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Agregado de fármacos a un régimen de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico

Jones D, Ghersi D, Wilcken N
Fecha de la modificación más reciente: 04 de mayo de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 02 de mayo de 2006

Esta revisión debería citarse como: Jones D, Ghersi D, Wilcken N. Agregado de fármacos a un régimen de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El agregado de un fármaco o fármacos de quimioterapia a un régimen establecido es un método utilizado para aumentar la dosis y la intensidad del tratamiento para el cáncer de mama metastásico.

Objetivos

Identificar y revisar las pruebas provenientes de ensayos aleatorios de tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico, que evalúen el agregado de uno o más fármacos de quimioterapia a un régimen establecido.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro especializado de la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) el 3 de agosto de 2004 (búsqueda actualizada el 2 de agosto de 2005) mediante los códigos para "advanced breast cancer" y "chemotherapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en la Cochrane Library.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que evaluaron un régimen de primera línea de al menos dos fármacos de quimioterapia y lo compararon con ese mismo régimen más el agregado de uno o más fármacos de quimioterapia, en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Recopilación y análisis de datos

Se obtuvieron los datos de los ensayos publicados y se evaluó la elegibilidad y la calidad de los estudios. Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente. Cuando fue posible, las proporciones de riesgo (PR) se derivaron de los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento, y se utilizó un modelo de efectos fijos para el metanálisis. Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas y los datos de toxicidad se extrajeron cuando estuvieron disponibles.

Resultados principales

Se identificaron 17 ensayos que informaron 22 comparaciones de tratamientos (2674 pacientes asignadas al azar). Quince ensayos (20 comparaciones de tratamientos) informaron los resultados para la respuesta tumoral y 11 ensayos (14 comparaciones de tratamientos) publicaron los datos de tiempo transcurrido hasta el evento para la supervivencia general. Se produjeron 1532 muertes en 2116 mujeres asignadas al azar a ensayos de agregado de un fármaco al régimen versus control (el régimen solo). No se detectaron diferencias en la supervivencia general entre estas pacientes; con una PR general de 0,96 (IC del 95%: 0,87 a 1,07; P = 0,47) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa. No se encontraron diferencias en el tiempo de progresión entre estos regímenes; con una PR general de 0,93 (IC del 95%: 0,81 a 1,07; P = 0,31) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa. El agregado de un fármaco al régimen se asoció favorablemente con las tasas generales de respuesta tumoral (OR 1,21; IC del 95%: 1,01 a 1,44; P = 0,04), aunque para este resultado se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos. En los casos en que se midieron, los efectos tóxicos agudos como alopecia, náuseas y vómitos, y leucopenia fueron más frecuentes con el agregado de un fármaco.

Conclusiones de los autores

El agregado de uno o más fármacos al régimen muestra una ventaja estadísticamente significativa para la respuesta tumoral en mujeres con cáncer de mama metastásico, pero los resultados no sugieren diferencias en el tiempo de supervivencia o el tiempo de progresión. El efecto positivo sobre la respuesta tumoral observado con el agregado de un fármaco al régimen también se asoció con un aumento de la toxicidad.

Esta revisión debería citarse como:
Jones D, Ghersi D, Wilcken N Agregado de fármacos a un régimen de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Aunque el cáncer de mama avanzado es tratable, con frecuencia las mujeres con cáncer de mama avanzado no viven más de tres años después del diagnóstico. Por lo tanto, es importante investigar diferentes opciones de tratamiento con quimioterapia. La quimioterapia puede mejorar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama metastásico, pero también puede causar efectos secundarios tóxicos.

Es de interés conocer si existe un beneficio al aumentar la intensidad de dosis de un régimen, en particular debido al daño potencial causado por el tratamiento con una dosis más intensiva. Esta revisión investigó el valor de agregar uno o más fármacos de quimioterapia a un régimen de quimioterapia. Se encontró que el agregado de un fármaco o fármacos de quimioterapia a un régimen mejoró la respuesta tumoral, pero no hay pruebas suficientes para establecer si existe una repercusión sobre la supervivencia general.


ANTECEDENTES

En las mujeres, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer. En el 2000, se informó más de un millón de casos nuevos de cáncer de mama en todo el mundo. En ese mismo año se produjeron aproximadamente 373 000 muertes como resultado del cáncer de mama; la tasa de mortalidad estandarizada para la edad (ASR, por su sigla en inglés) fue de 12,51 (por 100 000). Se registraron ASR de 25 o más en el 2000 en Barbados (25,53), Bélgica (26,63), Dinamarca (29,16), Hungría (25,21), Islandia (36,78), Irlanda (25,76), Israel (26,32), Malta (28,39), los Países Bajos (27,76), Nueva Zelanda (25,94), Suiza (25,17), Uruguay (26,27) y el RU (26,81). (Ferlay 2001).

Aunque el cáncer de mama metastásico es tratable, actualmente es curable en pocas ocasiones. Algunas mujeres con cáncer de mama metastásico viven durante muchos años; sin embargo, la mediana de la supervivencia varía de 18 a 24 meses (Stockler 2000). Muchos consideran que la quimioterapia es la primera opción apropiada de tratamiento para pacientes con múltiples sitios de recurrencia o para mujeres con cáncer hormonorrefractario, o que se espera que sea hormonorresistente. (Esteva 2001)

La mayoría de los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer muestran una curva de dosis-respuesta pronunciada. Este hecho ha llevado a la conclusión de que el aumento de la intensidad de tratamiento dará lugar a un aumento de la tasa y la duración de la respuesta y, por lo tanto, mejorías en la supervivencia. (Hryniuk 1987) Una teoría ampliamente aceptada es que la combinación de los agentes de quimioterapia producirá regímenes más activos, por lo que mejorarán la respuesta tumoral y la supervivencia general.

El agregado concomitante de un fármaco a un régimen de quimioterapia es un método utilizado para aumentar la dosis y la intensidad del tratamiento. En el tratamiento de la enfermedad metastásica, es importante conocer si el tratamiento de combinación ofrece ventajas de supervivencia sobre otras opciones de tratamiento (Hamilton 2005). Es de interés saber si existe un beneficio al aumentar la intensidad de la dosis de un régimen, en particular debido al daño potencial causado por el tratamiento con una dosis más intensiva. Si la paliación es el objetivo principal del tratamiento y se espera que la supervivencia sea limitada, entonces la toxicidad y la calidad de vida se convierten en factores importantes cuando se decide un régimen de tratamiento.

Esta revisión combina una serie de revisiones que se complementan como parte de la pregunta general sobre la intensidad de la quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Quimioterapia con un agente único versus quimioterapia de combinación para el cáncer de mama metastásico (Carrick 2005) es una de las revisiones en esta serie y esta revisión del agregado de un fármaco a un régimen complementa estos resultados. Comparados con los agentes de quimioterapia únicos, los regímenes de combinación muestran ventajas estadísticamente significativas para la respuesta tumoral y el tiempo de progresión en mujeres con cáncer de mama metastásico, una mejoría moderada en la supervivencia general y efectos tóxicos significativamente peores (Carrick 2005). Esta revisión trata más extensamente el beneficio potencial, o la falta del mismo, del agregado de un fármaco a un régimen, al comparar regímenes que contienen al menos dos fármacos de quimioterapia con el mismo régimen con el agregado concomitante de uno o más fármacos de quimioterapia en mujeres con cáncer de mama metastásico. Se consideraron todos los agentes de quimioterapia independientemente de su mecanismo de acción, incluidos los antimetabolitos, los venenos fusiformes y los agentes que dañan la estructura del ADN.

Existe una necesidad clara de resumir las investigaciones actuales y determinar si el agregado de uno o más fármacos al régimen proporciona un beneficio de supervivencia para ayudar en la toma de decisiones, cuando se considera la quimioterapia para una mujer con cáncer de mama metastásico.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es determinar el valor de agregar un fármaco (o fármacos) al régimen de al menos dos fármacos de quimioterapia en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico. En toda esta revisión, este agregado de un brazo con fármacos se definirá como "Régimen A + fármacon"y el régimen solo se definirá como "Régimen A".


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos clínicos controlados adecuadamente aleatorios (ver "Calidad metodológica de los estudios incluidos").

Tipos de participantes

1.Mujeres con diagnóstico de cáncer de mama avanzado en conformidad con los siguiente criterios:
a. cáncer de mama avanzado, definido como enfermedad metastásica
b. se excluyeron las mujeres con enfermedad locorregional solamente*
2.Mujeres asignadas al azar a recibir quimioterapia para la enfermedad avanzada como tratamiento de primera línea (es decir: sin administración de quimioterapia anterior excepto como tratamiento coadyuvante)

No se aplicaron restricciones de edad.

* Los ensayos que asignaron al azar mujeres con enfermedad metastásica y mujeres con enfermedad recurrente locorregional sólo se incluyeron si las mujeres con recurrencia locorregional aislada comprendían menos del 20% del grupo total, o si los ensayos estaban estratificados por estadio de manera que se podían extraer los datos para la enfermedad metastásica.

Tipos de intervención

Grupo de intervención:
(Régimen A + fármaco) Un régimen de quimioterapia de al menos dos fármacos citotóxicos (Régimen A) más el agregado de uno o más fármacos citotóxicos (fármaco).

Comparación:
(Régimen A) Cualquier régimen de quimioterapia que contuviera al menos dos fármacos citotóxicos

- Después de la publicación del protocolo, pero antes de la evaluación de la elegibilidad del ensayo, se decidió excluir los regímenes secuenciales o alternados que se definieron como el agregado de un fármaco a un régimen con un retraso de más de cinco semanas (ver tabla "Características de los estudios excluidos": Aisner 1995, Cocconi 1999; Costanza 1999, Creagan 1984).
- Se incluyeron los estudios que utilizaban un tratamiento hormonal si ambos grupos de tratamiento lo recibían.
- Los ensayos podían especificar o no el tratamiento recomendado luego del fracaso del tratamiento inicial o la progresión de la enfermedad.

