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Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama metastásico

Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A,
Fecha de la modificación más reciente: 23 de mayo de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de mayo de 2005

Esta revisión debería citarse como: Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A,. Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Existe una hipótesis de que la quimioterapia de dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea o de células madre (autoinjerto) puede mejorar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama metastásico.

Objetivos

Comparar la efectividad de la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo de médula ósea o de células madre con la quimioterapia convencional en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Estrategia de búsqueda

Se utilizó la estrategia de búsqueda del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) y se agregaron los siguientes términos: bone marrow transplantation, stem cell transplantation, autologous stem cell support. Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos: MEDLINE (hasta noviembre de 2004), EMBASE (hasta noviembre de 2004), ASCO (American Society of Clinical Oncology) (desde 1995 hasta 2004) y la COCHRANE LIBRARY (Número 4, 2004). Se efectuaron búsquedas en la base de datos del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) y en los sitios Web de los grupos cooperativos de investigación en busca de ensayos no publicados.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que comparan la efectividad de la quimioterapia de dosis alta y el autoinjerto con la quimioterapia convencional en mujeres con cáncer de mama metastásico. Los estudios incluyeron uno o más de las siguientes medidas de resultado: mortalidad relacionada con el tratamiento, supervivencia general o libre de progresión a 1, 2, 3, 5 o 7 años, morbilidad, medidas de calidad de vida, tiempo transcurrido para la progresión tumoral, tiempo de supervivencia general.

Recopilación y análisis de datos

Seis ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión. Dos revisores independientes extrajeron los datos.

Resultados principales

En total se asignó al azar a 438 mujeres a recibir quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y se asignó al azar a 412 mujeres a recibir quimioterapia convencional. Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de dosis alta y 2 en el grupo control (dosis convencional) (RR 4,07 [IC del 95%: 1,39 a 11,88]). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general entre los grupos de dosis alta y control al año, y a los 3 o 5 años. Al año y a los 5 años de seguimiento, se informó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de eventos que favoreció al grupo de dosis alta (un año: RR 1,76 [IC del 95%: 1,40 a 2,21]; 5 años: RR 2,84 [IC del 95%: 1,07 a 7,50]). La toxicidad fue más grave en el grupo de dosis alta. Sólo en uno de los ensayos se ha realizado un seguimiento de todas las mujeres durante 5 años y se esperan datos adicionales.

Conclusiones de los autores

Aunque hay pruebas estadísticas significativas de que la quimioterapia de dosis alta y el autoinjerto mejoran la supervivencia libre de eventos en comparación con la quimioterapia convencional, no hay pruebas estadísticas significativas del beneficio sobre la supervivencia general para las mujeres con cáncer de mama metastásico. No se recomienda la administración de quimioterapia de dosis alta con trasplante de médula ósea o de células madre a mujeres con cáncer de mama metastásico fuera del contexto de los ensayos clínicos.

Esta revisión debería citarse como:
Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A, Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Actualmente, no hay pruebas suficientes para indicar que las mujeres con cáncer de mama metastásico viven más tiempo si reciben quimioterapia de dosis alta con trasplante de médula ósea o células madre periféricas.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente que se presenta en mujeres de todo el mundo y es la causa relacionada con el cáncer más importante de muerte en las mujeres de Europa. El riesgo para una mujer de desarrollar un cáncer de mama durante su vida es de 1 en 8 en los Estados Unidos y de 1 en 9 en Inglaterra y Gales (Bray 2002, ACS 2002, DOH 2002). Aunque la incidencia del cáncer de mama y la mortalidad han sido estables o han disminuido durante la última década, por primera vez desde que se obtuvieron los datos, la disminución ha ocurrido en gran parte en las mujeres con cáncer de mama temprano (Greenlee 2000; Wingo 1998). El cáncer de mama avanzado o "metastásico" es aquel que se ha diseminado más allá de la mama y de los ganglios linfáticos axilares a otras partes del cuerpo. Aunque el cáncer de mama metastásico suele responder a la quimioterapia convencional o a los tratamientos endocrinos es, en última instancia, incurable (Stockler 2000).

A partir de la década de los 70, los investigadores describieron una relación dosis-respuesta en la acción de los fármacos para la quimioterapia contra el cáncer (Frei 1980); por consiguiente, se ha observado que en el tratamiento del cáncer de mama el porcentaje de mujeres que responde al tratamiento está asociado, de manera positiva, con la intensidad de la dosis de los fármacos recibidos, y la intensidad de la dosis depende tanto de la dosis como del momento en que se administra el régimen de quimioterapia (Hryniuk 1984). La técnica del trasplante de médula ósea o células madre periféricas con el propio tejido de la paciente (un tratamiento conocido como autoinjerto) se consideró un avance alentador porque abordó el problema mortal de la toxicidad de la médula ósea, que con anterioridad había limitado las dosis de los fármacos quimioterápicos que podían ser administrados de forma segura. El uso del autoinjerto con la quimioterapia permite la administración de dosis de quimioterapia mucho mayores, que de otra manera no se podrían ser utilizados. Los resultados de los estudios en animales fueron alentadores, al igual que los ensayos en pacientes no-aleatorios. Durante los años 80 y 90 varios ensayos de pacientes sin asignación al azar informaron tiempos de supervivencia prolongados con la quimioterapia de dosis alta y el autoinjerto en mujeres con cáncer de mama avanzado (Antman 1992, Peters 1988, Williams 1992).

Desde que comenzaron los ensayos clínicos, se ha tratado a un gran número de mujeres con cáncer de mama con quimioterapia de dosis alta y autoinjerto en los Estados Unidos y en la década de los 90 más de 41 000 personas se sometieron al procedimiento. Sin embargo, hay pocas pruebas clínicas sobre su eficacia y se critica las pruebas de estudios no-aleatorios por el sesgo de selección de las participantes, así como por otros defectos del diseño (Mello 2001, Eddy 1992). Los primeros ensayos aleatorios, patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., comenzaron en 1991. Ya se han completado varios ensayos controlados aleatorios y el objetivo de esta revisión es analizarlos.


OBJETIVOS

Comparar la efectividad de la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo de médula ósea o de células madre con la quimioterapia convencional en mujeres con cáncer de mama metastásico.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios que comparen la efectividad de la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo (autoinjerto) de médula ósea o de células madre con la quimioterapia convencional en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Tipos de participantes

Mujeres con cáncer de mama metastásico al momento del diagnóstico inicial o como recurrencia. No limitadas a un tratamiento de primera línea. No se aplicaron restricciones en cuanto a la edad.

Tipos de intervención

Quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de médula ósea o de células madre con quimioterapia convencional, independientemente de la duración del tratamiento. La quimioterapia de dosis alta se definió como la administrada a una dosis lo suficientemente alta como para necesitar trasplante de médula ósea o rescate de células madre.

Tipos de medidas de resultado

Los estudios incluyeron al menos uno de las siguientes medidas de resultado:
Mortalidad relacionada con el tratamiento
supervivencia general a 1, 2, 3, 5 o 7 años
supervivencia libre de eventos a 1, 2, 3, 5 o 7 años (sin pruebas de recidiva de la enfermedad).
Morbilidad, incluidas la toxicidad no-hematológica como las náuseas y los vómitos, los recuentos de leucocitos, las neoplasias nuevas.
Calidad de vida
Tiempo para la progresión tumoral
Tiempo general de supervivencia


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

1. Se buscó en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama mediante su estrategia de búsqueda con el agregado de los siguientes términos: bone marrow transplantation, stem cell transplantation, stem cell support, autologous stem cell support.

2. Se realizó una búsqueda en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register, CENTRAL) (La Cochrane Library, Número 2004, 4).

3. Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicas siguientes: MEDLINE (desde 1966 a noviembre de 2004), EMBASE, (desde 1980 a noviembre de 2004), PsycINFO (desde 1984 a noviembre de 2004) y Cinahl (desde 1982 a noviembre de 2004), mediante las series de búsquedas recomendadas en el Manual Cochrane del Revisor para ensayos clínicos controlados, con el agregado de los siguientes términos:
1. breast neoplasms/
2. breast neoplasm$.tw
3. breast adj5 carcinoma.tw
4. breast adj5 cancer.tw
5. breast adj5 malignan$.tw
6. or/ 1-5
7. bone marrow transplantation/
8. "bone marrow" adj5 transplant$.tw
9. "stem cell " adj5 transplant$.tw
10. "stem cell" adj5 support.tw
11. "progenitor cell$".tw
12. PBPC
13. PBPC.tw
14. ABMT.tw
15. autograft.tw
16. autotransplant$.tw
17. or/ 7-16
18. "metastatic".tw
19. secondary.tw
20. inoperable.tw
21. or/ 18-21
22. 6 and 17 and 21

4. Se realizó una búsqueda en la base de datos de resúmenes sobre el tratamiento del cáncer de mama de las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, American Society of Clinical Oncology) entre 1995 y 2004 mediante la siguiente serie: '"randomized*"' and '"breast*"' and '"stem*" OR "graft*" OR "transplantation*" OR "marrow*" OR "autograft*"OR "ABMT*" OR "PBSC*" OR "PBPC*" OR "progenitor*"' in abstract .

