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Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico

Farquhar C, , Marjoribanks J, Basser R, Lethaby A
Fecha de la modificación más reciente: 23 de mayo de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de mayo de 2005

Esta revisión debería citarse como: Farquhar C, , Marjoribanks J, Basser R, Lethaby A. Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Las tasas de supervivencia global para las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico son desalentadoras. El trasplante autólogo de médula ósea o células madre periféricas (en el cual la paciente es tanto donante como receptor) se ha considerado una técnica alentadora porque permite utilizar dosis mucho mayores de quimioterapia.

Objetivos

Comparar la efectividad de la quimioterapia de dosis altas y el autoinjerto versus la quimioterapia convencional para las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico. Los resultados eran las tasas de supervivencia, la toxicidad y la calidad de vida.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group), el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (Cochrane Library, número 3, 2004), MEDLINE (1966 a noviembre de 2004), EMBASE (1980 a noviembre de 2004), PsycINFO (1984 a noviembre de 2004), Cinahl (1982 a noviembre de 2004), sitios Web de grupos de investigación cooperativos y ASCO (American Society of Clinical Oncologists) y listas de referencias de artículos encontrados.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que comparaban quimioterapia de dosis altas y autoinjerto versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico.

Recopilación y análisis de datos

Se consideraron 15 ensayos. Se incluyeron 13 y se excluyeron dos. Tres revisores independientes extrajeron los datos.

Resultados principales

El análisis incluyó 2535 mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y 2529 mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia convencional. Hubo 65 muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo de dosis altas y cuatro en el brazo de dosis convencional (RR 8,58; IC del 95%: 4,13 a 17,80).

Muchos estudios no han completado el seguimiento y sólo informaron resultados preliminares. Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de eventos para las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis altas a los tres años (RR 1,12; IC del 95%: 1,06 a 1,19) y a los cuatro años (RR 1,30; IC del 95%: 1,16 a 1,45). A los cinco y a los seis años no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la supervivencia libre de eventos. En lo que se refiere a la supervivencia global, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en cualquiera de las etapas de seguimiento.

La morbilidad fue más frecuente y más grave en el grupo de dosis altas. Sin embargo, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en lo que se refiere a la incidencia de segundos cánceres de cinco a siete años de seguimiento. Las mujeres del grupo de dosis altas informaron puntuaciones de calidad de vida significativamente peores inmediatamente después del tratamiento, pero al año no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Conclusiones de los autores

No existen pruebas suficientes que apoyen el uso sistemático de la quimioterapia de dosis altas con autoinjerto para las mujeres con cáncer de mama temprano de mal pronóstico.

Esta revisión debería citarse como:
Farquhar C, , Marjoribanks J, Basser R, Lethaby A Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No existen pruebas para indicar que las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico viven más tiempo si reciben la quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre.

Las mujeres que tienen ganglios linfáticos positivos múltiples cuando se diagnostican por primera vez tienen un alto riesgo de enfermedad recurrente. La quimioterapia convencional ha limitado el éxito y es insegura en las dosis altas dado que lesiona la médula ósea. Un tratamiento considerado alentador fue dar a las mujeres las dosis muy altas de la quimioterapia seguida del trasplante de células madre para regenerar su médula ósea. Una revisión de trece estudios informó que el tratamiento de dosis altas no aumentó la supervivencia global comparada con el tratamiento convencional, aunque las enfermedades reaparecieron con menor frecuencia dentro de los tres o cuatro primeros años. Los efectos secundarios de tratamiento fueron mucho peores en el grupo de dosis altas.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común que se presenta en las mujeres y es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres en todo el mundo. Su incidencia está aumentando en la mayoría de los países (Bray 2004). El riesgo de padecer cáncer de mama, para una mujer durante toda la vida, es de uno en ocho en los Estados Unidos y de uno en nueve en Inglaterra y Gales (ACS 2002; DOH 2002).

En las mujeres con cáncer de mama precoz, la totalidad del cáncer detectable está limitado a la mama o los ganglios linfáticos locales (EBCTCG 2002). Las mujeres con ganglios linfáticos positivos múltiples cuando se diagnostican por primera vez poseen un alto riesgo de enfermedad recurrente. Sin quimioterapia coadyuvante, la tasa mediana de recurrencia a los cinco años es de un 60% para las mujeres con cuatro a nueve nódulos positivos y de más del 70% para las mujeres con más de diez nódulos positivos (Nemoto 1980). Los regímenes de quimioterapia establecidos tienen una elevada tasa de fracaso, pues mejoran la probabilidad de supervivencia a los diez años en cerca de un 11% para las mujeres de menos de 50 años y cerca de un 3% para las mujeres mayores (EBCTCG 2002).

A partir de la década del setenta, los investigadores describieron una relación dosis/respuesta en la acción de los fármacos para la quimioterapia contra el cáncer (Frei 1980); por lo tanto, se observó que en el tratamiento del cáncer de mama el porcentaje de mujeres que respondían al tratamiento se asocia positivamente con la intensidad de la dosis de los fármacos recibidos, donde la intensidad de la dosis depende de ésta y del momento en el que se administra el régimen de quimioterapia (Hryniuk 1986). La técnica de trasplante autólogo de médula ósea o de células madre de sangre periférica (autoinjerto) se consideró un desarrollo promisorio, ya que abordó el problema de la toxicidad de la médula ósea, que anteriormente había limitado la dosis de los fármacos de la quimioterapia que podrían administrarse de forma segura. El uso del autoinjerto con quimioterapia permitió la administración de dosis varias veces mayores que las que podían usarse hasta entonces. Los resultados de los estudios en animales fueron alentadores, así como los ensayos no aleatorios de pacientes que comenzaron durante los años ochenta y que lograron tiempos de supervivencia prolongados mediante la quimioterapia de dosis altas y el autoinjerto para las mujeres con cáncer de mama avanzado (Antman 1992, Peters 1988; Williams 1992).

Sin embargo, se han criticado las pruebas provenientes de estudios no aleatorios debido al sesgo de selección de los participantes y otros defectos del diseño (Eddy 1992). Los primeros ensayos aleatorios comenzaron en 1991. Actualmente se han realizado varios ensayos controlados aleatorios entre las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico, definido como el cáncer de mama que se ha diseminado a múltiples ganglios linfáticos locales sin pruebas de metástasis distantes (diseminación). El objetivo de esta revisión es considerar estos estudios con respecto a la efectividad relativa de los tratamientos que comparan.


OBJETIVOS

Comparar la efectividad de la quimioterapia de dosis altas y el autoinjerto (médula ósea autóloga o trasplante de células madre) con quimioterapia convencional para las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios que compararan la efectividad de la quimioterapia de dosis altas y el trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus la quimioterapia convencional para las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico (definido como el cáncer de mama que se ha diseminado a múltiples ganglios linfáticos locales sin pruebas de metástasis distantes).

Tipos de participantes

Se incluyeron mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico, ya sea como primer diagnóstico o como recurrencia. No limitadas al tratamiento de primera línea. Se incluyeron mujeres con cualquier tamaño del tumor de la mama. Ninguna restricción de edades.

Tipos de intervención

Quimioterapia de dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea autóloga o de células madre versus quimioterapia convencional, independientemente de la duración del tratamiento. La quimioterapia de dosis altas se definió como la quimioterapia suficiente para necesitar trasplante de médula ósea o rescate de células madre. El tratamiento convencional se definió como la quimioterapia a una dosis inferior que la del tratamiento de dosis altas sin trasplante de médula ósea o rescate de células madre.

Tipos de medidas de resultado

Los estudios incluyeron al menos uno de los siguientes resultados:
mortalidad relacionada con el tratamiento 3, 4, 5, 6 o 7 años de supervivencia (viva)
supervivencia libre de eventos a los 3, 4, 5, 6 o 7 años (viva sin pruebas de recurrencia de la enfermedad).
Morbilidad como toxicidades no hematológicas, por ejemplo, náuseas y vómitos, recuento de leucocitos, neoplasias nuevas.
Medidas de calidad de vida


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Estrategia de búsqueda para la identificación de los estudios:

  • 1. Se buscó en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) utilizando su estrategia de búsqueda, además de los siguientes términos: bone marrow transplantation, stem cell transplantation, stem cell support, autologous stem cell support.

  • 2. Se realizó una búsqueda en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (la Cochrane Library, Número 3, 2004).