Tipos de medidas de resultado

1. Supervivencia global
2. Medidas de la calidad de vida (instrumentos específicos del ensayo)
3. Supervivencia libre de progresión (tiempo de progresión de la enfermedad, muerte o ambos)
4. Respuesta tumoral (Organización Mundial de la Salud [OMS], Criterios de Evaluación de Respuestas en los Tumores Sólidos [RECIST, por sus siglas en inglés] o criterios de protocolos individuales).
5. Toxicidad (definición basada en los criterios de la OMS o en un protocolo individual)
6. Tiempo para el fracaso del tratamiento (el tratamiento se interrumpió debido a enfermedad progresiva, toxicidad o muerte)


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama. Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en la Cochrane Library. Se extrajeron los estudios codificados como "advanced" y "chemotherapy" en el registro especializado para su consideración. También se buscaron las listas de referencias de otras revisiones bibliográficas relacionadas [como las de Fossati y cols. (Fossati 1998), y Stockler y cols. (Stockler 2000)].

Se obtuvo una copia del artículo completo para cada referencia que informara un ensayo potencialmente elegible.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Al menos dos individuos, cegados a los resultados del estudio, aplicaron los criterios de selección (incluida la calidad de la asignación al azar) a cada referencia identificada por la estrategia de búsqueda. Un tercer revisor resolvió cualquier discrepancia con respecto a la elegibilidad o la calidad.

Se extrajo la proporción de riesgo (PR) y las varianzas asociadas se extrajeron directamente de la/s publicación/es del ensayo. Si no estaban informados, los datos se obtuvieron indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar 1998 y cols. mediante otras estadísticas de resumen disponibles o de los datos extraídos de las curvas de Kaplan-Meier publicadas. Para considerar un seguimiento prematuro, los números se ajustaron al riesgo en base a la estimación de períodos de seguimiento mínimos y máximos. Cuando en alguno de los informes disponibles no se proporcionaron estos datos, el seguimiento mínimo se calculó mediante la estimación del tiempo para terminar el tratamiento y el seguimiento máximo se calculó mediante el último evento informado en la curva pertinente del tiempo transcurrido hasta el evento. Estos cálculos de seguimiento se registraron en la tabla "Características de los estudios incluidos" bajo "Notas".

Se obtuvo una PR agrupada del número de eventos derivados observados (O) menos los esperados (E) y la varianza para cada ensayo mediante un modelo de efectos fijos (Yusuf 1985). Las PR agrupadas representan el riesgo general de un evento en los regímenes de quimioterapia con el agregado de un fármaco versus los regímenes control (sin el agregado de un fármaco). Se utilizaron las pruebas de ji cuadrado para probar la heterogeneidad de los ensayos (ver el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones).

Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas (completa o parcial versus enfermedad estable o ninguna respuesta) y se derivó un riesgo relativo agrupado. Debido a que los autores de los ensayos generalmente informan la respuesta de los pacientes asignados al azar y de los pacientes evaluables, en esta revisión se ha procedido de la misma manera.

Se extrajeron los datos de toxicidad y se agregó el número total de eventos grado III o IV de la OMS y el número en riesgo entre los ensayos. Estos datos se utilizaron para calcular un odds-ratio bruto (OR) (con intervalos de confianza del 95%). Cinco ensayos no utilizaron los criterios de toxicidad de la OMS; la toxicidad sólo se definió como "grave". Se decidió suponer que los ensayos que usaron la definición "grave" evaluaron la toxicidad de la misma manera que los ensayos con grado de toxicidad III o IV de la OMS. Por lo tanto, estos datos de toxicidad se informaron para el grado III y IV de la OMS solamente y la toxicidad definida como "grave" solamente, y luego todo junto como resultados combinados. Después de la publicación del protocolo y antes de la extracción de datos, se decidió extraer el número total de eventos tóxicos para la leucopenia, las náuseas o los vómitos y la alopecia (caída del cabello). (Ver Tabla 04).

Ninguno de los estudios incluidos en esta revisión informó datos de calidad de vida.

Según se describió en el protocolo, todos estos resultados se extrajeron de todas las publicaciones de los ensayos, cuando estaban disponibles. Se completó el análisis de subgrupos preespecificado para los ensayos de la primera línea para el ajuste de la dosis con el agregado de un brazo con fármacos; y el agregado de un fármaco ahora considerado menos activo (vincristina, dibromodulcitol e ICRF-159), en comparación con el agregado de fármacos considerados más activos (por ejemplo, doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo). El análisis de subgrupos planificado según el estado menopáusico, el estado de los receptores hormonales y el estadio de la enfermedad no se realizó debido a la falta de datos disponibles en los ensayos incluidos para estos subgrupos.

Se realizaron los siguientes análisis de subgrupos post hoc: el agregado de una antraciclina; y el agregado de uno, o dos o más fármacos a un régimen. Estos análisis se planificaron antes de agrupar los resultados con uno de los autores; dicho autor es un médico oncólogo (NW) que estaba cegado a los resultados de los estudios individuales y que no participó en la evaluación de la elegibilidad y la extracción de los datos. NW recibió los detalles de los fármacos, las dosificaciones y los esquemas comparados en cada ensayo para determinar una manera significativa de agrupar los estudios. A estos análisis de subgrupos se les aplicaron las pruebas de ji cuadrado para interacción.

No se intentó establecer contacto con los investigadores de los ensayos para obtener información adicional.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama el 3 agosto de 2004, con una búsqueda actualizada el 2 agosto de 2005. De las 5748 referencias incluidas en el registro, 813 se codificaron como referencias a estudios de quimioterapia y cáncer de mama avanzado (ver el diagrama de flujo Quality of Reporting of Meta-analyses (QUOROM), Figure 01). De éstos, 302 fueron referencias que informaban la comparación de dos combinaciones diferentes de quimioterapia en el cáncer de mama metastásico, de las cuales 262 no fueron aptas para esta revisión según la información del resumen. Se obtuvo el artículo completo para 40 referencias, lo que llevó a la exclusión de 17 referencias adicionales que no se consideraron aptas para la revisión (ver la tabla, "Características de los estudios excluidos"). Las 23 referencias restantes presentaron los resultados de 17 ensayos aleatorios; seis de estas referencias fueron datos preliminares de un ensayo que posteriormente se publicó en forma completa y se incluyó en esta revisión. Los 17 ensayos elegibles informaron 22 comparaciones de tratamientos resumidas en Tabla 02. Los ensayos incluidos en los diagramas de bosque (forest plot) fueron denominados según el autor principal y la fecha de la publicación.


Figure 01
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En los casos en los que un ensayo incluyó más de una comparación, éstas se denominaron por orden alfabético (a, b, c). Cinco de los estudios incluidos (Ahmann 1976a; Ahmann 1976b; Aisner 1987a; Aisner 1987b; Cavalli 1983a; Cavalli 1983b; Cummings 1981a; Cummings 1981b; Nemoto 1982a; Nemoto 1982b) publicaron dos o más comparaciones que se incluyeron en esta revisión (ensayos de tres brazos). En los casos de ensayos con tres brazos (por ejemplo, los fármacos CMFD versus CMF versus CMFV), las comparaciones de interés fueron brazo 1 versus brazo 2 para el agregado del fármaco D y brazo 2 versus brazo 3 para el agregado del fármaco V. Para evitar el doble recuento de pacientes en el brazo 2, el número de pacientes incluidos en ese brazo se redujo a la mitad y se supuso que la proporción con el resultado de interés en cada mitad era la misma que la que se observó en el grupo completo. El artículo Ahmann 1976a; Ahmann 1976b fue la excepción a este método. El número de pacientes incluidas en el brazo que debía reducirse a la mitad fue un número impar (N = 23), en este caso el número de pacientes se redondeó (Ahmann 1976a, N=12; Ahmann 1976b, N = 12 Diagrama de bosque (forest plot) 3.1 a 3.6).


CALIDAD METODOLÓGICA

Cada estudio se analizó según su diseño y la manera en que se realizó. La calidad de los ensayos se evaluó de acuerdo con:
- calidad de la asignación al azar;
- comparabilidad entre los grupos (brazos de tratamiento) al inicio (se informó en la tabla "Características de los estudios incluidos");
- inclusión de todas las participantes asignadas al azar en el análisis (se informó en la tabla "Características de los estudios incluidos").

La calidad de la asignación al azar se evaluó según la generación y el ocultamiento de la secuencia de asignación. Se calificó como A: claramente adecuada, B: posiblemente adecuada, C: claramente inadecuada (ver "Características de los estudios incluidos"). Debido a la falta de información en los artículos publicados, no fue posible evaluar con precisión la calidad de los métodos de asignación al azar utilizados en la mayoría de los estudios. Si se consideró que el desequilibrio entre los brazos de tratamiento fue suficiente para suscitar una sospecha de sesgo en el proceso de asignación al azar, entonces este hecho se reflejó en el grado de calidad asignado al proceso de asignación al azar. Se consideró que los ensayos informaron de forma adecuada los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento si
a) incluyeron a todas las pacientes en el análisis o
b) proporcionaron explicaciones con respecto a las pacientes excluidas del análisis
c) no excluyeron a las pacientes en números suficientemente grandes como para provocar una conclusión errónea. Para los detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos".

En esta revisión, un ensayo se calificó con ocultamiento de la asignación claramente adecuado (grado A); Aisner 1987a, Aisner 1987b. Se calificaron 15 ensayos como ocultamiento de la asignación posiblemente adecuado, buena comparabilidad de las características iniciales e información adecuada de los resultados (grado B); Ahmann 1976a; Ahmann 1976b, Cavalli 1983a,Cavalli 1983b, Chlebowski 1983, Creech 1979, Cummings 1981a, Cummings 1981b, Inoue 1984, Lokich 1977, Marschke 1989, Cummings 1981b, Nemoto 1982a,Nemoto 1982b, Pannuti 1984, Rosner 1989, Segaloff 1985, Stein 1992, Tranum 1982 and Vogel 1984. Un ensayo (Kennealey 1978) informó los datos de las pacientes asignadas al azar y de las pacientes no asignadas al azar. Para la inclusión en esta revisión todos los datos se agruparon y no fue posible distinguir entre las pacientes asignadas al azar y las pacientes no asignadas al azar (Tabla 03).

Como todos los ensayos fueron de calidad suficiente en cuanto a la asignación al azar, se consideró que eran de calidad equivalente y se decidió que no había necesidad de completar un análisis de sensibilidad con respecto a la calidad de los ensayos.

Todos los ensayos designados como elegibles incluyeron mujeres asignadas al azar a recibir quimioterapia para enfermedad metastásica como tratamiento de primera línea. Se realizó un análisis de sensibilidad para los ensayos en los cuales la línea del tratamiento no estaba bien clara (ver tabla "Características de los estudios incluidos"). El análisis de sensibilidad demostró resultados comparables a los encontrados en el análisis primario, de manera que se decidió incluir todos los ensayos en el análisis primario.