5. Se realizaron búsquedas en los siguientes sitios Web en noviembre de 2004: Breast Cancer International Research Group, Cancer and Leukaemia Group B, The National Cancer Institute, Current Controlled Trials, Eastern Cooperative Oncology Group, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, Fred Hutchinson Cancer Research Center, The International Breast Cancer Study Group, The Scottish Cancer Therapy Network y Southwest Oncology Group.

6. Se hicieron búsquedas en las listas de referencias de artículos.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Evaluación de la elegibilidad de los ensayos

Selección de los estudios
Dos revisores realizaron la selección de los estudios (Cynthia Farquhar y Russell Basser), uno de cuales es experto en el contenido (RB). CF realizó el cribaje (screening) de los títulos y resúmenes de los artículos identificados en la búsqueda y descartó los estudios que eran claramente inelegibles; sin embargo, el objetivo fue exagerar en la inclusión en lugar de correr el riesgo de perder estudios relevantes. CF y RB evaluaron de forma independiente si los estudios cumplían los criterios de inclusión y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Cuando los documentos tenían información insuficiente para tomar una decisión acerca de la elegibilidad, se solicitó información adicional a los autores. Los criterios de selección descritos anteriormente se aplicaron a cada ensayo.

1. Se utilizaron las publicaciones de ensayos para evaluar la elegibilidad del ensayo con la sección de "Resultados" (y cualquier otra área donde aparecieran resultados) enmascarada.
2. Cuando un ensayo no estaba publicado, se obtuvo información adicional a partir del protocolo del ensayo y/o del recurso próximo más disponible.
3. Cuando fue necesario se solicitó información al investigador principal del ensayo correspondiente.

Control de Calidad y Revisión por pares.
Dos revisores (CF, RB) evaluaron de forma independiente cada ensayo potencialmente elegible para:
1. Inclusión en la revisión de acuerdo con los criterios anteriores.
2. Calidad, que se evaluó en base a la calidad de la asignación al azar.

Evaluación de la calidad metodológica.
Posteriormente, tres revisores (CF, SH y RB) evaluaron de forma independiente la calidad de todos los estudios que se consideraron elegibles para la revisión y las discrepancias se resolvieron por discusión.

Se buscaron los siguientes aspectos con respecto a la validez interna:

1. ¿Hubo un ocultamiento seguro de la asignación a los grupos experimental o control?

Claramente sí:
Alguna forma de esquema de asignaciones al azar centralizadas, como por ejemplo, proporcionarle a las participantes los detalles por teléfono para recibir la asignación al grupo de tratamiento; un sistema informatizado in situ, asignaciones en un archivo bloqueado, no accesible a lectura, al que se puede acceder solamente después de introducir las características de un participante; sobres de asignación, siempre que sean opacos, sellados y secuencialmente numerados; otras combinaciones que parecen asegurar un ocultamiento adecuado.

Incierta:
Asignación con sobres sin descripción de las medidas preventivas adecuadas, uso de una "lista" o "tabla", moneda al aire, un ensayo en el cual la descripción sugirió un ocultamiento adecuado pero presentaba otras características sospechosas (por ejemplo, grupos control y experimental marcadamente desiguales, con especificación de aleatorio pero sin posibilidad de obtener detalles adicionales).

Claramente no:
Alternancia, números de historia clínica, fechas de nacimiento, día de la semana o cualquier otro dato similar. Cualquier procedimiento de asignación que sea transparente antes de la asignación, como una lista abierta de números aleatorios.

2. ¿Se utilizó un método seguro de asignación al azar? El sistema generado por un sistema informático se calificó como el mejor.

3. ¿Se realizó el cegamiento del paciente?

4. ¿Se tomó en cuenta a todas las pacientes?

5. ¿Se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)?

6. ¿Los grupos de estudio fueron comparables con respecto a factores pronósticos como edad, número y sitio de las metástasis, tratamiento hormonal co-adyuvante y sensibilidad a la quimioterapia?

Se buscaron los siguientes aspectos con respecto a la validez externa:

7. ¿Se definieron claramente los criterios de inclusión y exclusión para el ingreso en el estudio?

8. ¿Las medidas de resultado utilizadas se encontraban claramente definidas?

9. ¿Se consideraron adecuadas la exactitud, la precisión y la variación del observador de las medidas de resultado?

10. ¿Se consideró apropiada la duración de las medidas de resultado?

Esta información se presentó en la Tabla 04 que describe los estudios incluidos y proporciona un contexto para analizar la fiabilidad de los resultados.

Recogida de datos
CF proporcionó a SH y RB las secciones de resultados de los estudios incluidos y los revisores extrajeron la información de forma independiente mediante el proformulario diseñado por CF. Los desacuerdos fueron resueltos por discusión. Se obtuvo la siguiente información de cada estudio: 1) País donde se realizó el estudio, 2) Fuente de financiación, 3) Diseño y métodos del estudio, 4) Población de estudio, 5) Criterios de inclusión, 6) Descripción de la quimioterapia de dosis alta y del tratamiento convencional, 7) Medidas de resultado evaluadas. Cuando fue posible, se solicitó información a los autores sobre los datos que faltaban. JMB comprobó y actualizó la extracción y la introducción de todos los datos.

Datos sin procesar
Muchos de los datos disponibles fueron inmaduros (p.ej. se informaron medidas de resultado a los 5 años cuando no todas las participantes habían sido asignadas al azar durante 5 años). Cuando los investigadores informaron porcentajes de tasas de supervivencia basados en los datos inmaduros, estos porcentajes se usaron para proyectar las tasas de supervivencia para todo el grupo y las tablas de comparación se completaron de acuerdo con esto. Estas tablas se actualizarán a medida que se disponga de datos definitivos. Cuando correspondía, se incluyó una nota en la "Tabla de los estudios incluidos".
Cuando se disponía de los resultados sólo como porcentajes o sólo presentados en gráficos, los numeradores y los denominadores se calcularon a partir de los datos disponibles y las tablas de comparación se completaron de acuerdo con éstos. Cuando correspondía, se incluyó una nota en la "Tabla de los estudios incluidos".

Análisis
Se agrupó el conjunto más completo de datos factibles.
1. Cuando fue apropiado, se resumieron estadísticamente (metanálisis) los resultados de los estudios elegibles.
2. Todos los análisis fueron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis).
3. Los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento se aproximaron para la supervivencia libre de eventos (p.ej. tiempo para la progresión tumoral) para los períodos de seguimiento a 1, 2, 3 y 5 años. No hubo datos disponibles de pacientes individuales para su combinación.
4. Se buscaron medidas de resultado sobre la calidad de vida.
5. Se utilizó el modelo de efectos fijos para el agrupamiento de los datos.
6. Se observó heterogeneidad en los datos, la cual se exploró mediante las características anteriormente identificadas en los estudios, en particular las evaluaciones de la calidad, los factores pronósticos y las diferencias en las intervenciones.
7. Se planificaron análisis de subgrupos para diferentes factores pronósticos.
8. No hubo suficientes estudios para realizar análisis de sensibilidad.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 6 ensayos que incluían quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo (autoinjerto) de médula ósea o de células madre para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Tres de los ensayos estaban disponibles como resúmenes de congresos o presentaciones de diapositivas solamente (IBDIS 2003NCIC 2001, Schmid 2005). Se solicitó información adicional a todos los autores y se recibieron respuestas de los investigadores principales de todos los estudios, aunque no todos proporcionaron datos sobre los puntos temporales específicos del seguimiento ni sobre cuestiones relacionadas con la calidad del estudio.

Diseño del ensayo

Los seis ensayos fueron aleatorios y compararon el tratamiento de quimioterapia de dosis alta con dosis estándar. Un estudio (Schmid 2005) indicó que se planificó con antelación un cruzamiento (cross-over) de la quimioterapia de dosis alta para las pacientes en el grupo control con progresión de la enfermedad. Uno (PEGASE 03 2002) indicó que el tratamiento en el momento de la progresión de la enfermedad lo decidiría el médico encargado: éste podía incluir quimioterapia de dosis alta y autoinjerto para las mujeres en el brazo control. Los 3 ensayos restantes no especificaron un plan para las pacientes del grupo control con progresión de la enfermedad. Un estudio (NCIC 2001) indicó que la quimioterapia de mantenimiento podría utilizarse para el brazo control, a discreción del investigador del ensayo.

