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Regímenes antibióticos antitumorales para el cáncer de mama metastásico

Lord S, Ghersi D, Gattellari M, Wortley S, Wilcken N, Simes J
Fecha de la modificación más reciente: 23 de agosto de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de agosto de 2004

Esta revisión debería citarse como: Lord S, Ghersi D, Gattellari M, Wortley S, Wilcken N, Simes J. Regímenes antibióticos antitumorales para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los antibióticos antitumorales se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Algunos de estos agentes han demostrado tasas de respuesta tumorales mayores que los regímenes de antibióticos que no son antitumorales, sin embargo no se ha establecido un beneficio de supervivencia en este ámbito.

Objetivos

Identificar y revisar las pruebas aleatorias que comparan los regímenes de antibióticos antitumorales que contienen quimioterapia con los regímenes de antibióticos antitumorales en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico.

Estrategia de búsqueda

El 2 de mayo de 2003 se realizó una búsqueda en el registro especializado que mantiene la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) en la que se utilizaron los códigos para "advanced breast cancer" y "chemotherapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda y la codificación aplicada por el grupo para crear el registro se describen en el módulo del grupo en la Cochrane Library.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparan regímenes de antibióticos antitumorales con regímenes que no contienen antibióticos antitumorales en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Recopilación y análisis de datos

Los datos se obtuvieron de ensayos publicados. Dos revisores independientes evaluaron la elegibilidad y la calidad de los estudios y obtuvieron los datos. Cuando fue posible, se obtuvieron los cocientes de riesgo (CR) de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento y se utilizó un modelo de efectos fijos para el metanálisis. Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas. Se extrajeron datos de toxicidad y de calidad de vida en los casos en que estuvieron presentes. Se realizó un análisis primario para todos los ensayos y por clase de antibiótico antitumoral.

Resultados principales

Se identificaron 33 ensayos que informaron sobre 45 comparaciones de tratamientos. Todos los ensayos publicaron resultados para la respuesta tumoral y 26 ensayos publicaron datos del tiempo transcurrido hasta el evento para la supervivencia general. Las 4084 muertes observadas en 5284 mujeres asignadas al azar no demostraron una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los regímenes que contenían antibióticos antitumorales y aquellos que no (CR 0,97; IC del 95%: 0,91 a 1,03; P = 0,35) sin heterogeneidad significativa. Los regímenes de antibióticos antitumorales se asociaron de manera favorable con el tiempo transcurrido hasta la evolución (CR 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,91) y con las tasas de respuesta tumoral (odds-ratio [OR] 1,34; IC del 95%: 1,21 a 1,48) aunque se observó heterogeneidad estadísticamente significativa para estos resultados. Estas asociaciones fueron coherentes cuando se restringió el análisis a los 29 ensayos que informaron sobre antraciclinas. Los pacientes que recibieron regímenes con antraciclina también tuvieron mayor probabilidad de experimentar eventos tóxicos comparados con los pacientes que recibieron regímenes de antibióticos que no son antitumorales. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados entre los regímenes que contienen mitoxantrona y los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales.

Conclusiones de los autores

Comparado con los regímenes sin antibióticos antitumorales, los regímenes que contienen estos agentes mostraron una ventaja estadísticamente significativa para la respuesta tumoral y el tiempo transcurrido hasta la evolución en las mujeres con cáncer de mama metastásico pero no se los asoció con una mejoría en la supervivencia general. El efecto favorable sobre la respuesta tumoral y el tiempo transcurrido hasta la evolución observado en los regímenes que contienen antraciclina también se asoció con una mayor toxicidad.

Esta revisión debería citarse como:
Lord S, Ghersi D, Gattellari M, Wortley S, Wilcken N, Simes J Regímenes antibióticos antitumorales para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La quimioterapia puede mejorar la supervivencia en las mujeres con cáncer de mama metastásico (avanzado) aunque también causa efectos secundarios. Hay varios fármacos activos y no está claro si algunos agentes pueden tener mayores efectos sobre la supervivencia que otros y si es así, cuál es el costo en cuanto a efectos secundarios.

A los fármacos de quimioterapia como la doxorrubicina se los llama antibióticos antitumorales. Los antibióticos antitumorales dañan las células cancerosas y ayudan a prevenir su multiplicación. Los efectos adversos incluyen leucopenia (células blancas bajas), náuseas, vómitos y a veces, lesiones en el músculo cardíaco. La revisión encontró que la quimioterapia que incluyó antibióticos antitumorales tuvo mayores probabilidades de causar una respuesta tumoral pero no mejoró la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado comparado con la quimioterapia que no contenía estos tipos de fármacos. La doxorrubicina y los fármacos relacionados pueden disminuir la evolución del cáncer y también aumentar los efectos adversos, como la insuficiencia cardiaca.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en las mujeres y la causa más habitual de muerte por cáncer en ese grupo. En el año 2000 hubo un millón de casos nuevos y aproximadamente 373 000 muertes por cáncer de mama en todo el mundo; una tasa de mortalidad estandarizada por edad (TEE) de 12,51 (cada 100 000). Las TEE de 25 o mayores se registraron ese mismo año en Barbados (25,53), Bélgica (26,36), Dinamarca (29,16), Hungría (25,21), Islandia (36,78), Irlanda (25,76), Israel (26,23), Malta (28,39), Países Bajos (27,76), Nueva Zelanda (25,94), Suiza (25,17), Uruguay (26,27) y el Reino Unido (26,81) (Ferlay 2001).

El estadio de cáncer de mama al momento del diagnóstico es un indicador importante del pronóstico. La mediana de supervivencia en las mujeres con cáncer de mama metastásico (CMM) es alrededor de 18 a 24 meses, aunque puede variar desde unas semanas a varios años (Stockler 2000). Aunque no existen pruebas aleatorias que comparen la quimioterapia con la observación en mujeres con cáncer de mama metastásico, está ampliamente aceptado que las mujeres con una enfermedad metastásica deberían recibir algún tipo de tratamiento sistémico en algún momento durante el curso de la enfermedad. Muchos especialistas consideran que la quimioterapia es la primera opción de tratamiento adecuada para las mujeres con múltiples sitios de recidiva o en las que la enfermedad visceral no se puede tratar fácilmente con las modalidades locales. (Hayes 1995). También se considera que la quimioterapia es útil en las mujeres cuyo cáncer es hormonorrefractario o se espera que sea hormonorresistente. (Hortobagyi 1996).

Como clase, los antibióticos antitumorales son agentes que han sido aislados, o que derivan sintéticamente, de una variedad de hongos por sus propiedades citotóxicas. Dañan el molde de ADN mediante una variedad de mecanismos que incluyen la intercalación en el ADN y ARN, la alquilación del ADN y la generación de radicales libres del oxígeno para producir rupturas de hebras simples y dobles de ADN (Perry 1997). Entre los antibióticos antitumorales se incluyen las antraciclinas (p.ej. la doxorrubicina y la epirubicina); las antracenedionas (mitoxantrona/mitozantrona) y la mitomicina C.
Esta clase de fármacos, en especial los regímenes de FAC basados en antraciclinas (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo y doxorrubicina) y FEC (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo y epirubicina), se han utilizado en la quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico durante los últimos tres decenios (Hortobagyi 2003). Varios ensayos aleatorios amplios han respaldado su uso sobre los regímenes estándar de CMF (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, metotrexato) pero, a pesar de producir tasas de respuesta mayores, las pruebas para el beneficio de supervivencia no han sido concluyentes (Fossati 1998). Los efectos secundarios habituales de estos agentes son náuseas, vómitos, alopecia y leucopenia. Rara vez las antraciclinas pueden causar miocardiopatía y estos agentes deben utilizarse con cuidado en pacientes con enfermedades cardíacas comprobadas.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue comparar los regímenes de quimioterapia con antibióticos antitumorales con los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales para el tratamiento de las mujeres con CMM.

Para esta revisión, se clasificaron los antibióticos antitumorales como antraciclinas, antracendionas u otros antibióticos antitumorales. Las subpreguntas preespecificadas dentro de la revisión para cada una de estas clases fueron:
a) régimen A más antibiótico antitumoral versus régimen A;
b) régimen A más antibiótico antitumoral versus régimen B;
c) antibiótico antitumoral de agente simple versus régimen C.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos clínicos controlados asignados al azar de modo adecuado.

Tipos de participantes

1. Mujeres con diagnóstico de cáncer de mama avanzado
a. se definió el cáncer de mama avanzado como una enfermedad metastásica;
b. se excluyeron las mujeres con enfermedad locorregional únicamente*;
c. se incluyeron tanto los casos recién diagnosticados como los recidivantes.
2. Mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia para la enfermedad avanzada como tratamiento de primera línea (es decir, sin administración previa de quimioterapia excepto como tratamiento adyuvante)**
3. No se aplicó ninguna restricción de edad
*Sólo se incluyeron los ensayos con mujeres con enfermedad metastásica y mujeres con enfermedades locorregionalmente recidivantes si las mujeres con recidiva locorregional fueron menos del 20% del total del grupo.
** Se excluyeron los ensayos que informaron sobre antibióticos antitumorales para la enfermedad avanzada si más del 50% de los participantes habían recibido quimioterapia citotóxica previa para CMM.

Tipos de intervención

Grupo de la intervención: cualquier régimen de quimioterapia con un antibiótico antitumoral.
Comparador: cualquier régimen de quimioterapia sin un antibiótico antitumoral.
Ver Tabla 01 para la clasificación de agentes quimioterapéuticos;
Tabla 02 para la clasificación de agentes antitumorales (Perry 1997).
También se puede haber administrado hormonoterapia a ambos grupos de tratamiento.
Los ensayos pueden o no especificar un tratamiento recomendado de acuerdo con la evolución de la enfermedad o el fracaso inicial del tratamiento. Se incluyeron ensayos con pacientes cruzados al otro brazo de tratamiento en el momento de la evolución o que recibieron otros tratamientos que no formaban parte del estudio y se los analizó de acuerdo con el tratamiento al cual fueron originalmente asignados al azar para recibir. Se excluyeron de esta revisión los ensayos secuenciales en los que se asignó al azar a los pacientes para recibir una cantidad fija de ciclos de un tratamiento y luego se los cruzó al otro brazo de tratamiento (no en el momento de la evolución pero al finalizar el primer tratamiento).

Tipos de medidas de resultado

1. Supervivencia general
2. Tiempo de evolución (o supervivencia sin evolución)
3. Respuesta
4. Medidas de calidad de vida, (instrumentos específicos del ensayo)
5. Toxicidad

Para los propósitos de esta revisión, se aplican las siguientes definiciones de resultado:
1. supervivencia general (SG): tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de muerte (por cualquier causa);
2. tiempo de evolución (TE): tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de evolución o muerte (por cualquier causa);
3. índice de respuesta (IR): la proporción de pacientes con una respuesta completa o parcial definida según los National Cancer Institute's Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI 2002).

Esta revisión también intentó investigar la muerte relacionada con el tratamiento que, a los propósitos de esta revisión, se definió como la muerte debida a la toxicidad del fármaco y no a la evolución de la enfermedad. Si un ensayo individual no incluyó la definición utilizada por ese ensayo pero aplicó los términos "toxic death" (muerte tóxica) ó "lethal toxicity" (toxicidad fatal), o indicó que la muerte se debió al tratamiento, se incluyo la información en la revisión.

El fracaso del tiempo al tratamiento fue un resultado planificado para esta revisión y se definió como el tiempo a partir de la fecha de asignación al azar hasta la fecha de evolución, muerte (por cualquier causa), retiro debido a un evento adverso, negativa del paciente o interrupción del tratamiento anticanceroso para evolución documentada. Ocho ensayos informaron datos sobre el fracaso en el tiempo transcurrido hasta iniciarse el tratamiento, sin embargo, no todos estos ensayos usaron definiciones de acuerdo con la definición preespecificada y no se incluyó este resultado en esta revisión.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizaron búsquedas en el registro especializado mantenido por la secretaría del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group). Se describen los detalles sobre la estrategia de búsqueda que utilizó el grupo para crear el registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias en el módulo del grupo en La Cochrane Library. El registro incluye ensayos publicados e inéditos (incluso en curso) identificados mediante las búsquedas de bases de datos electrónicas como MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) y de las búsquedas manuales en revistas y actas de congresos. Se realizó el cribaje (screening) de todas las referencias que se habían asignado a los códigos " advanced" y "chemotherapy" del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, según se los aplicó en el registro especializado y de los resúmenes, en un intento por determinar si la referencia perteneció a un ensayo aleatorio de mujeres con cáncer de mama metastásico que comparaba una combinación de quimioterapia con otra. Se obtuvo el artículo completo para las referencias que fueron definitivamente elegibles o en los casos en que no fue posible determinar la elegibilidad de acuerdo con la información en el resumen únicamente.

También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de otras revisiones de bibliografía relacionadas. Las revisiones en las que se realizaron búsquedas incluyeron Fossati 1998 y Stockler 2000, así como los artículos de revisión identificados mediante la estrategia de búsqueda.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Al menos dos individuos cegados a los resultados de los estudios aplicaron los criterios de selección (incluso la calidad de la asignación al azar) a cada referencia identificada mediante la estrategia de búsqueda. Un tercer revisor resolvió las diferencias con respecto a la elegibilidad o la calidad.

Se obtuvo el cociente de riesgo (CR) y las varianzas asociadas para la supervivencia general y el tiempo transcurrido hasta la evolución directamente de las publicaciones del ensayo. En los casos en que no estaban informados, se obtuvieron estos datos indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar 1998 y cols. por medio de otras estadísticas de resumen disponibles o de los datos obtenidos de las curvas publicadas de Kaplan-Meier Para permitir un seguimiento inmaduro, se ajustaron los números en riesgo sobre la base de los períodos de seguimiento mínimos y máximos estimados. Si en los informes disponibles no se proporcionaron estos datos, se estimó el seguimiento mínimo mediante el tiempo estimado para finalizar el tratamiento y el seguimiento máximo se estimó mediante el último evento informado en la curva pertinente del tiempo transcurrido hasta el evento. Estas estimaciones del seguimiento se registran en la tabla de "Características de los estudios incluidos" bajo "Notas".

Se obtuvo un CR combinado del número de eventos observado (O) menos esperado (E) y la varianza obtenida para cada ensayo con un modelo de efectos fijos. (Yusuf 1985). Los CR combinados representan el riesgo general de un evento en los regímenes de quimioterapia que contienen antibióticos antitumorales versus los que no contienen antibióticos antitumorales.

