadian multicentre
Accrual (July 1994 - February 1997)
Group well balanced for pretreatment characteristics 
Participants392 women over the age of 18 with histologically or cytologically proven metastatic progressive adenocarcinoma of the breast and measurable or non measurable but assessable disease
Less than 1 line of chemotherapy for advanced or metastatic disease - no treatment with mitomycin, vinca alkaloids or taxoids

Randomised no's
1) 203 - 200 received treatment - median age 51 (30-73)
2) 189 - 187 received treatment - median age 52 (32-78) 
InterventionsTXT vs MMC +V2

1) Docetaxel 100 mg/m2 iv every 3 weeks
2) Mitomycin 12 mg/m2 iv every 6 wks
+ Vinblastine 6 mg/m2 iv every 3 wks

Maximum 10 treatment cycles 
OutcomesOverall survival
1) Randomised median 11.4 mths
2) Randomised median 8.7 mths

TTP
1) Randomised Median 19 weeks - assessable median 19 weeks
2) Randomised Median 11 weeks- assessable median 11 weeks

Response
1) Randomised 61/203; Assessable 59/179
2) Randomised 22/189; assessable 21/171

Toxicity
Toxic death
1) 4/203 sepsis, pneumonia, unspecified infection, unexplained respiratory failure
2) 3/189 hemolytic uremia, progressive lymphangitic carcinomatosis

QOL - EORTC QLQ-C30 
NotesIntention to treat - 5 patients who did not receive treatment (3;2) were included in the efficacy analysis, including survival. Analysis of response and TTP was also done on eligible and assessable population
Survival curves included - time to event - Kaplin Meier method - censored data / comparisons of efficacy TTP and survival - log rank and Wilcoxen
TTP from date of randomisation
Median F/U was 19mths determined by the reverse survival Kaplan Meier method - min 7mths - max 38mths(stated in the text) 
Allocation concealment
StudyNielsen, D. 2000 
MethodsPhase III RCT. Central randomisation registered , stratified by ECOG performance status
Denmark
Accrual (July 1987-Nov 1990).
Groups comparable on age, performance status, prior adjuvant therapy, menopausal status, sites and number of metastatic sites, disease free interval to first recurrence and lead time from prior adjuvant chemotherapy 
Participants155 women with histologically proven locally advanced or MBC and bidemensionally measurable disease- 139 evaluable
91% MBC, 100% firstline

Randomised no:
1) 81 - Median age 52 (34-68)
2) 74 - Median age 55 (27-69)

Assessable no:
1)74
2)65 
InterventionsE vs E+ CDDP

1) Epirubicin 70 mg/m2 days 1 and 8 every 4 weeks
2) Epirubicin 60mg/m2 days 1and 8 +
Cisplatin 100mg/m2 day 1 every 4 weeks 
Outcomes1) Est min f/u = 107 mths
2) Est min f/u = 139 mths

Response (45/74; 43/65)

TTP
1) Median 8.4 mths (0.1-66.3)
2) Median 15.3 mths (0.1-77.7)

Survival
1) 15.1 mths (0.1-63.3)
2) 21.5 mths (21.5 (0.1-77.7)

Deaths attributed to treatment :
nephrotic syndrome n = 1, leukaemia n = 2, congestive cardiac n = 1, thrombocytopenia n = 1 
NotesITT for response, survival and toxicity - although 10 declared ineligible, 6 refused treatment. No loss to follow up
Survival curves and time to progression - Kaplan Meier estimate
TTP calculated as time from first drug administration
FU 108mths - 144mths (based on randomisation dates and publication date)
1 patient in Epi arm due to thrombocytopenia 
Allocation concealment
StudyNielson, D. 1990 
MethodsRCT- Consecutive patients were centrally registered and after stratification by performance status were randomised ? method not fully described
Denmark
Accrual (January 1983 - December 1986) Prior adjuvant or chemotherapy for advanced disease
Baseline comparability on age, performance status prior adjuvant therapy, menopausal status, sites and number of metastatic sites, disease free interval to first recurrence and lead time from prior adjuvant chemotherapy

multi-centre
WHO </=3
48% firstline 
Participants143 women with histologically proven advanced progressive breast cancer with measurable or evaluable disease
48% first line
52% more than first line

Randomised no: 133 evaluable
1) 76 - Median age 56 (28-69) - Ooph in 4 pts
2) 67 - Median age 55 (33-70) - Ooph in 6 pts

Evaluable no:
1)72
2)61 
InterventionsE vs E+V4

1) Epirubicin 60 mg/m2 iv days 1&8 every 4 wks
2) Epirubicin 45 mg/m2
+ Vindesine 3 mg/m2 iv day 1 & 8 every 4 weeks 
OutcomesOverall survival
1) Median 12mths (0-65)
2) Median 12mths (0-80)

TTP
1) median 6mths (2-36)
2) median 6mths (0-65)

Response
1) 38/76 median duration of complete response - 4 mths
2) 28/67 median duration of complete response - 16mths