Todos los ensayos eran multicéntricos. Dos se realizaron en Francia (PEGASE 03 2002; PEGASE 04 1999), uno en los Estados Unidos (ECOG 2000) y otro en Canadá (NCIC 2001). Dos ensayos eran internacionales, uno con centros en Irlanda, el Reino Unido, Suiza, España y Grecia (IBDIS 2003) y el otro con centros en Alemania y Austria (Schmid 2005).

Descripción de los participantes

Todas las participantes incluidas tenían cáncer de mama metastásico. En 4 ensayos las participantes incluidas tenían que ser menores de 60 años, mientras que en el resumen de NCIC 2001 sólo especificó que las mujeres debían tener 16 años o más. Todos los estudios excluyeron a las mujeres que habían recibido con anterioridad quimioterapia para el cáncer de mama metastásico. Cuatro de ellos administraron un ciclo de quimioterapia de inducción (inicial) al cual las participantes habían demostrado una respuesta completa o parcial antes de ser elegibles para la asignación al azar (ECOG 2000, NCIC 2001, PEGASE 03 2002; PEGASE 04 1999). La tasa de respuesta completa a la quimioterapia inicial varió entre un 6% y un 24%. Ver la tabla "Características de los estudios incluidos" y la Tabla 01 para obtener más detalles.

Descripción de las intervenciones

Cinco ensayos administraron la quimioterapia inicial con dosis estándar antes del comienzo del tratamiento con dosis alta (ECOG 2000, NCIC 2001; PEGASE 03 2002; PEGASE 03 2002). En 4 de estos ensayos todos los participantes tenían que demostrar la respuesta completa o parcial a la quimioterapia antes de la asignación al azar, mientras en el quinto (IBDIS 2003) los participantes se asignaron al azar antes de que comience la quimioterapia pero sólo los participantes que respondían a la quimioterapia inicial continuaban con el tratamiento de dosis alta. En 4 estudios, ambos grupos recibieron la misma quimioterapia inicial y el grupo control tenía quimioterapia adicional con dosis estándar, mientras en un ensayo (PEGASE 03 2002) el grupo control no tenía quimioterapia adicional después de la asignación al azar. Un estudio (Schmid 2005) comparó la quimioterapia inicial de dosis alta (sin ciclo de inducción) con la quimioterapia convencional.

En todos los ensayos la quimioterapia de dosis alta se administró con el apoyo de células progenitoras sanguíneas y todos los ensayos informaron que se utilizó FECG (factor estimulante de colonias de granulocitos) para estimular la movilización de las células madre de la médula ósea. Las mujeres en ambos brazos del ensayo recibieron el FECG en un estudio (IBDIS 2003).

El régimen de quimioterapia de dosis alta difirió para cada ensayo.
Ver la tabla "Estudios Incluidos", Tabla 02 y Tabla 03 para obtener más detalles

Descripción de las medidas de resultado
Tres estudios publicaron sus resultados (ECOG 2000; PEGASE 03 2002; PEGASE 04 1999). Los otros estudios presentaron sus resultados en forma de resúmenes de congresos, láminas y presentaciones de diapositivas. Como se señaló anteriormente, muchas de las medidas de resultado informadas se basaron en datos inmaduros: la mediana del período del seguimiento y el rango de los períodos de seguimiento, donde esta información estaba disponible, se presentan en la Tabla 04.

Todos los estudios presentaron datos sobre la mediana del tiempo de supervivencia de las mujeres desde la asignación al azar hasta la recurrencia de la enfermedad o la muerte, y todos presentaron detalles de las muertes relacionadas con el tratamiento y de los eventos adversos.

Los estudios publicados presentaron los datos más maduros sobre la supervivencia general y libre de eventos, así como los análisis de estas medidas de resultado a los 2 y 3 años. Dos de éstos ensayos también presentaron resultados preliminares para 5 años (ECOG 2000; PEGASE 04 1999). Los otros estudios tuvieron tiempos de seguimiento más cortos e informaron tasas preliminares para la supervivencia general y libre de eventos un año más tarde (NCIC 2001; Schmid 2005) y 3 años (IBDIS 2003).

Ninguno de los estudios tuvo datos de 7 años.

Hasta el momento, la calidad de vida se informó solamente por ECOG 2000 y NCIC 2001.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Tabla 04 para las comparaciones de la calidad de los estudios de los estudios incluidos.

Asignación al azar y ocultamiento de la asignación

Todos los ensayos especificaron que eran ensayos controlados aleatorios con mujeres asignadas al azar a quimioterapia en dosis alta o a un grupo control que recibió quimioterapia en dosis estándar. Cuatro ensayos especificaron que el método de asignación al azar implicó estratificación. En el ensayo ECOG 2000 la estratificación se realizó con respecto a una respuesta parcial o completa a la quimioterapia de inducción, el sitio predominante de la metástasis a distancia, la edad, el estado de los receptores de estrógeno y el centro participante. Los investigadores de ECOG 2000 comentaron que los numerosos factores de estratificación de este ensayo produjeron una asignación asimétrica a los grupos de quimioterapia en dosis alta y en dosis estándar, con números desiguales en los dos grupos. En NCIC 2001, las participantes se estratificaron de acuerdo con la respuesta y el tipo de quimioterapia de inducción, la localización de la enfermedad y el estado de los receptores hormonales. En el ensayo Schmid 2002, las participantes se estratificaron de acuerdo con el estado menopáusico y el estado de los receptores hormonales. En PEGASE 04 1999, la estratificación se realizó de acuerdo con el centro participante.

Tres ensayos (ECOG 2000, IBDIS 2003, Schmid 2005) recibieron una puntuación de A por el ocultamiento de la asignación, ya que utilizaron asignación central por teléfono o fax. Los otros ensayos recibieron una puntuación de B por presentar un ocultamiento incierto de la asignación, ya que no proporcionaron detalles sobre la asignación, a pesar de que se solicitó información a los autores.

Cegamiento

El cegamiento sólo se menciona en un ensayo (ECOG 2000), que indica que en el momento del segundo análisis intermedio (realizado en noviembre de 1998 después de 94 muertes) el comité de monitorización de los datos recomendó que el estudio no fuera cegado porque era muy baja la probabilidad de que el estudio mostrara una diferencia significativa a favor de la quimioterapia de dosis alta al final del análisis. Esto implica que hasta este momento el estudio había tenido algún tipo de ocultamiento, aunque no se proporcionan los detalles. La información adicional del autor del estudio indicó que hasta este momento se había realizado un cegamiento simple de los resultados.

Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y retiros

ECOG 2000
Este ensayo asignó al azar a 199 mujeres y analizó a 184, incluidas 9 que no fueron aptas por razones menores. Se halló que un adicional de 15 no eran elegibles por razones mayores y se excluyeron del análisis. Veinte mujeres (10%) no finalizaron su tratamiento asignado, 6 en el brazo de dosis alta (de las cuales 5 no recibieron quimioterapia o recibieron quimioterapia convencional y 1 experimentó un tratamiento de dosis alta alternativo) y 14 en el brazo control (de las cuales 10 recibieron tratamiento de dosis alta, 3 no recibieron quimioterapia y para 1 no hubo datos disponibles). Tres mujeres del grupo control recibieron quimioterapia de dosis alta cuando presentaron recidiva: no está claro si esto formaba parte del protocolo de tratamiento.

IBDIS 2003
El estudio se proponía asignar al azar a 264 mujeres, pero la acumulación fracasó y en último término sólo se asignó al azar a 110, de las cuales todas estaban incluidas en el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). 46 de 56 (82%) mujeres asignadas al azar a tratamiento de dosis alta completaron los cinco ciclos.

NCIC 2001
Veintitrés de 112 mujeres asignadas al azar a quimioterapia de dosis alta no continuaron con el tratamiento: 11 presentaron enfermedad progresiva, 6 lo rechazaron, 2s presentaron toxicidad, en 2 la recolección de células madre fue inadecuada y no se proporcionaron especificaciones para las otras dos. Dos mujeres en el grupo control recibieron quimioterapia a dosis alta con autoinjerto fuera del estudio. El análisis fue del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis).

PEGASE 03 2002
se asignó al azar a 180 mujeres y los resultados se analizaron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Nueve mujeres (10%) asignadas al azar al grupo de dosis alta no recibieron quimioterapia de dosis alta y 2 mujeres asignadas al azar al grupo control recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto cuando presentaron recidiva.

PEGASE 04 1999
En este ensayo se asignó al azar a 61 mujeres y los resultados se analizaron del tipo intención de tratar (intention-to- treat analysis). Dos mujeres asignadas al azar al brazo de dosis alta (7%) no recibieron el tratamiento prescrito debido a la rápida progresión de la enfermedad. Sólo 12 de 29 mujeres asignadas al azar al brazo control recibieron quimioterapia después de la asignación al azar aunque el protocolo de tratamiento proponía que recibieran de 2 a 4 ciclos adicionales de tratamiento como terapia de mantenimiento.