Se incluyeron todos los resultados disponibles de los estudios individuales en el metanálisis con heterogeneidad informada mediante las pruebas de ji cuadrado (ver el Manual de Revisores Cochrane [Cochrane Reviewers' Handbook]).

Se informaron las razones de los efectos del tratamiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento de manera que los CR menores de 1,0 favorecen a los regímenes que contienen antibióticos antitumorales y los valores superiores a 1,0 favorecen a los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales. Los gráficos para la supervivencia general y la supervivencia sin evolución son los gráficos del cociente de riesgo (CR), aunque se las denomina gráficos de odds-ratio (OR) en el modo predeterminado de Metaview.

Se analizaron las tasas de respuesta como variables dicotómicas (respuesta parcial o completa versus enfermedad estable o sin respuesta) y se derivó un odds-ratio combinado. Se ha informado la respuesta basada en los pacientes evaluables (no asignados al azar) ya que la mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión sólo informaron la respuesta de esta manera. Las razones de los efectos de tratamiento para la respuesta se informaron de manera que los OR menores de 1,0 favorecen a los regímenes que contienen antibióticos antitumorales y los valores superiores a 1,00 favorecen a los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales.

Si se incluyeron en el metanálisis todos los brazos de un ensayo con brazos múltiples y se incluyó un brazo de tratamiento en más de una de las comparaciones de tratamientos, entonces el número de eventos y el número de participantes en ese brazo se dividieron por el número de comparaciones de tratamientos realizadas. Se utilizó este método para evitar el uso múltiple de los participantes en la estimación combinada del efecto de tratamiento al tiempo que retiene la información de cada brazo del ensayo y tiene probabilidades de comprometer levemente la precisión de la estimación combinada.

Se obtuvieron los datos sobre la calidad de vida entre los ensayos mediante una variedad de instrumentos. No se sintetizaron de manera estadística estos datos, pero se los resumió y evaluó de forma cualitativa.

Se extrajeron los datos de toxicidad para los eventos de grado III o grado IV de leucopenia, náuseas o vómitos, alopecia y cardiotoxicidad. Estos datos no se informaron de manera coherente entre los ensayos incluidos y el análisis se limitó al cálculo de un único odds-ratio (con intervalos de confianza del 95%) mediante el número total de eventos y la cantidad en riesgo sumada entre ensayos.

Según se especificó en el protocolo, se informó cada uno de los resultados disponibles, para todos los ensayos combinados y por clase de antibiótico antitumoral (análisis primarios). También se realizaron dos análisis secundarios según lo preespecificado: 1. análisis por tipo de régimen con antibióticos antitumorales (agente único, adicional o de reemplazo con el régimen comparador); y 2. análisis de sensibilidad mediante los estudios con ocultamiento adecuado claramente informado. No se realizaron análisis planificados de subgrupos por estado menopáusico, estado receptor de hormonas y estadio de la enfermedad, debido a la falta de datos disponibles en los ensayos incluidos para estos subgrupos.

Se realizaron análisis de subgrupos post hoc para la subclase de regímenes de antibióticos antitumorales que contienen antraciclinas por tipo de régimen comparador. Estos análisis se planificaron después de identificar los ensayos elegibles y antes de combinar los resultados. Se clasificaron los regímenes comparadores utilizados en cada ensayo en cuatro subgrupos para permitir análisis de la eficacia de los antibióticos antitumorales por clase de comparador. Se seleccionaron estos subgrupos debido a que cada uno de ellos representó las clases de agentes de actividad similar:
1. CMF;
2. basado en CMF, con otros citotóxicos, p.ej. la vincristina;
3. otro basado en C o CF (sin metotrexato);
4. taxanos.
A los propósitos de esta clasificación, se consideró que el clorambucilo era equivalente a la ciclofosfamida y los regímenes que incluyeron prednisona se consideraron equivalentes a los que no.

En total, esta revisión probó 40 comparaciones para cada una de las seis variables de resultado.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

El 2 de mayo de 2003 el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama contenía 5472 referencias, de las cuales 803 se codificaron como referencias a estudios de quimioterapia y cáncer de mama avanzado (ver diagrama de flujo de quorum). De estos, 519 eran referencias que informaron sobre la comparación de dos combinaciones diferentes de quimioterapia en el cáncer de mama metastásico, de los cuales 421 no fueron elegibles de acuerdo con la información en el resumen. Se obtuvo el artículo completo para 98 referencias que causaron la exclusión de 47 referencias más. Las 51 referencias restantes informaron los resultados de 47 ensayos aleatorios, 14 de los cuales se excluyeron del metanálisis: un estudio se encuentra en curso y se consideró que 13 no fueron elegibles para la revisión (ver "Características de los estudios excluidos").
Los 33 ensayos elegibles informaron 45 comparaciones de tratamiento: 41 comparaciones de antraciclinas y cuatro comparaciones de mitoxantrona con regímenes sin antibióticos antitumorales. Se resumen los regímenes utilizados en cada ensayo en Figure 02 y Figure 03. En los casos en que un ensayo incluyó más de una comparación, se las clasificó por orden alfabético (a, b, c). Se clasificó a los ensayos incluidos en los diagramas de bosque (forest plot) de acuerdo al nombre del ensayo o al autor primario y la fecha de publicación.


Figure 02
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Figure 03
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CALIDAD METODOLÓGICA

Se analizó cada estudio, de acuerdo con el diseño y la forma en que se realizó, para evaluar el potencial de sesgo. Se evaluó la calidad de los ensayos según:
- calidad de la asignación al azar;
- comparabilidad entre los grupos (brazos de tratamiento) al inicio;
- inclusión en el análisis de todos los participantes asignados al azar.

La calidad de la asignación al azar se evaluó en base a la generación y el ocultamiento de la secuencia de asignación. Se calificó como A (claramente adecuado), B (posiblemente adecuado), C (claramente inadecuado) (ver "Características de los estudios incluidos"). No fue posible evaluar con precisión la calidad de la asignación al azar utilizada en la mayoría de los estudios debido a la falta de información en los artículos publicados. Se realizaron los siguientes análisis de sensibilidad.

Análisis de sensibilidad A
Los ensayos calificados con ocultamiento de la asignación claramente adecuado (grado A). En esta revisión estos ensayos fueron:
ANZ BCTG 8614B122;
CALGB Aisner;
Coates 1987;
EORTC 10 923;
HEPI;
SECSG.

Análisis de sensibilidad B
Los ensayos calificados con ocultamiento de la asignación posiblemente adecuado y comparabilidad adecuada de las características iniciales e informe adecuado de los resultados.
En esta revisión, los ensayos elegibles que no cumplieron con el criterio de calidad (A) cumplieron con el criterio de calidad (B).

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD C:
Los ensayos calificados con ocultamiento de la asignación inadecuado, por ejemplo el uso de alternancia, números de historias clínicas u otras listas abiertas de números aleatorios. No se calificaron ensayos incluidos en esta revisión en este nivel.

Se consideró que los ensayos tuvieron información adecuada de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento si: i) incluyeron a todos los pacientes del análisis o ii) se excluyó del análisis a los pacientes y se informaron las razones de la exclusión y las exclusiones no alcanzaron una cantidad que podría causar una conclusión engañosa. Ver tabla "Características de los estudios incluidos" para más detalles.


RESULTADOS

Los 33 ensayos (45 comparaciones de tratamientos) incluidos en esta revisión asignaron al azar a 6910 mujeres; de estas, 6.147 (89%) se asignaron al azar a 29 ensayos (41 comparaciones de tratamientos) que comparaban tratamientos basados en antraciclina con regímenes no basados en antibióticos antitumorales y 763 se asignaron al azar a cuatro ensayos (cuatro comparaciones de tratamientos) que comparaban regímenes que contienen mitoxantrona con regímenes no basados en antibióticos antitumorales. Pudieron extraerse los datos sobre el tiempo transcurrido hasta el evento para la supervivencia general de 26 ensayos (34 comparaciones de tratamientos, 76% de todos los pacientes asignados al azar) y la supervivencia sin evolución de 11 ensayos (comparaciones de tratamientos, 36% de todos los pacientes asignados al azar). Las tasas de respuesta tumorales basadas en los pacientes evaluables estaban disponibles para todos los ensayos y comparaciones de tratamientos.

Las 4084 muertes observadas sobre 5284 mujeres asignadas al azar no demostraron una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los regímenes que contenían antibióticos antitumorales y los que no contenían estos agentes, con un CR general de 0,97 (IC del 95%: 0,91 a 1,03; P = 0,35) y sin heterogeneidad estadísticamente significativa (Diagrama de bosque [forest plot] 1.1). Se asociaron favorablemente los regímenes con antibióticos antitumorales con el tiempo transcurrido hasta la evolución (CR 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,91) y las tasas de respuesta tumoral (OR 1,34; IC del 95%: 1,20 a 1,48) aunque se observó heterogeneidad estadísticamente significativa para estos resultados entre los ensayos (Diagramas de bosque [forest plot] 1.2 y 1.3). Se informaron muertes relacionadas con el tratamiento en el 2% de participantes entre los 18 ensayos (comparaciones de tratamientos) que informaban sobre este resultado. De las 80 muertes informadas relacionadas con el tratamiento, 46 ocurrieron en el brazo de antibiótico antitumoral comparadas con 34 en el brazo sin antibiótico antitumoral (OR 1,22; IC del 95%: 0,78 a 1,89).

A continuación, se presentan los resultados para los análisis por clase de antibiótico antitumoral (con antraciclina o con mitoxantrona).

1. Regímenes que contienen antraciclina versus regímenes que no contienen antibióticos antitumorales
Se informó sobre doxorrubicina en 27 ensayos (39 comparaciones de tratamientos) y dos ensayos (dos comparaciones de tratamientos) informaron sobre epirubicina (HEPI 013; Fraser 1993). La mayoría de los regímenes comparadores fueron CMF (14 ensayos, 18 comparaciones de tratamientos), CMFVP (ocho ensayos, diez comparaciones de tratamientos) u otros regímenes basados en CF (siete ensayos, diez comparaciones de tratamientos). Dos ensayos (tres comparaciones de tratamientos) compararon doxorrubicina o un régimen de combinación de doxorrubicina/paclitaxel con un único agente de paclitaxel (ECOG E1193a; ECOG E1193b; EORTC 10923). Figure 04enumera los resultados extraídos de cada ensayo.


Figure 04
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Supervivencia global
Hubo datos suficientes disponibles para 22 de los 29 ensayos elegibles (30 comparaciones de tratamientos) para calcular un CR para la supervivencia general (Diagrama de bosque [forest plot] 2.1). No se observó una ventaja de supervivencia para los regímenes con antraciclina, con un CR de 0,96 (IC del 95%: 0,90 a 1,03). También se observó un efecto nulo dentro de cada una de las tres subpreguntas en las que se utilizaron antraciclinas como un agente adicional (pregunta a: tres ensayos, cuatro comparaciones de tratamientos); un agente de reemplazo en el tratamiento de combinación (pregunta b: 17 ensayos, 21 comparaciones de tratamientos); o un agente único (pregunta c: cinco ensayos, cinco comparaciones de tratamientos). La heterogeneidad del efecto de supervivencia en las 30 comparaciones de tratamientos no fue estadísticamente significativa (ji cuadrado de heterogeneidad 33,16; gl = 29; P = 0,27).

Se observó una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa para los regímenes que contienen antraciclina cuando se realizó un análisis de sensibilidad (Diagrama de bosque [forest plot] 3.1). Cuatro ensayos (cinco comparaciones de tratamientos) que abordaban la pregunta (b) informaron sobre los métodos de asignación al azar de alta calidad (B122; Coates 1987; HEPI 013; SECSG). Cada uno de estos estudios sugirió una ventaja de supervivencia para los regímenes en los que se utilizó una antraciclina para reemplazar al metotrexato o al metotrexato en combinación con fluorouracilo o vincristina (comparador CMF o CMFVP), con un CR general de 0,86 (IC del 95%: 0,75 a 0,98). Otro estudio informó el ocultamiento de la asignación claramente adecuado (EORTC 10923). Este ensayo abordó la pregunta (c) y comparó doxorrubicina con paclitaxel como un tratamiento de agente único. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre estos dos agentes únicos (GR 0,93; IC del 95%: 0,73 a 1,19).

Tiempo para la evolución del tumor
Se obtuvieron datos sobre el tiempo para la evolución de nueve ensayos que informaron 11 comparaciones de tratamientos (Diagrama de bosque [forest plot] 2.2). Hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes con antraciclina para el tiempo transcurrido hasta la evolución con un CR de 0,76 (IC del 95%: 0,69 a 0,83).

Se observó este efecto beneficioso de manera sistemática en cada una de las tres categorías de regímenes con antraciclina. Ocho ensayos (ocho comparaciones de tratamientos) compararon regímenes que contienen antraciclina con tratamientos alternados de combinación sin antraciclina (pregunta b), con un CR de 0,82 (IC del 95%: 0,74 a 0,91) para el tiempo a la evolución. Uno de estos ensayos también informó acerca de agregar una antraciclina a un régimen (Nemoto 1982a; Nemoto 1982b), que también mostró un efecto favorable pero que no alcanzó significación estadística (CR 0,67; IC del 95%: 0,37 a 1,24). Otro ensayo que investigó el uso de antraciclinas como agente único (EORTC 10923) informó que el tiempo a la evolución favorece a la antraciclina por sobre el paclitaxel, con un CR de 0,55 (IC del 95%: 0,44 a 0,68). La heterogeneidad en las 11 comparaciones de tratamientos fue estadísticamente significativa (ji cuadrado de heterogeneidad 22,38; gl = 10; P = 0,01) pero no dentro de cada una de las tres subpreguntas.

Respuesta general
Los 29 ensayos elegibles (41 comparaciones de tratamientos), que informaron sobre los regímenes que contienen antraciclina versus los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales, proporcionaron información acerca de las tasas de respuesta basadas en los pacientes evaluables (Diagrama de bosque [forest plot] 02.3). El odds-ratio para la respuesta general mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes que contienen antraciclina, con un OR de 1,41 (IC del 95%: 1,27 a 1,58).

Cuatro ensayos (cinco comparaciones de tratamientos) abordaron la pregunta (a), agregar una antraciclina a un régimen, para demostrar un beneficio a favor de las antraciclinas, con un OR de 1,90 (IC del 95%: 1,33 a 2,72). Cada una de las cinco comparaciones favoreció la suma de una antraciclina, por lo que no fue estadísticamente significativo realizar una prueba de heterogeneidad (ji cuadrado de heterogeneidad 2,08; gl = 4; P = 0,72).