Toxicity - no deaths due to infection or bleeding
neutropenia (9/76;6/67)
Nausea and vomiting (59/76; 46/67) 
Notes**Appears ITT
Survival curves - from randomisation - survival and TTP - Kaplan Meier estimates
Follow up min 0mths - 80 (range provided in text)
Congestive heart failure - 4 deaths ? group 
Allocation concealment
StudyO'Shaughnessy, 2002 
MethodsRCT - randomised by country using a block size of four via a computer assisted, touch tone central randomisation service - Previous use of Paclitaxel was the only variable used for stratification
International Phase III - 75 centres/16 countries
Baseline characteristics well balanced between the treatment groups 
Participants511 women >=18 with histologically or cytologically confirmed breast cancer with unresectable locally advanced and/or metastatic disease - at least one bidimensionally measurable lesion. Recurrence after treatment with Anthryclines - ineligible if they had received Doxetaxel containing regimens previously
31% and 35% 1st line
68% and 65% second line

Randomised no:
1) 256 Median age 51 (25-75)
2) 255 Median age 52 (26-79) 
InterventionsTXT vs TXT +CCB

1) docetaxel 100 mg/m2 every 3 weeks
2) capecitabine 1,250 mg/m2 twice daily on days 1-14 +
docetaxel 75mg/m2 
OutcomesTTP
1) median 4.2 mths (95% CI 3.4 - 4.5)
2) median 6.1 mths (95% CI 5.4- 6.5)

Survival
1) Median 11.5mths (95% CI 9.8-12.7)
2) Median 14.5 mths (95% CI 12.3 - 16.3)

Response - objective
1) 77/256 (30%)
2) 107/255 (42%)

Toxicity 3-4
Nausea (1/256;5/255)
Alopecia (1/256;18/255)

Deaths
1) 1 - neutropenic sepsis
2) 3 - enterocolitis, sepsis, pulmonary oedema

QOL - European organisation for research and treatment of cancer EORTC QLQ- C30 Global Health Score 230 pts group 1; 224 group 2 
NotesAll efficacy data ITT - safety was assessed using pts who received at least one dose of study medication and for whom follow up data was available

Hazard ratio - 35% decrease in the risk of disease progression with the edition of capecitabine
1/3 in each group had received adjunctive endocrine therapy
TTP and survival curves - Kaplan Meier
F/u min 15mths (stated) - Max 26mths (last event on curve) 
Allocation concealment
StudyRubens, RD. 1975 
MethodsRCT - no details of methodology provided
United Kingdom, single centre
Accrual (June 1970- December 1974)
Groups comparable at baseline 
Participants99 women with advanced breast cancer 100% firstline, all having relapsed or failed to respond to endocrine therapy

Randomised no:
1) 49
2) 50 
InterventionsC vs CMFV2P

1) (C) - Cyclophosphamide 200-300 mg iv depending on wt
2) (4D) - Cyclophosphamide 100 mg/day po for 14 days
+ 5-Flurouracil 500 mg iv
+ Methotrexate 25 mg iv
+ Vinblastine 5 mg iv
FMV days 1,8,15
followed by 4 wk rest period, then cycle repeated 
OutcomesResponse (objective)
1) 29/49 duration of response median 5.5 (2-24)
2) 32/50 duration of response median 7 (1-30)

Toxicity
Death - 1 pt in group 1 from septicemia 
Notes** Poor copy difficult to read - toxicity not discernable from text
ITT including 3 group 2 patients who died between randomisation and commencement of treatment
survival curve - life table method - from commencement of chemotherapy
F/u min 6mths (stated) - max 42 mths (last event on curve)
1 patient in group 2 died from septicaemia 
Allocation concealment
StudySimes RJ. 1994 
MethodsRCT - randomisation method not described
Stratification based on performance status, sit of metastases and institution
Australian and New Zealand - multi centre
Accrual (January 1988 - June 1993) 
Participants391 women with advanced breast cancer

Randomised no:
1) 197
2) 194

Assessable no:
1) 192
2) 190 
InterventionsMZA vs CMFP

1)Mitozantrone 14mg/m2 day 1
2)CMFP
cyclophosphamide 100mg/m2 po days 1-4
methotrexate 40mg/m2/ iv days 1 and 8
5 Fluorouracil 600mg/m2 IV days 1 and 8
Prednisone 40mg/m2po days 1-14 
OutcomesResponse (CR +PR)
1)10/197
2)29/194
Toxicity
Nausea and vomiting (40/197; 54/194)
Alopecia (52/197; 74/194)
WCC (50/197; 65/194)

QOL - Spitzer QL index 
NotesUpdated data provided by trialist 2003 -
No OS or TTP curves 
Allocation concealment
StudySjostrom, J. 1999 
MethodsRCT - Phase III -
Scandanavian, Estonia and Poland - multi centre
Accrual (December 1994 - October 1997)
Baseline comparability on patient characteristics 
Participants238 women with 100% ABC who had failed previous Anthracycline therapy

Randomised no:
1)143 - median age 50 (27-69)
2)140 - median age 51 (26-59)

ITT population
1) 143
2) 139 
InterventionsTXT vs M+ F

1) Docetaxel 100 mg/m2 iv every 3 wks
2) Methotrexate 200 mg/m2 days 1&8 every 3 wks
+ 5-Fluorouracil 600 mg/m2 iv
days 1&8 every 3 wks 
OutcomesOverall survival
1) Median 10.4 mths
2) Median 11.0 mths