Schmid 2005
Este ensayo asignó al azar a 48 mujeres y realizó un análisis del tipo intención de tratar de todas (intention-to-treat analysis). Siete de las 48 (15%) mujeres asignadas al azar al grupo de dosis alta no continuaron con la quimioterapia de dosis alta. Todas las mujeres que fueron asignadas al azar a quimioterapia estándar recibieron al menos un ciclo de quimioterapia; no se especificó la proporción que finalizó todo su tratamiento asignado. Cinco mujeres asignadas al azar al grupo control fueron elegibles para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto cuando presentaron una recidiva y 2 de ellas llevaron a cabo dicho tratamiento.

Factores pronósticos

Ver también Tabla 01

ECOG 2000
Los dos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a factores pronósticos, excepto un desequilibrio estadísticamente significativo (p = 0,04) en lo que se refiere a metástasis ósea: un 37% del grupo de dosis alta y un 53% del grupo control presentaban metástasis ósea
IBDIS 2003
Los dos grupos estaban equilibrados en cuanto a los factores pronósticos
Schmid 2005
Los dos grupos estaban equilibrados en cuanto a los factores pronósticos
NCIC 2001
Los dos grupos estaban equilibrados en cuanto a los factores pronósticos.
PEGASE 03 2002
Los dos grupos estaban bien equilibrados, excepto por un número mayor de mujeres con enfermedad con receptores hormonales positivos en el grupo de dosis alta (receptores de estrógeno positivos: 66% en el grupo de dosis alta, 52% en el grupo control; receptores de progesterona positivos: 60% en el grupo de dosis alta, 42% en el grupo control).
PEGASE 04 1999
Hubo desequilibrio entre los dos grupos en lo que se refiere a las metástasis pulmonares (grupo de dosis alta: 46%; grupo control: 14%). Es posible que estos resultados hayan favorecido al brazo de dosis alta ya que las lesiones pulmonares son más sensibles a la quimioterapia que otras lesiones viscerales. La duración de la quimioterapia recibida también favorecía al grupo de dosis alta ya que, como se señaló anteriormente, sólo 12 de 29 mujeres asignadas al azar al brazo control recibieron quimioterapia después de la asignación al azar.

Cálculos de poder estadístico

Cuatro estudios proporcionaron los cálculos de poder estadístico (ECOG 2000, NCIC 2001, PEGASE 03 2002, PEGASE 04 1999).
ECOG 2000 se diseñó al inicio en 1991 para que tuviera un 90% de poder estadístico para detectar una duplicación de la mediana de supervivencia con la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo de médula ósea. Esto exigió asignar al azar a 348 mujeres. Debido a que se presentaron problemas con el reclutamiento, el diseño se revisó en 1996 y se proporcionaron nuevos cálculos de poder estadístico, lo que dio lugar a un 85% de poder y necesitó una asignación al azar de 164 mujeres. Finalmente, se asignó al azar a 188 mujeres.
NCIC 2001 tuvo poder estadístico para detectar una diferencia del 13% en la supervivencia a los 2 años y el rápido reclutamiento permitió que se incrementara la proyección inicial del poder del estudio.
PEGASE 03 2002 tuvo poder estadístico para detectar una mejoría del 20% en la supervivencia libre de eventos a los 3 años y exigió una asignación al azar de 180 mujeres.
PEGASE 04 1999 tuvo poder estadístico para detectar una mejoría del 25% en la supervivencia libre de eventos a los 2 años y exigió una asignación al azar de 156 mujeres. Con el tiempo sólo se asignó al azar a 61 mujeres, debido a problemas de reclutamiento.

Para obtener información adicional sobre las características del ensayo, ver la tabla "Características de los estudios incluidos" y Table 02; Tabla 03 y Tabla 04.


RESULTADOS

Se asignó al azar a 438 mujeres para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto (grupo experimental) y a 412 mujeres para recibir tratamiento estándar (grupo control).

Muertes relacionadas con el tratamiento
Hubo 15 muertes entre 438 mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y se informaron 2 muertes entre 412 mujeres asignadas al azar al grupo control. Este hecho fue estadísticamente significativo (RR 4,07 [IC del 95%: 1,39 a 11,88]).

Supervivencia global
Seguimiento al año
Tres estudios presentaron datos pertinentes (NCIC 2001, PEGASE 03 2002, Schmid 2005). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia general al año entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y las mujeres del grupo control (RR 0,99 [IC del 95%: 0,91a 1,08]).

Seguimiento a los 3 años
Hubo 4 estudios con datos pertinentes (ECOG 2000, IBDIS 2003, PEGASE 03 2002, PEGASE 04 1999). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia general a los 3 años entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y las mujeres del grupo control (RR 1,18 [IC del 95%: 0,94 a 1,47]). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa en estos resultados (p = 0,06).

Seguimiento a los 5 años
Tres estudios informaron datos pertinentes (ECOG 2000, IBDIS 2003, PEGASE 04 1999). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia general a los 5 años entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y las mujeres del grupo control (RR 1,50 [IC del 95%: 0,96 a 2,34]).

Supervivencia libre de eventos
Seguimiento al año
Tres estudios presentaron datos pertinentes (NCIC 2001, PEGASE 03 2002, Schmid 2005). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de eventos, a favor de las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto por sobre las mujeres del grupo control (RR 1,76 [IC del 95%: 1,40 a 2,21]).

Seguimiento a los 3 años
Tres estudios presentaron datos pertinentes (ECOG 2000, IBDIS 2003, PEGASE 03 2002). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia libre de eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y las mujeres del grupo control (RR 1,33 [IC del 95%: 0,73 a 2,42]). Hubo heterogeneidad significativa en estos resultados (p = 0,03).

Seguimiento a los 5 años
Tres estudios informaron el seguimiento a los 5 años (ECOG 2000, IBDIS 2003, PEGASE 04 1999). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y las mujeres del grupo control (RR 2,84 [IC del 95%: 1,07 a 7,50])

Morbilidad
Cuatro estudios proporcionaron información sobre la morbilidad. Como se esperaba, las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis alta con autoinjerto tenían mucha más posibilidad que las mujeres en el brazo control de experimentar toxicidad hematológica grave (como leucopenia, trombocitopenia y anemia graves) y también sepsis, toxicidad gastrointestinal (como náuseas, vómitos y diarrea) y toxicidad orgánica (como complicaciones cardíacas, pulmonares, hepáticas y del sistema nervioso central). Ver la tabla de comparaciones sobre morbilidad y la Tabla 07.

Calidad de vida
Dos estudios informaron sobre la calidad de vida (ECOG 2000, NCIC 2001). Otros dos han recogido medidas de resultado sobre la calidad de vida y planifican informarlos (PEGASE 03 2002, Schmid 2005).

En ECOG 2000 se recogieron tres medidas de calidad de vida: POMS (medida general de trastornos emocionales), MOS (salud y bienestar general) y SDS (síntomas específicamente atribuibles a la quimioterapia). No todas las pacientes completaron las encuestas, pero la cantidad de mujeres que no las completó fue igual en ambos grupos. No hubo diferencias estadísticas significativas al inicio, pero a los 6 meses la alteración total del estado de ánimo fue significativamente peor en el brazo de dosis alta que en el brazo control (21,0 versus 7,3; p = 0,03). Los grupos no difirieron en lo que se refiere a la incidencia notificada de los efectos secundarios específicamente atribuibles a la quimioterapia y tampoco difirieron significativamente sus niveles de dolor físico o vitalidad (según se midió por la MOS).

NCIC 2001 utilizó dos medidas de calidad de vida: EORTC C-30 (calidad de vida de las pacientes con cáncer), FACT-BMT (calidad de vida de las pacientes con transplante de médula ósea) así como cinco preguntas específicas del estudio. Al inicio del estudio el grupo de dosis alta obtuvo puntuaciones significativamente peores de función social pero no hubo diferencias entre los grupos. Inmediatamente después del tratamiento, las puntuaciones de calidad de vida fueron significativamente peores en el grupo de dosis alta en las siguiente áreas: funcionamiento físico, función física, función social, fatiga, disnea y calidad de vida global. Las mujeres del brazo de dosis alta también obtuvieron una puntuación significativamente peor en las medidas de FACT-BMT. A los 6 y 9 meses de seguimiento, la mayoría de las puntuaciones se habían recuperado pero todavía había una prevalencia significativamente aumentada de disnea, hematomas y hemorragia en el grupo de dosis alta.