RESULTADOS

NOTA: las razones de los efectos del tratamiento para los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento se informan de manera tal que las proporciones de riesgo (PR) menores de 1,0 favorecen al agregado de uno o más fármacos al régimen y los valores superiores a 1,0 favorecen al grupo control (es decir, al régimen solo). Se informaron las razones de los efectos de tratamiento para la respuesta, de manera que los OR mayores de 1,00 favorecen al agregado de uno o más fármacos al régimen. Los gráficos de supervivencia y de supervivencia libre de progresión son gráficos de proporción de riesgo (PR), aunque se denominen gráficos de odds-ratio (OR) en el modo predeterminado del Metaview. (en este momento Review Manager no permite cambiar los rótulos).

En primer lugar se proporcionan detalles de los resultados para los datos agrupados de todos los ensayos (con datos extraíbles), seguidos de los cuatro análisis de subgrupos. Al interpretar los gráficos para todos los ensayos, los lectores pueden consultar los gráficos de los análisis 1.1, 2.1, 3.1 y 4.1, y los gráficos 1.2 a 1.6, 2.2 a 2.6, y así sucesivamente para los análisis de subgrupos.

Agregado de uno o más fármacos al régimen - Todos los ensayos
Los 17 ensayos (22 comparaciones de tratamientos) incluidos en esta revisión asignaron al azar a 2674 mujeres. En 11 ensayos se pudieron extraer los datos del tiempo transcurrido hasta el evento para la supervivencia general (14 comparaciones de tratamientos, el 79% de todas las pacientes asignadas al azar) y en cuatro ensayos para la supervivencia libre de progresión (seis comparaciones de tratamientos, el 34% de todas las pacientes asignadas al azar). Los lectores deben interpretar los resultados del metanálisis sin olvidar esta información. Las tasas de respuesta tumoral, según las pacientes evaluables, estuvieron disponibles para 15 ensayos (20 comparaciones de tratamientos, el 82% de todas las pacientes asignadas al azar).

Supervivencia global - Todos los ensayos
Se produjeron 1532 muertes en 2116* mujeres asignadas al azar; no se encontraron diferencias detectables en la supervivencia general entre el agregado de uno o más fármacos al régimen y el control (el régimen solo). La PR general fue 0,96 (IC del 95%: 0,87 a 1,07; P = 0,47) y no se encontró heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,89; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.1).
*Hay información contradictoria en Nemoto 1982, se indica claramente que las 126 pacientes se incluyeron en el análisis de supervivencia; sin embargo el gráfico muestra N = 120. Para los propósitos de esta revisión se utilizó N = 120 para la estadística de supervivencia de Nemoto 1982

Tiempo de progresión - Todos los ensayos
No se encontraron diferencias en el tiempo de progresión entre estos regímenes, con una PR general de 0,93 (IC del 95%: 0,81 a 1,07; P = 0,31) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,83; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 2.1).

Respuesta tumoral general - Todos los ensayos
En comparación con el control, el agregado de uno o más fármacos al régimen se asoció favorablemente con tasas de respuesta tumorales generales (OR 1,21; IC del 95%: 1,01 a 1,44; P = 0,04), aunque se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos para este resultado (heterogeneidad P = 0,04; I2 = 39,6%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.1).

Toxicidad - Todos los ensayos
Se informaron muertes relacionadas con el tratamiento en un 3% de las participantes en los cuatro ensayos (cinco comparaciones de tratamientos informaron sobre este resultado) (Diagrama de bosque [forest plot] 4.1). De las 27 muertes informadas relacionadas con el tratamiento, ocho se produjeron en el brazo con agregado de fármacos y ocho se produjeron en el brazo control, (OR 1,03; IC del 95%: 0,39 a 2,69; P = 0,96). No fue posible identificar el brazo de tratamiento en otras 11 muertes relacionadas con la toxicidad.

Los datos de toxicidad no se informaron en forma consistente en los ensayos incluidos. De los 17 ensayos elegibles, diez proporcionaron datos extraíbles sobre la toxicidad de grado III o IV. De éstos, (Tabla 04, siete ensayos informaron leucopenia (1011 pacientes), cuatro informaron alopecia (340 pacientes) y ocho informaron náuseas y vómitos (1119 pacientes). En términos generales, el agregado de un fármaco a un régimen parece asociarse con una mayor probabilidad de leucopenia (recuento de leucocitos menor de 2000 x 109/litro) (OR 1,51; IC del 95%: 1,17 a 1,95), náuseas y vómitos graves (OR 1,76; IC del 95%: 1,25 a 2,46) y alopecia (OR 2,85; IC del 95%: 1,83 a 4,44) en las pacientes evaluables.

Ninguno de los ensayos incluidos en esta revisión informó datos de la calidad de vida.

Se completaron los gráficos de embudo (funnel plots) para todas las comparaciones de tratamientos. Estos gráficos no demostraron una asimetría obvia, lo que sugiere que no es probable que el sesgo de publicación sea una cuestión importante en esta revisión.

Analisis de sensibilidad: Ensayos de primera línea
Trece ensayos (17 comparaciones de tratamientos) fueron claramente de tratamientos de primera línea para el cáncer de mama metastásico; siete de éstos informaron los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento. Se excluyeron cuatro ensayos (Chlebowski 1983; Cummings 1981a; Cummings 1981b; Segaloff 1985; Vogel 1984) de este análisis de sensibilidad porque no estaba completamente claro que fueran ensayos de tratamiento de primera línea (se informó en la tabla "Características de los estudios incluidos"). Sin embargo, debido a esta incertidumbre, tampoco estaba claro que estos ensayos fueran definitivamente de segunda línea, por lo que no se excluyeron del análisis general.

Supervivencia general - ensayos de primera línea
Los ensayos de primera línea documentaron 840 muertes en 1229 mujeres asignadas al azar. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre el agregado de uno o más fármacos al régimen y el control, con una PR general de 0,95 (IC del 95%: 0,82 a 1,09; P = 0,46) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,69; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.2).

Tiempo de progresión - ensayos de primera línea
No se encontraron diferencias detectables en el tiempo de progresión entre estos regímenes (tres comparaciones, 465 pacientes), con una PR general de 0,90 (IC del 95%: 0,74 a 1,09; P = 0,29) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,76; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 2.2).

Respuesta tumoral general - ensayos de primera línea
El agregado de uno o más fármacos al régimen tuvo un efecto significativamente positivo sobre la respuesta tumoral general (OR 1,38; IC del 95%: 1,14 a 1,68; P = 0,001) y no se observó heterogeneidad estadísticamente significativa en los ensayos para este resultado (heterogeneidad P = 0,21; I2 = 21,6%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.2).

Toxicidad - ensayos de primera línea
Tres ensayos (cuatro comparaciones de tratamientos) informaron muertes relacionadas con el tratamiento. De las 14 muertes relacionadas con el tratamiento informadas, siete se produjeron en el brazo con agregado de fármacos y siete se produjeron en el brazo control, (OR 0,99; IC del 95%: 0,35 a 2,75; P = 0,98) (Diagrama de bosque [forest plot] 4.2).

El análisis de sensibilidad reveló que los resultados son consistentes para todos los ensayos y para el análisis de sensibilidad que estudia los ensayos de primera línea solamente. Por lo tanto los análisis de subgrupos se basan en todos los ensayos incluidos (17 ensayos; 22 comparaciones de tratamientos; 2674 mujeres asignadas al azar):

Agregado de un fármaco "menos activo" versus "más activo"
Este análisis de subgrupos preespecificado se realizó para investigar el efecto del tratamiento con el agregado de un fármaco o fármacos ahora considerados menos activos (vincristina, dibromodulcitol e ICRF-159) en comparación con el agregado de un fármaco o fármacos considerados más activos (por ejemplo, doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo). El agregado de fármaco o fármacos menos activos se investigó en cinco ensayos (siete comparaciones de tratamientos, 1086 pacientes), cuatro de los cuales informaron resultados de supervivencia. El agregado de un fármaco o fármacos más activos se consideró en 12 ensayos (14 comparaciones de tratamientos, 1524 pacientes).

Supervivencia general - "menos activo" versus "más activo"
Se observaron 653 muertes en 837 mujeres asignadas al azar a los ensayos donde el fármaco adicional a un régimen era un fármaco menos activo y se informaron los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento. No hubo diferencias detectables en la supervivencia general entre el agregado de un régimen con un fármaco menos activo y el control, con una PR de 0,94 (IC del 95%: 0,81 a 1,10; P = 0,47) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,55; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.3).

Los datos de los ocho ensayos (nueve comparaciones de tratamientos) donde el fármaco adicional fue más activo y donde se informaron los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento no revelaron diferencias detectables en la supervivencia general (PR 0,98; IC del 95%: 0,85 a 1,12; P = 0,75) ni heterogeneidad significativa (heterogeneidad P = 0,85; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.3).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la supervivencia general no reveló interacción significativa (P = 0,73).

Respuesta tumoral general - "menos activo" versus "más activo"
El agregado de un fármaco menos activo al régimen no tuvo un efecto considerable sobre la respuesta tumoral general en comparación con el control (OR 1,03; IC del 95%: 0,74 a 1,43; P = 0,86), y no se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,11; I2 = 44,1%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.3).

En comparación, el agregado de un agente más activo proporcionó un efecto significativamente positivo sobre la respuesta tumoral general (OR 1,34; IC del 95%: 1,09 a 1,65; P = 0,006). La heterogeneidad entre los ensayos fue estadísticamente significativa para este resultado (heterogeneidad P = 0,05; I2 = 42,8%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.3).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la respuesta general no reveló interacción significativa (P = 0,21).

Este análisis no se completó debido al escaso número de ensayos que informaron sobre el tiempo de progresión y los datos de toxicidad en este subgrupo.

Ajuste de dosis en el agregado de un brazo con fármacos versus ningún ajuste de dosis
Este análisis de subgrupos preespecificado investigó el Régimen A versus Régimen A (misma dosis) más fármaco/s citotóxico/s adicional/es y también el Régimen A versus Régimen A (dosis menor) más agregado de fármaco/s citotóxico/s. En nueve ensayos (12 comparaciones de tratamientos, 1483 pacientes) se realizó ajuste de la dosis en el agregado de un brazo con fármacos, siete de los cuales (nueve comparaciones de tratamientos) informaron resultados de supervivencia.