Veintidós ensayos (28 comparaciones de tratamientos) abordaron la pregunta (b), el reemplazo de un antibiótico no antitumoral con una antraciclina en un tratamiento de combinación, que demostró una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta general a favor de los regímenes que contienen antraciclina, con un OR de 1,45 (IC del 95%: 1,27 a 1,65). La heterogeneidad del efecto fue estadísticamente significativa en estas comparaciones de tratamientos (ji cuadrado de heterogeneidad 49,24 gl = 27; P = 0,006).

Cinco ensayos (ocho comparaciones de tratamientos) abordaron la pregunta (c), el uso de antraciclinas como un agente único versus los regímenes que no contienen antraciclina. En términos generales, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta (OR 1,09; IC del 95%: 0,85 a 1,41), aunque hubo heterogeneidad significativa en las comparaciones de tratamientos (ji cuadrado de heterogeneidad 16,41; gl = 7; P = 0,02).

Calidad de vida
Se obtuvo información acerca de la calidad de vida (CdV) sólo en dos ensayos que comparaban regímenes con antraciclina con antibióticos no antitumorales (
Fraser 1993; EORTC 10923). No se informaron diferencias en las puntuaciones globales de CdV entre los dos grupos de tratamiento en estos dos ensayos(Tabla 04).

Toxicidad
La leucopenia (recuento de leucocitos menor de 2000 x 10-9/litro) fue el evento tóxico de grado III a IV más frecuente en los brazos de antraciclina y comparador (Tabla 03). Veintiún ensayos informaron 1519 eventos en 4132 participantes, con un OR de 1,28 (IC del 95%: 1,13 a 1,45), para mostrar un riesgo significativamente mayor para los regímenes que contienen antraciclina. Veintidós ensayos proporcionaron datos sobre la cardiotoxicidad de grado III a IV, con 107 eventos en 4484 participantes para un OR de 5,57 (IC del 95%: 3,26 a 9,51) en los pacientes que reciben antraciclinas. Los pacientes que recibían regímenes basados en antraciclina también tuvieron mayor probabilidad de experimentar náuseas/vómitos graves a moderados (OR 1,86; IC del 95%: 1,52 a 2,28) y alopecia (OR 4,09; IC del 95%: 3,48 a 4,82) comparado con los pacientes que no recibían regímenes de antibióticos antitumorales.

Dieciséis ensayos de antraciclina proporcionaron información acerca de las muertes relacionadas con el tratamiento (Diagrama de bosque forest plot] 2.4). En términos generales, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de muertes relacionadas con el tratamiento (OR 1,20; IC del 95%: 0,76 a 1,89).

Análisis de Subgrupos
Los regímenes que contienen antraciclina demostraron una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia comparada con CMFVP (cuatro ensayos, cinco comparaciones de tratamientos; CR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,99). No se observó este beneficio en los 11 ensayos (13 comparaciones de tratamientos) mediante CMF como comparador (PR 0,95; IC del 95%: 0,86 a 1,05) ni en las otras subclases del comparador (Diagrama de bosque [forest plot] 4.1). Los regímenes que contienen antraciclina mostraron una ventaja estadísticamente significativa en el tiempo a la evolución comparado con los regímenes de CMF (cuatro ensayos, cuatro comparaciones de tratamientos; CR 0,82; IC del 95%: 0,72 a 0,93) y los regímenes de CMFVP (una comparación de tratamientos; CR 0,72; IC del 95%: 0,57 a 0,90) (Diagrama de bosque [forest plot] 4.2).

Los regímenes que contienen antraciclina demostraron un aumento estadísticamente significativo en la respuesta tumoral comparada con los regímenes de CMF (14 ensayos, 18 comparaciones; OR 1,41; IC del 95%: 1,20 a 1,66), regímenes de CMFVP (ocho ensayos, nueve comparaciones de tratamientos; OR 1,42; IC del 95%: 1,13 a 1,78), taxanos (dos ensayos, tres comparaciones de tratamientos; OR 1,57; IC del 95%: 1,20 a 2,06). No se observaron diferencias en la comparación con regímenes basados en la ciclofosfamida y 5-fluorouracilo que no incluyeron metotrexato, p.ej. CFP, CFVP (siete ensayos, diez comparaciones; OR 1,23; IC del 95%: 0,87 a 1,76) (Diagrama de bosque [forest plot] 4.3).

Regímenes con mitoxantrona versus regímenes con antibiótico no antitumoral
Cuatro ensayos informaron cuatro comparaciones de tratamientos de regímenes que contienen mitoxantrona versus regímenes de CMF como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico (Diagrama de bosque [forest plot] 5). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general (CR 0,95; IC del 95%: 0,81 a 1,12) o la respuesta (CR 0,88; IC del 95%: 0,64 a 1,19) y la heterogeneidad fue estadísticamente significativa para la respuesta (ji cuadrado de heterogeneidad 17,06; gl = 3; P = 0,0007). Se observó un beneficio estadísticamente significativo para el tiempo a la evolución en uno de estos ensayos (ANZ BCTG 8614) que compararon un agente único de mitoxantrona con CMFP (CR 0,79; IC del 95%: 0,65 a 0,94); pero la respuesta favoreció al régimen comparador con un OR de 0,56 (IC del 95%: 0,36 a 0,86). Los otros tres ensayos no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta para los regímenes que contenían mitoxantrona versus regímenes que no contienen un antibiótico antitumoral.

No hubo una asociación estadísticamente significativa entre el uso de mitoxantrona y los eventos tóxicos o las muertes relacionadas con el tratamiento comparado con los regímenes comparadores (muertes relacionadas con el tratamiento: OR 1,58; IC del 95%: 0,26 a 9,44). De los dos ensayos que informaron muertes relacionadas con el tratamiento, y que abordaron la pregunta (b), un ensayo informó una muerte por intoxicación en el grupo control; el otro ensayo informó dos muertes por intoxicación en el grupo de mitoxantrona. Dos ensayos informaron sobre CdV y no demostraron diferencias en las puntuaciones de CdV globales entre los grupos de tratamiento (Tabla 04) (ANZ BCTG 8614; Harper-Wynne 1999).


DISCUSIÓN

Esta revisión no identificó un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia general para los regímenes que contienen antibióticos antitumorales sobre los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico. A pesar de la falta de pruebas sobre un beneficio de supervivencia, esta revisión demostró que los regímenes que contienen antraciclina proporcionaron una ventaja estadísticamente significativa en el tiempo a la evolución y la respuesta tumoral comparada con los regímenes que no contienen antibióticos antitumorales. Sólo nueve ensayos de antraciclina proporcionaron datos sobre el tiempo a la evolución (2488 pacientes asignados al azar; CR 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,91). Todos los ensayos de antraciclina elegibles proporcionaron datos de respuesta para 5493 pacientes evaluables, para un OR de 1,41 (IC del 95%: 1,26 a 1,58). El efecto favorable sobre el tiempo a la evolución y la respuesta fue coherente y estadísticamente significativo en los regímenes en los que se utilizó una antraciclina como agente de reemplazo (28 comparaciones de tratamientos; 3785 pacientes). Menos ensayos informaron sobre comparaciones entre una antraciclina como agente adicional (cinco comparaciones de tratamientos; 604 pacientes) o una antraciclina como un único agente (ocho comparaciones de tratamientos; 1104 pacientes). En estos ensayos observamos un beneficio en la respuesta para los regímenes que incluyeron una antraciclina como agente adicional (OR 1,90; IC del 95%: 1,33 a 2,72), pero no para los regímenes que incluyeron antraciclinas como un único agente (OR 1,09; IC del 95%: 0,85 a 1,41).

Un análisis exploratorio de subgrupos por clase de comparador demostró que los regímenes que contienen antraciclina se asociaron de manera estadísticamente significativa con una mejor respuesta tumoral comparada con CMF, CMFVP y los regímenes con taxanos y no demostraron una diferencia con otros regímenes basados en ciclofosfamida. También se observó un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo para los regímenes que contienen antraciclina comparados con los regímenes con CMFVP (CR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,99; P = 0,04). No está claro por qué los regímenes que contienen antraciclina serían más eficaces comparados con los regímenes con CMFVP y no con los regímenes que contienen CMF solo. Una explicación posible es que la dosis o la programación de CMF varió entre estos regímenes o que los pacientes asignados a los regímenes de CMF recibieron el beneficio posible de las antraciclinas como tratamiento de segunda línea antes o con mayor frecuencia que los pacientes asignados a los regímenes de CMFVP. Se requiere una investigación adicional sobre el tipo de regímenes y protocolos utilizados en los ensayos individuales para tratar esta pregunta. También es posible que este resultado moderado represente un error tipo I y se observa que este resultado no es estadísticamente significativo después de corregir las múltiples comparaciones realizadas. Un análisis de sensibilidad preespecificado de los cuatro ensayos de antraciclina que informaron métodos de ocultamiento de la asignación claramente adecuados también indicó un beneficio de supervivencia moderado para los regímenes que contienen antraciclina (CR 0,86; IC del 95%: 0,75 a 0,98) comparado con los regímenes de CMF (dos ensayos) o CMFVP (dos ensayos) lo que sugiere que las antraciclinas dominaron los regímenes de CMF; sin embargo, al igual que con las varias comparaciones realizadas en esta revisión, debe interpretarse este resultado con cuidado.

Esta revisión no demostró una diferencia en la supervivencia general o la respuesta tumoral para los regímenes que contienen mitoxantrona versus regímenes que no contienen antibióticos antitumorales, aunque se observó un beneficio para el tiempo a la evolución (CR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98). Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa para la respuesta tumoral (heterogeneidad P = 0,0007). De igual manera, hubo heterogeneidad estadísticamente significativa del efecto para la respuesta en los ensayos de antraciclina (Heterogeneidad P = 0,0009). Por el contrario, no se observó heterogeneidad significativa en las estimaciones de supervivencia para los ensayos dentro de cada clase de ensayos de antibióticos antitumorales (antraciclinas y mitoxantrona). Es muy probable que la heterogeneidad en las estimaciones de respuesta refleje la actividad diferente de la amplia variedad de los distintos regímenes y protocolos representados en los ensayos incluidos, sin embargo, no se han investigado factores específicos en esta revisión.
La interpretación del efecto del tratamiento sobre la respuesta también es problemática en esta revisión debido a la falta de información proporcionada en algunos de los ensayos acerca de las razones para excluir a los pacientes del análisis de las tasas de respuesta y es posible que la definición de "evaluable" sea diferente entre ensayos.

Dada la falta de un beneficio de supervivencia, debe analizarse con cuidado el uso de antraciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico frente al riesgo de toxicidades asociadas con estos agentes. Los riesgos de cardiotoxicidad, leucopenia y náuseas/vómitos aumentaron significativamente en los regímenes que contienen antraciclina (OR de toxicidad cardiaca 7,86; IC del 95%: 3,55 a 17,41; OR de leucopenia 1,28; IC del 95%: 1,13 a 1,45; OR de náuseas/vómitos 1,61; IC del 95%: 1,33 a 1,97).

Estos resultados concuerdan con una revisión anterior de 30 ensayos (5241 pacientes) sobre el tratamiento de primera y segunda línea para el cáncer de mama metastásico, que no encontró un beneficio general de supervivencia para los tratamientos combinados que incluyeron antraciclinas comparado con los que no (Fossati 1998). Un ensayo grande reciente que comparó la eficacia de doxorrubicina y paclitaxel como agentes únicos y combinados informó resultados similares que indican que la supervivencia general no fue superior a la actividad de respuesta antitumoral (ECOG E1193a).

La respuesta tumoral asociada con estos agentes pareció ofrecer una alternativa deficiente para la ganancia de supervivencia general, sin embargo, no se puede descartar una correlación entre estos resultados. Una explicación posible es que mientras las antraciclinas proporcionan una respuesta antitumoral inicial sumamente activa, la "actualización" sucede después de la evolución tumoral, cuando se utiliza un régimen posterior y menos activo como tratamiento de rescate. Por el contrario, puede rectificarse el uso inicial de combinaciones menos activas con el uso posterior de antraciclinas.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los regímenes que contienen antibióticos antitumorales no ofrecen un beneficio adicional en la supervivencia general sobre los regímenes que no contienen estos agentes en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico. Los regímenes que contienen antraciclina proporcionan ventajas en la respuesta tumoral y el tiempo a la evolución sobre los regímenes estándar que no contienen antibióticos antitumorales pero es necesario analizar estos beneficios frente al alto riesgo de toxicidad antes de considerarlos como tratamiento paliativo. No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia relativa de otros regímenes antibióticos antitumorales que no contienen antraciclina comparados con los que no contienen antibióticos antitumorales.