TTP
1) Median 6.3 mths (2 days - 19mths)
2) Median 3 mths (6days - 29 mths)

Response
1) 61/143
2) 29/139

Toxicity 3-4 (280 evaluable for haematological safety and 260 for haematological toxicity)
Nausea (6/140; 11/139)
Alopecia (74/140; 17/139)

QOL in majority of patients 
NotesITT on all efficacy analysis
TTP and survival curves (from date of randomisation)
F/U 11mths (4-36) - Stated in text

Crossover on progression recommended
3 treatment related deaths on the docetaxel arm (2 febrile leucopenias and 1 generalised infected erythroderma) - 1 in the MF arm (febrile leucopenia) 
Allocation concealment
StudySledge G(A) 2003 
MethodsRCT - methodology not described
North America, multi-centre
Accrual (February 1993 - September 1995)
All three arms well matched for race, age ER status, disease free interval, dominant site of disease, number of sites of disease, performance status and prior systemic therapy 
Participants739 women with histologically confirmed breast adenocarcinoma with progressing regional or metastatic disease - measurable disease determined by ECOG
May have received adjuvant therapy if it had ceased 6 mths previously or prior hormonal therapy - 100% firstline

Randomised no:
1) A - 245 - Median age 58 (25-79
2) T - 242 - Median age 56 (27-76)
3) A+T- 244 - Median age 56 (27-78)

Assessable no:
1)224
2)229
3)230 
InterventionsA vs A+PACL

1) Doxorubicin 60 mg/m2 every 3 wks to 8 cycles or progression
3) Doxorubicin 50 mg/m2 iv
+ Paclitaxel 150 mg/m2 continuous infusion over 24 hrs
Cross over at time of progression 
OutcomesOverall survival (683 pts)
1) Median 19.1mths
2) Median 22.5 mths
3) Median 22.4mths

TTP (683)
1) 6mths
2) 6.3 mths
3)8.2 mths

Response (objective) (683)
1) 81/245 (36%)
2) 78/229 (34%)
3) 108/ 230(47%)

Toxicity Mod - Sev (NCI criteria)
Leukopenia (111/224;137/229;126/230)
Vomiting (15/224;6/229;10/230)
Lethal toxicity (6/224;4/229;4/230)

QoL
QoL - Functional assessment of cancer therapy - breast (fact B) administered at baseline and 16 weeks 687/638 completed baseline scores (93%)
QoL scores reported in text
1) n = 136 (-1.7)
2) n = 150 (-2.8)
3) n = 165 (-3.0) 
NotesArms 1 versus 3
Sequential - patients receiving single agents crossed to other single arm on progression. Cross over results are included in the report but not documented here
Not ITT - based on 683 assessable - 33 pts excluded from the analysis for reasons of ineligibility
OS and TTF measured from date of study entry to death/date of progressive disease
OS and TTF - log rank test - curves provided
Follow up - min 6mths (based on maximum of eight cycles of 3 weeks) - max 75mths(last event on curve
Lethal toxicity in all three groups - not qualified 
Allocation concealment
StudySledge G(B) 2003 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsPACL vs A+PACL

2) (T) Paclitaxel 175 mg/m2/24 hrs
3) (A+T) Doxorubicin 50 mg/m2 iv
+ Paclitaxel 150 mg/m2 continuous infusion over 24 hrs
Cross over at time of progression 
OutcomesAs above 
NotesArm 2 versus 3 
Allocation concealment
StudySteiner R. 1983 
MethodsRCT - prospective - methodology not described
Accrual (May 1977 - Jan 1980)
Groups at baseline similar in age and diagnosis, post operative disease free interval and time interval between diagnosis and commencement of treatment. Performance status more favourable in combination group 
Participants119 women with MBC with no prior chemotherapy for ABC, no signs of cardiac failure and the presence of progressive disease in evaluable lesions
116 patients had previous endocrine therapy

Randomised no: not provided
Assessable no:
1) 53
2) 54 
InterventionsA vs A + V1

1) Doxorubicin 70 mg/m2 IV on day 1 of a 3/52 cycle
2) Doxorubicin 70 mg/m2 IV on day 1 of a 3/52 cycle + Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2mg) on days 1 and 8
**Maximum of 8 courses 
OutcomesSurvival
1) 10mths
2) 14mths

Response
1) 30/53
2) 28/54

Toxicity:
Nausea and vomiting (42/53; 47/54)
Alopecia (44/53; 47/54)
drug death (1/53; 1/54)
WCC (25/53; 36/54) 
NotesNot ITT - randomised no's not provided - 10 patients excluded from the analysis -9 due to ineligibility - 1 due to lack of info for assessment
2 patients deceased prior to treatment - these were included in the analysis - 107 evaluable patients included for analysis
No survival curves. Survival curves for responders only
No TTP curves
Follow up - OS - until June 1982 - min 24-max 60mths (stated in text)
Toxic death - 1 patient in each group - septicaemia and pantocytopenia 
Allocation concealment
StudyTakayama T(A). 2000 
MethodsRCT - Double blind randomised comparative study - can't determine methodology
Japan
Accrual (March 1990 - September 1997).
Unable to determine if any references to comparability of groups 
Participants181 pts entered the trial. 1 was found to be ineligible and 4 had their treatment suspended - It is not discernible if these 5 patients were randomised? Author does elsewhere mention groups of
1) 57
2) 55
3) 58
but it is unclear if this is after the other 5 have been randomised and taken out