Tiempo para la progresión tumoral
Todos los estudios informaron sobre el tiempo para la progresión tumoral; sin embargo, no hubo datos de pacientes individuales disponibles, por lo que no fue posible combinar los resultados. Cuatro estudios encontraron una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en el tiempo para la progresión tumoral (IBDIS 2003, NCIC 2001; PEGASE 03 2002, PEGASE 04 1999) y uno (Schmid 2005) encontró una diferencia de significación dudosa. En todos estos estudios el tiempo para la progresión tumoral fue más largo en el grupo de dosis alta. Un estudio (ECOG 2000) no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el tiempo para la progresión tumoral. Para más detalles ver Tabla 05.

Supervivencia global
Todos los estudios informaron la mediana del tiempo de supervivencia general; sin embargo, no estuvieron disponibles los datos individuales, por lo que no fue posible combinar los resultados. Uno de los ensayos (PEGASE 04 1999) informó una diferencia significativa (p = 0,0294) entre los dos grupos en la mediana del tiempo de supervivencia general. Los otros cinco ensayos no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para esta medida de resultado. Para más detalles ver Tabla 06.


DISCUSIÓN

Los resultados de esta revisión indican una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de eventos para las mujeres con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia de dosis alta. También hay pruebas de que el grupo de dosis alta presenta ventajas con respecto a la mediana del tiempo para la progresión tumoral. Además, aunque no se han demostrado beneficios estadísticamente significativos en la supervivencia general, hay una tendencia no-significativa hacia una mejor supervivencia general en el grupo de dosis alta (a los 5 años: RR 1,50 [IC del 95%: 0,96 a 2,34]). Este resultado no fue evidente en la versión anterior de esta revisión, posiblemente porque cualquier beneficio para el tratamiento de dosis alta se vio eclipsado por una mortalidad relacionada con el tratamiento significativamente aumentada en el brazo de dosis alta.

Hay varios aspectos que hacen que sea esencial interpretar estos resultados con extrema precaución. Tomaría sólo un evento en el grupo de dosis alta a los 5 años para anular el efecto estadísticamente significativo para la supervivencia libre de eventos en este punto temporal, y el uso de un modelo estadístico de efectos aleatorio también anula este efecto. Se requieren datos adicionales, ya que ninguno de los análisis para la supervivencia incluye a más de 535 mujeres. Actualmente, el seguimiento de la mayoría de los estudios está incompleto y algunos sólo se han publicado como resúmenes. Es más, 3 estudios mencionan que algunos participantes del grupo control recibieron tratamiento con quimioterapia de dosis alta y autoinjerto cuando presentaron recidiva (ECOG 2000, PEGASE 03 2002, Schmid 2005), lo que dificultó comparar la evolución de los dos grupos.

Los autores de PEGASE 04 1999, que presentaron resultados positivos para el tratamiento de dosis alta, formularon observaciones de que no sería apropiado establecer la conclusión de que la quimioterapia de dosis alta tiene una repercusión real sobre la supervivencia general a partir de sus resultados. Señalaron varias limitaciones en su estudio, en particular una prevalencia mayor en el grupo de dosis alta de lesiones pulmonares (que son más sensibles a la quimioterapia que otras lesiones viscerales) y una diferencia en la duración total de la quimioterapia recibida debido a que 17 de 29 mujeres del grupo control no recibieron quimioterapia de mantenimiento después de la asignación al azar, como se había planificado. Observaron que probablemente hubo sesgo de selección en el ensayo, con oncólogos que derivaban sólo a las mujeres se consideraba como buenas candidatas para el tratamiento de dosis alta y este hecho puede limitar la generalizabilidad de los resultados. Además, especularon si los resultados superiores del brazo de dosis alta quizá se relacionen con la privación de hormonas, dado que todas las mujeres en el brazo de dosis alta se volvieron postmenopáusicas mientras que muchas permanecían premenopáusicas en el brazo control.

Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa en los resultados para la supervivencia general y libre de eventos a los 3 años, con PEGASE 04 1999 que informó resultados más positivos que los otros dos ensayos en el metanálisis. Como se señaló anteriormente, hubo sesgos potenciales en este estudio y también fue el ensayo más pequeño en la revisión, factores que pueden dar cuentas de la heterogeneidad.

Algunos investigadores han sugerido que mientras los estudios no han demostrado una ventaja estadísticamente significativa de la quimioterapia de dosis alta en la supervivencia a largo plazo, un subgrupo particular ha indicado beneficios. Esta posibilidad se ha investigado por los investigadores ECOG 2000 y NCIC 2001. NCIC 2001 los investigadores consideraron específicamente los siguientes factores: tipo de quimioterapia de inducción, nivel de respuesta a la inducción, si se usó quimioterapia co-adyuvante y presencia o ausencia de enfermedad visceral. Sin embargo, no se demostró beneficio para ningún subgrupo. ECOG 2000 los investigadores consideraron el nivel de respuesta a la inducción, la edad, el estado receptor de estrógeno y el sitio de la enfermedad metastásica. La única interacción estadísticamente significativa observada entre el tratamiento y el subgrupo fue en la edad: informaron un riesgo 28% más bajo de muerte para las mujeres de más de 43 años y asignadas a tratamiento convencional, y un riesgo 33% mayor de muerte para las mujeres de menos de 42 años y asignadas a quimioterapia convencional.

Aunque la quimioterapia de dosis alta con autoinjerto está asociada con una considerable morbilidad y mortalidad, y su papel en el tratamiento del cáncer de mama todavía no se ha definido totalmente, con frecuencia se lo ha considerado un tratamiento útil para las mujeres con alto riesgo o enfermedad avanzada (Nieto 2000). En consecuencia, se han tratado muchas mujeres en los EE.UU. fuera del contexto de un ensayo clínico: datos provenientes del Autologous Blood and Marrow Transplant Registry indican que en los EE.UU., durante la década de los 90, más de 40 000 mujeres con cáncer de mama recibieron este tratamiento, aunque se incluyeron menos de 1 000 en ensayos clínicos (ABMTR 2002). Esta revisión resalta la importancia de los ensayos controlados aleatorios para aportar pruebas fiables acerca de los tratamientos efectivos para las mujeres con cáncer de mama metastásico.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay pruebas suficientes para apoyar el uso rutinario de la quimioterapia de dosis alta con autoinjerto en mujeres con cáncer de mama metastásico.

Implicaciones para la investigación

No se recomienda la administración de quimioterapia de dosis alta con trasplante de médula ósea o de células madre a mujeres con cáncer de mama metastásico fuera del contexto de ensayos clínicos. Se aguardan datos adicionales provenientes de ensayos controlados aleatorios en estas mujeres, a fin de aportar pruebas más consistentes.


AGRADECIMIENTOS

Las siguientes personas proporcionaron ayuda y asesoramiento para esta revisión: El Dr. Mark Jefferies, del Oncology Department, Christchurch Hospital, Christchurch, Nueva Zelanda realizó comentarios sobre un primer borrador de la revisión y analizó los diferentes regímenes de tratamiento. Miembros de la Oficina Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama por ayudar en todos los estadios de la revisión, y Ruth Withers y Sue Hall del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) por su ayuda en las búsquedas adicionales y la administración.

