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Fertilización in vitro para la subfertilidad de causa desconocida

Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A
Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de enero de 2005

Esta revisión debería citarse como: Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A. Fertilización in vitro para la subfertilidad de causa desconocida (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La fertilización in vitro (FIV) es actualmente un tratamiento ampliamente aceptado para la infertilidad inexplicada (RCOG 1998). Sin embargo, con tasas estimadas de nacidos vivos por ciclo que varían entre el 13% y el 28%, su efectividad no ha sido rigurosamente evaluada en comparación con otros tratamientos. Con el incremento del conocimiento acerca del papel del manejo expectante y de los procedimientos menos invasivos como la inseminación intrauterina, las preocupaciones con respecto a las múltiples complicaciones y los costos asociados con la FIV, es extremadamente importante evaluar la efectividad de la FIV comparada con otras opciones de tratamiento en parejas con infertilidad inexplicada.

Objetivos

El objetivo de esta revisión es determinar, en el contexto de la infertilidad inexplicada, si la FIV mejora la probabilidad de nacidos vivos comparada con (1) manejo expectante, (2) citrato de clomifeno (CC), (3) inseminación intrauterina (IIU) sola, (4) IIU con estimulación ovárica controlada, y (5) transferencia intratubárica de gametos (TITG).

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (búsqueda 23 marzo 2004), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (Cochrane Library, número 3, 2004), MEDLINE (1970 hasta agosto 2004), EMBASE (1985 hasta agosto 2004) y listas de referencias de artículos. También se realizaron búsquedas manuales en resúmenes de congresos pertinentes y se contactó con investigadores de este tema.

Criterios de selección

Sólo se incluyeron los ensayos controlados aleatorios. La medida de resultado principal fue la tasa de nacidos vivos por mujer.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores evaluaron de manera independiente la elegibilidad y calidad de los ensayos.

Resultados principales

Se identificaron 10 ensayos controlados aleatorios. En dos no se pudieron extraer los datos por separado para los casos de infertilidad de causa desconocida, dos no fueron aleatorios, uno no informó tasas válidas (incluidas en la revisión y no en el metanálisis); lo que deja cuatro ensayos para el análisis. Un ensayo comparó dos intervenciones diferentes (FIV versus IIU con o sin estimulación ovárica) y un estudio comparó tres intervenciones (FIV versus IIU con estimulación ovárica y TITG). El número de ensayos que evaluaron la efectividad de la FIV con los otros tratamientos fueron como sigue: FIV versus manejo expectante (dos), FIV versus IIU (uno), FIV versus IIU con estimulación ovárica (dos) y FIV versus TITG (tres). Se informaron los nacidos vivos por mujer en tres estudios y tres estudios determinaron la tasa de embarazo clínico por mujer. En tres ensayos, se informaron las tasas de embarazo múltiple. Dos estudios informaron el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) como una medida de resultado. No hubo datos comparativos para el citrato de clomifeno ni datos comparativos de las tasas de nacidos vivos para TITG. No hubo pruebas de una diferencia en las tasas de nacidos vivos entre FIV e IIU sin (OR 1,96; IC del 95%: 0,88 a 4,4) o con (OR 1,15; IC del 95%: 0,55 a 2,4) estimulación ovárica. Las tasas de embarazo clínico fueron significativamente más altas con FIV en comparación con el manejo expectante (OR 3,24; IC del 95%: 1,07 a 9,80). No hubo diferencias significativas entre la FIV y el TITG para el ECA que informó las tasas de nacidos vivos (OR 2,57; IC del 95%: 0,93 a 7,08). Sin embargo, hubo diferencias significativas en las tasas de embarazos clínicos entre FIV y TITG, con un aumento en las tasas de embarazos en FIV (OR 2,14; IC del 95%: 1,08 a 4,2). No hubo pruebas de una diferencia en las tasas de embarazos múltiples entre FIV e IIU con estimulación ovárica (OR 0,63; IC del 95%: 0,27 a 1,5); sin embargo, la tasa de FIV fue mayor que la de TITG (OR 6,3; IC del 95%: 1,7 a 23). Hubo heterogeneidad clínica entre los estudios incluidos. Sin embargo, no hubo evidencia de heterogeneidad estadística, lo que permitió que los estudios se combinaran para el análisis estadístico.

Conclusiones de los autores

Aún se desconocen los efectos de la FIV en relación al manejo expectante, citrato de clomifeno, IIU con o sin estimulación ovárica y TITG en términos de tasas de nacidos vivos por pareja con subfertilidad de causa desconocida. Los estudios incluidos están limitados por el pequeño tamaño de la muestra, de manera que incluso podría haber grandes diferencias ocultas. Rara vez se informaron las tasas de nacidos vivos. Los periodos de seguimiento son inadecuados y desiguales. En la mayoría de los estudios, no se han informado efectos adversos como los embarazos múltiples y el síndrome de hiperestimulación ovárica. Se justifican ensayos clínicos grandes con un adecuado poder estadístico para establecer la efectividad de la FIV en estas mujeres. Los ensayos futuros deberían no sólo informar las tasas por mujer/pareja sino también incluir los efectos adversos y los costos de los tratamientos como resultados. También se deberían considerar los factores que tienen un efecto importante sobre estos resultados, como los tratamientos de fertilidad, edad de la pareja de la mujer, duración de la infertilidad y antecedentes de embarazos previos.

Esta revisión debería citarse como:
Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A Fertilización in vitro para la subfertilidad de causa desconocida (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La fertilización in vitro (FIV) puede causar más embarazos que otras opciones para la infertilidad de causa desconocida, pero esto aún es dudoso y se necesitan más investigaciones acerca de las tasas de nacimientos, resultados adversos y costos
Ha aumentado la popularidad de la FIV en los casos en los que no existe una explicación específica para la infertilidad, ya que puede solucionar diversos problemas. Sin embargo, la misma es costosa, complicada y puede tener muchos efectos adversos (incluyendo nacimientos múltiples). Otras opciones para la infertilidad de causa desconocida incluyen medicamentos para estimular los ovarios ("medicamentos para la infertilidad"), inseminación y TITG (transferencia intratubárica de gametos, un método más invasivo que la FIV). La revisión de los ensayos encontró que la FIV puede provocar más embarazos que otras técnicas en parejas con infertilidad de causa desconocida, pero la investigación no es concluyente. Los resultados adversos y los costos no se trataron adecuadamente en los ensayos.


ANTECEDENTES

La fertilización in vitro (FIV) se acepta ampliamente como tratamiento para la infertilidad inexplicada (NICE 2004; RCOG 1998). En el Reino Unido, las tasas promedio de nacidos vivos por ciclo comenzado alcanzan el 20% (HFEA 2000). La Infertility Treatment Authority (Autoridad para el Tratamiento de la Infertilidad) de Australia (ITA 2000) y el informe FIVNAT 1996 de Francia han informado una tasa de embarazo por ciclo comenzado de 13% y 25% respectivamente. La American Society for Reproductive Medicine y la Society for Assisted Reproductive Technology Registry (ASRM/SART) informan una tasa de nacimientos por recuperación del 27,9% (ASRM/SART 2000).

A pesar de que es empírica, costosa e invasiva, se considera que la FIV es una opción de tratamiento efectiva porque puede soslayar la mayoría de las supuestas causas de infertilidad de causa desconocida. Éstas incluyen: disfunción ovárica, factores cervicouterinos, trasporte del esperma y el óvulo, y problemas en la interacción esperma-óvulo. La FIV puede tener también un papel diagnóstico en la identificación de parejas con fracaso de la fertilización.

Sin embargo, la FIV también se asocia con un cierto número de complicaciones potenciales. La tasa de embarazo múltiple (incluyendo gemelos y trillizos) asociada con FIV es aproximadamente del 25%. El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), un efecto adverso de la inducción de la ovulación posiblemente mortal, es otra complicación conocida de este tratamiento. En los ciclos de FIV, donde se usa un agonista GnRH (hormona liberadora de gonadotrofina) con gonadotrofinas para la inducción de la ovulación, la incidencia puede ser de 6% a 14%.