166 evaluated for response
Response:
1) 57 (-2)
2) 55 (-4)
3) 54 (-4) 
InterventionsF vs F+C

1) 5 Fluorouracil 300mg/day orally
3) 5 Fluorouracil 300mg/day orally +
Cyclophosphamide 150 mg/day 
OutcomesResponse
1) 8/57
2) 13/55
3) 20/54

Toxicity (3-4)
Nausea and vomiting (1/57; 0/55/ ;0/54)
WCC (0/57;24/55;24/54)
Haem 0;2;2 
Notes**Japanese - some included tables in English _ limited information
** Has been Interpreted by a Japanese speaking person
3 arms to study
TTP and survival curve included - can't determine method
F/U - Can't determine 
Allocation concealment
StudyTakayama T(B). 2000 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsC vs F+C

2) Cyclophosphamide 150 mg/day
3) 5 Fluorouracil 300mg/day orally +
Cyclophosphamide 150 mg/day 
OutcomesAs above 
NotesAs above 
Allocation concealment
StudyTashiro, H. 1994 
MethodsRCT - Randomised by a table of random sampling numbers - double blinding
Japan - single centre
Accrual (November 1986 - November 1989).
Groups comparable at baseline 
Participants60 women with progressive advanced or metastatic breast cancer which can be measured or evaluated
pre- and postmenopausal
86% firstline

Randomised no:
1) 30 - mean age 56.5 - 28 completely evaluated for response and toxicity
2) 30 - mean age 55.4 - 28 completely evaluated for response and toxicity 
InterventionsFT vs UFT + placebo

1) FT - 5 Fluoro - 1- (tetrahydro - 2 furyl)- uracil (an analogue of 5 FU) 800 mg/day (Tegafur)
2) UFT - Tegafur 400 mg/day
+ Uracil 896 mg/day taken as 2 capsules
+ 2 x placebo single agent capsules orally 2xday 
OutcomesOverall survival
1) median 34 mths
2) median 47mths

Response (CR = PR)
1) 6/28 -Time to response median 28 weeks
2) 11/28 - Time to response median 37 weeks

Toxicity
Alopecia (0/28; 0/28)
WCC (0/28;0/28)
Nausea and vomiting (0/28; 0/28) 
NotesIntention to treat including 3 group 2 patients who died between randomisation and commencement of treatment
TTP and survival curves - Kaplan Meier method - calculated from the commencement of chemo
follow up - median 36mths min 20 - max 60mths (stated in text) 
Allocation concealment
StudyVaughn, CB. 1988 
MethodsRCT - Stratified as good or poor risk (see table)
North America - 22 member institutions of the SWOG 
Participants122 women with histologically proven advanced adenocarcinoma of the breast with a measurable lesion. Prior treatment with CMFVP.

Randomised no:
1) 63
2) 58
4 in group 1 and 3 in group 2 ineligible = 115 who were included in the analysis
Assessable no:
1) 59 Median age 55 (23-76)
2) 56 Median age 55 (33-80) 
InterventionsA vs A+ETO

1) Doxorubicin 60 mg/m2, day 1 (good risk patients) or 45 mg/m2, day 1 (poor risk patients)
2) Doxorubicin 35 mg/m2, day 1 (good risk) or 30 mg/m2, day 1 (poor risk)
+ VP-16 75 mg/m2/day x 5 days (good risk) or 50 mg/m2/day x 5 days (poor risk) 
OutcomesOverall survival
1) Median survival 8.5mths
2) Median survival 9.8mths

TTP
1) Median 4.2mths
2) Median 5.1 mths

Response (CR + PR)
1) 14/59
2) 13/56

Toxicity (SWOG) - severe
Alopecia (57;57)
Leukopenia(5;14)
nausea and vomiting (10;2) 
Notes***South West Oncology Group (SWOG)
Not ITT analysis - 7 ineligible patients excluded from the analysis. The 3 pts with treatment deviations were excluded from toxicity tables but otherwise included in the arms they were randomised to. (9 and 8 patients) who discontinued treatment early were included in the analysis
TTP and survival curves - estimated from date of randomisation
follow up - 1mth (one cycle - no other info) - max 66mths (last event on curve)
Death - 1 fatal toxicity on arm 1 
Allocation concealment
StudyVenturino A(A) 2000 
MethodsRCT - Phase II - methodology not described
Italian - multi centre
Pts comparable across both groups 
Participants99 women with histopathologically confirmed diagnosis of breast cancer, progressive metastatic disease with assessable lesions and one previous chemotherapy for MBC

Randomised no:
1) 33 - median age 62.5 (34-74)
2) 33 - median age 60 (49-70)
3) 33 - 1 lost at randomisation - median age 60.5 (41-71) 
InterventionsV3 vs LEUC+F

1) Vineloribine 30mg/m2 IV weekly vs
2) Leucovorin 100mg/m2 IV + 5 Fluorouracil 370 mg/m2 IV 
OutcomesOverall survival
1) Median 9.5mths (2-24)
2) Median 9 mths (1-52)
3) Median 9 mths (2-34)