Supervivencia general - ajuste de dosis versus ningún ajuste de dosis
Se produjeron 982 muertes en 1401 mujeres asignadas al azar en los ensayos con ajuste de dosis en el agregado de un brazo con fármacos. No se observaron diferencias detectables en la supervivencia de estas pacientes, con una PR general de 0,94 (IC del 95%: 0,83 a 1,07; P = 0,36) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,86; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.4).

Se produjeron 550 muertes en 715 mujeres asignadas al azar en los ensayos que no ajustaron la dosis de los agentes en el agregado de un brazo con fármacos. De la misma manera, no se observaron diferencias detectables en la supervivencia de estas pacientes en comparación con el control (PR 1,00; IC del 95%: 0,84 a 1,18; P = 1,00) ni se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,56; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.4).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la supervivencia general no reveló interacción significativa (P = 0,58).

Respuesta tumoral general - ajuste de dosis versus ningún ajuste de dosis
Cuando la dosis de un régimen se ajustó con el agregado de un fármaco o fármacos citotóxicos, se demostró un efecto significativo desde un punto de vista convencional sobre la respuesta tumoral general (OR 1,27; IC del 95%: 1,01 a 1,58; P = 0,04), y no se observó una heterogeneidad significativa (heterogeneidad P = 0,13; I2 = 32,9%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.4).

En comparación, cuando no se realizó un ajuste de dosis, no se observaron efectos detectables en la respuesta tumoral general (OR 1,10; IC del 95%: 0,81 a 1,50; P = 0,54); sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa entre los ensayos para este resultado (heterogeneidad P = 0,05; I2 = 50,5%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.4).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la respuesta general no reveló interacción significativa (P = 0,46).

No fue apropiado realizar un análisis de toxicidad y tiempo de progresión, debido al escaso número de ensayos que informaron estos resultados en este subgrupo.

Agregado de una antraciclina versus agregado de una no antraciclina
Se realizaron análisis de subgrupos post hoc para investigar el efecto del tratamiento con el agregado de una antraciclina. El agregado de una antraciclina se investigó en cinco ensayos (352 pacientes), tres de los cuales informaron resultados de supervivencia.

Supervivencia general - agregado de una antraciclina
Se observaron 144 muertes en 193 mujeres asignadas al azar a tres de los cinco ensayos donde el agregado de un fármaco o fármacos incluyó una antraciclina y se informaron los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento. No hubo diferencias detectables en la supervivencia general entre los regímenes que contenían una antraciclina y el control (PR 0,87; IC del 95%: 0,61 a 1,24; P = 0,44) ni se observó heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,63; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.5).

Los datos de los diez ensayos (11 comparaciones de tratamientos) donde el fármaco agregado fue una no antraciclina y donde se informaron los datos de tiempo transcurrido hasta el evento, no revelaron diferencias detectables en la supervivencia general (PR 0,97; IC del 95%: 0,87 a 1,08; P = 0,60) ni se observó heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,82; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.5).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la supervivencia general no reveló interacción significativa (P = 0,55).

Respuesta tumoral general - agregado de una antraciclina
El agregado de una antraciclina a un régimen tuvo un efecto significativamente positivo sobre la respuesta tumoral general, en comparación con el control (OR 1,87; IC del 95%: 1,22 a 2,86; P = 0,004). No se observó heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,15; I2 = 41,0% (Diagrama de bosque [forest plot] 3.5).

En comparación, el agregado de una no antraciclina no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la respuesta tumoral general (OR 1,13; IC del 95%: 0,94 a 1,37; P = 0,20) ni se observó una heterogeneidad significativa para este resultado entre los ensayos (heterogeneidad P = 0,06; I2 = 38,8%) (Diagrama de bosque [forest plot] 3.5).

Una prueba para la interacción para la respuesta tumoral general revela interacción significativa (P = 0,04). Este hecho indica que el agregado de una antraciclina tiene un mayor efecto sobre la respuesta tumoral en los ensayos que asignaron al azar a las pacientes al agregado de una antraciclina al régimen, en comparación con las pacientes asignadas al azar al agregado de una no antraciclina.

No fue apropiado realizar análisis de toxicidad y del tiempo de progresión, debido al escaso número de ensayos que informaron estos resultados en este subgrupo.

Agregado de un fármaco versus agregado de dos o más fármacos
Se realizaron análisis de subgrupos post hoc para investigar el efecto del tratamiento con el agregado de un fármaco en comparación con el agregado de dos o más fármacos. El agregado de un solo fármaco se investigó en 13 ensayos (17 comparaciones de tratamientos, 2301 pacientes), de los cuales ocho informaron resultados de supervivencia.

Supervivencia general - Agregado de un fármaco versus agregado de dos o más fármacos
Se asignaron al azar a 1754 mujeres al agregado de un fármaco a los ensayos de régimen; se observaron 1269 muertes en este grupo sin diferencias detectables en la supervivencia general observada (PR 0,95; IC del 95%: 0,85 a 1,06; P = 0,35) y no se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,73; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.6).

Se produjeron 263 muertes en 362 mujeres asignadas al azar a los ensayos del agregado de dos o más fármacos al régimen, con una PR general de 1,05 (IC del 95%: 0,81 a 1,35; P = 0,73) y no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,88; I2 = 0%) (Diagrama de bosque [forest plot] 1.6).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la supervivencia general no revela interacción significativa (P = 0,49).

Respuesta tumoral general - Agregado de un fármaco versus agregado de dos o más fármacos
El agregado de un fármaco al régimen, en comparación con el régimen solo, tuvo una repercusión significativa sobre la respuesta tumoral general (OR 1,22; IC del 95%: 1,01 a 1,48; P = 0,04) y no se observó una heterogeneidad significativa (heterogeneidad P = 0,17; I2 = 25,2%). (Diagrama de bosque [forest plot] 3.6).

Por otra parte, el agregado de dos o más fármacos al régimen (en comparación con el régimen solo) no tuvo un efecto considerable sobre la respuesta tumoral (OR 1,12; IC del 95%: 0,70 a 1,81; P = 0,64), y se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa (heterogeneidad P = 0,01; I2 = 72,5%). (Diagrama de bosque [forest plot] 3.6).

Una prueba para la interacción entre los dos grupos para la respuesta general no revela interacción significativa (P = 0,69).

Este análisis no se completó debido al escaso número de ensayos que informaron el tiempo de progresión y la toxicidad en este subgrupo.


DISCUSIÓN

Esta revisión no encontró un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia general o el tiempo de progresión para el agregado de uno o más fármacos al régimen, comprado con el control (o sea, el régimen solo), en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico.

A pesar de la falta de pruebas de un beneficio de supervivencia o de tiempo para la progresión, esta revisión demostró que el agregado de uno o más fármacos al régimen proporcionó una ventaja estadísticamente significativa en la respuesta tumoral, comparado con el control. Todos los ensayos elegibles proporcionaron datos de respuesta para 2205 pacientes evaluables, para un OR de 1,21 (IC del 95%: 1,01 a 1,44; P = 0,04). El efecto favorable sobre la respuesta fue consistente y estadísticamente significativo en los regímenes donde se usó una antraciclina como agente adicional (cinco comparaciones de tratamientos; 352 pacientes), lo que coincide con una revisión anterior de 33 ensayos (5284 pacientes) (Lord 2004). Este efecto favorable sobre la respuesta también se observó en el análisis de subgrupos exploratorio con el agregado de un fármaco considerado "más activo" (como 5-fluorouracilo y las antraciclinas) (14 comparaciones de tratamientos; 1546 pacientes), el ajuste de la dosis en el agregado de un brazo con fármacos (12 comparaciones de tratamientos, 1483 pacientes) y en ensayos donde se agregó un solo agente a un régimen (16 comparaciones, 1874 pacientes).

Sin embargo, dicho beneficio en la tasa de respuesta es a expensas de la toxicidad. En los casos en que se midieron, los efectos tóxicos agudos como alopecia, náuseas y vómitos y leucopenia fueron más frecuentes con el agregado de un fármaco.

Esta revisión incluye 22 regímenes clínicamente diversos, que difieren en cuanto a dosis, actividad y potencia (por ejemplo, agregado de vincristina versus agregado de doxorrubicina). A pesar de esta diversidad, existe un beneficio significativo en las tasas de respuesta generales con el agregado de fármaco/s al régimen. Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa para la respuesta general de todos los ensayos (heterogeneidad P = 0,03; I2 = 42,1%). También se observó heterogeneidad significativa en otros subgrupos de respuesta general, pero no se observó heterogeneidad en los datos de tiempo hasta el evento y muertes relacionadas con la toxicidad.

Se debe señalar que muchos de los ensayos incluidos en esta revisión no son recientes, por lo que en esta revisión no se analizaron grupos de fármacos nuevos, como el agregado de un taxano a un régimen. No se encontraron investigaciones recientes que cumplieran con los criterios de elegibilidad del estudio para esta revisión. Dicha investigación se ha considerado, y en Ghersi 2004 y cols. se analizó el agregado de un taxano a un régimen de agente único.

Los análisis de subgrupos llevaron a especular acerca de qué tipo de fármaco puede ser beneficioso en el agregado de un régimen farmacológico. Los resultados del análisis de subgrupos indican que el agregado de un fármaco o fármacos a un régimen produce una repercusión positiva sobre la respuesta tumoral. De hecho, lo anterior se puede deber principalmente al agregado de una antraciclina, el agregado de un fármaco más activo y el agregado de un fármaco solo.

El agregado de uno o más fármacos a un régimen no tiene una repercusión positiva sobre la supervivencia o el tiempo transcurrido hasta la respuesta. Si el agregado de fármacos al régimen (como los que se agregaron) no parece beneficiar la supervivencia general, es posible que se logre el mismo efecto clínico al administrar tres fármacos a la vez (A+B+C) que al administrarlos en distintos momentos (A, luego B, luego C). Sin embargo, los resultados de esta revisión no responden esta pregunta con seguridad. Además, no existen trabajos con datos sobre calidad de vida y toxicidad. Los resultados y las limitaciones de esta revisión demuestran la necesidad de investigaciones adicionales en este campo. Esta revisión se actualizará cuando se terminen ensayos que utilizan los tratamientos actuales; en este momento los autores no tienen conocimiento de que dichos ensayos se estén realizando. Se requieren investigaciones adicionales en esta área para comprender plenamente el beneficio o la falta de beneficio del agregado de fármacos al régimen, a fin de comprender la pregunta general de la intensidad de la quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

El agregado de uno o más fármacos al régimen no proporciona un beneficio de la supervivencia en comparación con el control (el régimen solo), ni el agregado de uno o más fármacos al régimen tiene una repercusión positiva en el tiempo de progresión. El agregado de un fármaco o fármacos al régimen produce un beneficio en la respuesta general en comparación con el control (el régimen solo), pero este beneficio se debe considerar con relación al mayor riesgo de toxicidad.