Se ha demostrado la alta probabilidad de embarazos espontáneos (Collins 1995; Lenton 1977; Snick 1997) en parejas con infertilidad de causa desconocida. A partir de un estudio de cohortes multicéntrico de Canadá, se ha estimado una tasa acumulada de nacidos vivos del 33% a los 36 meses. (Collins 1995). Snick 1997 presentó datos a partir de un estudio de atención primaria en Holanda y sugirió una tasa acumulada de nacidos vivos de 60% a los 36 meses. Sin embargo, el mérito relativo del tratamiento de FIV sobre la curación espontánea no ha sido rigurosamente evaluado en el contexto de ensayos controlados aleatorios.

El citrato de clomifeno, la inseminación intrauterina con o sin estimulación ovárica y la TITG son tratamientos esencialmente empíricos utilizados para la infertilidad inexplicada. Se ha encontrado que los procedimientos menos invasivos, como la inseminación intrauterina con o sin estimulación ovárica controlada, han sido más efectivos en función de los costos al compararlos con el tratamiento de FIV (Guzick 1998). Con el conocimiento cada vez mayor de la efectividad del manejo expectante, y las preocupaciones por el número de nacimientos múltiples, SHEO y los altos costos asociados con la FIV, es sumamente importante evaluar la efectividad de la FIV versus otras opciones de tratamiento en este grupo de pacientes. Existen pocos ensayos aleatorios relevantes que traten este aspecto.

Se cree que el citrato de clomifeno (CC) oral causa mejorías modestas en las tasas de embarazo en mujeres con infertilidad inexplicada, probablemente al corregir una disfunción ovulatoria sutil o producir más de un óvulo. Una revisión Cochrane reciente, basada en el metanálisis de ensayos controlados aleatorios en mujeres con infertilidad de causa desconocida, sugirió que el CC tenía un efecto beneficioso pequeño sobre las tasas de embarazo cuando se comparó con placebo o la ausencia de tratamiento (Hughes 2000). Sin embargo, hasta la fecha no existen ensayos controlados aleatorios que comparen la efectividad del CC con la FIV.

Tiene amplia difusión la inseminación intrauterina (IIU) con o sin uso concomitante de gonadotrofinas para el tratamiento de la infertilidad (RCOG 1998). Se cree que la IIU puede mejorar las tasas de fertilización y embarazo al atravesar la barrera cervicouterina y aumentar el número de espermatozoides móviles que penetran en el útero y las trompas. El incremento de la fertilidad inducida por estimulación ovárica puede atribuirse al aumento en el número de oocitos fertilizables y a la mejoría de la selección del esperma y la migración asistida. La ventaja de este enfoque es que se evitan algunos de los riesgos asociados con la FIV, particularmente aquellos relacionados con la recuperación del oocito. Sin embargo, si se usan gonadotrofinas de forma concomitante se mantienen los riesgos significativos del síndrome de hiperestimulación ovárica y el embarazo múltiple. Un metanálisis realizado por Hughes 1997 identificó que las tasas de embarazo aumentan tres veces con IIU sola, con un aumento adicional con estimulación ovárica concomitante en parejas con infertilidad inexplicada. Con un enfoque estándar Mantel-Haenszel, se combinaron ocho ensayos controlados aleatorios que compararon hormona foliculoestimulante (FSH)/IIU con FSH/relaciones sexuales programadas en pacientes con infertilidad de causa desconocida. El odds-ratio común para el embarazo por ciclo de tratamiento fue 2,37 (IC del 95%: 1,43 a 3,90), lo que sugiere una mejoría significativa con IIU después de la inducción de la ovulación para la infertilidad de causa desconocida. Aunque los datos fueron estadísticamente homogéneos, se presentó una heterogeneidad clínicamente importante, particularmente con respecto a la definición de infertilidad de causa desconocida y en algunos casos a la intervención utilizada. Está en marcha una actualización y expansión de esta revisión (Cohlen 2002).

Se ha encontrado que la transferencia intratubárica de gametos (TITG), que incluye estimulación ovárica controlada, recuperación de oocitos y reemplazo con esperma dentro de la ampolla tubárica en la laparoscopia, es efectiva para el tratamiento de la infertilidad de causa desconocida (RCOG 1998). En un ensayo controlado aleatorio (Hogerzeil 1992) entre TITG e IIU con estimulación ovárica para el tratamiento de la infertilidad de causa desconocida de más de tres años de duración o del fracaso inexplicado de la inseminación de un donante para al menos 12 ciclos, no se ha encontrado que las tasas de embarazo clínico entre las dos intervenciones sean clínicamente significativas (13,2% por ciclo para TITG versus 9,1% para la estimulación ovárica combinada con relaciones sexuales programadas o inseminación cervical de un donante programado). Wessels 1992 encontró resultados similares a partir de un ensayo controlado aleatorio. Los resultados de los dos ECA (Hogerzeil 1992; Wessels 1992) sugieren que IIU con estimulación ovárica puede ser igual de eficaz que la TITG en parejas con infertilidad de causa desconocida. Un ECA de Murdoch 1991 sugiere que la TITG es más efectiva que la IIU con estimulación ovárica. En este estudio, la fecundidad (calculada como tasa de embarazo por ciclo de tratamiento completado) fue 0,12 después de TITG y 0,018 después de IIU con estimulación ovárica. Sin embargo, puede preferirse FIV debido a la información diagnóstica adicional que proporciona y también porque evita la laparoscopia y posiblemente la anestesia general (NICE 2004; RCOG 1998).
Esta revisión sistemática evalúa la efectividad de la FIV en comparación con otros tratamientos existentes, en parejas con infertilidad de causa desconocida.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es determinar, en el contexto de la infertilidad de causa desconocida, si la FIV mejora la probabilidad de nacidos vivos comparada con (1) manejo expectante, (2) citrato de clomifeno (CC), (3) inseminación intrauterina (IIU) sola, (4) IIU con estimulación ovárica controlada, y (5) transferencia intratubárica de gametos (TITG).


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se consideró incluir en la revisión a los ensayos que comparaban la efectividad clínica de la FIV con el manejo expectante o el citrato de clomifeno, la inseminación intrauterina con o sin estimulación ovárica controlada y la TITG, con una metodología aleatoria. Se incluyeron los ensayos cruzados (cross-over) si podían extraerse los resultados de la primera fase.

Tipos de participantes

(a) Las parejas con infertilidad de causa desconocida se definieron como:

  • parejas que han tratado de concebir durante un año;
  • no se encontraron anomalías durante la estudio de infertilidad total, pruebas de laboratorio de ovulación (progesterona luteínica sérica normal), pruebas de permeabilidad y exclusión tubárica de otras anomalías tubáricas o pélvicas por histerosalpingografía y laparoscopia;
  • una muestra de semen normal de acuerdo con la definición de normalidad definida por la OMS, con respecto al año de realización del estudio.

(b) Parejas con endometriosis mínima (criterios grado I de la American Fertility Society) y subfertilidad durante un año. La endometriosis leve sin distorsión importante de la anatomía pélvica se ha vinculado a la infertilidad de causa desconocida; por lo tanto, se incluyó este subgrupo.

Cuando los ensayos incluyeron parejas con varias categorías de infertilidad, solamente se incluyeron las parejas con infertilidad de causa desconocida o aquellas con endometriosis mínima. Cuando hubo dudas acerca de la definición de infertilidad de causa desconocida, se solicitó más información a los autores. Si la extracción de los datos no fue posible por alguna razón, se excluyó el ensayo y se señalaron las razones para su exclusión.

Tipos de intervención

El estudio tuvo que realizar una o más comparaciones de efectividad.

(1) Fertilización in vitro versus manejo expectante.
Se debería haber realizado un procedimiento estándar de FIV, con los protocolos estándar para estimulación ovárica controlada, la recuperación de oocitos bajo guía ecográfica, inseminación, cultivo de embriones y reemplazo transcervical de embriones principalmente entre el estadio pronuclear y el de ocho células. No se debería haber administrado un tratamiento de infertilidad a las parejas sometidas a manejo expectante.

(2) Fertilización in vitro versus citrato de clomifeno.
El tratamiento con clomifeno incluye la administración oral de comprimidos de citrato de clomifeno, en dosis diarias de 50 mg a 250 mg durante cinco días durante la fase folicular temprana (habitualmente del día 2 al 6) del ciclo.