  • 3. Se efectuaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE (1966 a noviembre de 2004), EMBASE (1980 a noviembre de 2004), PsycINFO (1984 a noviembre de 2004) y Cinahl (1982 a noviembre de 2004), utilizando las secuencias de búsqueda recomendadas en el Manual Cochrane del Revisor para los ensayos clínicos controlados, además de los siguientes términos:

1. breast neoplasms/
2. breast neoplasm$.tw
3. breast adj5 carcinoma.tw
4. breast adj5 cancer.tw
5. breast adj5 malignan$.tw
6. or/ 1-5
7. bone marrow transplantation/
8. "bone marrow" adj5 transplant$.tw
9. "stem cell " adj5 transplant$.tw
10. "stem cell" adj5 support.tw
11. "progenitor cell$".tw
12. PBPC.tw
13. ABMT.tw
14. autograft.tw
15. autotransplant$.tw
16. or/ 7-15
17. early.tw
18. primary.tw
19. "high risk".tw
20. operable.tw
21. or/ 18-20
22. 6 and 16 and 21

  • 4. Se realizaron búsquedas en la base de datos de los resúmenes sobre tratamiento coadyuvante del cáncer de mama de las reuniones anuales de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) desde 1995 hasta 2004, utilizando las siguientes secuencias: '"randomized*"' and '"breast*"' and '"stem*" OR "graft*" OR "transplantation*" OR "marrow*" OR "autograft*"OR "ABMT*" OR "PBSC*" OR "PBPC*" OR "progenitor*"' in abstract.

  • 5. Se visitaron los siguientes sitios de Internet en noviembre de 2004: Breast Cancer International Research Group, Cancer and Leukaemia Group B, The National Cancer Institute, Current Controlled Trials, Eastern Cooperative Oncology Group, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, Fred Hutchinson Cancer Research Center, The German Adjuvant Breast Cancer Group, The International Breast Cancer Study Group, The Scottish Cancer Therapy Network y Southwest Oncology Group.

  • 6. Se buscó en el informe de la NIH Consensus Development Conference sobre el tratamiento coadyuvante para el cáncer de mama (2000).

  • 7. Se revisaron las listas de referencias de los artículos identificados mediante la estrategia de búsqueda anterior.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

A. Evaluación de la elegibilidad de los ensayos
Selección de los estudios
Tres revisores (CF, RB y JMB) realizaron la selección de los estudios, uno de los cuales es experto en el tema (RB). CF realizó el cribaje (screening) de los títulos y los resúmenes de los artículos y descartó los estudios que eran claramente inelegibles; no obstante su objetivo fue exagerar en la inclusión, en lugar de correr el riesgo de perder estudios pertinentes. CF obtuvo copias del texto completo de los artículos e hizo copias para RB, en las cuales se eliminaron los detalles de los autores, las instituciones y la sección de discusión: no obstante, RB pudo reconocer los estudios, ya que este es un campo pequeño en términos de publicaciones.
Todos los revisores evaluaron de forma independiente si los estudios cumplían los criterios de inclusión y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Cuando los artículos contenían información insuficiente para tomar una decisión sobre la elegibilidad, se solicitaba información adicional a los autores. A cada ensayo se le aplicaron los criterios de selección descritos a continuación.

1. Las publicaciones de los ensayos se utilizaron para evaluar la elegibilidad del ensayo con la sección de resultados (y cualquier otra área donde aparecieran los resultados) cegada.
2. Si un ensayo no estaba publicado, la información se obtuvo a partir del protocolo del ensayo o el próximo mejor recurso disponible.
3. Cuando fue necesario se solicitó información al investigador principal del ensayo correspondiente.

Exclusiones:
Ensayos no aleatorios.
Ensayos sin resultados de interés.

Control de Calidad y Revisión por pares.
Los revisores evaluaron de forma independiente cada ensayo potencialmente elegible de acuerdo a:
1. La inclusión en la revisión según los criterios anteriores.
2. La calidad, que se evaluó en base a la calidad de la asignación al azar.

Evaluación de la calidad metodológica
Los dos revisores evaluaron de manera independiente la calidad de todos los estudios que se consideraron elegibles para la revisión y las discrepancias se resolvieron mediante discusión. La calidad del ocultamiento de la asignación se clasificó como adecuada (A), incierta (B) o inadecuada (C), según las descripciones detalladas de estas categorías proporcionadas por el Manual del Revisor Cochrane, a saber:
1. Evaluación de la calidad metodológica
Cada ítem se califica de la siguiente forma:
Claramente sí: A
Incierto: B (buscar los detalles de los autores)
Claramente no: C

Sección i: Validez interna
1) ¿Existió un ocultamiento adecuado del tratamiento previo a la asignación?
2) ¿Se describieron e incluyeron en un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) los resultados de las pacientes que se retiraron o se excluyeron después de la asignación?
3) ¿Estaban los evaluadores de resultados cegados al estado de la asignación?
4) ¿Fueron comparables los grupos de tratamiento y control al inicio?
5) ¿Se consideraron idénticos los programas de atención, diferentes a las opciones del ensayo?
6) ¿Se completó el seguimiento?

Sección ii: Validez externa
8) ¿Se definieron claramente los criterios de inclusión y exclusión para el ingreso?
9) ¿Se definieron con claridad las medidas de resultado utilizadas?
10) ¿Se consideraron adecuadas la exactitud, la precisión y la variación del observador con respecto a las medidas de resultado?
11) ¿Se consideró apropiado el momento de las medidas de resultado?

2. Puntuación de asignación
¿Hubo un ocultamiento adecuado del tratamiento antes de la asignación?
Claramente sí: Puntuación A
Alguna modalidad de esquema de asignaciones al azar centralizadas, como por ejemplo proporcionarle a las participantes los detalles por teléfono para recibir la asignación al grupo de tratamiento; un sistema computarizado in situ con asignación mediante un archivo bloqueado, no accesible a lectura, que puede evaluarse solamente después de introducir los detalles de los participantes; sobres de asignación, siempre y cuando sean opacos, sellados y secuencialmente numerados; otras combinaciones que parecen asegurar un ocultamiento adecuado.

Incierto: Puntuación B.
Sobres de asignación, sin la descripción de garantías adecuadas; uso de una "lista" o "tabla"; moneda al aire; un ensayo en el que la descripción sugiere un ocultamiento adecuado, pero otras características son sospechosas, por ejemplo, controles y grupos de ensayo enormemente desiguales; azar establecido, pero no se pudieron obtener más detalles.

Claramente no: Puntuación C
Alternancia, números de historia clínica, fechas de nacimiento, día de la semana o cualquier otro dato similar; cualquier procedimiento de asignación transparente antes de la misma, como una lista abierta de números aleatorios.

Esta información se presentará en una tabla que describe los estudios incluidos y proporcionará un contexto para analizar la confiabilidad de los resultados.

Obtención de datos
CF proporcionó a RB y JMB las secciones de resultados de los estudios incluidos y los revisores extrajeron de forma independiente la información mediante una planilla de extracción de datos diseñada por CF. Los desacuerdos fueron resueltos por discusión. Se obtuvo la siguiente información de cada estudio: país donde se realizó el estudio, fuente de financiamiento, diseño y métodos del estudio, población de estudio, criterios de inclusión, la descripción de la quimioterapia de dosis altas y el tratamiento convencional, resultados medidos. Cuando fue posible, se obtuvieron datos faltantes a partir de los autores.

Datos inmaduros
Muchos de los datos disponibles eran inmaduros (p.ej. los resultados a cinco años se calcularon cuando no todos los participantes habían sido asignados a cinco años). En los casos donde los autores de los ensayos informaron sobre las tasas de supervivencia basándose en datos inmaduros, estas tasas se usaron en las tablas de comparaciones; se actualizarán a medida que estén disponibles los datos maduros. Cuando correspondía, se incluyó una nota en la "Tabla de estudios incluidos". Cuando los resultados estaban disponibles sólo como porcentajes o sólo presentados en gráficos, los numeradores y los denominadores se calcularon retrospectivamente a partir de los datos disponibles y las tablas de comparación se completaron de acuerdo con éstos. Cuando correspondía, se incluyó una nota en la "Tabla de estudios incluidos".

B Análisis
1. Se agrupó el conjunto más completo de datos factibles.
2. La heterogeneidad clínica entre los ensayos se analizó mediante la evaluación de las diferencias potenciales entre las participantes, las intervenciones y los resultados dentro de cada estudio.
3. Cuando los ensayos parecían ser clínicamente comparables, los datos se agruparon para obtener un riesgo relativo (RR) mediante el método de Mantel-Haenszel para los efectos fijos (Mantel 1959).
4. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se evaluó por medio de la prueba de ji cuadrado (Altman 1992) y la significación se fijó en p =< 0,1; mediante el programa informático RevMan.
5. Todos los análisis fueron por intención de tratar (intention-to-treat).
6. El análisis del tiempo transcurrido hasta el evento se informó para los dos estudios que utilizaron esta medida de resultado.
7. Los resultados de calidad de vida no se combinaron porque sólo hubo datos descriptivos disponibles.
8. No se realizaron análisis de subgrupos.
9. Se realizaron análisis de sensibilidad para analizar la estabilidad de los resultados mediante la repetición de los análisis, con la exclusión de los estudios que difirieron en cuanto a la calidad o al régimen de quimioterapia.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se seleccionaron 13 estudios para su inclusión. Dos fueron excluidos, uno porque comparó dos regímenes de quimioterapia experimental y no incluía un grupo de control que recibía quimioterapia convencional (Bergh 2000) y uno porque los resultados del ensayo han sido retirados después de una investigación para el incumplimiento de la integridad científica (Bezwoda 1999).