También se agradece a los investigadores de los estudios por la información adicional, que generalmente fue útil.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Russell Basser es el investigador principal de un ensayo sobre quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de médula ósea en mujeres con cáncer de mama no metastásico, (IBCSG Ensayo 15). Anteriormente actuó como consultor de AstraZeneca, Pharmacia, Wyeth, Amrad, Amgen, Novartis, Flauding y BMS.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyECOG 2000 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Central. Stratified according to type of response to induction chemotherapy (partial or complete), predominant site of distant metastasis (visceral or other), age (<= 42 years or > 42 years), estrogen receptor status (positive, negative or unknown) and cooperative group.
Allocation to groups: Blinded
Number enrolled for induction chemotherapy: 553
Number of patients randomised: 199
Number of patients analysed: 184
Number of withdrawals: 15 women (9 on high dose arm, 6 on control arm) found to be ineligible: of these, nine did not have a documented response to induction chemotherapy, three were oestrogen receptor positive and had not received hormone therapy, two had disease progression in the interval before randomisation and one had insufficient data
Failure to receive protocol therapy: Six on high dose arm (5 refused, one had different high dose therapy), 14 on control arm (10 had high dose therapy, 3 had no therapy, one unknown)
"Intention to treat" analysis: yes
Number of centers: 9 US centers
Source of funding: National Cancer Institute and US Healthcare.
Years: 1990 - 1997 
ParticipantsInitial eligibility criteria:
Women with metastatic breast cancer (local or distant metastatic disease), pre or post menopausal, age 18-60 years, no prior chemotherapy for metastatic disease, at least 6 months since any prior adjuvant chemotherapy, at least one prior hormonal treatment if ER +ve (unless lifethreatening visceral disease present of hormone receptor status unknown without hormonal trial), ECOG performance status 0 or 1.
Eligibility for randomisation:
Inclusions: Documented complete or partial response to induction chemotherapy, normal renal, cardiac, pulmonary and hepatic function, adequate granulocyte and platelet levels, <8 weeks since induction chemotherapy.
Exclusions: Bone marrow involvement with tumour, severe medical or psychiatric problems
Country: USA 
InterventionsAll patients meeting initial eligibility ciriteria received induction chemotherapy of oral cyclophosphamide, doxorubicin and I/V fluorouracil (dosage depended on whether or not they had previously received doxorubicin). After receiving induction chemotherapy, patients were reevaluated and were eligible for randomisation if they had had a complete remission or partial remission. Patients were withdrawn if they had new lesions or progression. Randomisation had to occur within 8 weeks of the last dose of induction chemotherapy.
Patients were randomised to either high dose chemotherapy (a single course of carboplatin - 200mg per metre square, thiotepa - 125 mg per metre square and cyclophosphamide - 1500 mg per metre square all per day as continuous infusion for four days) followed by autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy (24 cycles of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil) 
OutcomesOverall survival.
Progression free survival
Adverse events 
NotesPower calculation: 85% power to detect a doubling of the median survival with two sided P value of 0.05 with sample of 164. [assuming median survival of 2.5 years (1year) for women with complete (partial) response to initial chemotherapy]
Median time of follow up = 69.5 months. Not all patients have completed five year follow up (- five year survival data presented in the tables of comparison in this review have been calculated from percentage survivals cited by triallists). 
Allocation concealment
StudyIBDIS 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation/allocation: Centrally randomised; allocated by sequential opaque envelopes
Number of patients randomised: 110
Number of patients analysed: 110
Failure to complete all cycles of treatment: High dose arm 16% (9/56); control arm 26% (14/54)
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: 17
Source of funding: Pharmaceutical
Years: 1997-2001 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer who had not had prior chemotherapy for metastatic disease. Prior adjuvant chemotherapy allowed > 1 year pre-enrolment. No prior invasive malignancy. No prior platinum, mitomycin, <300mg/m2 doxorubicin or 450mg/m2 epirubicin. Normal echo. No or minimal pelvic radiotherapy, adequate blood counts, no marrow or CNS metastases, adequate hepatic function, no prior or concomitant malignancy (except for basal cell carcinoma of the skin or in-situ neoplasia of the uterine cervix).
Countries: Ireland, Switzerland, UK, Spain, Greece 
InterventionsInitial chemotherapy: All women received 3 cycles of doxorubicin 50mg/m2 and docetaxel 75mg/m2.
Women randomised to the high dose arm who had not progressed on the initial chemotherapy then received (within 9 weeks of randomisation) ifosphamide 12000mg/m2, carboplatin AUC 18 and etoposide 1200mg/m2, followed after 3-6 weeks by cyclophosphamide 6gm/m2 and thiotepa 800mg/m2.
Women randomised to the conventional dose arm who had not progressed on initial chemotherapy then received an additional cycle of the initial chemotherapy, followed by cyclophosphamide 600mg/m2, methotrexate 40mg/m2 and fluorouracil 600mg/m2 twice per cycle for 4 cycles.
All cycles were administered with GCSF, with PBPC support for high dose arm 
OutcomesOverall survival
Progression-free survival
Treatment related death
Median overall survival
Median progression-free survival time 
NotesProjected accrual of 264 women: Accrual failed 1999; accrual terminated with only 110 women.

Trial externally audited in 2004 with full chart review of 59/110 women

Median follow-up 5 years: five year survival data presented in the tables of comparison in this review have been calculated from percentage survivals cited by triallists. 
Allocation concealment
StudyNCIC 2001 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: not stated
Stratified by response to induction, hormone receptor status, presence or absence of visceral disease, type of induction.
Allocation to groups: not stated
Number registered to receive induction chemotherapy: 386
Number of patients randomised: 224
Number of patients analysed: 223
Number of withdrawals: One woman ineligible (on control arm)
Failure to receive protocol therapy: 23 on high dose arm (11 because disease progressed, six refused, two had inadequate stem cell collection, two due to toxicity, two unexplained)
"Intention to treat" analysis: For 223/224 women
Number of centres: 27
Source of funding: NCIC
Years: 1997-2000 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer aged 16 years or more who had had no prior chemotherapy for metastatic breast cancer and who responded to induction chemotherapy. ECOG performance status 0-2
Country: Canada 
InterventionsAll women received four cycles conventional dose chemotherapy, either anthracycline-based, or (if previously exposed to anthracyclines) taxane-based. Women responding to this treatment were then randomised.
Women randomised to the high-dose arm then received one or two more cycles of the induction chemotherapy, followed by cyclophosphamide 6gm/m2, mitoxantrone 70mg/m2 and carboplatin 1600mg/m2 given in divided doses over four consecutive days.
Women on the control arm received two to four more cycles of the initial chemotherapy.
All women with hormone receptor positive disease received Tamoxifen or another hormonal treatment, and women with solitary bone or soft tissue metastases received local radiotherapy. 
OutcomesProgression-free survival
Overall survival
Quality of life 
NotesMedian follow-up 19 months (range 0.5 - 44 months). All survival data are immature. Survival data presented in the comparison tables in this review have been calculated from survival graphs presented by triallists. 
Allocation concealment
StudyPEGASE 03 2002 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: not stated
Allocation to groups: not stated
Number enrolled for induction chemotherapy: 308
Number of patients randomised:180
Number of patients analysed: 180
Number of withdrawals: nil stated; 80 of 89 women completed HDC
Failure to receive protocol therapy: Nine on high dose arm (in two cases because stem cell collection unsuccessful), two on control arm (both received high dose chemotherapy)
"Intention to treat" analysis: yes
Number of centres: >30
Source of funding: Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) and the Societe Francaise de greffe de moelle (SFGM)
Years:01/95-06/01 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer with at least one measurable target requiring first line chemotherapy, who had an objective response to induction chemotherapy. Less than 60 years old, performance status less than 2, life expectancy greater than 3 months. Adjuvant cumulative dose of epirubicin < 450 mg/m2 or of doxorubicin < 300mg/m2.
Country: France 
InterventionsAll patients recieved induction chemotherapy of four cycles of FEC 100 (fluorouracil 500 mg/m2; cyclophosphamide 500 mg/m2; epirubicin 100 mg/m2). Responding patients were randomised as soon as they responded but not later than 4 cycles to high dose thiotepa (800 mg/m2) and cyclophosphamide (6000 mg/m2) with PBPC reinfusion at 96 hours after completion of chemotherapy or no further treatment.

Harvesting of PBPC performed under G-CSF following FEC 100 course, minimum of 2 x 10 6 CD34+cells/kg collected.

Treatment at relapse left to the choice of the clinician. 
OutcomesProgression free survival
Overall survival
Relapse or death
Restrictions on quality of life 
NotesOnly 80 of the 89 in the high dose treatment arm were transplanted. Power calculations:180 patients needed in order to detect a 20% improvement in relapse-free survival at three years
Only 80 of the 89 in the high dose treatment arm were transplanted.
Median follow-up: 48 months. All survival data are immature. Survival data presented in the tables of comparison of this review have been calculated from percentages quoted by the triallists. 
Allocation concealment
StudyPEGASE 04 1999 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation=stratified by centre
Allocation to groups: not stated
Number of patients enrolled for induction chemotherapy: 105
Number of patients randomised: 61
Number of patients analysed: 61
Number of withdrawals: none stated
Failure to receive protocol therapy: Two women on high dose arm, due to rapid disease progression
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: >30
Source of funding: Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) and the Societe Francaise de greffe de moelle (SFGM)
Years: 09/92-12/96 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer (at diagnosis or first relapse), responding to anthracycline-based conventional chemotherapy (a maximum of 9 cycles), not more than 60 years old, life expectancy greater than 3 months, performance status less than 2. Any brain metastases non-life threatening and chemosensitive. Adjuvant cumulative dose of epirubicin < 450 mg/m2 or of doxorubicin < 300mg/m2.
Country: France 
InterventionsAll patients received induction chemotherapy (3-9 cycles of anthracycline-based conventional chemotherapy). Patients were then randomised to either high-dose chemotherapy (cyclophosphamide 120 mg/kg, mitoxantrone 45 mg per metre square, melphalan 140 mg per square metre, + filgrastim) or to a proposed*(see Notes) 2-4 additional cycles of conventional treatment, using the same regimen where possible.
Collection of PBPC was done after randomisation alone of in combination with chemotherapy. A minimum of 2 x 10 6 CD34+ cells/kg was be harvested. PBPC were infused at least 48 hours after Melphalan and 6 days after mitoxantrone
All women received Tamoxifen 20 mg daily for five years if receptor positive. Radiotherapy "if necessary"