(3) Fertilización in vitro versus inseminación intrauterina sola.
Para la IIU en un ciclo espontáneo, se debería haber realizado una IIU única o doble 20 a 30 horas después de detectar una elevación de la hormona luteinizante endógena en el suero o en la orina. Debía introducirse un máximo de 0,5 ml de una suspensión de espermatozoides procesados en la cavidad uterina con una sonda apropiada. El semen se debería preparar usando la preparación estándar de esperma puro (un procedimiento usado para preparar el semen, con el objetivo de aislar una población de esperma con un porcentaje más alto de formas móviles y con una morfología más uniforme que las encontradas en las eyaculaciones no tratadas). El procedimiento involucra el procesamiento de eyaculaciones frescas y licuadas sobre un gradiente de esperma puro de 80/40 seguido de centrifugación.

(4) Fertilización in vitro versus IIU con estimulación ovárica controlada.
Para la IIU con estimulación ovárica controlada, se deberían seguir los protocolos estándar para la estimulación ovárica y la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG), y realizar una IIU única o doble 20 a 30 horas después de la administración de hCG en caso de elevación de la LH. En el caso de que no se eleve la LH, la IIU debería realizarse 35 a 42 horas después de la administración de hCG. El semen se debería preparar utilizando la preparación estándar de esperma puro.

(5) Fertilización in vitro versus transferencia intratubárica de gametos.
Para la TITG se deberían utilizar los protocolos estándar y los procedimientos para la estimulación ovárica controlada, la recuperación de oocitos y el reemplazo con esperma dentro de la ampolla tubárica por laparoscopia.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria
(1) Tasa de nacidos vivos acumulada por mujer/pareja. La medida nacidos vivos se definió como el nacimiento de uno o más niños vivos.

Medidas de resultado secundarias
(1) Tasa de nacidos vivos acumulada por mujer/pareja. El embarazo clínico en curso se define mediante la demostración de actividad cardiaca fetal en la ecografía. La presencia de un saco gestacional mediante ecografía, o la confirmación del producto de la concepción por examen patológico en el caso de aborto espontáneo o embarazo ectópico, define un embarazo clínico.
(2) Tasa de embarazo por mujer/pareja.
(3) Tasa de embarazo por ciclo de tratamiento iniciado.
(4) Tasa de nacidos vivos por ciclo comenzado.
(5) Tasa de embarazo múltiple por mujer. La demostración de más de un saco con polo fetal en una ecografía define el embarazo múltiple.
(6) Incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) por mujer. El SHEO es un efecto adverso posiblemente mortal de la inducción de la ovulación y se puede presentar con diferentes grados (leve, moderado o grave). La depleción intravascular asociada con el SHEO puede llevar a deshidratación, hipovolemia, trastornos electrolíticos y trombosis a causa de hemoconcentración.
(7) Los costos por ciclo incluyen los costos hospitalarios y de pacientes externos para cada ciclo estimulado. También se incluyeron los costos por paciente en los casos en que fue posible.
(8) Los costos por pareja incluyen los costos del hospital, ambulatorios y costos del paciente del hombre y la mujer en la pareja.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

La búsqueda original se realizó en julio 2001. Las búsquedas de actualización se completaron en agosto de 2004.

(1) Se identificaron ensayos relevantes en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (25 de agosto de 2004) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (Cochrane Library Número 2, 2001).

(2) Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas MEDLINE y EMBASE de 1970 a 2004 y de 1985 a 2004, respectivamente. Las búsquedas actualizadas se completaron el 25 de agosto de 2004.
Se usaron los siguientes "medical subject headings" (títulos sobre medicina, términos MeSH) y todas las combinaciones de estas palabras: IVF, in vitro fertil$, unexplained, infertility, subfertility, effectiveness, ART, Assisted reprod$ techn$, clomiphene citrate, clomid, intra uterine insemination, IUI, superovulation, ovarian hyperstimulation, minimal endometriosis, randomised controlled trial, clinical trial.

(3) Se realizó una búsqueda en las siguientes actas de congresos desde 1997 hasta agosto de 2004: International Federation of Fertility Societies (IFFS), American Society for Reproductive Medicine (ASRM), British Fertility Society (BFS), European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE).

(4) También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de publicaciones pertinentes, artículos de revisión y estudios incluidos.

(5) Se enviaron comunicaciones personales a expertos y autores en el área.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos revisores (ZP, SB) realizaron la selección de los ensayos para su inclusión en la revisión, empleando la estrategia de búsqueda descrita previamente. Los artículos excluidos se detallan en una tabla de ensayos excluidos. Los ensayos incluidos se analizaron según los criterios de calidad y detalles metodológicos que se presentan a continuación. Esta información se presenta en una tabla que describe los estudios incluidos y proporciona un contexto para discutir la veracidad de los resultados.

Características del ensayo
(1) Método de asignación al azar
(a) asignación al azar por terceros p.ej. computadora, teléfono
(b) asignación al azar verdadera por los autores de los ensayos, p.ej., sobres opacos sellados numerados de forma secuencial, registro, sistema informático en el lugar
(c) cuasialeatorio, p.ej., por alternación, números de historia clínica, fecha de nacimiento, lista abierta de números al azar, sobres abiertos
(d) método no indicado

(2) Diseño de los estudios
(a) presencia o ausencia de cegamiento de la asignación al azar
(b) diseño cruzado (cross-over) o paralelo
(c) duración del seguimiento.
(d) tipo de seguimiento

Tamaño de los estudios
(a) número de mujeres reclutadas
(b) número de mujeres asignadas al azar
(c) número de mujeres excluidas
(d) número de mujeres analizadas
(e) número de mujeres que se perdieron en el seguimiento
(f) se presentan los detalles de los abandonos

(4) Características del estudio
(a) centro único o multicéntrico
(b) ubicación
(c) duración

(5) Análisis
(a) tamaño de la muestra con cálculo de poder estadístico
(b) si se realizó un análisis del tipo "intención de tratar" ("intention-to-treat")
(i) realizado
(ii) no realizado pero posible
(iii) no posible
(iv) incierto
(c) análisis de subgrupos para parejas con subfertilidad debido a endometriosis mínima

Características de los participantes del estudio
(1) Parejas con infertilidad de causa desconocida en quienes todos los estudios de infertilidad produjeron resultados normales:

  • progesterona en fase luteínica normal;
  • trompas permeables evaluadas mediante histerosalpingografía o laparoscopia;
  • muestra de semen normal según las normas de la OMS para el año de realización del estudio.

(2) Características iniciales:
(a) edad de la mujer de la pareja;
(b) infertilidad primaria o secundaria;
(c) duración de la subfertilidad;
(d) tratamiento previo de fertilidad.

(3) Otros criterios de subgrupo:
(a) parejas con endometriosis mínima (criterios grado I de la American Fertility Society) con subfertilidad; se consideraron las características iniciales mencionadas en (2).

(4) Intervenciones utilizadas:
(a) manejo expectante;
(b) citrato de clomifeno;
(c) inseminación intrauterina sola;
(d) inseminación intrauterina con estimulación ovárica controlada;
(e) fertilización in vitro;
(f) transferencia Intratubárica de gametos.

(5) Resultados:
Primarios
(a) tasa acumulada de nacidos vivos por mujer/pareja;
Secundarios
(a) Tasa de embarazo
(i) por mujer/pareja
(ii) acumulativa
(iii) por ciclo de tratamiento comenzado;
(b) Tasa de nacidos vivos
(i) acumulativa
(ii) por ciclo comenzado;
(c) Tasa de embarazo múltiple
(i) por mujer;
(d) Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO)
(i) por mujer;
(e) Costos
(i) por ciclo de tratamiento
(ii) por pareja.

Dos revisores (ZP y SB) evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos por medio de los formularios diseñados de acuerdo con las guías Cochrane de manera independiente. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión con los revisores principales (SB, AT). Cuando hubo aspectos poco claros de la metodología o cuando los datos se presentaron de forma inadecuada para el metanálisis, se solicitó, a los autores de los ensayos que parecían cumplir con los criterios de inclusión, información adicional sobre la metodología del ensayo o los datos originales. Si no hubo respuesta después de cuatro semanas desde la solicitud inicial, se envió un recordatorio a los autores.