Implicaciones para la investigación

En esta revisión no se analizaron el tratamiento secuencial y el tratamiento alternado. Una revisión de ensayos que analicen el agregado de un fármaco en un régimen secuencial o alternado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico puede proporcionar mayor información en cuanto al beneficio del agregado de uno o más fármacos al régimen.


AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Nicole Holcroft por su trabajo en la identificación de los estudios mediante el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama. También se agradece a Sharon Parker por su trabajo en la edición y revisión de esta revisión. Se agradece además la contribución inicial hecha al concepto original de esta revisión por Craig Henderson, Kathleen Pritchard, Martin Tattersall, Martin Stockler, Christine Brunswick, Roldano Fossati, Russell Basser, Franco Nole y Alessandro Liberati. También se agradece a Stephane Heritier por proporcionar asesoramiento estadístico.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAhmann 1976a 
MethodsAccrual dates: not reported
Sample size: 68
USA
Randomisation method: not reported
Baseline comparability: not reported 
ParticipantsFemale
% firstline not reported
unclear %MBC (72% had visceral dominant disease)
Age and ethnicity not stated 
InterventionsCA v CFP v CAF (+/- calusterone)
Arm 1: (AC) doxorubicin + cyclophosphamide
Arm 2: (CFP) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + prednisone
Arm 3: (CAF) cyclophosphamide + doxorubicin + 5-fluorouracil

Ahmann 1976a = AC v CAF 
OutcomesRegression (defined as >/= 50% reduction in tumour mass)
Mean response duration
Toxicity 
NotesAbstract only available
Reports on 68/68 randomised patients
Toxicity related death not reported.
Doses of the same chemotherapy agent are reduced in the addition of a drug arm. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyAhmann 1976b 
MethodsAs for Ahmann 1976a 
ParticipantsAs for Ahmann 1976a 
InterventionsAhmann 1976b = CF (with Prednisone) vs CAF 
OutcomesAs for Ahmann 1976a 
NotesAs for Ahmann 1976a 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyAisner 1987a 
MethodsAccrual dates 10/1976 to 02/1980
Multicentre national trial (USA)
Sample size: 432
Randomisation by sealed envelope using a Latin square design balancing across and within institutions.
Baseline comparability: No significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
Over 80% had visceral or osseous metastatic disease
100% firstline
Median age: 57 (CAF), 55 (CAFVP) 
InterventionsCAF vs CMF vs CAFVP vs CAF+MER vs CMF+MER vs CAFVP+MER

Arm I: (CAF) cyclophosphamide + doxorubicin + 5-fluorouracil

Arm II: (CAFVP) cyclophosphamide + doxorubicin + fluorouracil + vincristine + prednisone

Arm III: (CMF) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + methotrexate

Arm IV, V, VI as above each with the addition of MER


Aisner 1987a: CAF vs CAFVP 
OutcomesOverall survival
Time to treatment failure
Response
Toxicity 
Notes395/432 evaluable.
37 pts were unevaluable: ineligible (20), protocol violations (10), early deaths (4), inadequate records (2), improper randomisation(1)
6 arm trial. Randomisation to chemo immunotherapy ceased after an interim evaluation showed no benefit & increased toxicity. Analysis was conducted using 395 evaluable patients (260/283 patients randomised to chemotherapy, 135/149 patients randomised to chemo immunotherapy). Time-to-event data not extracted from published curves for inclusion in this review as unable to do so accurately to replicate reported study findings. Follow-up details not reported. - est min f/u = 2 months
- est. max f/u = 36 months. 8 treatment-related deaths: 5 due to infection in arms CAF+MER, CAFVP+MER, CAF, CAFVP (2); 2 due to haemorrhage in arms CAF+MER, CMF; 1 due to cardiac toxicity in CAF arm. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyAisner 1987b 
MethodsAs for Aisner 1987a 
ParticipantsAs for Aisner 1987a 
InterventionsAisner 1987b: CAF+MER vs CAFVP+MER 
OutcomesAs for Aisner 1987a 
NotesAs for Aisner 1987a 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyCavalli 1983a 
MethodsMulticentre national
Accrual: 09/1975 - 12/1980
Sample size: 230
Randomisation method not defined
Baseline comparability: no significant difference apparent or reported 
ParticipantsFemale
100% MBC
100% firstline
Median age: 57.2-57.9 
InterventionsCLB+AMFP vs CLB+MFP vs CLB+MFVP

Arm I: (CLB+AMFP)
chlorambucil, methotrexate, 5-fluorouracil, prednisone, doxorubicin

Arm II: (CLB+MFP) chlorambucil, methotrexate, 5-fluorouracil plus prednisone

Arm III: (CLB+MFVP) chlorambucil plus methotrexate plus prednisone plus 5-fluorouracil plus vincristine

Cavalli 1983a = CLB+AMFP vs CLB+MFP 
OutcomesSurvival
Time to progression
Response (defined as >/= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes464 pts entered in study and randomised to receive tamoxifen/oophorectomy or tamoxifen/oophorectomy plus concurrent chemotherapy. The 230 pts assigned to the chemotherapy arm were further randomised to 3 different chemotherapy regimens. 216/230 pts evaluable: excluded for major protocol violations (10), poorly evaluable tumour parameters (2) and early death (2).
Min reported follow up= 17 months
Max reported follow up = 80 months
Time to event analyses calculated from entrance in to the study. Time to event data extracted directly from time to event curve.
Toxicity related deaths were not reported.
Doses of the same chemotherapy agent are increased in the addition of a drug arm, however cycles are less frequent. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyCavalli 1983b 
MethodsAs for Cavalli 1983a 
ParticipantsAs for Cavalli 1983a 
InterventionsCavalli 1983b = CLB+MFVP vs CLB+MFP 
OutcomesAs for Cavalli 1983a 
NotesAs for Cavalli 1983a except doses of the same chemotherapy agent are increased in the addition of a drug arm (cycles remain the same between treatment arms) 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyChlebowski 1983 
MethodsAccrual dates: not reported (accepted for publication May 1982)
Sample size: 35
Number of centres: unknown (USA)
Randomisation method: not reported
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
100% MBC
unclear if this is a first line trial for MBC 'patients admitted to study if they had failed an initial combination chemotherapy program' 'all patients received prior chemotherapy with at least cyclophosphamide and 5-FU' However patients typically received prior chemotherapy of CMF or CMFP which are typically adjuvant regimens.
Age range 24-74
median 50 (both groups) 
InterventionsA-CCNU vs A-CCNU-V

Arm I: (A-CCNU) Doxorubicin + CCNU (lomustine)

Arm II: (A-CCNU-V) Doxorubicin + CCNU (lomustine) + vincristine 
OutcomesOverall survival (not defined)
Response (objective response, defined as >= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes35/35 evaluable for toxicity and response. Follow up details not reported.
- est min 30 months
- est max 30 months
Presents survival as life tables not Kaplan-Meier curves. Time to event data extracted directly from time to event curve.
Toxicity related deaths not reported. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyCreech 1979 
MethodsAccrual dates: not reported (Accepted for publication March 1978)
Sample size: 78
Number of centres: Unknown (USA)
Randomisation method not reported
Pts were stratified according to poor or good risk
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
Participants100% women with visceral MBC
age range: 34-79 CAMF arm; 32-87 CMF arm
Median age: 56 both arms 
InterventionsCMF vs CAMF

Arm I: (CMF) cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil

Arm II: (CAMF) as arm I plus doxorubicin 
OutcomesResponse (defined as >/= 50% reduction in tumour size)
Survival (reported by response status)
Progression-free survival (reported by response status)
Toxicity 
Notes78/78 evaluable. ITT analysis. CMF patients crossed over to doxorubicin on progression.
- est min f/u = 5 months
- est max f/u = 39 months
Overall survival and time to progression were reported for subsets of pts by response status and not extracted for this review. No statistically significant difference between CAMF and CMF were reported for time to event data. Median survival for PR/CR pts was 20 months in CAMF arm vs 19 months in CMF arm. Treatment related deaths were not reported. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyCummings 1981a 
MethodsAccrual dates: not reported (before 1981)
Sample size: 268
Number of centres: unknown (USA)
Randomisation method: 'randomly allocated' but method not described
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported other than AVI group with higher percentage postmenopausal women and diagnosis more than 5 years before entry 
ParticipantsFemale
age range: under 70
82% dominant metastatic site visceral or bone
100% had prior chemotherapy but unclear if adjuvant or for MBC 
InterventionsAV vs AVD vs AVI
Arm I: (AV) doxorubicin + vincristine
Arm II: (AVD) doxorubicin + vincristine + dibromodulcitol
Arm III: (AVI) doxorubicin + vincristine + ICRF-159

Cummings 1981a = AV vs AVD 
OutcomesOverall survival
Time to treatment failure(TTF)(date entry to date progression or death from breast cancer within 6 weeks of ceasing therapy)
Response (defined as >/= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes230/268 evaluable: patient withdrew from study or died without objective progression within 8 weeks (26), reason for drop out not reported (12). Follow up details not reported.
Based on median TTF:
- est min 3.5 months
- est max 24 months
Time to event data extracted directly from time to event curve.Toxicity related deaths not reported.
Doses of the same chemotherapy agent are reduced in the addition of a drug arm.  
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyCummings 1981b 
MethodsAs for Cummings 1981a 
ParticipantsAs for Cummings 1981a 
InterventionsCummings 1981b = AV vs AVI 
OutcomesAs for Cummings 1981a 
NotesAs for Cummings 1981a 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyInoue 1984 
MethodsAccrual dates: 01/03/1979 to not reported (date closed to accrual not reported, study closed 30/04/1983 and date submitted for publication 25/11/1983)
Unknown (Japan)
Sample size:58
Randomisation method: Envelope system
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
100% MBC
100% firstline
age range: 31-69
Median age
arm I: 55, arm II: 49
anthracycline naive 
InterventionsACF vs ACFM