Treatment of relapses determined in consultation with individual oncologist. 
OutcomesPrimary end-point was overall survival
Relapse-free survival, progression-free survival, relapse rates. Ancillary studies put forward on cost-efficiency ratio, quality of life, residual disease in PBPC products, biological markers 
NotesPower calculations found that 156 subjects were required to detect a 25% improvement in relapse free survival rates at 2 years. Accrual failed - only 61 women recruited.
Data are mature. Median time of follow-up 87 months in CDC arm, 92 months in HDC arm. Survival data in the comparison tables in this review have been calculated from percentages reported by triallists

* Only 12/29 women in the standard dose arm received any chemotherapy after randomisation 
Allocation concealment
StudySchmid 2005 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation. Centrally randomised. Stratified by menopausal status and hormone receptor status
Allocation to group: By fax from central trial office
Number enrolled for induction chemotherapy: not stated
Number randomised: 92
Number of patients analysed: 92
Number of withdrawals: nil stated
Failure to receive protocol therapy: seven on high dose arm (one had hepatitis, three had rapid progression or early death, two had inadequate stem cell collection, one declined), nil on control arm
"Intention to treat" analysis: yes
Number of centres: not stated
Source of funding: not stated
Years: 04/98-11/01 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer without prior cytotoxic chemotherapy for metastatic disease, less than 60 years
Countries: Germany and Austria 
InterventionsWomen randomised to 6-9 courses of double high dose chemotherapy (cyclophosphamide 4.4 gm/m2; mitoxantrone 45 mg/m2 and etoposide 2.5 gm/m2 repeated after 6 weeks) with PBSCT or to standard chemotherapy (doxorubicin 60 mg/m2; paclitaxel 200 mg /m2 q3 weeks).

G-CSF mobilized stem cells were collected before and after the first course of high dose chemotherapy.

All Hormone Receptor Positive Status patients received tamoxifen.

Cross-over High Dose Chemotherapy was planned at relapse for patients showing a complete response to doxorubicin and paclitaxel. 
OutcomesPrimary end point was complete response rates
Secondary objectives progression-free survival, overall survival, toxicity 
NotesMedian follow up 14 months. All survival data are immature. Survival data presented in the tables of comparison in this review have been calculated from survival graphs presented by triallists. 
Allocation concealment
AUC: Area Under Curve; chemotherapy dose titrated according to individual kidney function
ER +ve: Oestrogen receptor positive
GCSF: Granulocyte colony-stimulating factor
PBPC: Peripheral blood progenitor cells


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Bezwoda 1995 Subsequent to the presentation of the Bezwoda trial results at the 1999 ASCO Annual Meeting there was an investigation by the University of Witwatersrand into possible breaches of scientific honesty and integrity concerning the research underlying the presentation. The data and information presented in the materials was incorrect. 
Madan 2000 Women in the control group crossed over to the high dose arm if disease progressed - a comparison of different time frames for high dose therapy rather than comparing high dose with conventional. 
Peters 1996 Protocol dictated that all women in the control group cross over to the high dose arm at disease progression. This study investigates timing of high dose therapy rather than comparing high dose with conventional dose. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Prognostic factors in the included studies
Study IDMedian AgeMetastatic sitesEstrogen rec +veAdjuvant chemoInduction responseAdjuvant hormonesLocal RadiotherapyNo. metastatic sites
ECOG 2000 46 soft tissue and nodes 51%, bone 44%, lung & pleura 34%, liver 28% 46% 56% Complete response 24%, partial response 76% 32%   
IBDIS 2003 45 lung/pleura 35%, liver 39%, node only 12%, single site only 39% 30% 23% Protocol had no chemotherapy before randomisation 47% Not stated  
NCIC 2002 47 breast 25%, bone 58%, lung 18%, liver 27% 31% 61% Complete response 12%, partial response 45%, non-measurable 45%. 32%   
PEGASE 03 2002 46 bone 50%, lung 31%, liver 53%, distant lymph nodes 37%, normal bone biopsy 89% HDC 59% 46% Complete response 6%, partial response 87%, other/unknown 5% 24% on tamoxifen Providing that less than one third of the haemopoietic areas were treated within 6 weeks before induction  
PEGASE 04 1999 44 bone 46%, lung 31%, cerebral 3%, only one involved site 20% similar between groups 54% Complete response 21%, partial response 79% 20% (a further 7% uncertain) 62%  
Schmid 2002 50 soft tissue and nodes 13.6%, liver 58%, lung 42% 70.7% Not stated not applicable Not stated   
         
         

Table 02 High dose chemo regimens for included studies (all doses per m2 unless otherwise
DrugECOG 2000IBDIS 2003NCICPEGASE 03 2002PEGASE 04 1999Schmid 2002
Induction phase As for control arm As for control arm but 3 cycles only 6 cycles of anthracycline or taxane based chemotherapy as for control As for control arm 4-6 courses as for control arm No treatment in common with control arm 
Cyclophosphamide 6000 mg/m2 by continuous infusion over 4 days Phase 2: 6gm 6000 mg/m2 divided into 4 equal doses over 4 days 6000 mg/m2 by continuous infusion over 4 days 120 mg/kg 4.4 gm/m2 X 2 cycles 6 weeks apart 
Mitoxantrone   70 mg/m2 divided into 4 equal doses over 4 days  45mg/m2 45mg/m2 X 2 cycles 6 weeks apart 
Thiotepa 500 mg/m2 by continuous infusion over 4 days Phase 2: 800mg  800 mg/m2 by continuous infusion over 4 days   
Carboplatin 800 mg/m2 as continuous infusion over 4 days Phase 1: AUC 18 1600 mg/m2 divided into 4 equal doses over 4 days    
Melphalan     140 mg/m2  
Etoposide  Phase 1: 1200mg    2.5 gm/m2 X2 cycles 6 weeks apart 
Ifosphamide  Phase 1: 12000 mg     

Table 03 Control arm -chemotherapy doses
DrugECOG 2000IBDIS 2003NCIC 2002PEGASE 03 2002PEGASE 04 1999Schmid 2002
Description  Progressed to phase 2 if no disease progression during phase 1 6-9 cycles anthracycline based chemotherapy, or taxane based for women previously exposed to anthracyclines Given before randomisation: 3-9 cycles of conventional dose chemotherapy, 90% anthracyline-based. Median cycles 6  
cyclophosphamide Induction: 100 mg/m2 X orally for 14 days X 4-6 cycles.
Post randomisation: same regime for up to 24 cycles 
Phase 2: 600mg X2 X4 cycles  500mg/m2 every 21 days X 4 cycles   
methotrexate Induction: 40mg/m2 (if prior >400mg/m2 doxorubicin) X 4-6 cycles.
Post randomisation: same regime for up to 24 cycles 
Phase 2: 40mg X 2 X 4 cycles     
fluorouracil Induction: 500 mg/m2 X twice per cycle X 4-6 cycles.
Post randomisation: same regime for up to 24 cycles 
600 mg X 2 X 4 cycles  500mg/m2 every 21 days X 4 cycles   
epirubicin   If used, total dose 840 mg/m2 100 mg/m2 every 21 days X 4 cycles   
doxorubicin Induction: 30 mg/m2 X twice per cycle X 4-6 cycles (if prior <400-500 mg/m2) Phase 1: 50mg/m2 X 4 cycles If used, total dose 450 mg/m2   60 mg/m2 X 6-9 cycles 
paclitaxel      200 mg/m2 X 6-9 cycles 
mitoxantrone       
etoposide       
prednisone Optional with induction chemotherapy      
doxetaxel  75mg/m2 X 4 cycles     

Table 04 Study quality of the included studies
StudyConcealed allocationRandomisation methodComplete follow upPrognosis balancedControl gp contaminaAny other bias?Median follow up
ECOG 2000 yes Computer randomised. Stratified for response to initial chemo, site of metastasis, age, oestrogen receptor status, & study location 184/199 yes except more bone metastases in control group (p = 0.04) 3/83 received high dose on relapse Unequal numbers on arms due to numerous stratification factors; 20 (10%) refused treatment assignment 69.5 months 
IBDIS 2003 yes centrally randomised Yes yes none mentioned More women in the high dose arm completed all cycles of chemotherapy (84% vs 74%) 47 months 
NCIC 2002 Method not stated Method not stated 223/224 yes 2/111 received high dose off study 23/112 (20.9%) of high dose group did not receive assigned treatment 19 months 
PEGASE 03 2002 Method not stated Method not stated yes yes 2/91 received high dose on relapse 9/89 (10%) of high dose group did not receive assigned treatment 48 months 
PEGASE 04 1999 Method not stated Method not stated yes More women in the HDC group had pulmonary (48% versus 21%; p=0.009)and cerebral metastases (6% versus 0%) than the control group Not stated 1. Only 12/29 (41%) of control arm received chemotherapy after randomisation.
2. Significantly more lung lesions in high dose arm: these are more chemosensitive than other visceral tumours. 
Median time of follow-up 92 months in high dose arm, arm, 87months in control arm. 
Schmid 2002 yes stratified for menopausal status and ER status, blocks of 4, computer generated yes ? yes 5/44 received high dose on relapse 7/48 (14%) of high dose group did not receive assigned treatment 14 months 