El análisis estadístico se realizó de acuerdo con las normas para el análisis estadístico desarrolladas por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (GTMS) (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility group (MDSG)). Solamente se incluyeron en el metanálisis los estudios que informaron tasas de nacidos vivos y embarazo por mujer/pareja como medidas de resultado, como recomiendan las guías del GTMS para el análisis y la presentación de los resultados.

El resultado de embarazo clínico se consideró una consecuencia positiva del tratamiento; en consecuencia, una proporción más alta de mujeres embarazadas es un beneficio. Las medidas de resultado como el SHEO y el embarazo múltiple son consecuencias negativas; por tanto, las cifras altas se consideran perjudiciales. Esto debe considerarse cuando se observan los gráficos resumen.

Se analizó la heterogeneidad entre los resultados de diferentes estudios mediante la inspección de la dispersión en los puntos de los datos y la superposición en sus intervalos de confianza, y más formalmente, con la verificación de los resultados de las pruebas de ji cuadrado. Se determinó cualquier posible contribución a partir de las diferencias en el diseño del ensayo, a la heterogeneidad identificada de esta manera. Cuando fue posible, los resultados se combinaron estadísticamente.

En los ensayos cruzados (cross-over), se usaron sólo los datos de la primera fase (es decir, antes del cruzamiento).

Para los datos dicotómicos (p.ej. tasa de embarazo), los resultados de cada estudio se expresaron como odds-ratio con intervalos de confianza del 95% y se combinaron para el metanálisis con el programa informático RevMan, por medio del método de Mantel-Haenszel modificado por Peto.

El análisis de subgrupos para endometriosis leve no se realizó como estaba planeado porque muchos estudios no identificaron el subgrupo. Como los datos sobre la efectividad de los tratamientos comparados fueron insuficientes, no se realizaron análisis de sensibilidad.

Se incluyó en esta revisión un ensayo multicéntrico europeo que presentó resultados en dos publicaciones separadas y se le asignó un solo número de identificación (Crosignani 1991).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver tabla "Características de los estudios incluidos"

Características del diseño del ensayo
Número de estudios: se incluyeron seis ensayos en la revisión (Crosignani 1991; Goverde 2000; Hughes 2004; Ranieri 1995; Soliman 1993; Tanbo 1990) y cinco se incluyeron en el análisis final (Goverde 2000; Hughes 2004; Raneiri 1995; Soliman 1993; Tanbo 1990).

Intervenciones: Se comparó la FIV con el manejo expectante en dos estudios (Hughes 2004; Soliman 1993). Sólo un estudio comparó FIV versus IIU sola (Goverde 2000). Dos estudios compararon FIV con IIU y estimulación ovárica (Crosignani 1991; Goverde 2000) y tres ensayos compararon FIV con TITG (Crosignani 1991; Raneiri 1995; Tanbo 1990). Debido a que no pudieron extraerse datos válidos (tasa de nacidos vivos y embarazos por mujer/pareja) de un estudio (Crosignani 1991), se excluyó del análisis final.

Ensayos multicéntricos: dos ensayos eran multicéntricos (Crosignani 1991; Hughes 2004). También se presentaron los datos sobre los nacimientos de un ensayo (Crosignani 1991) en un trabajo posterior (Crosignani 1992). Para evitar confusiones, sólo se ha citado un artículo en los casos en que fue apropiado (Crosignani 1991).

Diseño: Cinco ensayos eran estudios paralelos aleatorios (Goverde 2000; Hughes 2004; Raneiri 1995; Soliman 1993; Tanbo 1990). Hubo un ensayo cruzado (cross-over) con un diseño por bloques incompletos equilibrados (Crosignani 1991).

Apoyo económico/patrocinadores: Dos ensayos mencionaron a los patrocinadores. Un ensayo fue patrocinado por Ares-Serono (Ginebra) (Crosignani 1991). Un estudio (Soliman 1993) fue financiado por el seguro provincial de salud, Ontario, Canadá.

Características iniciales de las participantes
Todos los ensayos incluyeron parejas con infertilidad de causa desconocida en las cuales el estudio de infertilidad inicial fue normal, pero los criterios de inclusión difirieron entre los ensayos. Dos estudios incluyeron sólo mujeres menores de 38 años de edad (Crosignani 1991; Raneiri 1995). Un estudio incluyó mujeres entre 18 y 39 años (Hughes 2004). Un estudio incluyó mujeres menores de 40 años (Soliman 1993). Otros estudios no mencionaron un límite de edad para la inclusión (Goverde 2000; Tanbo 1990). Se incluyeron mujeres en las que la duración de la infertilidad era de tres años en tres ensayos (Crosignani 1991; Goverde 2000; Tanbo 1990). Se consideró que una duración mínima de la infertilidad de dos años era un criterio de inclusión en dos ensayos (Hughes 2004; Raneiri 1995). El criterio de inclusión de un ensayo fue un año de infertilidad (Soliman 1993). Dos estudios incluyeron parejas con infertilidad leve por factor masculino (Goverde 2000; Tanbo 1990) y en dos estudios se incluyó la endometriosis estadio I de la AFS (Goverde 2000; Tanbo 1990).

Resultados estudiados
Tasa de nacidos vivos por mujer/pareja; los tres ensayos informaron tasas de nacidos vivos por mujer/pareja como resultado (Goverde 2000; Hughes 2004; Raneiri 1995).

Tasa de embarazo por mujer/pareja: cuatro ensayos informaron las tasas de embarazo por mujer/pareja como punto final (Goverde 2000; Hughes 2004; Raneiri 1995; Soliman 1993).

Tasa de nacidos vivos por ciclo: un estudio determinó este resultado. (Crosignani 1991).

Tasa de embarazo por ciclo: un estudio informó la tasa de embarazos por ciclo como punto final (Crosignani 1991).

Tasa de embarazo múltiple por mujer: tres estudios determinaron las tasas de embarazos múltiples por mujer (Goverde 2000; Raneiri 1995; Tanbo 1990).

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO): dos estudios informaron la incidencia de SHEO como resultado (Goverde 2000; Tanbo 1990).


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver tabla de características de los estudios incluidos

Asignación aleatoria: de los cinco estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, uno utilizó asignación al azar generada por computadora (Goverde 2000). Un estudio utilizó una tabla de números aleatorios generada por computadora (Soliman 1993). Dos ensayos asignaron al azar a los pacientes mediante la elección de un sobre sellado (Raneiri 1995; Tanbo 1990). Un estudio realizó la asignación aleatoria en bloques con sobres opacos, sellados, numerados (Hughes 2004). El estudio excluido del análisis (Crosignani 1991) fue de diseño por bloques incompletos equilibrados.
Ocultamiento de la asignación: tres estudios utilizaron sobres sellados (Goverde 2000; Hughes 2004; Raneiri 1995). Dos estudios no informaron el ocultamiento de la asignación (Crosignani 1991; Soliman 1993). El ocultamiento de la asignación resultó incierto en un estudio (Tanbo 1990).

Cegamiento: no fue posible cegar a los pacientes y médicos en los estudios seleccionados.

Retiros y análisis por intención de tratar (intention to treat): se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en tres ensayos (Goverde 2000; Hughes 2004; Soliman 1993) y no se realizó en dos estudios (Raneiri 1995; Tanbo 1990). El número de retiros y abandonos se informó en tres ensayos (Goverde 2000; Hughes 2004; Soliman 1993). Tres estudios no mencionaron el número de retiros y abandonos (Crosignani 1991; Raneiri 1995; Tanbo 1990).

Cálculos de poder estadístico: sólo tres estudios incluyeron cálculos de poder estadístico en sus informes (Goverde 2000; Hughes 2004; Soliman 1993).
Análisis estadístico: la mayoría de los estudios aplicaron la prueba de ji cuadrado para el análisis de datos discretos según las características de los pacientes y los ciclos, y se usó la prueba t de student para analizar los datos continuos (Goverde 2000; Raneiri 1995; Soliman 1993; Tanbo 1990). Un estudio usó la prueba exacta de Fisher y se calcularon los intervalos de confianza con el método de Mantel-Haenszel (Hughes 2004).

Fue evidente la heterogeneidad clínica entre los estudios incluidos. No es razonable esperar una uniformidad experimental absoluta de distintos consultorios de fertilidad de centros diferentes. A pesar de estas posibles amenazas contra la validez, la combinación de los datos de estos estudios fue un ejercicio valioso y que valió la pena.