DISEÑO DEL ESTUDIO

Trece estudios cumplieron con los criterios de inclusión; todos fueron ensayos aleatorios que compararon un grupo experimental (o brazo experimental) que recibió quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo de médula ósea o células madre con un grupo de control (o brazo de control) con una dosis menor de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama precoz de mal pronóstico. Hasta el momento, nueve de estos ensayos se han publicado (ACCOG 2004, CALGB 2005, Dutch pilot 1998, Dutch Intergp 2003, ECOG 2003, GABG 2004; MDACC 2000; PEGASE 01 2003 and ICCG 2005). Los cuatro restantes se publican como resúmenes de congresos (IBCSG 2003; JCOG 2001; MCG 2001 y WSG 2003).

Seis de los ensayos fueron europeos, tres fueron internacionales, tres fueron norteamericanos, y uno fue japonés. Los trece ensayos asignaron al azar a 5111 mujeres, de las cuales no se incluyeron en los análisis 47 (<1%) (ver observaciones sobre la calidad metodológica más adelante). Los cuatro ensayos más grandes representaron 2786 de las mujeres asignadas al azar (ACCOG 2004; CALGB 2005; Dutch Intergp 2003; ECOG 2003). Cinco de los ensayos incluyeron entre 300 y 400 mujeres (o una cifra apenas superior) (IBCSG 2003; GABG 2004; MCG 2001; PEGASE 01 2003; WSG 2003) y uno analizó 279 mujeres (ICCG 2005). Los otros tres analizaron menos de 100 mujeres cada uno: en un caso porque fue un estudio piloto (Dutch pilot 1998) y en otro debido a dificultades de acumulación (MDACC 2000).

En un estudio las mujeres que volvieron a caer en el brazo de control se hicieron elegibles para tratamiento de dosis altas y trasplante (CALGB 2005).

DESCRIPCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

Todas las participantes fueron mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico, con pruebas de compromiso de múltiples ganglios linfáticos axilares y sin pruebas de metástasis a distancia. El número de nódulos positivos necesarios para la inclusión en los ensayos varió desde "al menos cuatro" hasta "al menos diez". En el estudio piloto holandés (Dutch Pilot 1998), un nódulo positivo del ápice axilar en la biopsia de ganglios linfáticos infraclaviculares se interpretó como prueba del compromiso de múltiples ganglios linfáticos axilares.

La mediana de edad, cuando se indicó, fue de 43 a 47 años, pero las edades variaron entre 22 y 66 años. Los ensayos utilizaron numerosos medios para identificar y excluir las mujeres con metástasis distantes. Cuatro requirieron a los participantes aspiración de médula ósea y biopsia (CALGB 2005; ECOG 2003; JCOG 2001; MDACC 2000); también lo requirieron, al igual que el estudio multicéntrico holandés (Dutch Multicentre) y el Grupo de Estudio de Alemania Occidental (West German Study Group) (WSG 2003), radiografía de tórax normal, gammagrafía ósea y ecografía hepática. El estudio ICCG exigió a las mujeres que tuvieran una gammagrafía ósea normal. El estudio piloto holandés (Dutch Pilot) señaló que no se hicieron TC ni biopsias de médula ósea. Varios estudios no fueron publicados y no se informaron sus criterios totales de inclusión.

Los detalles de las características de pronóstico de las participantes de los ensayos se brindan en la Tabla Adicional 01. La Tabla Adicional 06 esboza brevemente la estadificación del cáncer de mama.

La mayoría de los estudios asignaron al azar a las mujeres inmediatamente después de una mastectomía parcial o total y disección de ganglios axilares. La excepción fue el estudio piloto holandés (Dutch Pilot 1998), que reclutó mujeres para un ciclo de quimioterapia preoperatoria, pero excluyó antes de la asignación al azar a todas las mujeres en las cuales la enfermedad progresó durante la quimioterapia. En uno de los estudios estadounidenses (MDACC 2000), las mujeres que se presentaron con enfermedad local avanzada recibieron un ciclo de quimioterapia preoperatoria y fueron elegibles para la asignación al azar si presentaron más de cuatro ganglios positivos en la intervención quirúrgica posterior. Los dos ensayos holandeses, al igual que el japonés (JCOG 2001), excluyeron mujeres que tenían quimioterapia o radioterapia previa.

Se solicitó a todos los investigadores principales información adicional con respecto al diseño del estudio y los resultados. Se recibieron respuestas del Anglo Celtic Oncology Group (ACCOG 2004), el Netherlands Working Party on Autologous Transplantation in Solid Tumours (Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998), el Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG 2003), el German Breast Cancer Study group (grupo de estudio alemán de cáncer de mama) (GABG 2004), el grupo MD Anderson (MDACC 2000), el International Breast Cancer Study Group (IBCSG 2003), el International Collaborative Cancer Group (ICCG 2005), el Michelangelo Cooperative Group (MCG 2001) y el Japanese Clinical Oncology Group (JCOG 2001). Sin embargo, no se recibió toda la información solicitada. La información faltante sobre el diseño del ensayo se clasifica como "No declarada" en las "Características de los estudios incluidos".

DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES

Once ensayos administraron un ciclo inicial de quimioterapia a dosis convencionales a todas las mujeres, mientras que el brazo de dosis altas recibió posteriormente un régimen mieloablativo de dosis altas, seguido de reinfusión de células madre para rescatar la médula ósea: en un caso el tratamiento convencional fue de "dosis concentrada", es decir, administrado durante un período de tiempo más corto de lo normal (WSG 2003). Dos ensayos (IBCSG 2003; MCG 2001)diferidos, administrando al brazo de dosis altas, múltiples ciclos de dosis altas de fármacos de quimioterapia sostenidos por el factor de crecimiento y las células madre, sin ningún ciclo previo a dosis convencionales.

  • Quimioterapia inicial

En la mayoría de los ensayos ambos brazos recibieron la misma quimioterapia inicial. Seis ensayos les administraron a todas las mujeres un ciclo inicial de quimioterapia pre o postoperatoria que comprendió tres a cuatro ciclos de ciclofosfamida con una antraciclina (doxorrubicina o epirubicina) y fluorouracilo (CALGB 2005; Dutch pilot 1998; Dutch Intergp 2003; ICCG 2005; PEGASE 01 2003). Dos ensayos administraron este régimen para seis ciclos (ECOG 2003; JCOG 2001) y uno para ocho ciclos (MDACC 2000). Dos administraron ciclos múltiples de la ciclofosfamida y epirubicina solamente (GABG 2004; WSG 2003) y uno (ACCOG 2004) usó cuatro ciclos de doxorrubicina sola para la quimioterapia inicial. Las dosis en el brazo control variaron: Ver: "Características de los estudios incluidos". Durante esta fase inicial de la quimioterapia, las mujeres que se asignaron al azar para recibir tratamiento con dosis altas, recibieron un ciclo de GCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) para estimular la producción de leucocitos que luego se obtuvieron para su posterior trasplante.

  • El brazo de control

En cinco ensayos las mujeres del brazo de control no recibieron quimioterapia adicional después de la fase inicial mencionada anteriormente. En dos (Dutch Intergp 2003; ICCG 2005) el brazo de control tenía una continuidad de la quimioterapia inicial. En dos ensayos (ACCOG 2004; GABG 2004) las mujeres recibieron un ciclo estándar de una quimioterapia diferente, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo). Al brazo de control de un ensayo (CALGB 2005) se le administró una versión de "nivel intermedio" del tratamiento de dosis altas, junto con un ciclo de GCSF para estimular la producción de leucocitos. En otro ensayo (WSG 2003) tenía un régimen denso de dosis respaldado por GCSF, que constaba dos ciclos adicionales de quimioterapia inicial seguida de tres ciclos de CMF, todos a los intervalos de dos semanas. En dos ensayos donde los dos brazos no tuvieron ningún tratamiento en común, el brazo de control recibió dos terapias combinadas en secuencia: en el ensayo italiano (MCG 2001) el brazo de control recibió tres ciclos de la epirubicina seguidos de seis de CMF y en el ensayo de IBCSG recibieron cuatro ciclos de CE (epirubicina y ciclofosfamida) seguidos de tres ciclos de CMF.