TTP
1) 2mths (1-12)
2) 3mths (1-10)
3) 5mths (1-11)

Response (CR + PR)
1) 8/33 median 9 (4-17)
2) 10/33 median 11 (6-52)
3) 7/32 median 10 (5-33)

Toxicity
Leukopenia (6;1;1)
Alopecia (0;0;0) 
NotesArm 1 versus 2
ITT - -All but one patient from arm 3 assessable for response and toxicity
No survival or TTP curves
TTP - calculated from commencement of therapy
No toxic deaths reported 
Allocation concealment
StudyVenturino A (B) 2000 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsV3 vs MZA+LEUC+F

1) Vineloribine 30mg/m2 IV weekly vs
3) Mitoxantrone 12 mg/m2 IV day 1 + Leucovorin 100mg/m2 IV +5 Fluorouracil 370 mg/m2 IV 
OutcomesAs above 
NotesAs above
Arm 1 versus 3 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Kaufman P.A, 1998 Randomised numbers not available. Author did not respond to request for additional data. 
Legha, 1979 Response data on one arm only available. Also patients found to be intolerant of treatment were excluded from the analysis. Limited toxicity data available. 
Mann Not all outcomes for the review available. Study includes small numbers and authors report a number of protocol violations. 
Nemoto T. 1978 Randomised numbers not available. Sequential. Toxicity and response data is provided for all sequences and is not extractable for sequence of interest. 

Characteristics of ongoing studies

StudyAnonymous. 2002 
Trial name or titleCombination versus mild single agent chemotherapy for advanced breast cancer 
Participants? patients
Histologically proven locally advanced breast cancer - rapidly progressing primary disease 
InterventionsCMF - cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluoracil vs Epirubicin 
OutcomesNot known 
Starting date1/10/1998 
Contact informationNot known 
Notes 
StudyBurzynski, 1999 
Trial name or titleBRI-BR-10
Phase II Randomised Study of Methotrexate with or without Antineoplaston A10 Capsules in Women with Advanced Breast Cancer 
Participants30-70 patients with metastatic BC
North America
single-centre
100% firstline
ER -ive
Postmenopausal 
InterventionsMethotrexate po 5 days on/5 days off
vs Methotrexate po 5 days on/5 days off
+ Antineoplaston A10, 7 times daily until max tolerated dose reached 
OutcomesResponse
Toxicity 
Starting dateNot known 
Contact informationPrincipal Investigator:
Dr Stanislaw Burzynski,
Burzynski Research Institute,
Houston, Texas,
USA
Phone: 713-597-0111 
Notes 
StudyDoroshow JH. 2000 
Trial name or titlePhase 11 Randomised Study of Paclitaxel versus Paclitaxel and PSC in Advanced Breast Cancer (Recurring less than 2 years since adjuvant or as second line for advanced disease) 
ParticipantsApproximately 70 patients
Multicentre
MBC within 2yrs of adjuvant Anthracycline based chemotherapy for advanced disease. Evaluable or measurable disease.
No CNS metastases 
InterventionsPaclitaxel alone or Paclitaxel plus PSC 833 
OutcomesNot known 
Starting dateNot known 
Contact information 
Notes 
StudyEjlertsen B. 1996 
Trial name or titlePhase III Randomised Study of Epirubicin/Vinorelbine vs Epirubicin alone for Advanced Breast Cancer 
ParticipantsApproximately 420 patients
Age 18-75
Histologically confirmed adenocarcinoma that is locally advanced or metastatic
No prior anthracyclines
Measurable or evaluable lesions 
InterventionsEpirubicin/Vinorelbine vs Epirubicin alone 
OutcomesTTP
Survival
Response /remission rate
duration of response
Toxicity 
Starting dateNot known 
Contact informationHenning T Mourisden
Chair
Danish Breast Cancer Cooperative
Group 
Notes 
StudyHeidemann E. 1995 
Trial name or titlePhase III Randomised Study of Mitoxantrone vs CMF - Cyclophosphamide/Methotrexate/
Fluorouracil 
Participants296 women
35-80yrs
Pre and post menopausal
Histologically verified metastases
100% firstline 
InterventionsMitoxantrone vs CMF 
OutcomesSurvival
QOL
TTP
Performance status
Response 
Starting dateNot known 
Contact informationHansjochen Wilke 
Notes 
StudyHeidemann EG. 2001 
Trial name or titlePhase III Randomised Study of Mitoxantrone with or without Docetaxel as First Line Chemotherapy for Women with Poor Risk Metastatic Breast Cancer 
ParticipantsHistologically proven metastases of poor prognosis defined as <35yrs, liver or lung mets
Measurable disease
100% firstline 
InterventionsMitoxantrone vs Mitoxantrone with or without Docetaxel 
OutcomesSurvival
QOL
TTP 
Starting dateNot known 
Contact informationElse G Heidemann
Diakonissen Hospital
Stuttgart Germany 
Notes 
StudyJackisch C. 1999 
Trial name or titleSingle vs tandem High Dose Chemotherapy (HDC) for Chemotherapy Sensitive Metastatic Breast Cancer 
Participants400 patients 
InterventionsSTAMP V vs
HDC - Cyclophosphamide, Carboplatin and Thiotepa 
OutcomesTTTF 
Starting dateNot known 
Contact informationC Jackisch
University of Hamburg Germany 
Notes 
StudyPerez E.2001 
Trial name or titleMulticentre randomised study of paclitaxel with or without carbolplatin as first-line therapy for elderly women with metastatic breast cancer. 
Participants? patients
histologically or cytologically confirmed metastatic breast cancer, HER-2 negative or status unknown. 
InterventionsARM 1: Paclitaxel IV over 1 hour for 3 weeks