Se solicitó más información a los autores y hasta el momento de la redacción se habían recibido aclaraciones de cinco autores (Crosignani 1991; Hughes 2004; Jarrell 1993; Leeton 1987; Raneiri 1995; Tanbo 1990).

Descripción de los estudios excluidos
Ver tabla "Características de los estudios excluidos"

Se excluyeron cuatro estudios del análisis (Jarrell 1993; Karande 1998; Leeton 1987; Zayed 1997). Dos estudios no realizaron estratificación de diagnósticos previa al análisis (Jarrell 1993; Karande 1998). Un estudio era un ensayo cuasialeatorio (Leeton 1987) y un estudio asignó a las mujeres mediante una asignación cuasialeatoria (Zayed 1997). Un estudio (Crosignani 1991) se incluyó en la revisión pero se excluyó del análisis final porque no se pudieron extraer las tasas válidas de embarazo y nacidos vivos.


RESULTADOS

Ningún estudio comparó la efectividad de la FIV versus el citrato de clomifeno.

FIV versus manejo expectante
Se informó esto en dos ensayos (Hughes 2004; Soliman 1993). La tasa de embarazo por mujer/pareja asociada con un único ciclo de FIV fue significativamente más alta que con el manejo expectante (OR 3,24; IC del 95%: 1,07 a 9,80; prueba del efecto global valor de P 0,04).

La tasa de nacidos vivos por mujer/pareja con un único ciclo de FIV también fue significativamente más alta que con el manejo expectante (OR 22,0; IC del 95%: 2,56 a 189,38). Esto se estudió en un solo ensayo (Hughes 2004).

FIV versus inseminación intrauterina
Un ensayo comparó la efectividad de la FIV versus IIU sola (Goverde 2000). No hubo diferencias significativas en la tasa de nacidos vivos por mujer/pareja entre FIV e IIU (OR 1,96; IC del 95%: 0,88 a 4,36; prueba del efecto global valor de P 0,1).

FIV versus inseminación intrauterina con estimulación ovárica
Un ensayo comparó la efectividad de la FIV versus la IIU con estimulación ovárica (Goverde 2000). No hubo diferencias significativas en la tasa de nacidos vivos por mujer/pareja en las parejas sometidas a FIV al compararlas con IIU con estimulación ovárica (OR 1,15; IC del 95%: 0,55 a 2,42).

Se informaron tasas de embarazos múltiples en un solo ensayo (Goverde 2000). No hubo un aumento significativo en los embarazos múltiples con FIV al compararlos con IIU con estimulación ovárica (OR 0,63; IC del 95%: 0,27 a 1,47; prueba del efecto global valor de P 0,3).

Se determinó la incidencia de SHEO en un estudio (Goverde 2000). No hubo diferencias significativas en la incidencia de SHEO por mujer entre los dos grupos de tratamiento (OR 1,53; IC del 95%: 0,25 a 9,49).

FIV versus transferencia intratubárica de gametos
Se probó esta comparación en dos ensayos (Raneiri 1995; Tanbo 1990). Ambos estudios informaron las tasas de embarazo por mujer/pareja como resultado. Un estudio incluyó la tasa de nacidos vivos por mujer/pareja como punto final (Raneiri 1995). Se determinaron las tasas de embarazos múltiples en los dos ensayos (Raneiri 1995; Tanbo 1990) y se informó la incidencia de SHEO por mujer en un solo estudio (Tanbo 1990). No hubo diferencias significativas entre la FIV y el TITG para el ECA que informó las tasas de nacidos vivos (OR 2,57; IC del 95%: 0,93 a 7,08). Sin embargo, hubo diferencias significativas en las tasas de embarazos clínicos entre FIV y TITG (OR 2,14; IC del 95%: 1,08 a 4,22) en favor de FIV. También hubo pruebas de una diferencia en las tasas de embarazos múltiples entre FIV e IIU, con un aumento en las tasas de embarazos múltiples de (OR 6,25; IC del 95%: 1,70 a 23). Se encontró que la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica fue más alta con TITG (OR 0,39; IC del 95%: 0,02 a 9,87), pero no fue estadísticamente significativa.


DISCUSIÓN

La interpretación de los resultados está limitada por la escasez de ensayos primarios. Aún se desconocen los efectos de la FIV en relación al manejo expectante, citrato de clomifeno, IIU con o sin estimulación ovárica y TITG en términos de tasas de nacidos vivos por pareja con subfertilidad de causa desconocida. Las tasas de embarazo por mujer/pareja son significativamente más altas con FIV comparada con el manejo expectante. Sin embargo, los estudios incluidos en esta comparación tuvieron períodos de seguimiento dispares en el grupo de manejo expectante (tres meses versus seis meses). Aunque existe una tendencia hacia mayores tasas de nacidos vivos por mujer/pareja asociadas a la FIV cuando se compara con la inseminación intrauterina con o sin estimulación ovárica y TITG, el efecto beneficioso de la FIV sobre este resultado en esos tratamientos no es estadísticamente significativo. Había una tendencia hacia tasas de embarazos múltiples más altas con el uso de IIU y estimulación ovárica comparadas con FIV. Sin embargo, los estudios incluidos están limitados por el pequeño tamaño de las muestras, por lo que podrían no percibirse diferencias pequeñas pero importantes desde el punto de vista clínico. No existen indicios de heterogeneidad estadística, lo que sugiere que los factores que pueden haber diferido entre los estudios tuvieron un efecto pequeño sobre las conclusiones generales. Hasta la fecha no existen ensayos clínicos controlados aleatorios que comparen la efectividad de FIV con el citrato de clomifeno.

Se han demostrado altas tasas de embarazos espontáneos en parejas con infertilidad de causa desconocida (Collins 1995; Eimers 1994; Snick 1997). La guías NICE actuales (NICE 2004) sugieren que, antes de considerar la FIV, se debe estimar la probabilidad de que ocurra un embarazo independiente del tratamiento en estas parejas. La probabilidad de tal embarazo dependerá principalmente de la edad de la mujer, la duración de la infertilidad y los antecedentes de embarazos previos (NICE 2004; RCOG 1998). Sólo dos estudios de los incluidos en esta revisión compararon FIV con el manejo expectante (Hughes 2004; Soliman 1993). Se halló que las tasas de embarazo y de nacidos vivos por mujer/pareja fueron significativamente más altas en las parejas que habían sido sometidas a FIV en comparación con el manejo expectante. Es necesario considerar ciertos factores en la calidad metodológica de los estudios incluidos antes de confirmar estos resultados. La duración del seguimiento en el grupo de manejo expectante de los dos ensayos fue dispar. Un estudio siguió a los pacientes durante seis meses (Soliman 1993). El seguimiento de las parejas del grupo de manejo expectante fue de tres meses en el segundo estudio (Hughes 2004). La duración del seguimiento de las parejas en los dos grupos aleatorios (FIV versus manejo expectante) dentro de los estudios también fue dispar. Un estudio analizó las tasas de embarazo por mujer/pareja relacionadas con un único ciclo de FIV con seis meses de manejo expectante (Soliman 1993). El segundo estudio (Hughes 2004) comparó la tasa de embarazo por mujer/pareja con un solo ciclo de FIV y tres meses de manejo expectante. Las parejas incluidas en este estudio presentaron una duración de la infertilidad mayor de 12 meses. (Soliman 1993). Se incluyeron en el segundo estudio mujeres con más de dos años de subfertilidad (Hughes 2004). Se encontró que las tasas de concepción espontánea fueron significativamente altas en los primeros tres años de intento en las parejas con infertilidad de causa desconocida (Collins 1989; Templeton 1982). Mediante varios modelos de predicción, se ha demostrado que las tasas acumuladas de nacidos vivos a los tres años son altas en este grupo de parejas infértiles (Collins 1995; Snick 1997). Esto enfatiza la importancia de considerar la duración de la infertilidad cuando se evalúa la efectividad del manejo expectante. La duración del seguimiento en ambos estudios fue inadecuada. Los estudios incluidos en el análisis (Hughes 2004; Soliman 1993) también están limitados por los pequeños tamaños de las muestras (14 en el brazo expectante versus 21 en el de FIV (Soliman 1993) y 27 en el brazo expectante y 24 en el de FIV (Hughes 2004)). Se demuestra claramente la necesidad de ensayos controlados aleatorios grandes que comparen la efectividad del manejo expectante con respecto a la FIV.