  • El brazo experimental

Después de la quimioterapia inicial descrita anteriormente, el brazo experimental continuó con uno o dos ciclos de quimioterapia de dosis altas. Para la mayoría de los ensayos el tratamiento de dosis altas incluyó la ciclofosfamida con tiotepa o etopósido o carmustina, con o sin un fármaco basado en platino (cisplatino o carboplatino) o mitoxantrona. Las dosis variaron: ver Tablas Adicionales 02 y 03 y "Características de los estudios incluidos".
Dos estudios difirieron en el diseño al no administrar una dosis convencional de quimioterapia al brazo experimental. En uno de los ensayos (MCG 2001) el brazo experimental tenía una secuencia de ciclofosfamida, metotrexato, epirubicina y tiotepa con melfalán, todo a las dosis altas, y en el otro ensayo (IBCSG 2003) tenía tres ciclos de dosis altas de epirubicina y ciclofosfamida.
En todos los casos el tratamiento de dosis altas se apoyó con el trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica o el trasplante de médula ósea, mediante células o médula ósea obtenidas durante la fase inicial de la quimioterapia.

  • Radioterapia

Todas las mujeres en nueve de los ensayos recibieron un ciclo de radioterapia locorregional después de quimioterapia (ACCOG 2004; CALGB 2005; Dutch pilot 1998; Dutch Intergp 2003; ECOG 2003; ICCG 2005; MDACC 2000; PEGASE 01 2003; WSG 2003), y esto se introdujo como un cambio en el protocolo en un décimo estudio (GABG 2004). En el ensayo italiano (MCG 2001) sólo las mujeres que se habían sometido a una cirugía conservadora recibieron radioterapia. El ensayo japonés (JCOG 2001) no incluyó radioterapia como parte del protocolo. Un estudio no se refirió a la radioterapia (IBCSG 2003).

  • Tamoxifeno

Los protocolos de los ensayos variaron para el tamoxifeno. Éste fue prescrito para todas las mujeres en siete ensayos (ACCOG 2004; Dutch pilot 1998; Dutch Intergp 2003; IBCSG 2003; ICCG 2005; JCOG 2001; MCG 2001). Otros ensayos no lo prescribieron para las mujeres que tuvieron enfermedad de la hormona receptora negativa (CALGB 2005; ECOG 2003; GABG 2004; WSG 2003)o eran menopáusicas (MDACC 2000; PEGASE 01 2003). La duración del tratamiento, donde se especificó, fue de cinco años para todos los ensayos excepto el japonés, donde fue de "al menos dos años".

DESCRIPCIÓN DE LOS RESULTADOS

Todos los estudios midieron la supervivencia libre de eventos (es decir, supervivencia sin recurrencia) y la supervivencia global (es decir, supervivencia con o sin recurrencia), y todo especificaron el número de muertes causado por la toxicidad de tratamiento.

Con respecto a la toxicidad no mortal, siete estudios (Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; ACCOG 2004; ECOG 2003; ICCG 2005; MDACC 2000; WSG 2003) describieron los efectos secundarios experimentados por las mujeres tanto en los regímenes de dosis convencional como en los de dosis altas. Cuatro ensayos informaron sobre la toxicidad a largo plazo que incluía la incidencia de segundos cánceres (Dutch Intergp 2003;Dutch pilot 1998; ICCG 2005; MDACC 2000).

Una cantidad limitada de datos de calidad de vida ha sido publicada (ACCOG 2004; CALGB 2005; Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; PEGASE 01 2003).


CALIDAD METODOLÓGICA

MÉTODO DE ASIGNACIÓN AL AZAR Y DE OCULTAMIENTO DE LA ASIGNACIÓN
Todos los ensayos informaron que eran ensayos controlados aleatorios con pacientes asignados al azar a quimioterapia de dosis altas o a un grupo de control. Siete ensayos obtuvieron una calificación de A con respecto al método de asignación. Uno usó un programa remoto de asignación al azar de computación inaccesible a los médicos tratantes (MDACC 2000). Siete utilizaron asignación al azar generada por un ordenador con asignación desde un centro remoto de datos (ACCOG 2004; Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; GABG 2004; IBCSG 2003; ICCG 2005; JCOG 2001) y uno usó un tabla aleatoria de números con asignación por fax a una oficina central del ensayo (MCG 2001). Los otros ensayos recibieron una puntuación de B, lo que señala ocultamiento incierto de la asignación, ya que no hubo detalles disponibles.

ESTRATIFICACIÓN
Diez estudios describieron el uso de estratificación, según se detalla a continuación: siete estratificaron según el estado menopáusico (Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; CALGB 2005; ECOG 2003; IBCSG 2003; ICCG 2005; JCOG 2001), cuatro según el número de ganglios axilares positivos (ACCOG 2004; ICCG 2005; JCOG 2001; MCG 2001), cinco según la institución participante (CALGB 2005; ECOG 2003; IBCSG 2003; ICCG 2005; JCOG 2001), tres según el estado del receptor hormonal (CALGB 2005; ECOG 2003; IBCSG 2003), dos según la edad (Dutch Intergp 2003; ECOG 2003), dos según el estadio clínico (CALGB 2005; MDACC 2000), uno según el tamaño del tumor (Dutch Intergp 2003)y uno según la respuesta clínica a la quimioterapia inicial (Dutch pilot 1998).

CEGAMIENTO
El estudio intergrupal holandés realizó una revisión centralizada de los especímenes patológicos en una manera cegada; de todas maneras, no se menciona cegamiento.

ANÁLISIS DEL TIPO INTENCIÓN DE TRATAR (INTENTION-TO-TREAT-ANALYSIS) Y RETIROS
La mayoría de las mujeres en los ensayos incluidos fueron analizadas por intención de tratar (intention-to-treat). Este método de análisis procura preservar el equilibrio pronóstico entre los grupos (logrado mediante la asignación al azar) por medio de la retención de todos los participantes en los grupos a los cuales fueron asignados, independientemente de qué tratamiento habían recibido en realidad. Según se señala más adelante una proporción alta de las mujeres en estos ensayos no pudieron finalizar su tratamiento asignado, en particular en los brazos de dosis altas.

ACCOG 2004
Este ensayo asignó al azar a 605 mujeres y analizó 603 por intención de tratar (intention-to-treat); dos en el brazo de dosis altas fueron perdidas durante el seguimiento. Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: Un 9% del brazo de dosis altas no recibió tratamiento de dosis altas; un 4% del brazo de control no completó el tratamiento convencional (esto incluye un 1,5% del brazo de control que recibió tratamiento de dosis altas en otro sitio)

CALGB 2005
Este ensayo asignó al azar a 785 mujeres y analizó los resultados por intención de tratar (intention-to-treat). Un 94% del brazo de dosis altas y un 95% del brazo de dosis convencional recibieron el tratamiento prescrito.

Dutch Intergp 2003
Este ensayo asignó al azar a 885 mujeres que fueron analizadas por intención de tratar (intention-to-treat), incluidas las mujeres consideradas no elegibles (4%). Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: Un 11% del brazo de dosis altas no recibió tratamiento de dosis altas (incluida una mujer que rechazó cualquier quimioterapia) y un 4% adicional no completaron el tratamiento de dosis alta. Una mujer en el brazo de control rechazó cualquier quimioterapia.

Dutch pilot 1998
Este ensayo asignó al azar a 81 mujeres y analizó resultados por intención tratar (intention-to-treat) y además presentó análisis de toxicidad y supervivencia que incorporaban a 16 pacientes que fueron ingresadas pero no asignadas al azar. Seis mujeres en el brazo de dosis altas (15%) no procedieron al tratamiento de dosis altas.

ECOG 2003
Este ensayo asignó al azar a 540 mujeres, de las cuales 29 (5%) fueron excluidas del análisis por ser pérdidas de seguimiento (1) o no eran elegibles debido a violaciones importantes al protocolo (28). Las restantes 511 mujeres fueron analizadas por intención de tratar (intention-to-treat). Este grupo incluía a 94 mujeres (17%) con transgresiones menores del protocolo. A 511 mujeres se les realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat). Las siguientes mujeres no lograron recibir el tratamiento prescrito: un 14% del grupo de dosis altas no recibió un trasplante y un 7% experimentó un trasplante fuera del estudio. un 7% del grupo de control recibió alguna modalidad de tratamiento de trasplante.

GABG 2004
Este ensayo asignó al azar a 302 mujeres que fueron analizadas por intención de tratar (intention-to-treat), incluidas 18 mujeres (6%) que infringieron los criterios de inclusión o exclusión. Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: un 13% de brazo de dosis altas y un 10,5% de brazo de dosis convencional.

IBCSG 2003
Este ensayo asignó al azar a 344 mujeres que fueron analizadas por intención de tratar (intention-to-treat). No se establece qué proporción de las mujeres finalizó el tratamiento asignado.

ICCG 2005
Este ensayo asignó al azar 281 mujeres. Dos fueron pérdidas de seguimiento y las restantes fueron analizados por intención de tratar (intention-to-treat). Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: 30 en el brazo de dosis altas (21%), 38 (27%) del brazo de control.

JCOG 2001
Se asignaron de forma aleatoria 97 mujeres. Después de la asignación al azar, se halló que una paciente de cada brazo no era elegible. La supervivencia libre de eventos se analizó sólo para las otras 95 mujeres. La supervivencia general se analizó para las 97 mujeres. Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: 15 (31%) del brazo de dosis alta, 2 (4%) del brazo de control.