Implicaciones para la investigación

Está asegurada una revisión de ensayos que compare la supervivencia general, la calidad de vida y la toxicidad para las antraciclinas como agentes de primera línea en los regímenes de tratamiento secuencial para continuar investigando el uso óptimo de estos agentes.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Nicole Davis y a Libby Weir por el trabajo de identificación de los estudios a través del registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama y a Josephine Belcher por su trabajo en el cribaje (screening) de resúmenes. También se agradece la contribución efectuada al concepto original para esta revisión por I. Craig Henderson, Kathleen Pritchard, Martin Tattersall, Martin Stockler, Christine Brunswick, Roldano Fossati y Alessandro Liberati.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyANZ BCTG 8614 
MethodsMulti-centre international randomised controlled trial.
Accrual January 1988 to June 1993.
Pts stratified by performance status, metastatic site & institution.
Randomisation via centralised office.
Baseline comparisons of pt characteristics not available 
Participants391 pts
Advanced/metastatic breast cancer
No prior chemotherapy for metastatic disease 
InterventionsMZA vs CMFP

Arm A: MZA
Mitoxantrone 14mg/m2 i.v. day 1 of 21 day cycle

Arm B: CMFP
Cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. day 1-14; methotrexate 40mg/m2 i.v. day 1 & 8; 5-fluorouracil 600mg/m2 i.v. day 1 & 8 prednisone 40mg/m2 p.o. day 1-14. 28 day cycle. 
OutcomesResponse
Overall survival
Time to Treatment failure
Time to first disease progression.
Toxicitiy
Quality of Life (self-assessment, spitzer QL index) 
NotesAnalysis by ITT. 9 pts excluded: ineligible, reasons given (8); did not receive protocol treatment (1)
Min reported follow-up 9 months, max reported follow-up 74 months. Toxic deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyAhmann 1974a 
MethodsSingle centre randomised controlled trial. 3 arm trial.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Stratification by disease free interval, time since menopause and dominant site of metastases. Other baseline comparability not reported. 
Participants48 pts.
Women with metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy. 
InterventionsComparison 1: A vs CFP

Arm A: Doxorubicin 60mg/m2 i.v. day 1 and repeated 3-4 weeks
Maximum culmulative dose of doxorubicin = 550mg/m2

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 i.v. day 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 day 1-5; and prednisone was given orally at a dose level of 30mg/d for 2 wks, 20mg/day for 1 week and a maintenance dose of 10mg/d. 4 week cycle

Arm C: CVFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 i.v. day 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 day 1-5; vincristine was given 1.4mg/m2 on days 1 and 5 and prednisone was given orally at a dose level of 30mg/d for 2 wks, 20mg/day for 1 week and a maintenance dose of 10mg/d; 
OutcomesResponse
Overall survival
Toxicity 
NotesITT analysis. 47/48 pt followed up until death. Est min f/up 2 months (2 x 4 week cycles), est max 102 months (from OS curve). Overall survival for doxorubicin vs polychemotherapy regimens extracted for meta-analysis from follow-up publication (Ahmann, 1987)
Cross over to alternate regimen on disease progression. 1 possible treatment-related death due to cardiac failure in a pt on Doxorubicin. Another pt withdrawn from doxorubicin arm due to early cardiac failure. 
Allocation concealment
StudyAhmann 1974b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: A vs CVFP

Arm A: Doxorubicin 60mg/m2 i.v. day 1 and repeated 3-4 weeks
Maximum culmulative dose of doxorubicin = 550mg/m2

Arm C: CVFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 i.v. day 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 day 1-5; vincristine was given 1.4mg/m2 on days 1 and 5 and prednisone was given orally at a dose level of 30mg/d for 2 wks, 20mg/day for 1 week and a maintenance dose of 10mg/d; 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyAhmann 1991 
MethodsSingle centre randomised controlled trial.
Pts were stratified by menopausal age, ECOG performance score, hormonal treatment and dominant disease status.
Patients randomised according to a dynamic allocation scheme. Method of allocation concealment not reported.
Dates of accrual not reported.
Baseline comparability achieved. 
Participants94pts (93 eligible)
Women with histologically confirmed BC, and progressive metastatic disease not amenable to standard surgical or radiotherapeutic techniques.
No patients had prior treatment with the chemotherapy agents used in this study.
Age range: 36-75 yrs in CAP arm; 33-78 yrs in CFP arm.
Median age 58 yrs in CAP arm, 56 years in CFP arm 
InterventionsCAP vs CFP

Arm A: CAP
Cyclophosphamide 400mg/m2 iv over 30min; doxorubicin 40mg/m2 by iv push every 4 weeks in stable or responding patients; prednisone 30mg orally on days 2-14, 20mg orally on days 15-21 and 10mg orally therafter

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 iv by push over 30min on each of 5 sucessive days every 5 weeks if stable or responding, 5-flurouracil 300mg/m2 by iv push every 30mins on each 5 successive days every 5 weeks , prednisone 30mg orally on days 2-14, 20mg orally on days 15-21 and 10mg orally thereafter.

Regimens continued until objective evidence of progressive disease
- or a maximum culminative dose of doxorubicin was 450mg/m2 was reached- then pts just received CP 
OutcomesResponse
Overall Survival
Time to progression
Toxicity 
NotesOne pt was ineligible due to heart disease, 93 eligible pts were included in the analyses.
Follow-up details not reported. Estimated min = 5.5 months (median time to progression, averaged over both arms ), est. max 0S =66 months (from curve), est max PFS= 34.5 months (from curve). Toxic deaths not reported. Cardiac toxicity was observed in 4 pts on the CAP arm but it was not clinically severe. 
Allocation concealment
StudyB122 
MethodsMulti-centre randomised controlled trial
Pts were stratified according to menstrual status, diseae free survival, number of disease sites, and dominant disease sites.
Centralised randomisation used for 3 hospitals (Pocock method), randomisation using sealed envelopes used for 1 hospital.
Dates of accrual not reported.
Pre-treatment pt characteristics balanced across the 2 treatment arms. 
Participants92 pts (78 evaluable)
Women with evidence of metastatic disease, no prior chemotherapy.
56% of pts were age 50yrs or older. 
InterventionsCAF vs CMF

Arm A: CAF
Cyclophosphamide 100mg/m2 orally as a single daily dose on days 1-14; doxorubicin 30mg/m2 i.v. days 1 and 8; 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. 1 and 8.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2 given orally on days 1-14; methotrexate 40mg/m2 i.v. day 1 and 8 each cycle; 5-fluorouracil 600mg/m2 i.v. days 1 and 8

Both regimens were given at 4 week cycles with 2 weeks on drug and 2 weeks off therapy until evidence of disease progression
- or a maximum culminative dose of doxorubicin was 450mg/m2 was reached- then pts received CMF 
OutcomesOverall Survival
Progression free survival
Reponse
Toxicity 
NotesDid not report as ITT. 92 pts were enrolled, 78 pts were evaluable. Of the 14pts excluded from the analysis 10pts did not meet eligibility criteria (reasons stated), 3pts refused therapy after randomisation, one pt refused further therapy after day 1 of cycle. Follow-up time not reported. Est min follow-up =2 months (minimum 2 cycles followed to assess response), est max f/up from curve 29 months (OS), 23 months (PFS).
Treatment-related deaths not reported. No cardiovascular toxicity observed in any pt. 
Allocation concealment
StudyBrambilla 1976 
MethodsRandomised controlled trial.
Accrual dates: March 1973 to June 1974
Before randomisation pts were stratified according to menopausal status, disease free interval and site of dominant lesion.
Method of randomisation and allocation concealment not stated.
Baseline comparability in pt age, prior therapy and disseminated osseous metastases noted between each arm. 
Participants110 pts (105 evaluable)
Advanced/metastatic breast cancer. Excluded if the only manifestation of disease was either pleural effusion, osteoblastic or mixed osteoblastic-osteolytic lesions, or a previously irradiated lesion of the breast.
No pts had received prior chemotherapy.
Age range: 25 -69 yrs in AV arm; 29-70 yrs in CMF arm.
Median age: 49 yrs in AV arm; 54 yrs in CMF arm. 
InterventionsAV vs CMF

Arm A: AV
Doxorubicin 75mg/m2 iv every three weeks; vincristine 1.4mg/m2 iv days 1 and 8. x 8 cycles

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2 po days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1 and 8; 5-fluorouracil 600mg/m2 iv days 1 and 8. x 8 cycles 
OutcomesResponse
Overall Survivial
Toxicity 
NotesITT not followed. 110 pts randomised, 5 pts were not considered evaluable as lost to follow-up (1), or died early of progressive disease after the first cycle of treatment (4). Efficacy analyses conducted using 105 evaluable pts.
Pts cross-over on disease progression. Pts with complete or partial remission after 8 cycles AV crossed over to CMF for the next 8 cycles to avoid cardiotoxicity.
Pts over 60 or with widespread metastases had an initial dose reduction.
Follow-up time not reported. Est min=5 months (8 cycles x 2-3 weeks), est max=32 months (from survival curve)
The dominant site of disease was in the soft tissues (breast, skin, lymph nodes) in 56%, in viscera in 22% and in bones in 22% in AV Arm and 51%, 24% and 24% respectively in the CMF arm. Response reported overall and by site of metastases. One treatment-related death reported due to cardiac toxicity in a pt who had completed 8 full cycles of doxirubicin (total 600mg/m2). 
Allocation concealment
StudyCALGB Aisner 1987a 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial. 6 arm trial
Pts were stratified by disease free interval & dominant site of disease.
Dates of accrual: 11 October, 1976 to 1 February, 1980.
Randomisation was by sealed envelope using a Latin square design balancing across and within institutions.
Baseline comparability between chemo-immunotherapy and chemotherapy trials and between intervention arms achieved. 
Participants432 pts (395 evaluable).
Women with recurrent, progressive or metastatic disease. Over 80% of patients has visceral or osseous metastatic disease.
No pts had been treated with cytotoxic chemotherapy.
Median age: 57 yrs in CAF arm; 55 yrs in CAFVP arm and CMF arm
Median age across chemo-immunotherapy arms: 56 yrs. 
InterventionsComparison 1: CAF vs CMF

Arm A: CAF
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po, days 1-14; doxorubicin 25mg/m2 iv, days 1 & 8 (after total dose of 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 iv, days 1 & 8); 5-fluorouracil 500mg/m2 iv, days 1 & 8. 28 day cycle.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1 & 8; 5-fluorouracil 500mg/m2 iv days 1 & 8. 28 day cycle. 
OutcomesResponse
Overall survival (from the date of intiating therapy)
Time to treatment failure
Toxicity 
Notes6 arm trial. 4 comparisons used for this meta-analysis. Randomisation to chemoimmunotherapy ceased after an interim evaluation showed no benefit & increased toxicity. 432 pts were enrolled. 37 pts were unevaluable: ineligible (20), protocol violoations, early deaths (4), inadequate records (2), improper randomisation(1). Analyses was conducted using 395 evaluable patients (260/283 patients randomised to chemotherapy, 135/149 patients randomised to chemoimmunotherapy). Time-to-event data not extracted from published curves for inclusion in this meta-analysis as unable to do so accurately to replicate reported study findings. Overall survival benefit reported for the CAF arm versus the CMF arm (p=0.04). A three way comparison between time to progression in the 3 chemotherapy arms showed a statistically significantly difference (p=0.01) favouring the CAF arm. No statistically significant differences in survival or time to progression reported between the 3 chemoimmunotherapy arms. Follow-up times not reported. Estimated min = 2 months (2 cycles), est. max = 36 months (from survival curve). 8 treatment-related deaths: 5 due to infection in arms CAF+MER, CAFVP+MER, CAF, CAFVP (2); 2 due to haemorrhage in arms CAF+MER, CMF; 1 due to cardiac toxicity in CAF arm. 
Allocation concealment
StudyCALGB Aisner 1987b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: CAFVP vs CMF

Arm C: CAFVP
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po, days 1-14; doxorubicin 25mg/m2 iv, days 1 & 8 (after total dose 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 iv, days 1 & 8); vincristine 1.0mg/m2 iv, days 1 & 8; prednisone 40mg/m2/d po, days 1-14. 28 day cycle

Arm A: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1 & 8; 5-fluorouracil 500mg/m2 iv days 1 & 8. 28 day cycle 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyCALGB Aisner 1987c 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 3: CAF + MER vs CMF + MER

Arm A: CAF + MER
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po, days 1-14; doxorubicin 25mg/m2 iv, days 1 & 8 (after total dose of 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 iv, days 1 & 8); 5-fluorouracil 500mg/m2 iv, days 1 & 8. 28 day cycle

Arm B: CMF + MER
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1 & 8; 5-fluorouracil 500mg/m2 iv days 1 & 8. 28 day cycle

MER 200µg days 1 & 8. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyCALGB Aisner 1987d 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 4: CAFVP + MER vs CMF + MER

Arm C: CAFVP + MER
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po, days 1-14; doxorubicin 25mg/m2 iv, days 1 & 8 (after total dose 450mg/m2 replaced with methotrexate 40mg/m2 iv, days 1 & 8); vincristine 1.0mg/m2 iv, days 1 & 8; prednisone 40mg/m2/d po, days 1-14. 28 day cycle

Arm A: CMF + MER
Cyclophosphamide 100mg/m2/d po days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1 & 8; 5-fluorouracil 500mg/m2 iv days 1 & 8. 28 day cycle

MER 200µg days 1 & 8. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyCALGB Tormey 1984a 
MethodsMulti-centre international randomised controlled trial. 3 arm trial.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Accrual commenced in 1974.
Baseline comparability achieved. 
Participants396 randomised (302 evaluable).
Women with progressive metastatic breast carcinoma.
No prior chemotherapy
Median age of entry 54-57 yrs across each arm. 
InterventionsComparison 1: CAFVP vs CMFVP-Continuous

Arm A: CAFVP
Cyclophosphamide 80mg/m2 p.o. q day, adriamycin 25mg/m2 i.v. q week, 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. q week, vincristine 1.0mg/m2 i.v.q week, prednisone 40mg/m2 p.o. day 1-14. 28 day cycles. After 6 cycles of CAFVP, cross-over to CMFVP-I.

Arm B: CMFVP-C
Cyclophosphamide 80mg/m2 p.o. daily, methotrexate 40mg/m2 i.v. weekly, 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. weekly, vincristine 1.0mg/m2 i.v. weekly, prednisone 30mg/m2 days 1-21 then tapering to zero over 7 days. 12 weeks of therapy then a 2 week break followed by maintenance therapy with cyclophosphamide 80mg/m2 p.o. daily, methotrexate 40mg/m2 i.v. q 3weeks, 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. q 3weeks, vincristine 1.0mg/m2 i.v. q6weeks, and from week 18 additional prednisone 30mg/m2 po days 1-7 
OutcomesResponse
Overall survival
Time to treatment failure
Toxicity 
Notes3 arm trial. 2 comparisons used in this meta-analysis: CAFVP vs CMFVP-C , CAFVP vs CMFVP-I. ITT analysis not followed. Time to event data based on 302/396 patients. Follow-up time not reported. Est min f/up =9.3 months (median time to treat failure, average over 3 arms), est max f/up = 48 months (from survival curve). The median time for overall survival was 19 months for CAFVP compared to 13 months for CMFVP-I (p=0.01) and 16 months for CMFVP-I (p=0.24). The time to treatment failure for CAFVP was also statistically significantly longer than CMFVP-I (p=0.01) but not CMFVP-C (p=0.09).
The CR+PR median remission duration was 14 months for CAFVP compared to 7 months for CMFVP-I (p<0.01) and 9 months for CMFVP-C (p=0.07).
Using reported table percentages, 10% of deaths associated with toxicities in CAFVP arm (cardiac toxicity 1%, sepsis 4%, leukopenia 3%, thrombocytopenia 1%, GI toxicity 1%); 10% in the CMFVP-C arm (cardiac toxicity 1%, sepsis 5%, leukopenia 3%, thrombocytopenia 1%); and 18% in the CMFVP-I arm (cardiac toxicity 1%, sepsis 8%, leukopenia 7%, thrombocytopenia 1%, GI toxicity 1%). Total number of treatment-related deaths not estimable from table. One death associated with cardiac toxicity in each arm, and 2 additional pts with severe non-fatal cardiac toxicity and 4 pts with mild CHF observed in CAFVP arm. 
Allocation concealment
StudyCALGB Tormey 1984b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: CAFVP vs CMFVP-Intermittent

Arm A: CAFVP
Cyclophosphamide 80mg/m2 p.o. q day, adriamycin 25mg/m2 i.v. q week, 5-fluoruouracil 500mg/m2 i.v. q week, vincristine 1.0mg/m2 i.v.q week, prednisone 40mg/m2. 28 day cycles.