El único estudio que comparó la efectividad de FIV versus IIU sola sugirió tasas de nacidos vivos superiores con FIV (Goverde 2000). No obstante, la prueba para el efecto general no fue significativa. Aunque en este estudio los números son pequeños (54 parejas en el grupo de IIU y 59 parejas en el grupo de FIV), la calidad metodológica del estudio es adecuada. Se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) y se señalaron con claridad el número y las razones de los retiros. También se definen con claridad las intervenciones, protocolos, métodos de preparación del esperma y tiempo de la IIU. La duración general del seguimiento fue adecuada (seis ciclos para cada tratamiento). El método de asignación al azar fue claro y el ocultamiento de la asignación fue adecuado. Sin embargo, el estudio está limitado por su tamaño de muestra. Con IIU sola, no sólo se evitan los riesgos de la FIV (recuperación de oocitos, embarazos múltiples y SHEO), sino que también se ha demostrado que el tratamiento es más efectivo en función de los costos (Goverde 2000). No obstante, las futuras comparaciones entre FIV y IIU han de ser en el contexto de ECA grandes con el objetivo de alcanzar conclusiones firmes.

Se ha sugerido que la inseminación intrauterina con estimulación ovárica es un tratamiento efectivo para la infertilidad de causa desconocida (NICE 2004; RCOG 1998). Inicialmente, se identificaron tres ensayos que probaron la comparación entre la efectividad de FIV y la inseminación intrauterina con estimulación ovárica (Crosignani 1991; Goverde 2000; Zayed 1997). Sin embargo, las últimas guías Cochrane (Cochrane Handbook) sugieren que tasas de embarazo y nacidos vivos son válidas y podrían incluirse en el metanálisis sólo si estos resultados se informan como tasas por mujer/pareja. Por lo tanto, debieron excluirse del análisis dos estudios (Crosignani 1991; Zayed 1997) que informaron tasas de embarazos y nacidos vivos por ciclo, por ser un error de la "unidad de análisis" y no generar estimaciones o intervalos de confianza válidos. Las tasas de nacidos vivos por mujer/pareja asociadas con FIV, que se determinaron en un ensayo único (Goverde 2000) y se incluyeron en el análisis final, no lograron alcanzar significación estadística al compararlas con la inseminación intrauterina con estimulación ovárica. Este estudio tuvo un seguimiento adecuado en seis ciclos (Goverde 2000). La metodología y la calidad del ensayo fueron adecuadas. El ocultamiento de la asignación se informó con claridad y el análisis fue por intención de tratar (intention-to-treat). No obstante, este ensayo incluyó en la muestra parejas con infertilidad por factor masculino leve y mujeres con endometriosis leve. Entre los estudios excluidos en esta comparación (Crosignani 1991; Zayed 1997) no se informó con claridad el método de asignación al azar en un estudio (Crosignani 1991), mientras que otro (Zayed 1997) aplicó asignación cuasialeatoria a los pacientes, aunque de hecho la asignación al azar no se respetó a causa de la preferencia de los pacientes. Otro factor importante a considerar es la presencia de heterogeneidad clínica entre los ensayos, dado que cada ensayo tuvo diferentes "materiales y métodos".

La definición de infertilidad de causa desconocida, protocolos de investigación y criterios de inclusión variaron entre los ensayos. Los protocolos utilizados para la estimulación ovárica también variaron. En algunos estudios no se definieron con claridad el momento de la IIU y el método de preparación del esperma. El tamaño de la muestra de estos estudios también estuvo limitado. Hubo 59 parejas en cada brazo de tratamiento en el estudio incluido en el análisis (Goverde 2000). Este ECA también informó que la IIU con estimulación ovárica fue más efectiva en función de los costos al compararla con FIV (Goverde 2000). Se halló que el costo de un ciclo de FIV fue 3,5 veces mayor que el de un tratamiento con IIU en un ciclo estimulado, según el uso de recursos y los precios durante 1995 en Holanda. No está claro si la IIU con estimulación ovárica tuvo tasas diferentes de nacidos vivos y embarazo comparada con la FIV.

En dos estudios que compararon FIV con IIU y estimulación ovárica se determinaron las tasas de embarazos múltiples, un efecto adverso importante de la estimulación ovárica (Goverde 2000; Zayed 1997). Sin embargo, sólo se incluyó un ensayo (Goverde 2000) en el análisis final, ya que el método de asignación al azar era inadecuado en el segundo estudio (Zayed 1997). Los resultados del análisis sugirieron tasas de embarazos múltiples más altas en las mujeres a las que se les realizó IIU con estimulación ovárica comparada con FIV, pero no lograron significación estadística. En el estudio incluido, el número máximo de embriones transferidos fue dos en mujeres de menos de 35 años y tres en mujeres de más de 35 años. Se transfirió un máximo de tres embriones en el ensayo excluido (Zayed 1997). Los protocolos utilizados para la estimulación ovárica también fueron diferentes entre los dos estudios identificados que probaron esta comparación (Goverde 2000; Zayed 1997). Se utilizó una combinación de citrato de clomifeno y hormona foliculoestimulante (Metrodin) para la estimulación ovárica como parte del tratamiento de FIV en un estudio (Zayed 1997), mientras que se siguió un protocolo prolongado con un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina y gonadotrofinas en el otro estudio (Goverde 2000). Se pudo considerar la estandarización del número de embriones transferidos y los protocolos utilizados para la estimulación ovárica en los ensayos relacionados con la subfertilidad.

Dos estudios determinaron la incidencia de SHEO en mujeres que se sometieron a FIV e IIU con estimulación ovárica (Goverde 2000; Zayed 1997). Sin embargo, debido a que no se realizó asignación al azar de las parejas en uno de los ensayos (Zayed 1997), se incluyó sólo uno en el análisis final de este resultado (Goverde 2000). Aunque no hubo diferencias estadísticas en la incidencia de SHEO entre estos dos tratamientos, el tamaño muestral fue demasiado pequeño para obtener conclusiones firmes.

Se identificaron cuatro estudios que probaron la comparación entre la efectividad de la FIV y la TITG (Crosignani 1991; Leeton 1987; Raneiri 1995; Tanbo 1990). Sin embargo, sólo se incluyeron dos estudios en el metanálisis (Raneiri 1995; Tanbo 1990). El efecto beneficioso de FIV sobre TITG en términos de tasas de embarazo por mujer/pareja fue estadísticamente significativo. Deben considerarse varios factores al interpretar estos resultados. Existió heterogeneidad clínica entre estos estudios. Los criterios de inclusión y exclusión variaron entre los ensayos. Un estudio incluyó la endometriosis leve (AFS estadio I) e infertilidad leve por factor masculino en la población del estudio (Tanbo 1990); otros ensayos no especificaron esto claramente. Los protocolos de estimulación ovárica también variaron entre los ensayos. Hubo desequilibrio en el número de embriones transferidos con el procedimiento de FIV y el número de oocitos transferidos con TITG en todos los estudios. El número de oocitos transferidos con TITG excedió el número de embriones transferidos con FIV en estos ensayos. El número de embriones transferidos varió entre dos y cinco entre los estudios. La metodología y la calidad de algunos de los ensayos también fueron pobres. Uno de los estudios excluidos del metanálisis fue de metodología cuasialeatoria (Leeton 1987) y otro estudio excluido no incluyó la tasa de embarazos y de nacidos vivos por mujer/pareja como medidas de resultado (Crosignani 1991). Sólo un estudio tuvo ocultamiento de la asignación adecuado (Raneiri 1995). En los estudios incluidos, no se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) (Raneiri 1995; Tanbo 1990). En ninguno de los ensayos incluidos en esta comparación se señalaron los detalles de los retiros y abandonos.