Arm I: ACF doxorubicin + cyclophosphamide + ftorafur

Arm II ACFM: arm I + methotrexate 
OutcomesOverall survival
Response (defined as >= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes58/60 evaluable.
2 patients excluded (ACF arm) due to protocol violation.
Survival measured from start of chemotherapy.
Follow up details not reported.
Based on accrual and date of submission:
- est min f/u 1 month
- est max f/u 51 months
Time to event data extracted directly from time to event curve. Toxicity related deaths not reported. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyKennealey 1978 
MethodsAccrual dates: 09/1974 to 07/1976
Sample size: 42 randomised (+15 on pilot)
Number of centres: unknown (USA)
Randomisation method: not reported
Baseline comparability: more patients in AC group had prior chemotherapy and endocrine therapy, although this is based on all patients not just randomised patients 
ParticipantsFemale
age range: median 58 (AC) and 54 (ACMF)
100% MBC
100% not firstline 
InterventionsAC vs ACMF
Arm I: (AC) doxorubicin + cyclophosphamide
Arm II: (ACMF) doxorubicin + cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil 
OutcomesResponse
Toxicity 
NotesNot possible to distinguish between randomised and non-randomised patients (on pilot) therefore study outcomes not included in this review 
Allocation concealmentC - Inadequate 
StudyLokich 1977 
MethodsAccrual dates: 04/1975 to 03/1976
Sample size: 43
Number of centres: unknown (USA)
Randomisation method: not reported
Baseline comparability: imbalance reported with more patients in MA group having skin metastases (15 v 10), longer disease-free interval (27 (range 0-72) v 8 (range 0-48) months) and duration of metastases 
ParticipantsFemale
age range 39-78 (median 53 (MA) and 59 (MAC))
100% MBC
100% firstline unclear: 9/43 had received prior chemotherapy but unclear if this was for metastatic disease 
InterventionsMA vs MAC
Arm I: (MA) melphalan + doxorubicin
Arm II: (MAC) melphalan + doxorubicin + cyclophosphamide 
OutcomesResponse (defined as >= 50% reduction in tumour size)
Duration of response
Toxicity 
Notes40/43 evaluable: reason for exclusion, early death at 3 weeks (1), low dosage of drug therapy with death at 6 weeks (1), absence of measurable disease at 7 weeks (1).
1 treatment related death: severe sepsis (MAC arm)
Doses of the same chemotherapy agent are reduced in the addition of a drug arm. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyMarschke 1989 
MethodsAccrual dates: 06/1982 to 12/1987
Sample size: 345
Multicentre: USA and Canada 
ParticipantsFemale
age range: 22-82 (median 59-60)
100% MBC
100% firstline 
InterventionsCFP vs CMFP
Arm I: (CFP) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + prednisone
Arm II: (CMFP) cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil + prednisone 
OutcomesOverall survival
Time to progression
Response (defined as >/= 50% reduction in tumour size)
Duration of response
Toxicity 
NotesFollow-up details not reported. Based on length of chemotherapy:
- est min 5 months
- est max 48 months
345 randomised: 9 ineligible (5 CFP, 4 CMFP).
Time to progression defined as date randomised to date of progression. Time to event data estimated from statistics presented in trial publication. 6 toxic related deaths: severe myelosuppression (3 from each treatment arm)
Doses of the same chemotherapy agent are reduced (C) or increased (5-FU) in the addition of a drug arm.  
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyNemoto 1982a 
MethodsAccrual dates: 07/1974 to 10/1975
Sample size: 126
Multicentre: 2 sites in USA
Randomisation method: 'closed envelopes' kept at one of the centres (unclear how randomisation was achieved)
Baseline comparability: no imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
age range not reported (>50 to <70)
100% MBC
100% firstline 
InterventionsAC vs CFP vs CAF vs CFP-CA
Arm I: (AC) cyclophosphamide + doxorubicin
Arm II: (CFP) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + prednisone
Arm III: (CAF) cyclophosphamide + doxorubicin + 5-fluorouracil
Arm IV: (CFP-CA) CFP as above, then cyclophosphamide + doxorubicin

Nemoto 1982a = CFP vs CFP-CA 
OutcomesOverall survival
Time to progression (TTP)
Response (defined as >= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes117/126 evaluable: reason for exclusion, 9 withdrawn due to early death or withdrawal from study (no reason given). There is conflicting information in the paper, it is clearly stated that all 126 patients have been included in analysis however the graph displays N=120 with the groups as follows CFP - 18; CFP-CA 20; CAF 40; CA 42. The group numbers as detailed which total to 120 (CFP - 18; CFP-CA 20; CAF 40; CA 42) have been used in this review.
F/U details not reported. Based on median TTP:
- est min 12 months
- est max 54 months
Time to event data extracted directly from time to event curve. Reported that no toxic deaths occurred. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyNemoto 1982b 
MethodsAs for Nemoto 1982a 
ParticipantsAs for Nemoto 1982a 
InterventionsNemoto 1982b = AC vs CAF 
OutcomesAs for Nemoto 1982a 
NotesAs for Nemoto 1982a except doses of the same chemotherapy agent are reduced in the addition of a drug arm. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyPannuti 1984 
MethodsAccrual dates: not reported
Sample size: 46
Randomisation method not reported
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
100% MBC (87% with metastases of bone or viscera)
unclear if prior chemo received by 17% was for MBC
age range: 36-74
median age: 55 (both arms) 
InterventionsCMF vs R14

Arm I: (CMF) cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil

Arm II: (R14) arm I + vincristine + vinblastine + doxorubicin 
OutcomesOverall survival
Response (defined as >/= 50% reduction in tumour size)
Toxicity 
Notes46/46 included in analysis
F/U details not reported
-est min F/U 5.5 months
- est max F/U 45 months (from survival curve)
Time to event data extracted directly from time to event curve.
Treatment related deaths not reported.
Doses of the same chemotherapy agent are markedly different between treatment arms. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyRosner 1989 
MethodsAccrual dates: 09/1981 to 12/1987
Sample size: 182
Number of centres: unknown (USA)
Randomisation method not reported
Baseline comparability: no significant imbalance reported 
ParticipantsFemale
age range: mean 53
100% MBC
100% firstline 
InterventionsAC vs CFP vs CFPMV
Arm I: (AC) doxorubicin + cyclophosphamide
Arm II: (CFP) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + prednisone
Arm III: (CFPMV) cyclophosphamide + 5-fluorouracil + prednisone + methotrexate + vincristine

Rosner 1989=CFP vs CFPMV 
OutcomesOverall survival
Response
Remission duration
Toxicity 
NotesFollow up details not reported. Based on median time of remission:
- est min 6 months
- est max 36 months
All patients included in time to event analyses. Time to event data extracted directly from time to event curve.
Survival from start of chemotherapy.
Toxicity related deaths not reported
Doses of the same chemotherapy agent are reduced (C) or increased (5-FU) in the addition of a drug arm.  
Allocation concealmentB - Unclear 
StudySegaloff 1985 
MethodsAccrual dates: 07/1971 to 10/1976
Sample size: 427
Number of centres: 11(USA)
Randomisation method: 'randomised from a central statistical office'
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
age range: >40 to 65+
91% MBC, 9% locally advanced
Unclear if a first line trial for MBC 'patients eligible if they had a trial with 1 or 2 single agents' 
InterventionsCMFP vs CMFVP

Arm I: (CMFP) Cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil + prednisone

Arm II: (CMFVP) arm I + vincristine 
OutcomesOverall survival
Response
Toxicity 
NotesAll randomised patients included in analyses.
Mean follow up times reported, 17 months CMFP arm and 19 months CMFVP arm.
Survival curve calculated using life table methodology. Time to event data estimated from statistics presented in trial publication.
Toxic related deaths not reported. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyStein 1992 
MethodsAccrual dates: 03/1987 to 05/1990
Sample size: 114
Number of centres: unknown (UK)
Randomisation method: not reported
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported 
ParticipantsFemale
age range: mean 61-62
Unclear % MBC (advanced and progressive disease)
Approx 90% firstline for MBC 
Interventions2M vs 3M
Arm I: (2M) mitozantrone + methotrexate
Arm II: (3M) mitozantrone + methotrexate + mitomycin-C 
OutcomesResponse
Toxicity 
Notes107/114 eligible: reason for exclusion, randomised in error (4), primary site of cancer in doubt (3).
Toxic related deaths not reported. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyTranum 1982 
MethodsAccrual dates: not reported
Sample size: 497
Multicentre, national (USA)
Randomisation method not reported
Baseline comparability: reported as balanced (no baseline data included in article) 
ParticipantsFemale
age range not reported (34% <50)
100$ MBC
100% firstline 
InterventionsAC vs FAC vs A+CMFVP
Arm I AC: doxorubicin plus cyclophosphamide
Arm II FAC: 5-fluorouracil, doxorubicin plus cyclophosphamide
Arm III A+CMFVP: doxorubicin, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine plus prednisone

Tranum 1982a = AC vs FAC 
OutcomesOverall survival
Response
Toxicity 
Notes448/497 evaluable: reasons given for exclusion, did not satisfy eligibility (13), major protocol violation or inadequate data or too recent entry onto study (36).
Follow up details not reported. Based on minimum length of response:
- est min 7.25 months
- est max 39 months
Unclear if time-to -event analyses included all patients randomised. Time to event outcomes not defined. Time to event data extracted directly from time to event curve.
11 toxic related deaths reported, however these could not be included in the review as it is unclear in which arm the treatment deaths occurred.
Doses of the same chemotherapy agent are reduced in the addition of a drug arm.  
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyVogel 1984 
MethodsAccrual dates: not reported (submitted for publication August 1983, accepted for publication December 1983)
Number of centres unknown (USA)
Sample size: 187
Randomisation method not defined. 'projected 2:1 randomisation in favour of CAF+CAMELEON arm
Baseline comparability: 'no significant differences reported' - baseline characteristics not displayed 
ParticipantsFemale
age range: not reported
100% visceral MBC
%firstline not reported however unclear if this is a firstline trial for MBC 'prior chemotherapy with any of the study drugs rendered a patient ineligible' 
InterventionsCAF vs CAF+CAMELEON