MCG 2001
Este ensayo asignó al azar a 398 mujeres y excluyó del análisis 16 que fueron no elegibles. A las 382 restantes se les realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat). Las siguientes mujeres no recibieron el tratamiento asignado: 16 mujeres (11 en el brazo de dosis altas (5%), cinco en el brazo de control (3%), todas rechazaron la quimioterapia). No se establece si todas las otras mujeres finalizaron su tratamiento.

MDACC 2000
Este ensayo asignó al azar a 78 mujeres y analizó resultados tanto por intención tratar (intention-to-treat) como por tratamiento real recibido. Las siguientes mujeres no finalizaron el tratamiento asignado: Un total de 10 mujeres (26%) en el brazo de dosis altas no recibieron tratamiento con dosis alta, otras cinco (13%) no completaron el régimen de dosis altas y otras dos tuvieron diferentes regímenes de dosis altas. Tres mujeres (6%) en el brazo de control no recibieron la dosis convencional de quimioterapia asignada.

PEGASE 01 2003
Este ensayo asignó al azar a 314 mujeres y analizó los resultados por intención de tratar (intention-to-treat). No se establece si todas las mujeres finalizaron el tratamiento.

WSG 2003
Este ensayo asignó al azar 403 participantes y analizó los resultados por intención de tratar (intention-to-treat). Quince mujeres no recibieron el tratamiento asignado (8 en el brazo de dosis altas (4%) y siete en el en el brazo de control (3%)).

Para obtener información adicional sobre las características del ensayo ver la tabla de Características de los estudios incluidos y la Tabla adicional 06.

FACTORES PRONÓSTICOS
Diez estudios (ACCOG 2004; CALGB 2005; Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; ECOG 2003; IBCSG 2003; ICCG 2005; MDACC 2000; PEGASE 01 2003; WSG 2003) informaron que los factores pronósticos en los dos grupos fueron bien equilibrados. Otro estudio (GABG 2004) también comparó los factores pronósticos para los dos grupos, los cuales estaban bien equilibrados, excepto que un número mayor de mujeres en el brazo de dosis altas tenían un exceso de 16 ganglios linfáticos positivos (52%, comparado con 38% en el brazo de control). Los otros dos ensayos no informaron sobre el equilibrio de los factores pronósticos entre los dos grupos.

CÁLCULOS DE PODER ESTADÍSTICO

Once estudios proporcionaron detalles de los cálculos de poder estadístico:

  • ACCOG 2004 estaba diseñado con un poder estadístico para detectar una diferencia de supervivencia de 12% a cinco años, suponiendo una supervivencia con quimioterapia convencional (A-CMF) de 50% a diez años. Esto requirió 300 mujeres; la acumulación rápida permitió la inclusión de 600 mujeres.
  • CALGB 2005 estaba diseñado con un poder estadístico de 90% para detectar una diferencia del 15% en la supervivencia libre de eventos a cinco años.
  • Dutch pilot 1998 estaba diseñado con un poder estadístico del 80% para predecir un aumento del 30% en la supervivencia libre de eventos a los cuatro años.
  • Dutch Intergp 2003 estaba diseñado con un poder estadístico del 90% para detectar un aumento de 30 a 40% de la supervivencia libre de progresión después de 571 eventos (319 eventos habían sido informados por una mediana de seguimiento de 57 meses).
  • GABG 2004 estaba diseñado con un poder estadístico del 80% para detectar un riesgo relativo de 1,6 después de 144 eventos. 138 eventos habían sido observados por una mediana de 3,25 años de seguimiento.
  • ICCG 2005 estaba diseñado con un poder estadístico del 80% para detectar una mejora en la supervivencia de 5 años de 30% a 45% con un poder estadístico del 80%, en función de una muestra de 300 mujeres (281 se asignaron al azar)
  • JCOG 2001 estaba diseñado con un poder estadístico del 90% para detectar un aumento del 30% en la supervivencia libre de eventos a los cinco años
  • MDACC 2000 requirió de 40 pacientes en cada brazo o la observación de 24 pacientes que no fueran sensibles al tratamiento para alcanzar un poder estadístico del 80% para detectar una mejoría del 30% en la supervivencia libre de eventos a los tres años. Sólo reclutó 78 mujeres pero el estudio logró el poder estadístico planificado al observar a 41 mujeres que no fueron sensibles al tratamiento.
  • MCG 2001 estaba diseñado con un poder estadístico de 80% para detectar un aumento del 15% en la supervivencia libre de eventos a los cinco años
  • PEGASE 01 2003 estaba diseñado con un poder estadístico del 90% para detectar un aumento del 20% en la supervivencia libre de enfermedades a los tres años.
  • WSG 2003 estaba diseñado con un poder estadístico del 80% para detectar una diferencia del 10% en la supervivencia libre de eventos a los tres años.

Ningún detalle del cálculo del poder estadístico estaba disponibles para ECOG 2003 o IBCSG 2003.


RESULTADOS

Se analizaron 5064 mujeres en nueve estudios, de las cuales 2535 se asignaron al azar para recibir quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre (grupo experimental) y 2529 se asignaron al azar a tratamiento convencional (grupo de control).

Los datos maduros sobre la supervivencia global y la supervivencia libre de eventos estaban disponibles para sólo cuatro estudios. Dos de estos han realizado seguimiento a todas las mujeres durante tres años (MDACC 2000; PEGASE 01 2003) y dos han realizado seguimiento a todas las mujeres durante cinco años (CALGB 2005; Dutch pilot 1998). Las medianas de tiempo de seguimiento que oscilaron entre tres y seis años e informaron tasas de supervivencia estimadas para diferentes períodos de seguimiento, basadas en sus resultados hasta la fecha. Sólo cinco estudios (Dutch pilot 1998; Dutch Intergp 2003; ECOG 2003; ICCG 2005; MDACC 2000) informaron datos que comparan los efectos adversos de las diferentes dosis después del final de la quimioterapia o durante el seguimiento a largo plazo.

Muertes relacionadas con el tratamiento

Ocurrieron 65 muertes atribuidas específicamente a la toxicidad del tratamiento entre las 2535 mujeres que se asignaron al azar para recibir quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre y ninguna entre las 2529 mujeres del grupo de control. Esto fue estadísticamente significativo y favoreció a las mujeres en el grupo de control (RR 8,58; IC del 95%: 4,13 a 17,80). No hubo ninguna muerte relacionada con el tratamiento en tres de los ensayos (Dutch pilot 1998; JCOG 2001; WSG 2003).

Las muertes relacionadas con el tratamiento se representaron de la siguiente manera:

  • Muertes en el brazo de dosis altas: la mayoría de las muertes ocurrieron en un estudio (CALGB 2005), donde había 33 muertes relacionadas con tratamiento en el brazo de dosis alta. La mayoría de estas 33 muertes fueron causadas por infección aguda, toxicidad pulmonar o insuficiencia renal (síndrome urémico/hemolítico). Sin embargo, hubo también tres muertes relacionadas con el tratamiento tardío, una debido a leucemia mieloide aguda secundaria al tratamiento y dos debido a fibrosis pulmonar. Hubo 5 muertes relacionadas con el tratamiento en el estudio ACCOG 2004, cuatro relacionadas con la infección y una con la fibrosis pulmonar. En el ensayo intergrupal holandés una mujer en el brazo de dosis altas murió por arritmia cardíaca durante la quimioterapia de dosis convencional preliminar (antes de recibir tratamiento con dosis alta) y otras cuatro mujeres murieron dentro de los 100 días de autoinjerto, dos por septicemia y dos por problemas cardíacos. Nueve mujeres murieron en el estudio de ECOG dentro de las ocho semanas de trasplante de células madre; en seis casos a estas mujeres se les habían administrado células madre de la médula ósea en lugar de la circulación periférica. Hubo una muerte durante el procedimiento de trasplante en el ensayo PEGASE 01 2003 y una muerte por neumonía intersticial en el ensayo italiano (MCG 2001MCG 2001). En el ensayo estadounidense pequeño (MDACC 2000) una mujer murió por sepsis relacionada con el tratamiento. Hubo dos muertes relacionadas con el tratamiento tardío y dos agudas en el ensayo IBCSG 2003. Dos mujeres en el ensayo ICCG 2004 murieron por insuficiencia hepática causada por las enfermedades hepáticas veno-oclusivas y uno murió por miocardiopatía. En el ensayo alemán (GABG 2004) hubo tres muertes relacionadas con tratamiento, causadas por toxicidad pulmonar, toxicidad cardíaca y leucemia mieloide aguda (que se supone fue inducida por la quimioterapia).