Arm C: CMFVP -I
Cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. days 1-4, methotrexate 40mg/m2 i.v. days 1 and 8, 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. days 1 and 8, vincristine 1.0mg/m2 i.v. days 1 and 8, prednisone 40mg/m2 days 1-14. 28 day cycles

After 6 cycles of CAFVP, cross-over to CMFVP-I. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyCarmo-Pereira 1981 
MethodsRandomised controlled trial
Pts stratified by disease-free interval, menopausal status, site of dominant lesion
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Dates of accrual: March 1976 to June 1979
Baseline comparability achieved. 
Participants51 pts.
Women with progressive, histologically proven metastatic breast cancer, refractory to endocrine therapy and irradiation
No pt had prior cytoxic chemotherapy
Age range: 29-64 yrs in VAC arm; 28-62 yrs in CMFP arm.
Median age: 49 yrs in VAC arm; 50.5yrs in CMFP arm. 
InterventionsVAC vs CMFP

Arm A: VAC
Vincristine 1.4mg/m2 iv on days 1 and 8; doxorubicin 40mg/m2 iv on day 1; cyclophosphamide 500mg/m2 iv on day 1 with the cycle repeated every 21 days

Arm B: CMFP
Cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. day 1-15; methotrexate 20mg/m2 iv; 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. weekly for 20 weeks; prednisone 20mg/m2 p.o. daily with diminishing doses.
Maintenance regimen: cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. day 1-15; methotrexate 20mg/m2 iv on days 1,8 and 15; 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. on days 1,8 and 15; prednisone 20mg/m2 p.o. daily on days 1-15 with a 3 week rest period between the courses. 
OutcomesResponse (UICC)
Overall survival (lifetable method)
Toxicity 
NotesITT analysis followed.
CMFP regime had a maintenance phase
Pts crossed-over on progression.
There was no statistically significant difference in median duration of response (12 months for each arm) or median survival between the VAC (median = 22.4 months) and CMFP (median=18 months) arms. Minimum follow-up of 6 months reported. Estimated maximum follow-up of 48 months (from lifetable plot of survival). 1 treatment-related death in VAC arm due to sepsis. Cardiac toxicity was observed in 1 pt in VAC arm (symptomatic CHF). 
Allocation concealment
StudyChauvergne 1978 
MethodsMulti-centre randomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment not stated.
Dates of accrual: October 1975 to April 1976
Baseline comparability achieved. 
Participants70pts
All pts had advanced breast cancer. 69/70 patients had metastatic disease.
All patients had no prior cytotoxic chemotherapy.
Age range: 24-71 yrs in DVM arm; 31-85 yrs in VCF arm
Median age reported: 58-62 yrs in DVM arm; 60-64 yrs in VCF arm. 
InterventionsAMV vs CVF

Arm A: AMV
Doxorubicin 50mg/m2 i.v. day 1; vincristine 1mg/m2 i.v. day 2; methotrexate 6mg/m2 day 3,4,5. 20 day cycle

Arm B: CVF
Cyclophosphamide 300mg/m2 i.v. days 3,4,5,6; 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v. 3,4,5; vincristine 0.6mg/m2 i.v. day 1,2. 31 day cycle. 
OutcomesResponse
Toxicity 
NotesITT analysis not followed, some pts not considered evaluable due to discontinuation of treatments. 61/70 patients completed at least 2 cycles and were included in evaluation of efficacy. Overall survival not reported. 1 treatment -related death reported in the DVM arm (leukothrombocytopenia) and nil in the VCF arm. 
Allocation concealment
StudyCoates 1987a 
MethodsMulti-centre randomised controlled trial, two-by-two factorial design. 4 arm trial.
Accrual: June 1982 - June 1985
Pts were stratified by institution, performance score and history of adjuvent chemotherapy.
Randomisation was conducted through a central telephone centre
Baseline comparability achieved. 
Participants308 Pts (305 evaluable). 154 evaluable pts allocated to the 2 continuous therapy arms.
307 women and 1 man with histologically confirmed breast cancer and recurrent or metastatic disease.
No prior use of cytotoxic agents. The majority of pts had received endocrine therapy for metastatic disease.
69% of pts were aged 50 yrs of age or over 
InterventionsComparison 1: DC vs CMFP - Continuous therapy

Arm A: DC - Continuous therapy
Doxorubicin 50mg/m2; cyclophosphamide 750mg/m2 intravenously each for 21 days

Arm B: CMFP - Continuous therapy
Cyclophosphamide 100mg/m2 orally daily for 14 days; methotrexate 40mg.m2 i.v; 5-fluorouracil on days 1 and 8; prednisone 40mg/m2 daily for 14 days.
28-day cycles.

In each arm 3 cycles repeated continuously until disease progression occurred. 
OutcomesResponse (WHO)
Survival
Time to Progression
Quality of life 
Notes4 arm trial with 2 comparisons, both DC vs CMFP. Comparison 1= Continuous therapy : 3 cycles given and repeated until evidence of disease progression occurred. Comparison 2 = Intermittent therapy: 3 cycles given and repeated until there was evidence of disease progression. 308 subjects randomized, 2 subjects ineligible and one patient lost to follow-up. Time-to-event analyses were performed on the 305 remaining patients. Pts in whom disease progressed during treatment or within six weeks of the last day of therapy were withdrawn from the study and followed only for survival. Minimum reported follow-up=12 months, max reported f/up=48 months. Overall, 6 treatment related deaths in the CMFP arm and 2 in the DC arm. 
Allocation concealment
StudyCoates 1987b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: DC vs CMFP - Intermittent therapy

Arm A: DC - Intermittent therapy
Doxorubicin 50mg/m2; cyclophosphamide 750mg/m2 intravenously each for 21 days. 3 cycles

Arm B: CMFP - Intermittent therapy
Cyclophosphamide 100mg/m2 orally daily for 14 days; methotrexate 40mg.m2 i.v; 5-fluorouracil on days 1 and 8; prednisone 40mg/m2 daily for 14 days.
28-day cycles, 3 cycles

In each arm the 3 cycles were repeated when evidence of disease progression 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyCreagan 1984 
MethodsRandomised controlled trial.
Treatments assigned according to a dynamic allocation scheme. Method of allocation concealment not reported.
Stratification by ECOG performance score, yrs since menopause, site of dominant metastases and prior chemotherapy used.
Baseline comparability achieved. 
Participants88 pts (86 eligible)
Histologically confirmed, progressive metastatic breast cancer unable to be managed by standard surgical or therapeutic techniques.
No prior use of the chemotherapeutic agents used in this study.
Median age: 58 yrs in both arms 
InterventionsCA + CDDP vs CFP

Arm A: CA + CDDP
Single-day i.v. infusion of cyclophosphamide 400mg/m2 and doxorubicin 40mg/m2, cisplatin 40mg/m2 was delievered over one-hour. Repeated every 4 weeks. cross-over to CFP after 4 cycles

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 and 5-fluorouracil 300mg/m2 administred by i.v. on days 1 through 4; prednisone orally 30mg/d days 1 through to 14, 20mg/d during days 15 to 21. Repeated every 5 weeks until progression. 
OutcomesResponse
Overall survival
Time to progression
Toxicity 
Notes86/88 pts included in the efficacy analyses. 1 pt was ineligible due to prior treatment, 1 pt was ineligible due to concurrent treatment for CNS metatstases. Fixed cross-over from CAP to CFP after 4 treatment cycles. Patients failing CAP early entered a pilot study using 5-FU, dibromodulcitol and prednisone.
Follow-up times not reported. Estimated minimum = 7.5 months (average median time to progression over both arms), est. max = 55 months (OS) and 44 months (PFS). Treatment related deaths and cardiotoxicity not reported. 
Allocation concealment
StudyCreech 1979 
MethodsRandomised controlled trial.
No information on randomisation provided.
Pts were stratified according to 'poor' or 'good' risk
Baseline comparability achieved. 
Participants78 pts.
Women with visceral metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy
Age range: 34-79 yrs in CAMF arm; 32-87 yrs in CMF arm.
Median age: 56 yrs both arms 
InterventionsCAMF vs CMF

Arm A: CAMF
Cyclophosphamide 50mg/m2 po, days 1-14; doxorubicin 20mg/m2 iv, days 1 & 8; methotrexate 20mg/m2 iv, days 1 & 8; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1 & 8. 28 day cycle.

Arm B: CMF
Cyclophasphamide 50mg/m2 po, days 1-14; methotrexate 20mg/m2 iv, days 1 & 8; 5-fluoruoracil 300mg/m2 iv, days 1 & 8. 28 day cycle.

Cycles continued until progression. CMF arm received doxorubicin 20mg/m2, iv days 1,8 after progression.
Doxorubicin ceased after a maximum culmulative dose of 550 mg/m2 reached. 
OutcomesResponse (ECOG)
Survival (reported by response status)
Progression-free survival (reported by response status)
Toxicity 
NotesRandomised controlled trial of 2 low dose regimens. CMF pts crossed over to low dose Doxorubicin on progression. ITT analysis followed. Estimated min f/up = Estimated min f/up = 5months (median time to progression), max follow-up = 39 months (from survival curve). Overall survival and time to progression were reported for subsets of pts by response status and not extracted for meta-analysis. No statistically significant differences between CAMF and CMF were reported for time to event data. Median survival for PR/CR pts was 20 months in CAMF arm vs 19 months in CMF arm. Treatment related deaths were not reported. No cardiotoxicity was observed in either arm. 
Allocation concealment
StudyDBCG 1999 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial
Randomisation occurred within department by a sealed envelope system
Dates of accrual: April 1980- August 1984
Pre-treatment characteristics of eligible pts balanced across treatment arms. 
Participants415 pts (341 eligible)
Postmenopausal women with locally advanced (9%) or metastatic (91%) histiologically confirmed breast cancer.
Age range: 45-65yrs in CAF arm; 43-65 yrs in CMF arm.
Median age: 58 yrs in both arms
No prior cytotoxic therapy for recurrent disease.
Prior adjuvent treatment with tamoxifen if over one year ago since completion. 
InterventionsCAF + tamoxifen vs CMF + tamoxifen

Arm A: CAF +Tamoxifen
Cyclophosphamide 400mg/m2, doxorubicin 25mg/m2 and 500mg/m2 5-fluorouracil iv days 1 and 8. Repeated every 4 weeks.
+ tamoxifen 30mg p.o. daily
Doxorubicin was replaced by methotrexate at a culmulative dose of 550mg/m2.

Arm B: CMF + Tamoxifen
Cyclophosphamide 400mg/m2, and 40mg/m2 methotrexate; 500mg/m2 5-fluorouracil iv days 1 and 8. Repeated every 4 weeks
+ tamoxifen 30mg p.o. daily 
OutcomesResponse (WHO)
Survival
Time to Progression
Toxicity 
Notes74/415 women were ineligible (reasons provided). Distribution of ineligible pts not equal across treatment arms (p=0.008). 6 pts in each arm not evaluable (protocol violation, missing data, lost to follow-up). Time-to-event analysis used 341 eligible pts. Minimum follow-up reported: 48 months (PFS), 132 months (OS). Maximum f/up reported: 108 months (PFS), 180 months (OS). There were no treatment-related deaths. 1 pt in CAF arm developed CHF at a culmulative dose of Doxorubicin of 346mg/m2 and treatment was stopped. 
Allocation concealment
StudyECOG Cummings 1985 
MethodsRandomised controlled trial.
Method of randomisation not reported.
Pts stratified by performance status and site of metastases.
Dates of accrual: May 1978 to November 1979.
Baseline imbalance in disease free interval (DFI). 41% of pts had a DFI <1month in CAF arm vs 29% in CMFP arm. 10% of pts had a DFI of 5+ yrs in CAF arm, 20% in CMFP arm. 
Participants177 pts (155 evaluable for CAF vs CMFP comparison arms)
Women with histologically documented recurrent or metastic breast cancer aged 65 yrs or younger.
Age distribution: 84% aged 50+ yrs in CAF arm; 75% aged 50+ yrs in CMFP arm.
No prior cytotoxic chemotherapy. 
InterventionsCAF vs CMFP

Arm A: CAF
Cyclophosphamide 100mg/m2/d orally on days 1 and 14: adriamycin30mg/m2 and 5-fluorouracil 500mg/m2 given i.v. on days 1 and 8. 4 week cycles x 8 cycles

Arm B: CMFP
Cyclophosphamide 100mg/m2 orally on days 1 through to 14; methotrexate 40mg/m2 i.v. on days 1 and 8; 5-fluorouracil 600mg/m2 iv. on days 1 and 8; prednisone 40mg/m2 orally on days 1 through to 14. 4 week cycles x 6 cycles. 
OutcomesResponse
Overall survival
Time to treatment failure
Toxicity 
Notes177 women randomised to CAF (82) CMFP (83) or CAF + Cp immunotherapy (12). CAF+Cp arm dropped at 6 months due to poor accrural and not included in this analysis. 10 pts not evaluated: ineligibility (6), transfered hospitals (1), pt refusal(1), reason not reported (2). 155 evaluable pts included in efficacy analysis. Min follow-up = 30 months, Max f/up=48 months. There was no statistically significant difference between median response duration, times to treatment failure and survival times between the 2 arms. Treatment-related deaths were not reported. 1 case of severe cardiotoxicity was reported in a pt in the CAF+Cp arm. 
Allocation concealment
StudyECOG E1193a 
MethodsMulti-centre randomised controlled trial. 3 arm trial.
Accrual dates: Feb 1993 - Sept 1995.
Pts stratified by institution. Randomisation method not described.
Baseline comparability of pt pre-treatment characteristics achieved.. 
Participants739 pts (683 evaluable)
Women with histologically confirmed breast adenocarcinoma with progressing regional (13-19%) or metastatic disease
No prior cyctotoxic chemotherapy for metastatic disease.
Prior adjuvent chemotherapy eligible if ceased >=6 months prior and the regimen did not include anthracyclines or taxanes.
Age range: 25-79 yrs in doxorubicin arm; 27-78yrs in combined agent arm; 27-76 yrs in paclitaxel arm.
Median age: 58 yrs in doxorubicin arm; 56 yrs in paclitaxel and combined agent arms. 
InterventionsComparison 1: A vs T

Arm A: A
doxorubicin 60mg/m2 iv, day 1. 3 week cycle x 8.