Se agruparon los resultados de dos ensayos para determinar las tasas de embarazos múltiples para FIV y TITG (Raneiri 1995; Tanbo 1990). Aunque hubo tasas más altas de embarazos múltiples con FIV comparada con TITG, estos resultados deben interpretarse con precaución. Los tamaños de las muestras fueron limitados (el número total de pacientes de los dos estudios fue 77 en el grupo de TITG y 69 en el grupo de FIV). La media del número de embriones transferidos fue de tres en un ensayo (Raneiri 1995) y hasta cinco en el otro estudio (Tanbo 1990).

Se informó la incidencia de SHEO en un solo ensayo que comparó FIV con TITG (Tanbo 1990). Este estudio no mostró diferencias en la incidencia de SHEO entre las dos intervenciones.

No ha habido ningún ECA que compare la efectividad de la FIV con el citrato de clomifeno.

La evaluación económica del tratamiento de la fertilidad es un factor importante en la toma de decisiones. Los ensayos que evalúan la efectividad en función de los costos de los tratamientos disponibles para la infertilidad de causa desconocida son muy limitados. Hasta la fecha, no hubo estudios que comparen los costos del tratamiento de FIV con el manejo expectante, citrato de clomifeno y TITG en el contexto de ensayos controlados aleatorios. Sólo dos estudios sobre la efectividad en función de los costos en el tratamiento de reproducción asistida se basaron en ensayos clínicos aleatorios (Goverde 2000; Karande 1998). El estudio de Karande 1998 que comparó una supuesta igualdad en los costos basados en modelos matemáticos entre FIV como tratamiento de primera línea con un algoritmo de tratamiento adicional, mostró un costo mucho mayor por embarazo para la FIV. Goverde 2000, en un estudio prospectivo paralelo, informó que los costos de un ciclo de tratamiento de FIV fueron 3,5 y 5 veces mayores que los de un tratamiento de IIU en un ciclo estimulado y en un ciclo espontáneo, respectivamente. Un inconveniente importante de la mayoría de los análisis de costo-efectividad es el diseño del aspecto clínico de los ensayos. Con la excepción de dos estudios (Goverde 2000; Karande 1998), la mayoría de los estudios son no aleatorios, retrospectivos y observacionales basados en supuestos o modelos matemáticos (Comhaire 1995; Guzick 1998; Peterson 1994; Philips 2000).

Conclusión
Hasta el presente, existen pruebas insuficientes para sugerir que la FIV es más efectiva que las otras opciones de tratamiento disponibles para la infertilidad de causa desconocida.
Los ensayos existentes tienen varias limitaciones. La presencia de heterogeneidad clínica entre los estudios es un factor importante, que evita que los hallazgos sean generalizables. La definición de infertilidad de causa desconocida y los procedimientos clínicos y protocolos utilizados variaron entre los estudios. No es razonable esperar una uniformidad experimental absoluta entre los centros y el uso de centros diferentes mostraron inevitablemente algunas variaciones en la aplicación de técnicas de reproducción asistida. La duración del seguimiento fue limitada y desigual entre los estudios. Los tamaños muestrales de los estudios incluidos en esta revisión también eran limitados. La mayoría de los ensayos clínicos tuvieron una calidad metodológica pobre. Generalmente, no se establecieron con claridad el método de asignación al azar, la razón y el número de retiros y abandonos. los métodos inadecuados de asignación al azar pueden causar sesgo en las estimaciones de los efectos del tratamiento (Schulz 1995). El ocultamiento de la asignación también fue inadecuado en la mayoría de los ensayos. No siempre se llevó a cabo un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Esto puede causar estimaciones exageradas del efecto del tratamiento y puede afectar las inferencias y las decisiones clínicas. La mayoría de los ensayos ha establecido como variable principal de evaluación las tasas de embarazo por ciclo, mientras que la tasa de nacidos vivos por paciente es el resultado más importante para la pareja. Las tasas acumuladas de nacidos vivos también son medidas de resultado importantes para el estudio de la infertilidad. Existen muy pocos ensayos clínicos que determinan este resultado. Las últimas guías Cochrane actualizadas para el análisis y la presentación de los resultados enfatizan el uso de tasas de embarazo y nacidos vivos por mujer/pareja en el metanálisis final. Sin embargo, en la práctica, pocas veces estos datos están disponibles. Por ello, solamente se pudo incluir un número limitado de ensayos en el análisis final de esta revisión. También fue muy limitada la información acerca de los costos asociados con los diferentes tratamientos para la infertilidad. Los análisis de costo-efectividad informados no poseen definiciones de las medidas de resultado y el alcance del análisis de costo.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Aún no se ha demostrado la efectividad relativa de la FIV sobre otras opciones de tratamiento para la infertilidad de causa desconocida. No se han evaluado adecuadamente los eventos adversos y los costos asociados con las intervenciones comparadas.

Hasta que no haya más pruebas disponibles, la FIV no puede ser el tratamiento de primera línea para estas parejas y podría ser conveniente continuar con opciones menos invasivas.

Implicaciones para la investigación

Algunas de las dificultades encontradas mientras se realizó esta revisión se pueden evitar mediante la planificación de ensayos de infertilidad con diseños similares de estudio, métodos y presentación de los resultados. Esto permitirá agrupar los datos para el metanálisis estadístico.

Se necesitan ensayos controlados aleatorios grandes con suficiente poder estadístico. Estos ensayos deberían tener una duración prolongada del seguimiento (seis ciclos de tratamiento). La infertilidad de causa desconocida debería definirse con claridad. Se deberían establecer claramente los protocolos de tratamiento, los métodos de preparación de esperma, el número de embriones transferidos, y los criterios de inclusión y exclusión. Las características de los pacientes deberían ser claras (edad, duración de la infertilidad, paridad, investigaciones de infertilidad y tratamientos previos).

Los ensayos futuros deberán usar métodos adecuados de asignación al azar y se deberá establecer con claridad el número y la razón de los abandonos y los retiros. El ocultamiento de la asignación deberá ser adecuado y se deberá realizar un análisis por intención de tratar (intention-to-treat). Se debería hacer el cálculo de poder estadístico, con una descripción clara de la mejoría en el resultado del tratamiento que se consideró clínicamente significativo. El uso de ensayos paralelos, en lugar de ensayos cruzados (cross-over), también es favorable para el estudio de los eventos, pues estos últimos pueden exagerar la efectividad del tratamiento.
Las medidas de resultado deberán incluir las tasas de embarazo y las tasas de nacidos vivos por mujer/pareja. Aunque con frecuencia se informan las tasas por ciclo, constituyen un error de unidad de análisis y no generan estimaciones o intervalos de confianza válidos. También es importante estimar las tasas acumuladas de nacidos vivos. Para poder expresar los resultados como tasas acumuladas de nacidos vivos después de n ciclos, se deberán dar de manera separada después de cada ciclo. El análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox, una forma de análisis de supervivencia, es una posible forma de evaluar las tasas acumuladas de nacidos vivos (Cohlen 2000). Es importante incluir todos los ciclos en el denominador. Si se excluyen los ciclos con resultados pobres, se podría exagerar la efectividad. En los ensayos donde se usa estimulación ovárica controlada, se deberá informar el número de embarazos múltiples y la incidencia de SHEO.