ARM 2: Paclitaxel IV over 1 hour and carboplatin IV over 30 mins weekly for 3 weeks. 
OutcomesOverall survival
Time to disease progression
Response
Quality of life 
Starting date2001 
Contact informationNorth Central Cancer Treatment Group.
Edith A Perez, MD, Protocol chair
Jacksonville Mayo Clinic
507-284-2511
perez.edith@mayo.edu 
NotesProjected accrual of 220 
StudyYunus F. 2000 
Trial name or titlePhase III Randomised Study of Paclitaxel with or without Gemcitabine in Women with Unresectable, Locally Recurrent, or Metastatic Breast Cancer 
Participants? patients
Histologically or cytologically proven unresectable locally recurrent, or Metastatic Breast Cancer 
InterventionsPaclitaxel vs Paclitaxel with or without Gemcitabine 
OutcomesNot known 
Starting dateNot known 
Contact informationFurhan Yunus
Eli Lilly and Company 
Notes 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Chemotherapeutic Agents (adapted from Table 1.1 in The Chemotherapy Source Book)
Type of AgentActionIncludes
Agents that damage the DNA template by alkylation: nitrogen mustards cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil 
 by alkylation: nitrosureas carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) 
 by alkylation: other agents thiotepa, mitomycin C 
 by platinum coordination cross-linking cisplatin, carboplatin 
 antibiotics doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, idarubicin, epirubicin, amsacrine 
 podophyllotoxins etoposide, teniposide 
 by intercalation dactinomycin, mithramycin 
 by uncertain mechanisms bleomycin 
Spindle poisons vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vendesine, vinorelbine 
 taxanes taxol, taxotere 
Antimetabolites thymidylate synthase 5-fluorouracil 
 dihydrofolate reductase methotrexate 

Table 02 Quality of life
Trial IDInstruments usedSummary of findings
Bishop 1999 (ANZ TITG) Patients completed LASA scales and physician completed Spitzer quality of life index QOL measures (physical well-being, mood, nausea and vomiting, appetite, overall quality of life and physician-rated quality of life) were slightly better in the taxane arm. The exception is pain which was slightly better in the non-taxane arm. Differences were not statistically significant. 
Fraser 1993 Patients completed 3 quality of life instruments: 4 weekly Nottingham Health Profile (NHP - emotional state, energy, pain, physical mobility, sleep and social factors ) and Linear Analogue Self-Assessment (LASA) at the start of treatment and four weekly thereafter and the Qualitator daily dairy card throughout treatment which measured the domains of physical symptoms, social factors, emotional factors and physical performance. Of the 40 patients randomised, compliance for the 29 who started the Qualitator, the 37 who started the NHP and 36 who started theLASA respectively were 88%, 89% and 92%. Quality of life measures only recorded a significant difference in energy and pain, influenced primarily by the non responders in each treatment group but with no difference in overall global scores. Scores for responders (58% for CMF, 29% for epirubicin, P>0.05), irrespective of treatment were better to start with (LASA P=0.001); at 12 weeks, scores had improved (Qualitator P<0.05; NHP P<0.05) . Scores in non responders showed no change. 
Heideman 2002 Patients completed the Graduated WHO Analogue and Satisfaction Scales questionnaire at baseline, and day 1 of each cycle. A modified Brunners score (MBS) was applied to assess gain from treatment. 87% (201/238) of randomised patients, treated until progression returned QOL questionnaires. 100% complete data was available to calculate the MBS for 46% patients (110/238). 38% patients (91/238) has single missing values but where evaluable. A significant gain from treatment was reported for the mitoxantrone arm (P=<0.001) explained as a result of significantly less hair loss and nausea/vomiting. 
Joensuu 1998 Patients completed the Rotterdam Symptom Checklist (RSCL) which includes 30 QOL items grouped in two subscales that correspond to psychologic and physical distress and eight items that describe physical activities Data on QOL were available for 94% of randomised patients (285/303). No difference between the two arms was found in the psychologic dimension of QOL analysis. Patients treated with epirubicin (single agent) showed less physical distress at 6 months after commencing treatment (P=.002) with scores tending to be lower also for that group at other times chosen for analysis. Similarly patients treated with epirubicin reported less nausea (P <.01). They also reported less stomach pain, diarrhoea, hair loss, itching although this was not statistically significant. Patients in the combination group reported the therapy to be difficult at 6 and 9 months from randomisation than those in the single group (P= .04 and .02 respectively) 
Nabholtz 1999 (304 Study Group) Patients completed EORTC QLQ-C30 72% of questionnaires returned for docetaxel and 68% for MV for baseline and cycle 2, but deteriorated to 59% for docetaxel and 61% for MV by cycle 8. Attrition more evident in MV and did not occur at random. Significantly higher proportion of patients in MV discontinued treatment due to deterioration in condition: authors conclude that patients in the poorest health did not complete QOL questionnaires, hence QOL may be underestimated in both groups. Groups similar at baseline for global health, physcial functioning and symptoms except for role functioning and diarrhoea (imbalance in favour of docetaxel). Results: No signficant difference in global health status. Significant difference in favour of docetaxel for nausea/vomiting and loss of appetite, and in favour of MV for role and social functioning. 
Simes RJ 1994 Patients completed 14 linear analogue assessment scales; the clinician used the Spitzer QL-index, at least each 3 months. Patient rated quality of life was significantly better for CMFP than Mitozantrone over the firat 3 months, in terms of pain, mood and nausea and vomiting, though worse in terms of hair loss and similar overall. 
Sledge 2003 (ECOG E1193) Patients completed FACT-B 93% (687/738) of randomised patients, and 94% (640/683) of eligible patients completed the baseline survey. 70% (451/683) of eligible patients completed the follow up survey at week 16. The authors concluded that there was no statistically significant difference in overall quality of life score, or in any of the subscales, between any of the treatment groups. 
Sjostrom 1999 Patients completed EORTC QLQ-C30 Overall compliance with return of questionnaires for entire study was 82%. Physical deterioration greater in MF hence possible bias in its favour. No statistically significant difference at baseline or by cycle 4 in any functional or symptom scale. No significant difference in median values of mean changes in QOL scores from baseline to cycle 6. 
O'Shaughnessy 2002 Patients completed the EORTC QLQ-C30 Global Health Score. A comparison of treatment arms was made at day 127. No significant difference was found between the treatment arms. There was a trend towards less deterioration of Global Health Score in the combination arm over time . The impact of chemotherapy induced side effects, as measured by the systemic therapy side effects symptom scale, was similar in the two treatment arms. 
   