Arm B: T
paclitaxel 175mg/m2 iv, day 1. 3 week cycle until disease progression. 
OutcomesResponse
Survival
Time to treatment failure
Toxicity
QoL 
NotesPts on single agent arms were crossed over to the alternate single agent at progression. ITT not followed, data on 683 pts included in time-to-event analyses. 41 pts cancelled or excluded from analysis due to ineligibility (reasons stated), additonal 15 pts excluded with reasons not given. Estimated min follow-up = 6 months (3 week cycle x 8), estimated max f/up = 75 months from curve. Treatment-related deaths were reported in 2.5% of pts assigned to doxorubicin and 1.6% of pts assigned to the other 2 arms. Moderate-severe cardiac complications were reported in 8.6-8.7% of pts assigned to the 2 doxorubicin-containing arms and 3.7% of pts assigned to paclitaxel. 
Allocation concealment
StudyECOG E1193b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: A T vs T.

Arm C: AT
doxorubicin 50mg/m2 iv, day 1; paclitaxel 150mg/m2 iv, day 1. 3 week cycle x 8

Arm B: T
paclitaxel 175mg/m2 iv, day 1. 3 week cycle until disease progression. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyECOG EST 2173a 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial. 3 arm trial.
Pts stratified by performance status, disease-free interval and dominant metastatic site.
Method of randomisation and allocation concealment not reported
Dates of accrual: October 1973 - April 1974 
Participants404 pts (331 evaluable)
Women had recurrent or metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy.
Age distribution: 61% aged 50-65, 39% <50yrs. 
InterventionsComparison 1: AV vs CMF

Arm A: AV
Adriamycin 60mg/m2 iv and vincristine 1.2 mg/m2 iv (maximum dose of 2mg) day 1 of each 21 day cycle. 8 cycles.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2 po. days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1-8 and 5-FU 600mg/m2 iv days 1 and 8 of each 28 day cycle. 6 cycles.

Responding patients were subsequently randomised to a maintenance program. 
OutcomesResponse
Survival
Time to treatment failure
Toxicity 
Notes19 pts cancelled prior to treatment, 53 pts ineligible (reasons not stated), 1 pt lost to follow-up, 331 evaluable pts included in efficacy analysis. Cross-over to alternate arm if disease progression. Responders were randomised to CMF or CMF + fluoxymesterone maintenance therapy after completing 6 month AV/CMF induction phase. Estimated minimum f/up = 6 months (time for completion of induction), est. max f/up = 48 months (from survival curve). Median time to treatment failure: AV = 5.7 months, CMF = 5.3 months, CMFP = 9.1 months (p=0.04). Median survival: AV = 13.7 months, CMF = 14.5 months, CMFP = 16.4 months (p=0.03). x treatment-related deaths. AV arm: leukopenia (1%), infection(2%), cardiotoxicity (1%). CMF arm: infection (1%). CMFP arm: leukopenia (4%), infection (2%), other (1%). Mod-severe, non-fatal cardiotoxicity observed in 1% of pts in each arm. 
Allocation concealment
StudyECOG EST 2173b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: AV vs CMFP

Arm A: AV
Adriamycin 60mg/m2 iv and vincristine 1.2 mg/m2 iv (maximum dose of 2mg) day 1 of each 21 day cycle. 8 cycles.

Arm C: CMFP
Cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. days 1-14; methotrexate 40mg/m2 iv days 1-8 and 5-FU 600mg/m2 iv days 1 and 8 of each 28 day cycle, Prednisone 40mg/m2 orally days 1-14 of each 28 day cycle. 6 cycles.

Responding patients were subsequently randomised to a maintenance program. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyEORTC 10923 
MethodsInternational, multi-centre randomised trial.
Opened to accrual Aug 1993 and closed May 1996.
Pts were stratified according to institution and prior adjuvant CT and randomised using centralised ranodimsation centre. 
Participants331 pts.
Women with histologically proven metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy for advanced BC.
Age range: 26-75yrs.
Median age: 54-55 yrs. 
InterventionsArm A: Doxorubicin 75mg/m2 iv every 3 weeks.

Arm B: Paclitaxel 200mg/m2 iv every 3 weeks. 
OutcomesSurvival
Progression-free survival
Response
Toxicity
QoL. 
Notes331 pts randomised, 4 pts never started treatment. If pts progressed within first 7 cycles they were crossed over to the alternate therapy.
Follow-up details not reported - est min = 5 months, est max = 46 months.
All randomized patients included in time to event analyses. 
Allocation concealment
StudyFraser 1993 
MethodsSingle centre randomised controlled trial.
Method of randomisation and allocation concealment not stated.
Dates of accrual: October 1988 and March 1990.
11 year difference in median age between the 2 arms (not statistically significant). Menopausal status and site of disease balanced across the 2 arms. 
Participants40pts
Pts with locally advanced or metastatic breast cancer.
Failure to respond to hormone therapy. No prior use of non-adjuvent cytotoxic chemotherapy.
Age range: 26-80 yrs in Epirubicin arm; 39-84 yrs in CMF arm.
Median age: 52yrs in Epirubicin arm; 63 yrs in CMF arm. 
InterventionsEpirubicin vs CMF

Arm A:
Epirubicin 20mg i.v. every 7 days for 6 months or until disease progression.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m2 p.o. on days 1-14; methotrexate 35mg/m2 i.v. on days 1 and 8; 5-fluorouracil 600mg/m2 i.v. on days 1 and 8 on a 28 day cycle for 6 months or until disease progression. 
OutcomesReponse (UICC)
Survival
Time to treatment failure
Toxiticity (WHO)
Quality of Life (NHP, LASA) 
NotesITT analysis. Different number of pts evaluable for different QoL instruments. 3 pt did not receive treatment and were not assessed for QoL. 1 pt did not complete the LASA correctly. Estimated minimum follow-up time = 6 months (completion of course), est max f/u = 26 months (from survival curve). No treatment-related deaths were observed. Cardiotoxicity was not reported. 
Allocation concealment
StudyHEPI 013 Study 
MethodsMulti-centre, international randomised controlled trial
Dates of accrual: September 1990 and November 1992.
Pts were stratified and a separate randomisation code was computer generated and centrally assigned for each stratum.
Baseline comparability achieved. 
Participants460 pts (454 eligible)
Women with histologically proven breast cancer metastatic progression
No prior cytotoxic chemotherapy for metastatic BC. No prior anthracyclines.
Age range: 22-71 yrs in CEF arm; 26-71 yrs in CMF arm
Median age: 56 yrs in CEF arm; 55 yrs in CMF arm 
InterventionsFEC vs CMF

Arm A: FEC
Cyclophosphamide 400mg/m2 i.v.; epirubicin 50mg/m2 i.v. and 5-fluorouracil 600mg/m2 on days 1 and 8. 3-4 week cycles x 6-9 (according to response)

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 400mg/m2 i.v.; methotrexate 40mg/m2 i.v. and 5-fluorouracil 600mg/m2 on days 1 and 8. 3-4 week cycles x 6-9 (according to response) 
OutcomesResponse (UICC criteria)
Survival
Time to progression
Time to treatment failure
Toxicity 
NotesITT analysis for all efficacy analyses. Tumour response measured for randomised (460) and assessable pt (389). Follow-up time not reported. Est min = 5 months (6 cycles of 3-4weeks), est max for OS = 72 months (from curve). Treatment -related deaths: CEF (7) vs CMF (9). 3 pts in CEF arm developed congestive heart failure due to cardiotoxicity (no deaths). 
Allocation concealment
StudyHainsworth 1997 
MethodsMulti-centre phase 2 randomised controlled trial.
Pts stratified by age & site of metastases and randomised via random card system.
Randomisation by a random card system, method of allocation concealment not stated.
Accrual dates: July 1991 - Nov 1994.
Baseline comparability reported.

128 pts entered, 126 were evaluable for response (1 death, 1 PE). All evaluable for survivial & toxicity. 
Participants128 pts
Biopsy proved metastatic BC
No prior cytotoxic chemotherapy for metastatic disease.
Age range: 34-81 yrs in NFL arm; 35-78yrs in CMF arm.
Median age: 57 yrs in NFL arm; 59 yrs in CMF arm. 
InterventionsMZA + FL vs CMF

Arm A: MZA + FL
mitoxantrone 12mg/m2 iv, day 1; 5-fluorouracil 350mg/m2 iv bolus, days 1-3; leucovorin 300mg iv, days 1-3. 21 day cycle x 8 cycles

Arm B: CMF
cyclophosphamide 600mg/m2 iv, day 1; methotrexate 40mg/m2 iv, day 1; 5-fluorouracil 600mg/m2 iv, day 1. 21 day cycle x 8 cycles 
OutcomesResponse
Survival
Toxicity 
NotesITT followed for time-to-event analysis. 2 patients in CMF arm unevaluable for response (reasons stated). Estimated minimum follow-up time = 6 months (21 day cycles x 8), estimated max f/up = 45 months (from survival curve). 1 treatment-related death reported in CMF arm (neutropenic sepsis). No clinically significant cardiotoxicity observed.
Pts with bone metastases who had only abnormal bone scans were included but stratified and analysed seperately. 
Allocation concealment
StudyHarper-Wynne 1999 
MethodsSingle-centre randomised controlled trial.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Dates of accrual: January 1992 and December 1996
Baseline comparability achieved. 
Participants116 pts
Locally advanced or metastatic disease
Age range: 28-84yrs in MM arm; 28-84 yrs in CMF arm.
Median age: 61 yrs in MM arm; 58 yrs in CMF arm
1 (2%) pt in each arm had prior chemotherapy for advanced disease. 10% of all pts had prior adjuvent chemotherapy. 
InterventionsMZA + MX vs CMF

Arm A: MZA + MX
Methotrexate 30mg/m2, mitoxantrone 6.5mg/m2 iv day 1. 3 week cycles x 8.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 600mg/m2 day 1 and 8 iv; methotrexate 40mg/m2 day 1 and 8 iv monthy; 5-fluorouracil 600mg/m2 day 1 and 8 iv. 4 week cycle x 6 cycles. 
OutcomesResponse (UICC criteria)
Time to progressive disease
Toxicity (WHO criteria)
Quality of Life (HADS, RSCL) 
NotesITT followed for time-to-event analyses. 21 pts (18%) not evaluable for response assessment (ineligible, unevaluable, or protocol deviations - reasons stated). Estimated min follow-up = 6 months (completion of regimen), est. max f/up for overall survival = 24 months (from OS curve). Treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyHoogstraten 1976a 
MethodsMulti-centre randomised controlled trial. 3 arm trial.
Initial randomisation into three treatment groups with non compulsory 'crossover' following relapse or failure to respond
Accrual dates: Jan 1972 - Feb 1974 
Participants297 pt (283 evaluable)
Women with measurable metastatic BC
No prior chemotherapy (except for hormones)


Randomised no's - Not provided

Of remaining 283 evaluable pts, 97 were crossed over to phase 11
Evaluable numbers
Phase 1
1) n = 79
2) n = 98
3) n = 106 
InterventionsComparison 1: A vs CMFVP-Intermittent

1) Doxorubicin 60 mg/m2 iv, 3 week cycle
2) Intermittent -
vincristine 0.625 mg/m2/ iv days 1 and 5
+ methotgrexate 4 mg/m2/ iv dx5
+ 5-flurouracil 180 mg/m2/ iv dx5
+ cyclophosphamide 120 mg/m2 iv dx5
+ prednisone 40 mg/m2/day X 5
28 day cycle
then crossover 
OutcomesResponse (Phase 1)
Toxicity 
NotesITT not followed. 14 were invaluable and not analysed due to protocol violations and lack of adequate data.
Duration of follow-up not reported. Treatment-related deaths were reported in the CMFVP arms due to sepsis (4), haemorrhage (2) and pulmonary embolism with associated thrombocytopenia (1). No treatment-related deaths were reported in the doxorubicin arm, 1 patient in this arm was reported to have grade III cardiotoxicity. 
Allocation concealment
StudyHoogstraten 1976b 
MethodsAs above 
ParticipantsAs above 
InterventionsComparison 2: A vs CMFVP- weekly

1) Doxorubicin 60 mg/m2 iv, 3 week cycle
3) Weekly
Vincristine 0.625 mg/m2/week iv
+ methotrexate 15 mg/m2/wk iv
+ 5-fluorouracil 300 mg/m2/wk iv
+ cyclophosphamide 60 mg/m2/day po
+ prednisone 30 mg/m2/day X 14
20 mg/m2/day X 14
10 mg/m2/day
then crossover 
OutcomesAs above - All outcomes documented in (A) 
Notes 
Allocation concealment
StudyKolaric 1977 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Age distribution and prior treament were similar in both arms, bone metastases more common in CMFAP (63%) vs CMFVP (50%) 
Participants74pts
All metastatic breast cancer
No prior cytotoxic chemotherapy.
Age range: 28-70 yrs (average 48 yrs) 
InterventionsCAMFP vs CMFVP

Arm A: CAMFP
Cyclophosphamide 5mg/kg i.v. 1-5 day; 5-fluorouracil 8mg/kg i.v. day 1,3,5; methotrexate 0.4mg/k i.v. days 2-4; doxorubicin 40mg/m2 i.v. 1 day; prednisolone 40mg p.o. daily 1-5 days

Arm B: CMFVP
Cyclophosphamide 5mg/kg iv days 1-5; 5-fluorouracil 8mg/kg i.v. 1, 3,5; methotrexate 0.4mg/kg i.v. 2,4 days; vincristine 0.025mg/kg i.v. 1-5 days; prednisolone 40mg p.o daily 1-5 day 
OutcomesResponse
Toxicity 
NotesResponse and toxicity data reported for 74 pts. There was no signif difference between the overall response rate or average remission duration in both arms. Treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyKolaric 1985 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Stratification by dominant metastatic site.
Slight imbalance with 56% of postmenopausal women in CMFVP arm vs 44% in CAP arm. 
Participants128 pts (123 evaluable)
Metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy.
Age range was 30-70 yrs. 
InterventionsCA + CDDP vs CMFVP

Arm A: CA + CDDP
Cisplantin, 30mg/m2 daily as an i.v. days 1,3,5; doxorubicin 40mg/m2 on day 1; cyclophosphamide 200mg/m2 i.v. daily on days 1,3,5. 3-4 week cycles x 10 cycles