  • Muertes en el brazo de dosis estándar: Cuatro mujeres en los grupos de dosis convencional murieron como resultado de la toxicidad del tratamiento, dos en el ensayo de ICCG y dos en el ensayo alemán. En el ensayo ICCG una mujer murió tres meses después de la asignación al azar como resultado de la neutropenia asociada con colitis y otra murió repentinamente diez días después de la quimioterapia, posiblemente debido a la cardiotoxicidad de la antraciclina.

Supervivencia libre de eventos

Seguimiento a los tres años
Hubo cinco estudios (que involucraron 2465 mujeres) que informaron seguimiento durante tres años para la supervivencia libre de eventos. Dos de éstos (MDACC 2000; PEGASE 01 2003) se basaron en datos maduros; el resto se basó en datos preliminares. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia libre eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres del grupo de control (RR 1,12; IC del 95%: 1,06 a 1,19) Esto favoreció al grupo de dosis alta.

Seguimiento durante cuatro años
Cuatro estudios (IBCSG 2003; GABG 2004; JCOG 2001; WSG 2003) informaron seguimiento durante cuatro años y se basaron en datos preliminares. Ellos incluían 1044 participantes. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia libre de eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,30; IC del 95%: 1,16 a 1,45) Esto favoreció al grupo de dosis alta.

Seguimiento durante cinco años
Sólo seis estudios, que incluyeron a 3017 mujeres, informaron seguimiento durante cinco años. Sólo uno (Dutch pilot 1998) se basó en datos maduros; el resto se basó en datos preliminares. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,05; IC del 95%: 0,99 a 1,11)

Seis años de seguimiento
Un estudio (ECOG 2003), con 511 mujeres, informó un seguimiento de seis años. Este estudio se basó en datos preliminares. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de eventos entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,04; IC del 95%: 0,87 a 1,24)

Supervivencia global

Seguimiento a los tres años
Cinco estudios informaron seguimiento durante tres años. Estos Incluyeron un total de 2465 mujeres. Sólo dos de estos (MDACC 2000; PEGASE 01 2003) se basaron en datos maduros; el resto se basó en datos preliminares. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia global entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,01; IC del 95%: 0,97; 1,05)

Seguimiento durante cuatro años
Tres estudios (GABG 2004; IBCSG 2003; JCOG 2001) informaron seguimiento durante cuatro años y se basaron en datos preliminares. Ellos involucraron 743 mujeres. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia global entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,08; IC del 95%: 0,98; 1,19)

Seguimiento durante cinco años
Seis estudios con 3015 mujeres informaron seguimiento durante cinco años. Sólo uno (Dutch pilot 1998) se basó en datos maduros; el resto se basó en datos preliminares. Ninguno de los estudios halló diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global a cinco años entre las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 1,01; IC del 95%: 0,96 a 1,05).

Seis años de seguimiento
Un estudio (ECOG 2003), con 511 mujeres, informó un seguimiento de seis años. Esto se basó en los datos de una mediana de seguimiento de 6,1 años. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las mujeres que recibieron quimioterapia a dosis altas con autoinjerto y las mujeres en el grupo de control (RR 0,94; IC del 95%: 0,81 a 1,08)

Morbilidad

Cinco estudios describieron los efectos adversos de la quimioterapia de dosis convencional (que se proporcionó a todas las mujeres en estos estudios particulares), y también describieron la toxicidad adicional experimentada por las mujeres que continuaron para recibir tratamiento de dosis altas (Dutch Intergp 2003; Dutch pilot 1998; ECOG 2003; ICCG 2005; MDACC 2000). Dos estudios compararon la toxicidad entre el brazo de control y el brazo de dosis altas (ACCOG 2004; WSG 2003). Otro estudio, en el cual las mujeres en los dos brazos no recibieron ningún tratamiento en común (IBCSG 2003), comparó los peores efectos tóxicos experimentados por los dos brazos. El estudio alemán (GABG 2004), registró sistemáticamente la toxicidad sólo en el brazo de dosis altas.

La toxicidad fue mucho mayor en el grupo de dosis altas, en particular (como esperado) la neutropenia, a menudo acompañada de fiebre e infección. El estudio piloto holandés (Dutch pilot 1998) fue el único que informó la duración de la estancia hospitalaria para el tratamiento de dosis altas: El 90% de las mujeres requirieron hasta 18 días en el hospital después del trasplante para permitir la regeneración de su médula ósea.

Los efectos secundarios clásicos del tratamiento, como fatiga, vómitos, mucositis y diarrea fueron frecuentes con ambos regímenes, aunque fueron más frecuente y más graves con el tratamiento de dosis altas. Dos estudios mencionaron la alopecia, que fue universal en los grupos de dosis altas. El tratamiento de dosis altas tenía también más probabilidad de inducir la menopausia. Tres estudios mencionaron que alrededor de un 75 a 80% de las mujeres en el brazo de dosis altas y un 60% de las mujeres en el brazo de control eran posmenopáusicas después del tratamiento (Dutch Intergp 2003; IBCSG 2003; PEGASE 01 2003), mientras otro observaron que todas las mujeres en el brazo de dosis altas se convirtieron en amenorreicas (WSG 2003). Todas las participantes premenopáusicas en ICCG 2004 se tornaron amenorreicas después de la quimioterapia.

Otras toxicidades de diferentes órganos fueron mucho más frecuentes para las mujeres con tratamiento a dosis altas e incluyeron complicaciones cardíacas, pulmonares, renales, hepáticas, vesicales, de la piel y neurológicas. La mayoría de estas toxicidades no fueron graves y eran reversibles; un estudio informó no haber toxicidad importante de los órganos en cualquiera de los brazos (WSG 2003). Sin embargo, algunas toxicidades fueron mortales, como se describió anteriormente y, además, hubo una cantidad considerable de mujeres que padecieron morbilidad relacionada con el tratamiento en curso, como por ejemplo neuropatía periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis pulmonar y neumonitis inducida por radiación: tales complicaciones a largo plazo afectaron a las mujeres en ambos grupos pero fueron más frecuentes en el grupo de dosis altas. Para más detalles, ver Tabla adicional 5.

Varios ensayos compararon la incidencia de segundos cánceres en las mujeres de los dos brazos del ensayo. El estudio intergrupal holandés notificó 21 casos de segundos cánceres en el grupo de dosis altas y 15 casos de cáncer o síndrome mielodisplásico en el grupo de dosis convencional a casi cinco años de seguimiento. La mayoría de estos fueron segundos cánceres de mama. En ECOG 2003, con una mediana de seguimiento de poco más de seis años, 15 segundos cánceres ocurrieron en el grupo de dosis alta y nueve en el brazo de control: las nueve mujeres que desarrollaron leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico fueron del brazo de dosis altas. En el estudio Dutch Pilot 1998, con una mediana de seguimiento de siete años, cuatro mujeres en el grupo de dosis altas y una en el brazo de dosis convencional habían presentado segundos cánceres o síndrome mielodisplásico. Los investigadores informaron que todavía es demasiado pronto para evaluar si hay diferencias significativas entre los dos grupos en el riesgo a largo plazo de neoplasias malignas secundarias. En CALGB 2005, 16 participantes en el brazo de dosis altas y 20 en el brazo de control desarrollaron segundo cánceres; en 9 casos estos eran nuevos tumores de mama primarios. Hubo incidencias de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico en ambos brazos: 7 en el brazo de dosis altas y 4 entre los controles. Un metanálisis de estos resultados no mostró diferencias significativas entre los dos brazos en la incidencia de segundos cánceres entre cuatro a siete años de seguimiento.

Calidad de Vida

Las mujeres de cuatro de los ensayos participaron en estudios de calidad de vida relacionados (ACCOG 2004; CALGB 2005; Dutch Intergp 2003; PEGASE 01 2003) y, además, un subgrupo de mujeres extraídas de ambos ensayos holandeses participó en un estudio de trastorno cognitivo relacionado a la quimioterapia.

El estudio ACCOG 2004 analizó los datos de la calidad de vida relacionados con 84 mujeres en el brazo de tratamiento con dosis altas y 82 en el brazo de dosis convencional. No hubo diferencias significativas entre los grupos: a los seis meses las mujeres de ambos brazos del ensayo informaron un deterioro significativo en la calidad de vida, pero un año más tarde ambos grupos informaron una calidad de vida muy similar al valor inicial antes del tratamiento. Ambos grupos estuvieron significativamente menos tensos y preocupados durante las evaluaciones de seguimiento con respecto al valor inicial. A cinco años los investigadores informaron que la calidad de vida asociada con el tratamiento de dosis altas fue sólo transitoriamente inferior que el asociado con el tratamiento de dosis convencional. Se programó realizar un análisis más detallado.

Se reclutó un subgrupo de 210 mujeres del ensayo de CALGB 2005 para participar en el estudio de calidad de vida de compañeros, mediante cuestionarios telefónicos. El grupo de dosis altas informó sobre la calidad de vida general significativamente peor tres meses más tarde, pero la diferencia entre los grupos se redujo hasta que hubo una diferencia mínima entre los supervivientes un año más tarde. La calidad de vida mejoró en ambos grupos durante el período de seguimiento.