   

Table 03 Reported toxicity grades III and IV combined: Regimen A (single) vs A + other
Site of toxicityNo. of trialsSingle - eventsPoly - eventsOR (95% CI)P-value
ASSESSABLE PATIENTS      
Leukopenia* 14 (b,c,d,e,f,h,i,j,I,o,p,q,r,s) 498/1545 585/1539 1.41 (1.19, 1.68) 0.0001 
Hair loss 8 (c,g,h,j,n,q,r,t) 179/747 381/751 5.35 (4.02, 7.11) <0.00001 
Nausea/vomiting** 17(a,b,c,d,e,f,g,h,I,j,k,l,m,n,o,p,q) 322/1921 402/1911 1.48 (1.23, 1.79) <0.0001 
Anderrson 1986     
Berrutti 2002     
Carmo-Pereira 1980

Carmo-Pereira 
    
French Epi Group 1991 (A)     
French Epi Group 1991 (B)     
Falkson 1990     
Gundersen 1986     
Ingle 1985     
Ingle 1989     
Joensuu 1998     
Liu     
Nielson 2000     
Nielson 1990     
O'Shaughnessy     
Sledge 2003     
Takayama A     
Vaughn 1998     
Mourisden     
Takayama     
Steiner     
*data on grade III or grade IV neutropenia was included if data on leukopenia was not reported      
**data on nausea and vomiting was reported seperately, data on vomiting was included.      

Table 04 Reported toxicity grades III and IV combined : Regimen A (single) vs Regimen C
Site of toxicityNo. of trialsSingle eventsPoly eventsOR (95% CI)P-value
ASSESSABLE PATIENTS      
Leukopenia 12 (a,b,c,d,g,h,I,k,l,m,n,o) 338/1106 450/1150 1.50 (1.25,1.79) <0.0001 
Hair loss 6 (b,c,d,f,k,o) 347/675 275/666 0.67 (0.54, 0.83) 0.0003 
Nausea/vomiting 8 (b,c,e,f,j,k,i,o) 88/973 157/949 2.09 (1.57, 3.79) <0.00001 
Canellos 1976     
Bishop 1999     
Bonneterre 2002     
Eagan 1976     
Fraser 1993     
Heidemann 2002     
Hoogenstraten (A) 1976     
Hoogenstraten 1976     
Icli 2002     
Nabholtz 1999     
Sjostrom 1999     
Venturino A 2000     
Venturino A 2000 (B)     
Keller 2001     
Simes     

Table 05 Toxic death
No of trialsSinglePoly
No of trials with toxic, treatment related or sudden/unexplained deaths Single events Poly events 
Regimen A vs A + other   
A - Berrutti 2002 Epi (3) Epi +CDDP (3) 
B- Ingle 1985 Doxorubicin (3) No deaths 
C- Nielson 2000 Epirubicin (1) Epi and cisplatin (3) 
D- Sledge 2003 Doxorubicin (6) Paclitaxel (4) Dox and Paclitaxel (4) 
E- Steiner 1983 Doxorubicin (1) Doxorubicin and Vincristine (1) 
F- Vaughn 1988 Doxorubicin (1) No deaths 
Regimen A vs Regimen C   
G- Bishop 1999 Paclitaxel (1) No deaths 
H - Hoogstraten 1976 Doxorubicin (10) CMFVP intermittent (6) CMFVP weekly (6) 
I- Nabholtz 1999 Docetaxel (4) Mitomycin and Vinblastine (3) 
J- Sjostrom 1999 Docetaxel (3) Methotrexate and fluorouracil (1) 
** A further 8 trials reported deaths among the study population but did not make any inference as to whether these were related to treatment or not   
   


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Ahmann DL, Schaid DJ, Bisel HF, Hahn RG, Edmonson JH, Ingle JN. The effect on survival of initial chemotherapy in advanced breast cancer: polychemotherapy. J Clin Oncol 1987;5:1928-1932.