Arm B: CMFVP
Cyclophosphamide 200mg/m2 i.vi daily 1,2,3,4 and 4; methotrexate 20mg/m2 i.v. days 2 and 4; 5-fluorouracil 500mg/m2 i.v.daily days 1 and 3 and 5, vincristine 1mg/m2 i.v. days 1 and 5 and prednisolone 40mg p.o. daily days 1,2,3,4 and 5. 3-4 week cycles x 10 cycles. 
OutcomesResponse
Progression
Toxicity (WHO/UICC) 
Notes123/128 pts considered to be evaluable (received more than 2 chemotherapy cycles. Minimum reported f/up = 6 months, maximum reported f/up=33 months. Overall response and complete remission rate favoured the CAP regimen (p<0.01)
All pts who had no response with CAP underwent treatment with FIVB + P 
Allocation concealment
StudyLorusso 1993 
MethodsA multicentre randomised controlled trial.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Dates of accrual: April 1988 to December 1990
Pretreatment characteristics showed some imbalance of metastatic site by treatment arm. Visceral metastases CNF = 53% vs CMF = 38%. Soft tissue metastases: CNF = 19% vs CMF = 31%. 
Participants128 pts (119 considered evaluated)
Locally advanced or metastatic breast cancer
No prior chemotherapy for metastatic disease, no anthracycline-containing adjuvent chemotherapy.
Age range: 37-67yrs in CNF arm; 34-71 yrs in CMF arm
Median age: 56 yrs in CNF arm; 57 yrs in CMF arm 
InterventionsC+ MZA + F vs CMF

Arm A: C + MZA + F
5-fluorouracil 600mg/m2 iv, cyclophosphamide 600mg/m2 iv and mitoxantrone 10mg/m2 iv. 3 week cycle x 8 cycles

Arm B: CMF
5-fluorouracil 600mg/m2 iv, cyclophosphamide 600mg/m2 iv and methotrexate 40mg/m2 iv. 3 week cycle x 8 cycles 
OutcomesResponse
Overall survival
Progression free survival
Toxicity 
NotesITT not followed. 119/128 pts completed a minimum of 2 cycles and included in the efficacy analysis (3 pt refused treatment, 6 pt lost to follow-up). Estimated minimum follow-up = 1.5 months (2 cycles), est max f/up = 21 months (from survival curve). Non-responding pts were treated with an anthracycline every 3 weeks. 1 treatment-related death reported in the CNF arm (sepsis). 2 pts ceased treatment in the CNF arm due to MUGA scan signs of cardiotoxicity, but did not demonstrate clinical or ECG signs of heart failure. 
Allocation concealment
StudyMuss 1978 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment not stated
Dates of accrual: May 1975 - August 1976.
No imbalance in the pre-treatment characteristics in each arm. 
Participants175 pts (148 evaluable)
All pts had a histologically confirmed diagnosis of breast cancer and metastatic disease.
148/175 evaluable pts. 27 pts were cancelled due to protocol violations.
Mean age of 55yrs in each arm
93% of evaluable pt had not received prior chemotherapy. 8% of pt in CVFP + ADR arm and 6% of pt in CFVP + MTX arm had received prior single agent chemotherapy (not doxirubicin or methotrexate). 
InterventionsCAFVP vs CMFVP

Arm A: CAFVP
Cyclosphamide 2mg/kg/po Day 1-14 then 100mg daily; vincristine 25 mcg/kg/iv Day 1, then Q2 wk X 3, then Q4 wk; fluorouracil, 12 mg/kg/iv, day 1-3, Q2 wk; prednisone 0.75 mg/kg/po Day 1-14, then 10mg daily; doxorubicin 20mg/m2/iv Day 1 then Q2 wk

Arm B: CMFVP
Cyclosphamide 2mg/kg/po Day 1-14 then 100mg daily; vincristine 25 mcg/kg/iv Day 1, then Q2 wk X 3, then Q4 wk; fluorouracil, 12 mg/kg/iv, Day 1-3, Q2 wk; prednisone 0.75 mg/kg/po Day 1-14, then 10mg daily; methotrexate 0.2mg/kg/iv Day 1 then Q2 wk

Phase 1 intervention: induction and maintenance cycles, 30 weeks for completion
Phase 2 intervention: maintenance cycles of doxirubicin (Arm A) or methotrexate (Arm B) every for weeks for a minimum of 40 wks.
After completion of Phase 2, pts crossed over to alternate arm of Phase 2 maintenance.
Maximum culmulative dose of doxorubicin was 500mg/m2, after which it was discontinued. 
OutcomesResponse
Overall Survival (for complete and partial responders)
Toxicity 
NotesITT not followed. 175 subjects randomized, 13 pts were ineligible. Another 14 pts were cancelled due to other protocol violations (reasons stated). Analyses used 148 evaluable pts: Arm A: 76/92 pts
Arm B: 72/83 pts. Duration of follow-up not reported. Survival for each treatment arm only reported for partial and complete responders. Cross-over design was used after maintenance phase 2 (at 70 weeks). The median survival for CR and PR patients with CMFVP was 20.2 months compared to 33 month for CAFVP (p=0.07). No treatment-related deaths reported. 1 pt with prior atherosclerotic heart disease developed congestive heart failure after receiving 200mg/m2 of Doxorubicin. 
Allocation concealment
StudyMuss 1982 
MethodsRandomised controlled trial
Pts stratified according to estrogen receptor status.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Baseline imbalance in dominant site of metastaic disease: CMF 52% visceral, 34% bone; VAC 24% visceral, 58% bone
Dates of accrual: June 1979-March 1981 
Participants100pts (89 evaluable).
Advanced breast cancer, recurrent or metastatic disease.
No prior use of chemotherapeutic agents used in study protocol. 
InterventionsVAC vs CMF

Arm A: VAC
Vincristine 1mg/m2 day 1 i.v; doxorubicin 40mg/m2 day 1 i.v.; cyclophosphamide 200mg/m2 day 3-6 po. 3 week cycle

When culmulative maximum dose of doxorubicin = 450 mg/m2 reached, maintenance regimen CVMF.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 350mg/m2; methotrexate 20mg/m2; fluorouracil 350mg/m2 iv. 3 week cycle for 1 year then 4 week cycle. 
OutcomesResponse (IUCC) CR, PR
Survival
Toxicity 
NotesITT not followed. 11 eligible pts not considered evaluable (reasons stated) and not included in analyses. Estimated minimum follow-up = 6 months (from last accrual to publication acceptance), estimated maximum follow-up = 13 months (from survival curve). 3 pts on VAC arm developed symptomatic cardiotoxicity. Treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyNemoto 1978 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial.
Pts stratified according to dominant site of matastasis, disease free interval & menopausal status. Description of randomisation not given.
Dates of accrual: Nov 1972 - May 1974.
Baseline comparability achieved 
Participants94 pts.
Postmenopausal women with metastatic BC
No prior cytotoxic or hormonal agents.
Median age: 57 yrs in Adriamycin arm; 56 years in CFP arm. 
InterventionsA vs CFP

Arm A: A
doxorubicin 40mg/m2 iv; 4 week cycles.
Culmulative maximum dose of doxorubicin = 500mg/m2.

Arm B: CFP
cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 40 to 10mg po, daily. 5 week cycle. 
OutcomesSurvival
Response
Toxicity 
NotesITT analysis. Cross-over to alternate regimen on disease progression. Three sequences were: 1)ADX, CFP, ADR 2)CFP, ADR, ADX 3)ADR, ADX, CFP.
Time-to-event data extracted for pts initially allocated to Adriamycin and CFP arms for meta-anlaysis. Minimum reported f/up = 18 months, max estimated f/up = 36 months (from OS curve). 2 treatment-related deaths within one month of CFP combination therapy observed. 3 treatment-related death in Adriamycin arm due to hepatic failure (1) and delayed cardiac toxicity (2). 
Allocation concealment
StudyNemoto 1982a 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial.
Dates of accrual; July 1974 - Oct 1975. 4 arm study
Randomisation by closed-envelope at one institution.
Pts stratified by menopausal status, DFI and dominant site of metastasis.
Baseliine comparability achieved. 
Participants126 pts.
Postmenopausal women with metastatic breast cancer.
No prior cytotoxic chemotherapy.
Age distribution: 80% pts 50yrs + 
InterventionsComparison 1: CFP-CA vs CFP

Arm A: CFP-CA
Alternating regimens: Cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 30mg/d po for 1 week, then 10mg/d po. 5 week cycle then cyclophosphamide 500mg/m2 iv & doxorubicin 40mg/m2 iv every nine weeks.

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 30mg/d po for 1 week, then 10mg/d po . 5 week cycles. 
OutcomesSurvival
Response
Toxicity 
NotesITT analysis. 9 pts were nonevaluable due to early deaths or withdrawal from study. Cumulative dose of adriamycin did not exceed 500mg/m2. Pts rerandomised to tamoxifen or adrenalectomy at progression. One pt on CA arm developed moderate cardiotoxicity. Treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyNemoto 1982b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: CAF vs CFP

Arm C: CAF
Cyclophosphamide 400mg/m2 iv, day 1; 5-fluorouracil 200mg/m2 iv, days 1-3; doxorubicin 40mg/m2 iv, day 1.

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 30mg/d po for 1 week, then 10mg/d po 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyNemoto 1982c 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 3: CA vs CFP

Arm D: CA
Cyclophosphamide 500mg/m2 iv, day 1; doxorubicin 40mg/m2 iv, day 1

Arm B: CFP
Cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 30mg/d po for 1 week, then 10mg/d po 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyPannuti 1984 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Baseline comparability achieved. 
Participants46pts
Advanced breast cancer (87% with metastatic disease of viscera or bone).
17% pts had prior hormone and cytotoxic chemotherapy.
Age range: 37-74yrs R14; 36-74yrs CMF.
Median age: 55yrs both arms 
InterventionsR14 vs CMF

Arm A: R14
Cyclophosphamide 2mg/kg iv vincristine 0.01mg/kg i.v, vinblastine 0.1mg/kg iv Day 1 and methotrexate 0.7mg/kg i.v., doxorubicin 0.5mg/kg i.v. Day 2. 21 day cycle.

Arm B: CMF
Cyclophosphamide 100mg/m1 days 1-14; methotrexate 40mg/m2 day 1 and 8; 5-fluorouracil 600mg/m2 day 1 and 8. 28 day cycle. 
OutcomesResponse (CR, PR, P, NC)
Survival
Toxicity 
Notes46 pts included in all analyses. Estimated min f/up = 5.5 months (median time to progression), estimated max f/up = 45 months (from survival curve). treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudyRosner 1989a 
MethodsRandomised controlled trial. 3 arm trial.
Method of randomisation and allocation concealment not reported.
Stratification by receptor status & dominant site of disease before randomisation.
Estrogen receptor-positive or receptor-unknown pts received hormonotherapy and randomised on disease progression.
Estrogen receptor-negative pts were randomised at enrolment.
Baseline comparability achieved.
Dates of accrual: Sept 1981 - Dec 1987 
Participants182 pts
Progressive, metastatic breast cancer
No prior chemotherapy.
Age range (first 141 pts): 26-71 yrs in CA arm; 34-73 yrs in CFP arm; 32-72 yrs in CFPMV arm.
Median age (first 141 pts ): 54 yrs in CA arn; 57 yrs in CFP arm; 56 yrs in CFPMV arm. 
InterventionsComparison 1: CA vs CFP

Arm A: CA
Doxorubicin 40mg/m2 iv; cyclophosphamide 400mg/m2 iv. 4 week cycles.
Culmulative maximum dose of doxorubicin = 500mg/m2.

Arm B: CFP
cyclophosphamide 150mg/m2 iv, days 1-5; 5-fluorouracil 300mg/m2 iv, days 1-5; prednisone 40 to 10mg po, daily. 5 week cycle. 
OutcomesResponse
Overall survival (from date of first chemotherapy)
Toxicity 
NotesRandomised trial of sequential CT. 108/182 pts were ER-positive and received hormonotherapy prior to randomisation. Pts were crossed over upon disease progression. ITT analysis. Reported minimum follow-up = 6 months, maximum f/up = 81 months. 6 treatment-related deaths reported in the preliminary report of 141/182 pts. 3 deaths in the CFPMV arm (GI bleed and bronchopneumonia(1), pulmonary embolism (2)) and 3 deaths in the CA arm reported due to cardiotoxicity. 3 additional pts in the CA arm were also reported with non-fatal CHF. 
Allocation concealment
StudyRosner 1989b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: CA vs CFPMV

Arm A: CA
Doxorubicin 40mg/m2 iv; cyclophosphamide 400mg/m2 iv. 4 week cycles.
Culmulative maximum dose of doxorubicin = 500mg/m2.

Arm B CFPMV
cyclophosphamide 50mg po twice daily; 5-fluorouracil 500mg iv, weekly; methotrexate 25mg iv, weekly; vincristine 1mg iv, weekly; prednisone 40 to 10mg po, daily. 5 week cycles. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudySAKK 1983a 
MethodsMulti-centre national randomised controlled trial. 3 arm trial.
Pts were stratified according to menopausal status and risk group.
Method of randomisation and allocation concealment not described.
Dates of accrual: Sept 1975 - Dec 1980.
Baseline comparability reported for evaluable pts. 
Participants230 pts randomised (216 evaluable).
Women with measurable metastatic breast cancer.
No prior cytoxic chemotherapy or hormonotherapy.
Median age: 57.2 -57.9 yrs in each arm 
InterventionsComparison 1: CLB + AMFP vs CLB + MFP

Arm A: CLB + AMFP
Chlorambucil 5/mg/m2/d po, days 1-14; methotrexate 40mg/m2/w iv, days 1 & 8; 5-fluorouracil 600mg/m2/w iv, days 1 & 8; prednisone 30mg/m2/d, days 1-14 (then decreasing); doxorubicin 60mg/m2, day 28. 8 week cycles for 6 months
maximum culmulative dose of doxorubicin = 450mg/m2.