Table 05 Median time to tumour progression
Study NameHigh dose chemoControl groupp-valuemedian follow up
ECOG 2002 9.6 months 9.1 months 0.31 69.5 months 
IBDIS 2003 14.4 months 10.6 months 0.0033 60 months 
NCIC 2002 12 months 8.4 months 0.014 19 months 
PEGASE 03 2002 11 months 6.9 months 0.0005 48 months 
PEGASE 04 1999 12 months 6 months <0.0056 87-92 months 
Schmid 2002 14.3 months 10.3 months 0.0565 14 months 

Table 06 Median overall survival time
Study IDHigh doseControl groupp valueMedian follow up
ECOG 2000 26 months 26 months N/S 69.5 months 
IBDIS 2003 31.2 months 26.4 months 0.145 60 months 
NCIC 2001 24 months 27.6 months 0.95 19 months 
Pegase 03 2002 28.6 months 24.5 months 0.7 48 months 
Pegase 04 1999 44.1 months 19.3 months <0.0294 87-92 months 
Schmid 1999 28.4 months (mean: too many censored data to provide median) 25.2 months (mean: too many censored data to provide median)  14 months 
     

Table 07 Morbidity - descriptive data
Study IDHaemopoieticGastrointestinalPulmonaryCardiacRenalNeuroInfectionOtherTriallist comment
ECOG 2000 High dose group: leukopenia 96%, thrombocytopenia 95%, anaemia 69%
CMF: leukopenia 52%, thrombocytopenia 5%, anaemia 6% 
High dose: Nausea 30%, diarrhoea 25%, vomiting 8%, mucositis 5%
CMF: nausea 1%, diarrhoea 1%, vomiting 1%, mucousitis 2%
(all Grade 3 or 4) 
High dose: 7%
CMF: 1% 
HIgh dose 8%
CMF: 0% 
High dose: 9%
CMF: 1% 
HIgh dose: 6%
CMF: 0% 
High dose group: 31% CMF: 2%
(Grade 3 or 4) 
 The incidence of nonfatal but serious adverse effects was greater in the group assigned to high dose chemotherapy, 
IBDIS 2003          
NCIC 2001    High dose: Congestive heart failure = 4%; control = 4%     More grad 3-4 toxicity (hematogic and non-hematologic) in high dose arm 
PEGASE 03 2002 High dose: neutropenia = median 10 days; thrombocytopenia < 20 = median 12 days; FEC: Neutropenia grade 3 or 4 = 38% of cycles High dose: Grade 3 or 4 30% FEC: Mucositis grade 3 or 4 = 2%  High dose: Myocardial toxicity grade 3 or 4= 1% cycles FEC:nil   High dose: Grade 3 or 4 = 30%FEC: Grade 3 or 4 = 1% of cycles  Toxicity after FEC manageable. 
PEGASE 04 1999 High dose: neutropenia < 0.5 = median 13 days; thrombocytopenia = median 10 days High dose: No grade 3 or 4 toxicity High dose: pulmonary aspergillus infection requiring surgery (1 woman) High dose: No grade 3/4 toxicity    Median hospitalisation in High dose arm: 25 days (range 20-44) HDC: 57% women who received HDC experienced grade 3-4 extra-haematological toxicities 
Schmid 1999          


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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NCIC 2001{Solo datos publicados}
Crump M, Gluck S, Stewart D, Levine M, Pritchard K, Kirkbride P, Dancey J, O'Reilly S, Shore T, Couban S, Girouard C, Abu-Zahra H, Tu D, Marlin S, Shepherd L,. Randomised trial of up front tandem high-dose chemotherapy (HD) compared to standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel (AT) in metastatic breast cancer (MBC). ASCO side presentation 2001.

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Biron P, Durand M, Roche H, Delozier T, Battista C, Fargeot P, Spaeth D, Bachelot T, Poiget E, Monnot F, Tanguy M, Cure H. High dose thiotepa, cyclophosphamide (CPM) and stem cell transplantation after 4 FEC 100 compared with 4 FEC alone allowed better disease survival but the same overal survival in first line chemotherapy for metastatic breast cancer: Results of the PEGASE 03 French Protocols. ASCO online at: http://www.asco.org [accessed June 2002]. 2002.

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*Lotz J, Cure H, Janvier M, Morvan F, Legros M, Asselain B, Guillemot M, Roche H, Giselbrecht C. Intensive therapy and autograft of haematopoietic stem cells in treating metastatic breast cancer: results fo the national programme PEGASE 04. Hematol Cell Ther 1999;41:71-74.

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Schmid 2005{Solo datos publicados}
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GEBDIS (Kanz)
Study contact information not provided. Contact author for more information. Ongoing study. Starting date of trial not provided. Contact author for more information.

Kroger N, Kruger W, Zander AR. High dose chemotherapy in breast cancer: current status of ongoing German trials. Autologous Blood and Marrow Transplantation X: Proceedings of the Tenth International Symposium, edited by Karel A. Dicke and Armand Keating: at http://www.bloodline.net/ [Accessed July 2003]. Bloodline, 2001.

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GITMO (Rosti)
Study contact information not provided. Contact author for more information. Ongoing study. Starting date of trial not provided. Contact author for more information.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 High-dose chemotherapy versus conventional therapy
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muertes relacionadas con el tratamiento6850Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%4.07 [1.39, 11.88]
02 Supervivencia global    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Supervivencia libre de eventos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Morbilidad    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A,

Contribución de los autores

CF redactó el protocolo, buscó y seleccionó los estudios, extrajo los datos y redactó el texto de la revisión. SH seleccionó los estudios, extrajo e introdujo los datos y completó las tablas de estudios incluidos y excluidos. RB editó el protocolo, seleccionó los estudios, extrajo los datos y realizó comentarios sobre el borrador en varias ocasiones, proporcionando asesoramiento de contenido. Anne Lethaby realizó comentarios sobre el borrador del protocolo, proporcionó asesoramiento estadístico y realizó comentarios sobre el borrador en varias ocasiones. Jane Marjoribanks verificó la extracción de datos, realizó comentarios sobre el borrador y actualizó la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/3
Número de revisión publicada inicialmente2003/1
Fecha de la modificación más reciente23 mayo 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente23 mayo 2005
Cambios más recientes Desde la última publicación de esta revisión, se realizaron los siguientes cambios: Búsqueda actualizada a diciembre de 2004 Un nuevo ensayo incluido: IBDIS 2003 Nuevos datos añadidos de 3 ensayos incluidos:NCIC 2001PEGASE 03 2002PEGASE 04 1999 Un ensayo agregado, en "en espera de evaluación":Berlin 2001 Diecisiete ensayos suprimidos de los ensayos excluidos por ser claramente irrelevantes al asunto de esta revisión o por no ser ECA:Berry 1999, Cardoso 1998, Carter 1999, Damon 2000, Dunphy 1990, Gisselbrecht 1996, Goss 2000, Grasselli 2001, Kritz 1993, Madan 2000, Nieto 1999, Patnik 2000, Piccart 2001, Rizzieri 1999,Shpall 1994, Skousgaard 2001, Vahdat 1998 Discusión y conclusiones cambiadas para reflejar los nuevos datos
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos20 noviembre 2004
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Cindy Farquhar
Coordinating editor of Cochrane MDSG
Obstetrics & Gynaecology
National Women's Hospital
Private Bag 92019
University of Auckland
Auckland
1003
NEW ZEALAND
tel: 64 9 373 7599
c.farquhar@auckland.ac.nz
fax: 64 9 303 5969
Número de la Cochrane LibraryCD003142
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • RAND Corporation, Santa Monica, California (Supported by the Robert Wood Johnson Foundation Grant #044128) USA
Recursos internos
  • University of Auckland NEW ZEALAND

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [administration & dosage]; Bone Marrow Transplantation; Breast Neoplasms [mortality] [pathology] [therapy]; Combined Modality Therapy; Disease-Free Survival; Randomized Controlled Trials; Stem Cell Transplantation; Tamoxifen [administration & dosage]; Transplantation, Autologous

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.