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Ahmann DL, Schaid DJ, Bisel HF, Hahn RG, Edmonson JH, Ingle JN. The effect on survival of initial chemotherapy in advanced breast cancer: polychemotherapy. J Clin Oncol 1987;5:1928-1932.

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*Berrutti D. 2002. Time to progression in metastatic breast cancer patients treated with epirubicin is not improved by the addition of either cisplatin or lonidamine: final results of a phase III study with a factorial design. J Clin Oncol 15-10-2002;20(20):4150-4159.

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*Bonneterre J. 2002. Docetaxel vs 5-fluorouracil plus vinorelbine in metastatic breast cancer after anthracycline therapy failure. Br J Cancer 18-11-2002;87(11):1210-1215.

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Study contact information not provided. Contact author for more information. Phase 11 Randomised Study of Paclitaxel versus Paclitaxel and PSC in Advanced Breast Cancer (Recurring less than 2 years since adjuvant or as second line for advanced disease). Ongoing study. Not known.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Quimioterapia de agente único versus combinada
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
02 Respuesta general: pacientes evaluables - todos los ensayos386184Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.28 [1.15, 1.42]
03 Respuesta general: primera línea evaluable335539Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.32 [1.18, 1.48]
04 Supervivencia general: asignadas al azar a primera línea295099Odds-ratio de Peto IC del 95%0.88 [0.83, 0.94]
05 Supervivencia: pacientes asignadas al azar - todos los ensayos325706Odds-ratio de Peto IC del 95%0.88 [0.83, 0.94]
06 THP: pacientes asignadas al azar - todos los ensayos203988Odds-ratio de Peto IC del 95%0.78 [0.73, 0.83]
07 THP general: asignadas al azar a primera línea163377Odds-ratio de Peto IC del 95%0.78 [0.73, 0.83]
08 Muerte tóxica: pacientes evaluables122456Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.45 [0.28, 0.73]
02 Toxicidad: todos los ensayos: pacientes evaluables
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Náuseas y vómitos: pacientes evaluables275754Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.65 [1.41, 1.93]
02 Conteo de leucocitos: pacientes evaluables285340Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.45 [1.28, 1.65]
03 Alopecia: pacientes evaluables152859Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.55 [1.32, 1.81]
03 Subgrupos de la pregunta 1: adición de un fármaco a un régimen de quimioterapia
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia: pacientes asignadas al azar223611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.91 [0.85, 0.98]
02 Toxicidad - náuseas y vómitos183725Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.47 [1.22, 1.78]
03 Toxicidad - leucopenia152977Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.38 [1.15, 1.65]
04 Toxicidad - alopecia71260Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%19.98 [13.03, 30.64]
05 Supervivencia global - pacientes evaluables223625Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.36 [1.18, 1.55]
06 Tiempo para la progresión132426Odds-ratio de Peto IC del 95%0.79 [0.73, 0.85]
07 Pregunta 2: subgrupo E: antraciclina única versus regímenes que no contenían antraciclina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general: pacientes asignadas al azar3389Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.63, 1.18]
02 Supervivencia global - pacientes evaluables3323Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.72 [1.06, 2.81]
08 Pregunta 2: subgrupo F: taxano versus regímenes sin taxano ni antraciclina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general: pacientes asignadas al azar51262Odds-ratio de Peto IC del 95%0.83 [0.73, 0.94]
02 Supervivencia global - pacientes evaluables51148Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.74 [0.58, 0.95]
03 THP: pacientes asignadas al azar51262Odds-ratio de Peto IC del 95%0.75 [0.67, 0.84]
09 Pregunta 2: subgrupo G: agente único que no sea taxano ni antraciclina versus otra combinación
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia global - pacientes evaluables5381Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.04 [1.31, 3.19]


CARÁTULA
Titulo

Quimioterapia con un agente único versus quimioterapia de combinación para el cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J.

Contribución de los autores

DG diseñó la revisión y redactó el protocolo. JS y NW proporcionaron aportes clínicos e hicieron comentarios sobre los borradores de la revisión. SC realizó la revisión, incluida la evaluación de la elegibilidad de los ensayos, la extracción de los datos, los análisis y redactó la revisión. SP realizó la evaluación de elegibilidad, la extracción e introducción de los datos y la interpretación. MM apoyó la elegibilidad de los ensayos y la extracción de los datos y, de ser necesario, actuó como revisor neutral. Todos los autores realizaron comentarios sobre el borrador de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2005/2
Fecha de la modificación más reciente28 noviembre 2001
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente23 febrero 2005
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
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Programe Manager
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FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
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Recursos internos
  • NHMRC Clinical Trials Centre AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [mortality]; Disease Progression; Quality of Life; Randomized Controlled Trials; Treatment Outcome

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.