Arm B: CLB + MFP
chlorambucil 5mg/m2/d po, days 1-14; methotrexate 10mg/m2/w po, days 1 & 8; 5-fluorouracil 500mg/m2/w po, days 1 & 8; prednisone 30mg/m2/d, days 1-14 (then decreasing). 4 week cycles for 6 months 
OutcomesResponse (UICC)
Survival
Time to progression (median)
Toxicity 
Notes464 pts were entered in study and randomised to receive tamoxifen/oophorectomy or tamoxifen/oophorectomy with concurrent chemotherapy. The 230 pts assigned to the chemotherapy arm were further randomised to 3 different chemotherapy regimens. 216/230 pts were reported as evalubale: 14 were excluded from analysis due to major protocol violations (10 pts), 2 poorly evaluable tumour parameters & 2 early deaths. Minimum reported follow-up = 17 months, maximum reported follow-up = 80 months. Median time to progression was 19.5 months (Adrimaycin arm) vs 20.5 months (CLB, Mtx, 5-FU, Pred) and 19.5 months (CLB, Mtx, 5-FU, Vcr, Pred). Treatment-related deaths not reported. 
Allocation concealment
StudySAKK 1983b 
Methods 
Participants 
InterventionsComparison 2: CLB + AMFP vs CLB + MFVP

Arm A: CLB + AMFP
Chlorambucil 5/mg/m2/d po, days 1-14; methotrexate 40mg/m2/w iv, days 1 & 8; 5-fluorouracil 600mg/m2/w iv, days 1 & 8; prednisone 30mg/m2/d, days 1-14 (then decreasing); doxorubicin 60mg/m2, day 28. 8 week cycles for 6 months
maximum culmulative dose of doxorubicin = 450mg/m2.

Arm C: CLB + MFVP
chlorambucil 5/mg/m2/d po, days 1-14; methotrexate 15mg/m2/w po, days 1-3 & 8-10; prednisone 30mg/m2/d, days 1-14; 5-fluorouracil 500mg/m2/w iv, days 15 & 22; vincristine 1.2mg/m2/w iv, days 15 & 22; prednisone 30mg/m2/d days 5-28 (then decreasing). 4 week continuous cycle for 6 months. 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudySECSG 1983 
MethodsMulti-centre randomised trial.
Randomised by telephone without stratification
Accrual dates: April 1974 - July 1977
Baseline comparability of number of metastatic sites and prior use of hormone therapy achieved. 
Participants362 pts (265 pts were considered evaluable)
Pts with metastatic or recurrent breast carcinoma.
No prior cytotoxic chemotherapy.
No age restrictions or age ranges reported. 
InterventionsCAF vs CMFVP

Arm A: CAF
Cyclophosphamide 500mg/m2, doxorubicin 50mg/m2; 5-fluorouracil 500mg/m2 iv. 3 week cycle, 9-10 cycles.
to a maximum dose of 500mg/m2 doxorubicin.

Arm B: CMFVP
Cyclophosphamide 400mg/m2 iv. day 1, methotrexate 30mg/m2 iv. day 1 and 8, 5-fluorouracil 400mg/m2 iv. days 1 and 8; vincristine 1mg days 1 and 8 iv.; prednisone 20mg days 1-7 po. 28 day cycle X 6. 
OutcomesResponse (SECSG)
Survival
Progression free survival
Toxicity 
NotesDuring the last six months of accrual eligibility was limited to patients with viseral metastases. ITT not followed. 265/362 patients were considered evaluable due to: ineligibility (41); protocol violations (25); or incomplete data (31). Estimated minimum follow-up time = 7 months (from protocol), est max f/up = 60 months (from survival curve). No treatment-related deaths observed. Cardiotoxicity observed in one pt who received the maximum dose of 500mg/m2 of doxorubicin ( CHF responsive to treatment). 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
303 Study Group 2nd line chemotherapy trial. All pts had received previous alkalylating agent chemotherapy eg. CMF or variants for adjuvant (47%) and/or advanced disease (53%). 
304 Study Group 2nd line chemotherapy trial. 81% pts had previous anthracycline chemotherapy for advanced disease or disease progression within 12 months of anthracycline based adjuvent therapy. 
Ahmann 1978 Subjects were re-randomized after 2 cycles (10 weeks) if stable disease or regression. Complete time-to-event data on subsets of subjects not available. 
Bezwoda 1979 15 (12%) of patients failing treatment prior to 3 month evaluation not included in efficacy analyses. Admission of scientific fraud by principal investigator noted in a later trial. 
Dieras 1995 2nd line chemotherapy trial. All pts had prior metastatic or adjuvant chemotherapy, 98% had prior anthracycline treatment. 
Erkisi 1997 2nd line chemotherapy trial. All pts had prior CMF chemotherapy, 52% for advanced disease. 
Falkson 1988 2nd line chemotherapy trial. 85% of pts had prior chemotherapy. 
GOIRC 1990 2nd line chemotherapy trial. 198 pts underwent 6 cycles of CMF, 96pts showed no progression and were randomised to continuation of CMF or AV with CF, CM or MF 'intensification-discontinuation' arm. 96 pts were not randomised due to progression within first 6 cycles. 
Legha 1979 30 patients received combination of hexamethylamine, vincristine, mitomycin C (HOM) V 23 patients received hexamethylamine(HMM). The HMM arm was closed early. Therefore, it is unclear whether patients were automatically allocated to HOM after the closure of the HMM arm compromising randomisation. 
Porzsolt 1990 99 subjects entered the trial and received 2 cycles of anthracycline. 66 Subjects who remained stable or responded were eligible for randomisation to one of the 2 regimens. 
SWG Gottlieb 1974 Not properly randomised trial, patients with prior doxorubicin or nitrosurea use assigned to alternate arm. 
Venturino 2000 2nd line chemotherapy trial. Pts had received one course of prior chemotherapy for metatstatic disease (including CMF, CEF). 
Zekan 1984 Of the 51 patients recruited into the study, 24 had been allocated to treatment arms using an 'alternating sequence' recorded on unsealed cards. The remaining 27 were allocated according to a random number sequence generated by random number tables recorded on sealed cards. Results are presented on entire sample of 51 patients and hence we could not identify results attributable to those 27 patients appropriately randomised. 

Characteristics of ongoing studies

StudyLeiden Uni Centre 
Trial name or titlePhase 2 randomised study of cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil (CMF) vs mitoxantrone in elderly patients with advanced breast cancer. 
Participants60 pts (projected)
Advanced breast cancer, no prior cytotoxic chemotherapy for advanced disease.
Over age 70 yrs. 
InterventionsMitoxantrone vs CMF

Arm A: Mitoxantrone 14mg/m2 iv day 1. 3 week cycle x 8.
Arm B: Cyclophosphamide 75mg/m2 po days 1-14; Methotrexate 30mg/m2 iv days 1 and 8; 5-FU 450mg/m2 iv days 1 and 8. 4 week cycles x 6. 
OutcomesResponse
Toxicity
QoL 
Starting dateNot available 
Contact informationMarianne A. Nooij,
Leiden University Medical Center 
Notes 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Chemotherapeutic Agents (adapted from Table 1.1 in The Chemotherapy Source Book)
Type of AgentActionIncludes
Agents that damage the DNA template by alkylation: nitrogen mustards cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil 
 by alkylation: nitrosureas carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) 
 by alkylation: other agents thiotepa, mitomycin C 
 by platinum coordination cross-linking cisplatin, carboplatin 
 antibiotics doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, idarubicin, epirubicin, amsacrine 
 podophyllotoxins etoposide, teniposide 
 by intercalation dactinomycin, mithramycin 
 by uncertain mechanisms bleomycin 
Spindle poisons vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vendesine, vinorelbine 
 taxanes taxol, taxotere 
Antimetabolites thymidylate synthase 5-fluorouracil 
 dihydrofolate reductase methotrexate 

Table 02 Antitumour antibiotics
Generic NameOther names
doxorubicin hydrochloride adriamycin, caelyx, doxorubicin, rubex 
daunorubicin hydrochloride cerubidine 
dactinomycin actinomycin D, cosmogen 
mitomycin C mitomycin, mitomycin C, mitomycin-C, mutamucin 
mitozantrone novantrone, mitoxantrone 
epirubicin hydrochloride ellence, epirubicin, pharmorubicin 
plicamycin mithramycin, mithracin 
bleomycin sulfate blenoxane 

Table 03 Acute toxicity Grade III-IV
Site of toxicityNo. of trialsAA events (pts)/nCtrl events (pts)/nOR (95% CI)
ASSESSABLE PTS     
All Trials     
leukopenia* 25 922/2472 762/2383 1.27 (1.12-1.42) 
nausea or vomiting** 16 340/2001 196/1801 1.68 (1.39-2.02) 
alopecia 21 1050/1651 719/1790 2.60 (2.27-2.99) 
cardiac toxicity 24 93/2423 16/2308 5.72 (3.35-9.75) 
     
Anthracycline Trials     
leukopenia* 21 837/2116 682/2016 1.28 (1.13-1.45) 
nausea or vomiting** 13 326/1703 169/1498 1.86 (1.52-2.28) 
alopecia 17 950/1298 570/1425 4.09 (3.48-4.82) 
cardiac toxicity 22 91/2302 16/2182 5.57 (3.26-9.51) 
     
Anthracycline vs CMF based Trials     
leukopenia* 19 478/1622 531/1851 1.04 (0.90-1.20) 
nausea or vomiting** 12 236/1359 180/1478 1.52 (1.23-1.87) 
alopecia 16 847/1410 600/1585 2.47 (2.13-2.86) 
cardiac toxicity 17 49/1565 7/1710 7.86 (3.55-17.41) 
     
Mitoxantrone Trials     
leukopenia* 85/365 80/367 1.17 (0.84-1.63) 
nausea or vomiting** 14/298 27/303 0.64 (0.34-1.18) 
alopecia 100/353 149/365 0.66 (0.49-0.90) 
cardiac toxicity 2/121 0/126 5.29 (0.25-111.39) 
     
* data on grade II or IV neutropenia was included if data on leucopenia not reported     
** if data on nausea and vomiting was reported separately data on vomiting was included.     

Table 04 Quality of life
Trial IDInstruments usedSummary of findings
ANZ BCTG 8614 Patients completed 14 linear analogue self-assessment scales. Clinicians used the Spitzer QL index. Completion rates for each instrument are not available. No significant differences in patient or clinician rated overall QOL were reported between the treatment groups at 3 months. Patients on CMFP rated significantly higher for mood, pain, feeling sick, vomiting, appetite/taste and sexual interest, but worse for hair loss that patients on MTZ. 
Harper Wynne 1999 HADS and RSCL (plus 3 satisfaction questions) pre-treatment and at weeks 12 and 24 (or on withdrawal) Only 35 (30%) completed all 3 assessments. Reported no evidence of a difference between treatment groups. 
IDBBC EORTC 10923 Patients completed EORTC QLQ-C30 and Rotterdam Symptom Checklist 64% of randomised patients completed baseline QLQ-C30 and 61% completed baseline RSCL. QOL comparisons were only performed for the first 3 cycles. Doxorubicin was associated with significantly more nausea/vomiting, loss of appetite and burden of disease and treatment, but less bone pain and rash. 
Fraser 1993 Patients completed 3 quality of life instruments: 4 weekly Nottingham Health Profile (NHP - emotional state, energy, pain, physical mobility, sleep and social factors ) and Linear Analogue Self-Assessment (LASA) at the start of treatment and four weekly thereafter and the Qualitator daily dairy card throughout treatment which measured the domains of physical symptoms, social factors, emotional factors and physical performance. Of the 40 patients randomised, compliance for the 29 who started the Qualitator, the 37 who started the NHP and 36 who started the LASA respectively were 88%, 89% and 92%. Quality of life measures only recorded a significant difference in energy and pain, influenced primarily by the non responders in each treatment group but with no difference in overall global scores. Scores for responders (58% for CMF, 29% for epirubicin P>0.05), irrespective of treatment were better to start with (LASA P=0.001); at 12 weeks, scores had improved (Qualitator P<0.05; NHP P<0.05) . Scores in non responders showed no change. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Regímenes antitumorales con antibióticos versus regímenes sin antibióticos: todos los ensayos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general345284Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.97 [0.91, 1.03]
02 Tiempo para la evolución del tumor132488Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.84 [0.77, 0.91]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)456245Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.34 [1.20, 1.48]
04 Muerte relacionada con el tratamiento194071Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.22 [0.78, 1.89]
02 Regímenes de antibióticos antitumorales con antraciclina versus regímenes de antibióticos no antitumorales
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general304519Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.96 [0.90, 1.03]
02 Tiempo para la evolución del tumor111899Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.76 [0.69, 0.83]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)415493Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.41 [1.26, 1.58]
04 Muerte relacionada con el tratamiento173824Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.20 [0.76, 1.89]
03 Análisis de sensibilidad: antraciclinas versus no antraciclina, mediante estudios con ocultamiento de la asignación claramente descrito
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general61439Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.88 [0.78, 0.99]
02 Tiempo para la evolución del tumor41134Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.71 [0.63, 0.80]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)101765Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.63 [1.35, 1.98]
04 Análisis de subgrupos: antraciclinas versus no antraciclina, por tipo de comparador
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general294470Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.96 [0.90, 1.03]
02 Tiempo para la evolución del tumor111899Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.76 [0.69, 0.83]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)415493Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.41 [1.26, 1.58]
05 Regímenes con mitoxantrona versus regímenes con antibiótico no antitumoral
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general4763Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.95 [0.81, 1.12]
02 Tiempo para la evolución del tumor3635Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.84 [0.72, 0.98]
03 Respuesta general (pacientes evaluables)4752Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.88 [0.64, 1.19]
04 Muerte relacionada con el tratamiento2247Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.58 [0.26, 9.44]


CARÁTULA
Titulo

Regímenes antibióticos antitumorales para el cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Lord S, Ghersi D, Gattellari M, Wortley S, Wilcken N, Simes J

Contribución de los autores

DG diseñó la revisión y redactó el protocolo. MG, JB, SW, LB y SL recopilaron los datos para la revisión. SL redactó los resultados y la discusión para la revisión en colaboración con NW, DG y JS.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2004/4
Fecha de la modificación más reciente23 agosto 2004
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente20 agosto 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos03 abri 2003
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Ms Davina Ghersi
Research Fellow
NHMRC Clinical Trials Centre
The University of Sydney
Locked Bag 77
Camperdown
1450
NSW
AUSTRALIA
tel: +61 2 9562 5000
davina@ctc.usyd.edu.au
fax: +61 2 9565 1863
Número de la Cochrane LibraryCD003367
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • U.S. Army Medical Research Acquisition Activity USA
Recursos internos
  • NHMRC Clinical Trials Centre AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anthracyclines [adverse effects] [therapeutic use]; Antibiotics, Antineoplastic [adverse effects] [therapeutic use]; Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [adverse effects] [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [mortality]; Mitoxantrone [adverse effects] [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Survival Analysis

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.