Arm I CAF: cyclophosphamide + doxorubicin + 5-fluorouracil

Arm II CAF+CAMELEON: arm I plus cytosine arabinoside + methotrexate + oncovin 
OutcomesOverall survival
Response
Toxicity
Overall duration of disease control
Remission duration 
Notes157/187 evaluable
- 8 on CAF arm and 22 on CAF-CAMELEON arm inevaluable. Reasons for this include patient ineligibility (2 CAF, 6 CAF -CAMELEON), early removal from study (4 CAF, 5 CAF -CAMELEON), patient refusal (3 CAF-CAMELEON), insufficient data (1 CAF, 1 CAF-CAMELOEN), protocol violation (1 CAF, 6 CAF -CAMELEON), drug toxicity (1 CAF-CAMELEON).
F/U details not reported.
Evaluable patients only included in time to event analyses. Time to event calculated from date of entry into study. Time to event data estimated from statistics presented in trial publication.
F/U details not reported.
Overall duration of disease control will be interpreted as progression free survival.
2 toxic related deaths reported, 1 due to renal failure (CAF-CAMELEON arm) and 1 due to granulocytopenia and sepsis (CAF arm). 
Allocation concealmentB - Unclear 


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Ahmann 1974 Unclear that subjects allocated to addition of a drug arm were correctly randomised - 'vincristine was administered by random distribution to half of the control group.' 
Ahmann 1974 II Subjects allocated to addition of a drug arm were not randomised. 
Ahmann 1975 II Unclear that subjects allocated to addition of vincristine arm were correctly randomised - 'the other 50% of patients were treated on a random basis'. 
Aisner 1981 Unclear how many subjects randomised to each study arm. In addition, unclear how many subjects dropped out from each study arm and reason for drop out. 
Aisner 1995 The eligible arms are VATH versus VATH +CMFVP, but the CMFVP is not given on the third arm until the 3rd cycle (28 day cycles) and then cycles 5, 7, 9 etc. This delay of over 70 days of CMFVP treatment does not meet the definition of addition of a drug for this review. 
Brown 1976 Unclear how many subjects properly randomised and how many automatically allocated favourable treatment. All subjects (both randomised and allocated) are included in results so not possible to distinguish how many randomised and how many not randomised 
Brown 1977 Not clear how many patients randomised to each arm ('patients assessed'). Unequal distribution between treatment arms are reported however the number of patient drop out from each arm is not reported. No baseline data is reported. Over half the participants received prior chemotherapy but it is unclear if this was for MBC. 
Cocconi 1990 Trial of delayed chemotherapy. All patients receive first line CMF for 6 cycles. This is therefore not a trial of first line treatment. At point of randomisation, only patients with stable disease were randomised, which raises the issue of generalisability. 
Cocconi 1999 Trial of rotational crossover and sequential intensification which does not meet the definition of addition of a drug to a regimen for this review. 
Costanza 1999 The eligible arms in this study are CAF versus one of a number of single agents + CAF. In the addition of a drug arm, the single agent is given every 21 days for up to four cycles and then patients are given CAF. This delay of over 80 days for the single agent + CAF treatment does not meet the definition of addition of a drug for this review.  
Creagan 1984 The eligible arms in this study are CFP versus CAP-CFP. In the addition of a drug arm, CFP is administered following four cycles (28 days cycles) of CAP. This delay of over 80 days of CFP treatment does not meet the definition of addition of a drug for this review.  
Horton 1975 Preliminary data only reported. Not all randomised subjects evaluated for response at time of publication. 
Milano 1985 Exploratory study, a subset of which have metastatic breast cancer. Only outcome reported is urinary polyamine levels. 
Mukaiyama 1989 Quality and conduct of the study questionable. Difficult to ascertain results from study as survival curve suggests no events for at least four months, response is reported as % of induction therapy and there is a small number of patients randomised (total n=47). 
Priestman 1975 Exploratory study. Both loco-regional and metastatic breast cancer patients are included, unclear how many MBC patients in trial. 
Venturino 2000 2nd line chemotherapy trial. Patients had received one course of prior chemotherapy for metastatic disease (including CMF,CEF). 
Zhao 1986 Overall quality of the trial is questionable. Unclear if first line trial, a large percentage of patients received prior chemotherapy, but unclear if for metastatic disease. 23% of patients lost to follow up and it is unclear why these patients dropped out of the study before the completion of two courses of the regimen. In addition, analysis was not by intention to treat. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Chemotherapeutic Agents (adapted from Table 1.1 in The Chemotherapy Source Book)
Type of AgentActionIncludes
Agents that damage the DNA template by alkylation: nitrogen mustards cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil 
 by alkylation: nitrosureas carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) 
 by alkylation: other agents thitepa, mitomycin C 
 by platinum coordination cross-linking cisplatin, carboplatin 
 by antibiotics doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, idarubicin, epirubicin, amsacrine 
 by podophyllotoxins etoposide, teniposide 
 by intercalation dactinomycin 
 by uncertain mechanisms bleomycin 
Spindle poisons vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vendesine, vinorelbine 
 taxanes taxol, taxotere 
Antimetabolites thymidylate synthase 5-fluorouracil 
 dihydrofolate reductase methotrexate 

Table 02 Chemotherapy Details
Trial NameArm IArm II
Ahmann 1976a Arm I: AC = doxorubicin 40mg/m2 and cyclophosphamide 500mg/m2 both day 1. Cycles repeated every 5 weeks. Number of cycles not reported. Arm II: CAF = cyclophosphamide 400mg/m2 + doxorubicin 40mg/m2 (both day 1) + 5-fluorouracil 150mg/m2 (day 1-3). Cycles repeated every 5 weeks. Number of cycles not reported. 
Ahmann 1976b Arm I: CFP = cyclophosphamide 150mg/m2 + 5-fluorouracil 300mg/m2 both days 1 through 5 + prednisone. Cycles repeated every 5 weeks. Number of cycles not reported. Arm II: CAF = cyclophosphamide 400mg/m2 + doxorubicin 40mg/m2 (both day 1) + 5-fluorouracil 150mg/m2 (day 1-3). Cycles repeated every 5 weeks. Number of cycles not reported. 
Aisner 1987a Arm I: CAF = cyclophosphamide 100mg/m2/day days 1-14 + doxorubicin 25mg/m2 days 1 & 8 (after total dose of 450mg/m2 replaced with methotrexate 40 mg/m2 days 1 & 8)+ 5-fluorouracil 500mg/m2 days 1 & 8. 28 day cycle. Arm II: CAFVP = cyclophosphamide 100 mg/m2/day, days 1-14 + doxorubicin 25 mg/m2 days 1 & 8 (after total dose 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 days 1 & 8) + 5-fluorouracil 500mg/m2 days 1 & 8+ vincristine 1/0 mg/m2 days 1 & 8 + prednisone 40mg/m2/day days 1-14. 28 day cycle 
Aisner 1987b Arm I: CAF+MER = cyclophosphamide 100mg/m2/day days 1-14 + doxorubicin 25mg/m2 days 1 & 8 (after total dose of 450mg/m2 replaced with methotrexate 40 mg/m2 days 1 & 8)+ 5-fluorouracil 500mg/m2 days 1 & 8 + MER 200 micrograms days 1 & 8. 28 day cycle. Arm II: CAFVP+MER = cyclophosphamide 100 mg/m2/day, days 1-14 + doxorubicin 25 mg/m2 days 1 & 8 (after total dose 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 days 1 & 8) + 5-fluorouracil 500mg/m2 days 1 & 8+ vincristine 1/0 mg/m2 days 1 & 8 + prednisone + MER 200 micrograms days 1 & 8. 28 day cycle 
Cavalli 1983a Arm I: CLB+MFP = chlorambucil 5 mg/m2/day days 1-14 + methotrexate 10mg/m2/w days 1 & 8 + 5-fluorouracil 500mg/m2/w days 1 & 8 + prednisone. 4 weeks cycles for 6 months. Arm II: CLB+AMFP = chlorambucil 5 mg/m2/day days 1-14 + methotrexate 40mg/m2/w days 1 & 8 + 5-fluorouracil 600mg/m2/w days 1 & 8 + prednisone 30mg/m2/day days 1-14 (then decreasing) + doxorubicin 60mg/m2 day 28. 8 week cycles for 6 months. 
Cavalli 1983b Arm I: CLB+MFP = chlorambucil 5 mg/m2/day days 1-14 + methotrexate 10mg/m2/w days 1 & 8 + 5-fluorouracil 500mg/m2/w days 1 & 8 + prednisone. 4 weeks cycles for 6 months. Arm II: CLB+MFVP = chlorambucil 5 mg/m2/day days 1-14 + methotrexate 15mg/m2/w days 1-3 & 8-10 + 5-fluorouracil 500mg/m2/w days 15 & 22 + vincristine 1.2mg/m2/w days 15 & 22 + prednisone. 4 week continuous cycle for 6 months. 
Chlebowski 1983 Arm I: A-CCNU = Doxorubicin (25-40mg/m2) every 3 weeks + CCNU (65-90mg/m2) every 6 weeks. Arm II: A-CCNU-V = Doxorubicin (25-40 mg/m2) every 3 weeks + CCNU (65-90mg/m2) every 6 weeks + vincristine (1.4mg/m2 with individual dosage not exceeding 2mg) every 3 weeks 
Creech 1979 Arm I: CMF = cyclophosphamide 50mg/m2 days 1-14 + methotrexate 20mg/m2 days 1 & 8 + 5-fluorouracil 300mg/m2 days 1 & 8. 28 day cycle. Arm II: CAMF = cyclophosphamide 50 mg/m2 days 1-14 + doxorubicin 20 mg/m2 days 1 & 8 + methotrexate 20 mg/m2 days 1 & 8 + 5-fluorouracil 300mg/m2 days 1 & 8. 28 day cycle. 
Cummings 1981a Arm I: AV = doxorubicin 60mg/m2 + vincristine 1.2mg/m2; Cycles repeated every 3 weeks until progressive disease Arm II: AVD = doxorubicin 45mg/m2 + vincristine 1.2mg/m2 + dibromodulcitol 140mg/m2. Cycles repeated every 4 weeks (AVD) until progressive disease. 
Cummings 1981b Arm I: AV = doxorubicin 60mg/m2 + vincristine 1.2mg/m2; Cycles repeated every 3 weeks until progressive disease Arm II: AVI = doxorubicin 45mg/m2 + vincristine 1.2mg/m2 + ICRF-159 250mg/m2. Cycles repeated every 4 weeks (AVI) until progressive disease. 
Inoue 1984 Arm I: ACF = doxorubicin 40mg/m2 day 1 + cyclophosphamide 130mg/m2 day 1-5 + ftorafur 500mg/m2 daily, 21 day cycle. Arm II: ACFM = doxorubicin 40mg/m2 day 1 + cyclophosphamide 130mg/m2 day 1-5 + ftorafur 500mg/m2 daily + methotrexate 10-15mg/m2 day 1 & 5, 21 day cycle 
Kennealey 1978 Arm I: AC = doxorubicin 40 mg/m2 + cyclophosphamide 1.0mg/m2 Arm II: ACMF = doxorubicin 40 mg/m2 + cyclophosphamide 1.0 g/m2 + methotrexate 30-40 mg/m2 + 5-fluorouracil 400-600 mg/m2 
Lokich 1977 Arm I: MA = melphalan 2.0mg/m2 + doxorubicin 50mg/m2. Arm II: MAC = melphalan 1.0mg/m2 + doxorubicin 50mg/m2 + cyclophosphamide 250mg/m2 - to maximum dose doxorubicin 450mg/m2, then maintenance CMF every 4 weeks. 
Marschke 1989 Arm I: CFP = cyclophosphamide 150mg/m2 + 5-flourouracil 300mg/m2 + prednisone.  Arm II: CMFP = cyclophosphamide 100mg/m2 + methotrexate 40mg/m2 (<65 yrs; 30mg/m2 if >/= 65 yrs) + 5-flourouracil 600mg/m2 (<65 yrs; 400 mg/m2 if >/= 65 yrs) + prednisone 
Nemoto 1982a Arm I: CFP = cyclophosphamide 150mg/m2 days 1-5 + 5-fluorouracil 300mg/m2 days 1-5 + prednisone. Number of cycles not specified. Arm II: CFP-CA = Alternating regimens: cyclophosphamide 150mg/m2 days 1-5 + 5-flurouracil 300mg/m2 days 1-5 +prednisone. 5 week cycle then cyclophosphamide 500mg/m2 + doxorubicin 40mg/m2 every nine weeks. Maximum cumulative dose of Adriamycin 500mg/m2. 
Nemoto 1982b Arm I: AC = doxorubicin 40mg/m2 day 1 + cyclophosphamide 500mg/m2 day 1. Arm II: CAF = cyclophosphamide 400mg/m2 day 1 + 5-fluorouracil 200mg/m2 days 1-3 + doxorubicin 40mg/m2 day 1 
Pannuti 1984 Arm I: CMF = cyclophosphamide 100mg/m2 days 1-14 + methotrexate 40mg/m2 day 1 & 8 + 5-fluorouracil 600mg/m2 day 1 & 8. 28 day cycle. Arm II: R14 = cyclophosphamide 2 mg/kg + vincristine 0.01 mg/kg + vinblastine 0.1 mg/kg all on day 1 and then on day 2, 5-fluorouracil 5mg/kg + methotrexate 0.7 mg/kg + doxorubicin 0.5 mg/kg. Cycle every 21 days. 
Rosner 1989 Arm I: CFP = cyclophosphamide 150mg/m2 + 5-flourouracil 300mg/m2 + prednisone every 5 weeks Arm II: CFPMV = 5-flourouracil 500mg + methotrexate 25mg + vincristine 1mg (all weekly) + cyclophosphamide 50mg + prednisone. 
Segaloff 1985 Arm I: CMFP = cyclophosphamide 100mg/day + methotrexate 25mg/week + 5-fluorouracil 500mg/week + prednisone. Arm II: CMFVP = cyclophosphamide 100mg/day + methotrexate 25mg/week + 5-fluorouracil 500mg/week + vincristine 1mg/week + prednisone. 
Stein 1992 Arm I: 2M = mitozantrone 6.5mg/m2, methotrexate 30mg/m2 every 3 weeks.  Arm II: 3M = mitozantrone 6.5mg/m2, methotrexate 30mg/m2 every 3 weeks & mitomycin C 6.5mg/m2 every 6 weeks. 
Tranum 1982 Arm I: AC = doxorubicin 40mg/m2 + cyclophosphamide 200mg/m2 (p.o) on day 3, 4, 5, 6 every 3 weeks for 3 courses, then ever 4 weeks. Number of cycles not reported Arm II: FAC = doxorubicin 50mg/m2 + cyclophosphamide 500mg/m2 + 5-flourouracil 500mg/m2 every 4 weeks 
Vogel 1984 Arm I: CAF = cyclophosphamide 500mg/m2 + doxorubicin 50mg/m2 + 5-fluorouracil 500mg/m2. 3 week cycle Arm II: CAF+CAMELEON = CAF (as arm I) alternating cycle with CAMELEON at 3 weekly intervals. CAMELEON: vincristine 1.4mg/m2 + methotrexate 30mg/m2 (three additional doses of per os methotrexate given at 6 hourly intervals) + cytosine arabinoside 300mg/m2 + leucovorin 17.5 mg/m2. 