A las mujeres que participaban en el ensayo intergrupal holandés se les enviaron cuestionarios regulares sobre la calidad de vida que fueron respondidos durante al menos cuatro años por 58 mujeres en el brazo convencional y 46 en el brazo de dosis altas. El brazo de dosis altas obtuvo una puntuación significativamente menor en las tres primeras medidas inmediatamente después de la quimioterapia, pero no hubo diferencias significativas entre los brazos seis meses después de la quimioterapia. Las puntuaciones mejoraron sistemáticamente en ambos brazos con el transcurso del tiempo, sin diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, a los cuatro años más del 20% de las mujeres en ambos grupos informaron fatiga, dolores musculares, reducción del interés sexual y sudoración como efectos adversos del tratamiento.

Un estudio adicional en el ensayo intergrupal holandés encuestó a 413 mujeres tres años después de la quimioterapia. No hubo ninguna diferencia entre los dos brazos en sus puntuaciones de vitalidad media a uno, dos o tres años y sus puntuaciones nunca descendieron por debajo de los de la población de referencia. Las mujeres en el brazo de dosis altas tuvieron un nivel de hemoglobina algo inferior durante los tres años posteriores a la quimioterapia pero en general esto no se correlacionó con los informes de fatiga: 81% de las mujeres que notificaban fatiga no tenían un nivel de hemoglobina bajo.

Los autores del ensayo Pegase 01 2003 encontraron que las mujeres en el brazo de dosis altas registraron un deterioro fuerte en la calidad de vida durante el tratamiento y que el funcionamiento físico fue significativamente mejor para las mujeres en el brazo de control. Tres meses más tarde después de la finalización de la radioterapia habían desaparecido las diferencias entre los dos brazos. Sin embargo, a un año de seguimiento, las mujeres en el brazo de dosis altas tuvieron puntuaciones físicas y funcionales por debajo de sus valores de comparación, que fueron significativamente inferiores que las puntuaciones de las mujeres en el brazo de control.

El efecto de la quimioterapia sobre el funcionamiento cognitivo se evaluó en un informe en el que participaron 102 mujeres, 34 del brazo de dosis altas de ambos ensayos holandeses, 34 del brazo de dosis convencional de los mismos ensayos y 34 de un grupo de control de mujeres con cáncer de mama en estadio I no tratado con quimioterapia. Las pruebas psiconeurólogicas administradas a una mediana de dos años después del tratamiento demostraron trastornos cognitivos en un 32% del grupo de dosis altas, 17% del grupo de dosis convencional y un 9% del grupo de control. La diferencia entre el grupo de dosis altas y el grupo de control fue estadísticamente significativo (p=0,006) pero la diferencia entre el brazo de dosis altas y el grupo de dosis convencional no lo fue (p=0,056). Se observó que las mujeres que informaron problemas cognitivos no fueron necesariamente las mismas en las que se identificó objetivamente un deterioro cognitivo y que los problemas cognitivos autoinformados estaban más relacionados con la ansiedad, la depresión y los trastornos psicológicos. A los cuatro años se repitieron las pruebas con un subgrupo de pacientes originales y los resultados sugirieron que la disfunción cognitiva después de la quimioterapia puede ser transitoria: sin embargo, hubo una elevada tasa de deserción entre las mujeres con problemas cognitivos iniciales en el brazo de dosis altas.

Heterogeneidad estadística
La heterogeneidad estadísticamente significativa se observó en dos casos: la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global a tres años. En la revisión de los diagramas en bosque (forest plot) en ambos casos los resultados de MDACC 2000 parecían ser diferentes de los de otros ensayos, aunque su intervalo de confianza del 95% se superpuso con el intervalo de confianza del indicador de efecto descriptivo. Cuando MDACC 2000 fue omitido del metanálisis, no hubo ninguna heterogeneidad estadísticamente significativa. no está claro por qué los resultados de MDACC fueron relativamente menos favorable para el brazo de dosis altas; sin embargo, éste fue el ensayo más pequeño de la revisión, que limita la validez de sus hallazgos.

Análisis de sensibilidad

  • Participantes

En los doce estudios hubo diferencias en cuanto a los factores pronósticos entre los participantes, en términos de la diferencia en el número de ganglios linfáticos positivos. Cinco de los estudios incluyeron mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos positivos (ACCOG 2004; Dutch Intergp 2003; ICCG 2005; MCG 2001; PEGASE 01 2003), cinco incluían sólo a mujeres con diez o más ganglios positivos (CALGB 2005; ECOG 2003; GABG 2004; JCOG 2001; MDACC 2000; WSG 2003), uno incluía a mujeres con diez o más ganglios positivos o al menos cinco ganglios positivos más un factor de riesgo adicional (IBCSG 2003) y el otro estudio (Dutch pilot 1998) especificó que las mujeres tienen "metástasis extensa del ganglio axilar como se demuestra por una biopsia positiva del ganglio infraclavicular". Se realizaron análisis de sensibilidad mediante la división de los estudios en aquellos que asignaron al azar a mujeres con cuatro o más ganglios y aquellos que asignaron al azar a mujeres con diez o más ganglios, con y sin el estudio Dutch Pilot 1998 y el estudio IBCSG (2003) en ambos grupos. Un análisis que incluía sólo los estudios que asignaron al azar a mujeres con al menos diez ganglios (CALGB 2005; GABG 2004; JCOG 2001; MDACC 2000) no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de eventos a tres años. Por otra parte, estos análisis no afectaron la significación estadística de los resultados.

  • Calidad del estudio:

Los análisis de sensibilidad se realizaron excluyendo los estudios que obtuvieron una calificación de A para la asignación al azar y los métodos de asignación (CALGB 2005; PEGASE 01 2003; WSG 2003), los estudios que no declararon que analizaron a todos los participantes asignados al azar por intención de tratar (intention-to-treat) (WSG 2003; MCG 2001) y los estudios que no indicaron que los factores pronósticos se equilibraron entre los dos brazos (MCG 2001; JCOG 2001). Estos análisis no cambiaron la significación estadística de los resultados.

  • Régimen de quimioterapia:

Más de la mitad de las muertes no relacionadas con el tratamiento ocurrieron en el estudio CALGB 2005, que declaró que las muertes ocurrieron con mayor frecuencia en los centros que hicieron menos de 50 trasplantes. Fue el único estudio que utilizó carmustina (BCNU) como parte del régimen de dosis altas. También fue diferente de los otros estudios en que a las mujeres del brazo convencional del estudio se les administró su ciclo final de quimioterapia a una dosis "intermedia" con apoyo de GCSF (factor de crecimiento). Se ha descrito como "una comparación entre los regímenes de dosis altas e intermedia" de quimioterapia (Antman 2001). La exclusión de CALGB 2005 del análisis no cambió la significación estadística de los resultados.

Once de los ensayos administraron a las mujeres en el brazo dosis altas un ciclo de quimioterapia de inducción en dosis convencionales, seguido de la terapia mieloablativa de dosis altas, mientras que dos ensayos (IBCSG 2003; MCG 2001) utilizaron una secuencia del tratamiento de dosis altas por adelantado para las mujeres en el brazo de dosis altas. Los análisis de sensibilidad que omitían estos ensayos no afectaron a la significación estadística de los resultados. De igual manera, un ensayo usó un régimen de dosis densa para la quimioterapia convencionalmente dosificada (WSG 2003): la omisión de este ensayo no afectó a la significación estadística de los resultados.


DISCUSIÓN

Estos estudios probaron la hipótesis de que las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico se beneficiarían del tratamiento con quimioterapia de dosis altas con apoyo de médula ósea autóloga o de células madre. Hubo pruebas significativas desde el punto de vista estadístico de una mayor supervivencia libre de eventos para las mujeres en el grupo de dosis altas durante el seguimiento a los tres y cuatro años, pero no hubo beneficio evidente durante un seguimiento a más largo plazo. Esta revisión no ha podido demostrar beneficios en términos de supervivencia global en ninguna etapa del seguimiento y, de hecho, hubo pruebas de daño, pues ocurrió un mayor número de muertes no relacionadas con el tratamiento y de eventos adversos en los brazos de dosis altas. CALBG 2005 domina los resultados en lo que se refiere a las muertes relacionadas con el tratamiento: se piensa que el aumento de la mortalidad ocurrió debido a la toxicidad pulmonar y hepática de la carmustina utilizada en este estudio, así como al nivel de experiencia de los centros de trasplante. Ningún otro ensayo utilizó carmustina. Sin embargo, el análisis de sensibilidad con la exclusión de este ensayo no anuló la significación estadística de los valores para este resultado, que favorece todavía al grupo que recibió quimioterapia convencional.