Dado que algunas de las intervenciones son más costosas que otras, los análisis de costos asociados con los tratamientos estudiados son un proceso necesario. Se deberá deducir la información clínica en un análisis costo-efectividad en las técnicas de reproducción asistida a partir de los datos de un ensayo controlado aleatorio. (Barton 2000).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyCrosignani 1991 
MethodsMulticentre randomised controlled trial, cross-over, balanced incomplete block design, patient and provider unable to be blinded. One cycle of follow up. Statistics included non-orthogonal analysis of variance. 
ParticipantsWomen with unexplained infertility, <38 years, >36 months infertility, at least one normal tubo-ovarian unit identified by a recent diagnostic laparoscopy, ovulatory levels of mid luteal plasma progesterone in two recent cycles, semen classed as normal by the WHO criteria. At least two months without treatment for infertility prior to entry into the study. 
InterventionsIVF versus IUI with ovarian stimulation and IVF versus GIFT. 
OutcomesPregnancy rate per cycle, livebirth rate per cycle. 
NotesNo mention of whether mild endometriosis and mild male factor infertility included. Allocation concealment unclear. Intention to treat analysis not mentioned. Ovarian stimulation protocols not mentioned. Number of embryos transferred not stated. Number of dropouts and withdrawals not reported. 
Allocation concealment
StudyGoverde 2000 
MethodsRandomised controlled parallel trial, patient and provider unable to be blinded, intention-to-treat analysis performed, states number and reasons for withdrawals and dropouts, clearly defined interventions are applied with standardised protocols, overall duration of follow up 6 cycles. Computer generated randomisation schedule, administered by numbered masked and sealed envelopes. 
ParticipantsWomen with unexplained infertility, at least 3 years duration or male subfertility for at least a year, no abnormality found during full infertility investigation which included basal body temperature chart, a late luteal phase endometrial biopsy, post-coital test, hysterosalpingogram, diagnostic laparoscopy and at least two semen analyses. Exclusion criteria included women with cycle disorders, untreated endometriosis (AFS grade 2-4), or bilateral occluded tubes. Mild male factor infertility also included. 
InterventionsInvitro fertilisation versus intrauterine insemination and IVF versus IUI with ovarian stimulation. 
OutcomesLive birth rate per woman/couple. 
NotesPower calculation mentioned.
Number of dropouts before completion of treatment: IUI -19 couples out of 86 randomised, IUI with ovarian stimulation - 16 out of 85 randomised, IVF - 39 out of 87 randomised (the figures include couples with unexplained subfertility and mild male factor subfertility). 
Allocation concealment
StudyHughes 2004 
MethodsMulticentre randomised controlled trial. Randomisation based on a blocked schedule using numbered, sealed , opaque envelopes and stratified by centre, female age ( >=35 years) and the presence or absence of abnormal sperm (total sperm count >= 20 million). Power calculation done. Intention-to-treat analysis performed. Fisher's exact test used for analysis. Confidence intervals calculated using Mantel-Haenzel statistics. 
ParticipantsDuration of subfertility >= 2 years (defined as no livebirth during that time), no previous IVF treatment, female age 18-39 years, day 3 serum FSH level of >= 15 IU/l or the standard level for inclusion in an individual centre's IVF programme, whichever level was lower, semen analysis within the last 6 months showing an adequate sperm number to perform ICSI, evidence of tubal patency by HSG or laparoscopy. 
InterventionsFirst cycle of IVF compared with 90 days of no treatment (expectant management). 
OutcomesClinically viable Pregnancy rate per couple, livebirth rate per couple. 
Notes 
Allocation concealment
StudyRaneiri 1995 
MethodsRandomised controlled trial, allocation concealment adequate, patient and provider not able to be blinded, intention to treat unclear, follow up of one cycle only. Withdrawals and dropouts mentioned. Statistical analysis included student's t test, chi-squared test and Fisher's exact test. 
ParticipantsWomen <38 years, minimum 2 years infertility, luteal phase progesterone >32nmol/l, biphasic basal body temperature, patent tubes, no pelvic adhesions and no endometriosis at laparoscopy. Normal uterine cavity and free spillage of dye bilaterally at HSG, normal semen analysis (WHO criteria), normal post coital test. 
InterventionsInvitro fertilisation versus gamete intrafallopian transfer. 
OutcomesPregnancy rate per woman/couple, livebirth rate per woman/couple, multiple pregnancy rate per woman. 
NotesRandomisation by selection of sealed envelope. Ovarian stimulation achieved with GnRH and rFSH, step up protocol. Progestogens used for luteal phase support. Minimum 3 previous cycles of IUI. Up to 3 embryos transferred. One couple dropped out of the IVF arm out of 34. 
Allocation concealment
StudySoliman 1993 
MethodsRandomised controlled trial, patient and provider unable to be blinded. Follow up was for one cycle in the IVF group and for six months in the expectant management group. 
ParticipantsInfertility for one year, completed investigation for infertility, woman <40 years. 
InterventionsInvitro fertilisation versus expectant management. 
OutcomesPregnancy rate per woman/couple 
NotesComputer generated random number table. 16 cycles (16.2%) cancelled after starting treatment for various reasons. 
Allocation concealment
StudyTanbo 1990 
MethodsRandomised controlled trial, patient and provider not possible to blind, duration of study 19 months, unclear whether analysis was by intention to treat, follow up of one cycle only. 
ParticipantsWomen with unexplained infertility of minimum 3 years, minimal peritoneal endometriosis (stage I, AFS 1985), moderately reduced semen quality. Patency of tubes confirmed by laparoscopy and hysterosalpingography, uterine abnormalities excluded. Ovulation confirmed by luteal phase serum progesterone and biphasic temperature charts over 3 months and a normal post-coital test. 
InterventionsInvitro fertilisation versus gamete intrafallopian transfer 
OutcomesPregnancy rate per woman/couple, multiple pregnancy rate per woman. 
NotesWithdrawals and drop-outs not mentioned. 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Jarrell 1993 Diagnostic stratification not done, therefore number of patients with unexplained infertility is not known. The control group could have patients who underwent some form of fertility treatment while awaiting spontaneous pregnancy. 
Karande 1998 Diagnostic stratification not done. Study population included all categories of infertile couples. Couples with unexplained infertility have not been analysed separately. 
Leeton 1987 Though the authors describe the study as a randomised controlled trial, on closer inspection the method of allocation was non-random. Every second patient was allocated into the GIFT group. 
Zayed 1997 Randomisation was not genuine. The authors describe the method of randomisation as pseudo randomisation. Allocation of treatment was breached by patient preference. Pregnancy and livebirth rates per woman/couple have not been reported. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 FIV versus manejo expectante
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tasa de embarazo por mujer286Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%3.24 [1.07, 9.80]
02 Tasa de nacimientos vivos por mujer151Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%22.00 [2.56, 189.38]
02 FIV versus IIU
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tasa de nacimientos vivos por mujer1113Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.96 [0.88, 4.36]
03 FIV versus IIU + estimulación ovárica
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tasa de nacimientos vivos por mujer1118Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.15 [0.55, 2.42]
02 Tasa de embarazo múltiple por mujer1118Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.63 [0.27, 1.47]
03 Incidencia de SHEO por mujer1118Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.53 [0.25, 9.49]
04 FIV versus TITG
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tasa de embarazo por mujer2146Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.14 [1.08, 4.22]
02 Tasa de nacimientos vivos por mujer12Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.57 [0.93, 7.08]
03 Tasa de embarazo múltiple por mujer2146Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%6.25 [1.70, 23.00]
04 Incidencia de SHEO por mujer177Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.39 [0.02, 9.87]


CARÁTULA
Titulo

Fertilización in vitro para la subfertilidad de causa desconocida

Autor(es)

Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A

Contribución de los autores

Zabeena Pandian: desarrollo del protocolo, búsqueda bibliográfica, extracción de datos, selección de ensayos, evaluación de calidad, introducción de datos y análisis, redacción del primer borrador de la revisión.

Siladitya Bhattacharya: selección de ensayos, evaluación de calidad, responsable del borrador final de la revisión.

Luke Vale: análisis de los datos.

Allan Templeton: selección de ensayos, revisión del borrador final de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2002/2
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente21 enero 2005
Cambios más recientes Se identificó un único nuevo ensayo (Hughes 2004), utilizando la estrategia de búsqueda Cochrane para identificar nuevos ensayos (las búsquedas se hicieron desde el año 2002). Este ensayo comparó el manejo expectante con FIV y mostró tasas de nacidos vivos y embarazo significativamente más altas por pareja con FIV. Sin embargo, el estudio está limitado por el tamaño muestral y el breve período de seguimiento (tres meses) en el grupo de manejo expectante.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos25 julio 2004
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos07 agosto 2004
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores07 agosto 2004
Dirección de contacto
Zabeena Pandian
Clinical Research Fellow
Department of Obstetrics & Gynaecology
Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A
Aberdeen Maternity Hospital
Cornhill Road
Aberdeen
AB15 2ZD
UK
tel: +44 1224 681818
z.pandian@abdn.ac.uk
fax: +44 1224 684880
Número de la Cochrane LibraryCD003357
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Department of Obstetrics & Gynaecology, University of Aberdeen UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Clomiphene [therapeutic use]; Fertility Agents, Female [therapeutic use]; Fertilization in Vitro; Gamete Intrafallopian Transfer; Infertility [therapy]; Insemination, Artificial [methods]; Ovulation Induction; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.