Table 03 Included RCTs withdrawn, by outcome, with reasons
Trial IDOutcomeReason not included
Inoue 1984 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Ahman 1976 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Kennealey 1978 All outcomes This paper included 42 randomised patients plus 15 non-randomised patients from a pilot study. The data for both was pooled and it was not possible to distinguish between randomised and non-randomised 
Segaloff 1985 Response, Toxicity Does not report response and toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Aisner 1987 Time-to-event data (survival and time to treatment failure) Time-to-event data not extracted from published curves for inclusion in the review as unable to do so accurately to replicate reported study findings 
Cavalli 1983 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Cummings 1981 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Pannuti 1984 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 
Rosner 1989 Toxicity Does not report toxicity in sufficient detail to enable the data to be used in the review 

Table 04 Acute Toxicity Grade III-IV
Site of toxicityNo. of trialsAdd events (pts)/nControl (pts)/nOR (95% CI)
ASSESSABLE PATIENTS     
TRIALS with toxicity defined by WHO criteria Grade III and IV     
Alopecia 0/51 2/54  
Leukopenia* 224/517 166/494 1.51 (1.17-1.95) 
Nausea/Vomiting** 53/282 23/271 2.50 (1.48-4.18) 
TRIALS with criteria not defined. Trial grades the toxicity as 'severe'     
Alopecia 96/118 52/117 5.45 (3.02-9.84) 
Leukopenia*  
Nausea/Vomiting** 52/286 40/280 1.33 (0.85-2.09) 
If it is assumed that trials which defined toxicity as 'severe' have assessed toxicity the same as trials with toxicity WHO criteria grade III or IV, then these results can be combined (as below)     
ALL TRIALS     
Alopecia 96/169 54/171 2.85 (1.83-4.44) 
Leukopenia* 224/517 166/494 1.51 (1.17-1.95) 
Nausea/Vomiting** 105/568 63/551 1.76 (1.25-2.46) 
* data on grade III or IV neutropenia was included if data on leukopenia not reported     
**data on vomiting included if nausea and vomiting reported separately     


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Ahmann 1976a{Solo datos publicados}
*Ahmann DL, O'Connell MJ, Bisel HF. An evaluation of Cytoxan/Adriamycin (CA) vs. Cytoxan/Adriamycin/5-Fluorouracil (CAF) vs. Cytoxan/5-Fluuorouracil/Prednisone (CFP) in advanced breast cancer. Proceedings of the American Association for Cancer Research YR:1976. ; Vol. 171976:278.

Ahmann 1976b{Solo datos publicados}
*Ahmann DL, O'Connell MJ, Bisel HF. An evaluation of Cytoxan/Adriamycin (CA) vs. Cytoxan/Adriamycin/5-Fluorouracil (CAF) vs. Cytoxan/5-Fluuorouracil/Prednisone (CFP) in advanced breast cancer. Proceedings of the American Association for Cancer Research YR:1976. ; Vol. 171976:278.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Supervivencia global
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia global (todos los ensayos)142116Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.96 [0.87, 1.07]
02 Supervivencia general (análisis de sensibilidad)91229Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.95 [0.82, 1.09]
03 Supervivencia general (agregado del fármaco "menos activo" versus agregado del fármaco "más activo")    Odds-Ratio de Peto IC del 95%Subtotales únicamente
04 Supervivencia general (dosis ajustada en el brazo de agregado de fármaco versus ningún ajuste de dosis)    Odds-Ratio de Peto IC del 95%Subtotales únicamente
05 Supervivencia general (agregado de antraciclina versus agregado de un fármaco no antraciclina)    Odds-Ratio de Peto IC del 95%Subtotales únicamente
06 Supervivencia general (agregado de 1 agente versus agregado de 2 o más agentes)    Odds-Ratio de Peto IC del 95%Subtotales únicamente
02 Tiempo de progresión
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tiempo de progresión (todos los ensayos)6890Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.93 [0.81, 1.07]
02 Tiempo de progresión (análisis de sensibilidad)3465Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.90 [0.74, 1.09]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Respuesta general (todos los ensayos)202101Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.21 [1.01, 1.44]
02 Respuesta general (análisis de sensibilidad)161682Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.38 [1.14, 1.68]
03 Respuesta general (agregado del fármaco "menos activo" versus agregado del fármaco "más activo")    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Respuesta general (dosis ajustada en el brazo de agregado de fármaco versus ningún ajuste de dosis)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Respuesta general (agregado de antraciclina versus agregado de un fármaco no antraciclina)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Respuesta general (agregado de 1 agente versus agregado de 2 o más agentes)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Muertes relacionadas con el tratamiento
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Todos los ensayos5821Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.03 [0.39, 2.69]
02 Todos los ensayos (análisis de sensibilidad)4664Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.99 [0.35, 2.75]


CARÁTULA
Titulo

Agregado de fármacos a un régimen de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Jones D, Ghersi D, Wilcken N

Contribución de los autores

DG diseñó la revisión y redactó el protocolo. DJ, con aportes de DG, obtuvo los datos para la revisión. DJ redactó los resultados y la discusión para la revisión, en colaboración con NW y DG.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2006/3
Fecha de la modificación más reciente04 mayo 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente02 mayo 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos02 agosto 2005
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Ms Davina Ghersi
Senior Research Fellow
NHMRC Clinical Trials Centre
University of Sydney
Locked Bag 77
Camperdown
1450
NSW
AUSTRALIA
tel: +61 2 9562 5040
davina@ctc.usyd.edu.au
fax: +61 2 9565 1863
Número de la Cochrane LibraryCD003368
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • U.S. Army Medical Research Acquisition Activity USA
Recursos internos
  • NHMRC Clinical Trials Centre AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [mortality]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.