¿Es apropiado combinar los resultados de estos trece estudios? Los estudios asignaron al azar a mujeres con pronósticos diferentes, en particular en cuanto al número de ganglios linfáticos positivos. También hubo variabilidad en cuanto a los regímenes de quimioterapia utilizados. Sin embargo, la inspección de los diagramas en bosque (forest plot) muestra poca heterogeneidad en los resultados y ninguno se acerca a la significación estadística. Los análisis de sensibilidad que excluían estudios con participantes en riesgo menor (<10 ganglios) anuló el beneficio estadísticamente significativo mostrado para el tratamiento con dosis altas en las tasas de supervivencia libre de eventos a tres años. Esto probablemente se debió al poder estadístico reducido en el metanálisis en lugar de las diferencias clínicas de los participantes, ya que no había ninguna heterogeneidad estadística ni análisis de sensibilidad que permitieran que estas diferencias no cambiaran la significación estadística de otros resultados. Por lo tanto, parece que la combinación de los resultados de los estudios fue apropiada.

Muchos investigadores han sugerido que, aunque los estudios no han demostrado un beneficio general, todavía se puede demostrar que un subgrupo se beneficia con la quimioterapia a dosis altas con autoinjerto. El estudio intergrupal holandés (Dutch Intergroup 2003) informó una mejor supervivencia libre de eventos a cinco años en las mujeres con más de diez ganglios positivos en el brazo de dosis altas con una significación estadística marginal aportada por la prueba de rango logarítmico (p=0,05; cociente de riesgo para la recidiva 0,71; IC del 95%: 0,5 a 1,0). Sin embargo, dos de los otros estudios en esta revisión informaron sobre las tasas de supervivencia para las mujeres con al menos diez ganglios a cinco y seis años respectivamente y ninguno de ellos mostró ninguna ventaja estadísticamente significativa para el grupo dosis altas (CALGB 2005; ECOG 2003). Tampoco se realizaron los análisis de subgrupos de las mujeres con diez o más ganglios linfáticos positivos en otros dos ensayos (ACCOG 2004; IBCSG 2003) encuentran cualquier beneficio de supervivencia estadísticamente significativo para el grupo dosis altas.

Los análisis de subgrupos no planificados en el estudio intergrupal holandés demostraron, inesperadamente, un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de eventos para las mujeres en el grupo dosis altas con expresión inferior del gen HER2/neu (que se asocia con división celular) y para las mujeres con tumores de grado bajo. Según observan los autores, tales análisis de subgrupos no planificados deben verse con gran cuidado, aunque pueden indicar las áreas prometedoras para la investigación. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en otros análisis de subgrupos de los factores pronósticos iniciales como la edad, el tamaño y el grado del tumor, el estado menopáusico, el tipo de intervención quirúrgica y el estado del receptor hormonal (ACCOG 2004; ECOG 2003; IBCSG 2003).

También está la pregunta del poder estadístico. ¿Son estos trece ensayos de más de 5000 mujeres suficientes para responder la pregunta de la efectividad? Para detectar una mejoría de un 10% en la supervivencia libre de eventos (se estima que el 50% de mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico progresará sin tratamiento adicional a los cinco años, lo que disminuiría a un 40% con el tratamiento), sería necesario reclutar 407 mujeres en cada brazo del estudio, con un nivel de confianza del 95% para detectar una diferencia con un poder estadístico de un 80%. Por consiguiente, el número total de mujeres en esta revisión sistemática es suficiente para detectar una diferencia a los cinco años y al menos uno de los estudios individuales tiene el poder estadístico para detectar una diferencia del 10% (Dutch Intergp 2003). Sin embargo, según se señala más adelante, cinco años de seguimiento puede no ser lo suficientemente largo para establecer una conclusión acerca de la eficacia relativa de los tratamientos.

Se necesita una considerable precaución al interpretar los resultados de los estudios hasta el momento, ya que los informes de seguimiento de los estudios están incompletos y la mayoría informa datos maduros, y varios no han sido publicados. Se aguardan aún más datos y un seguimiento más prolongado posiblemente podría demostrar el beneficio. Los autores del ensayo ECOG 2003 observaron que el análisis de subgrupos que excluye a las mujeres con violaciones de protocolos menores demostró un tiempo más largo a la recurrencia en el grupo de dosis altas, y también formularon observaciones tal como lo hicieron los autores del ensayo WSG, sobre una aparente divergencia tardía en las tasas de supervivencia: un seguimiento prolongado será importante para determinar si tales diferencias persisten o aumentan. Los autores del ensayo intergrupal holandés (Dutch Intergroup 2003) sugirieron que puede ser necesario un seguimiento adicional de cinco a diez años antes de poder establecer una conclusión definitiva acerca de la supervivencia global (Dutch Intergp 2003).

Aunque la quimioterapia de dosis altas con autoinjerto se asocia con una morbilidad considerable y su función en el tratamiento del cáncer de mama, todavía no se ha definido plenamente, se lo suele considerar como un tratamiento valioso para las mujeres con mal pronóstico o enfermedad avanzada (Nieto 2000). En consecuencia, se ha tratado a muchas mujeres en los EE.UU. fuera del contexto de un ensayo clínico: datos del Autologous Blood and Marrow Transplant Registry indican que en los EE.UU., durante los años noventa, más de 40 000 mujeres con cáncer de mama recibieron este tratamiento, aunque menos de 1000 se reclutaron para ensayos clínicos (ABMTR 2002). Esta revisión destaca la necesidad de ensayos controlados aleatorios como único método confiable para establecer tratamientos efectivos para las mujeres con cáncer de mama.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay pruebas suficientes para apoyar el uso de quimioterapia de dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea o células madre periféricas para las mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico, fuera de un ensayo clínico.

Implicaciones para la investigación

.
Los datos maduros a largo plazo procedentes de los ensayos incluidos en esta revisión y de otros ensayos actualmente en marcha se esperan ansiosamente. No está claro si se justifica realizar más estudios, a menos que estos datos aporten pruebas más contundentes sobre un efecto beneficioso o hasta que haya otros avances técnicos o científicos alentadores.


AGRADECIMIENTOS

Las siguientes personas proporcionaron ayuda y asesoramiento para esta revisión: Dr Mark Jefferies, El Departamento de Oncología del Christchurch Hospital, Christchurch, Nueva Zelanda realizó comentarios sobre un primer borrador de la revisión y analizó las diferentes pautas de tratamiento. Los Miembros de la Oficina Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama por ayudar en todos los estadios de la revisión y Ruth Withers y Sue Hall del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad por su ayuda en las búsquedas adicionales y la administración.

También se agradece a los investigadores de los estudios que proporcionaron información adicional, que generalmente fue útil.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Russell Basser es el investigador principal de uno de los ensayos incluidos (IBCSG Trial 15). Anteriormente actuó como consultor de AstraZeneca, Pharmacia, Wyeth, Amrad, Amgen, Novartis, Flauding y BMS.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyACCOG 2004 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Computer generated; allocation by phone to central trial office
No of dropouts pre-randomisation: Not stated
Method of randomisation: Not stated
Stratified by: Number of positive nodes (4-9 or 10+)
Number of women randomised: 605
Number of women analysed: 603
Number of women not analysed: 2 in high dose arm lost to follow up
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 39 (27 on high dose arm did not receive HDC; 12 on conventional dose arm did not complete treatment - of these, 5 received high dose treatment elsewhere)
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of Centres: 34
Source of Funding: NHS executive (West Midlands); Biotechnology company (AMGEN)
Years: 2/95-6/99
Countries: UK, Ireland, Belgium, New Zealand 
ParticipantsINCLUDED:
Women aged over 18 with operable Stage II or IIIa breast cancer with four or more involved lymph nodes, ECOG performance status 0/1, normal haematological and biochemical parameters and no other malignant disease. Adequate surgery mandatory
Countries: England, Scotland, Wales, Ireland, Belgium, New Zealand 
InterventionsAfter randomisation all women received 4 standard cycles of doxorubicin (75mg/m2) then HDC or CDC. HDC group received PBPC mobilisation (cyclophosphamide 4.0 gm/m2 + filgrastim) followed by a single cycle of PBPC-supported HDC (cyclosphosphamide 6.0gm/m2, thiotepa 800mg/m2 + filgrastim). CDC group received conventional course of CMF (cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil).
All women had radiotherapy on completion of radiotherapy and Tamoxifen for 5 years if oestrogen receptor status positive or unknown. Otherwise at discretion of treating physician. 
OutcomesOverall survival
Event free survival
Quality of Life (EORTC Quality of Life Questionnaire)
Cost-effectiveness 
NotesPower calculation: 300 participants in total would give power to detect a 12% survival difference at five years, assuming a survival with conventional chemotherapy (A-CMF) of 50% at 10 years. Rapid accrual enabled inclusion of 600 women.
Data are immature as not all patients have completed five year follow up. Five year survival data presented in the tables of comparison have been calculated from five-year percentages reported by triallists at median of 6 years' follow up 
Allocation concealment
StudyCALGB 2005 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Not stated
Stratified by: Participating institution, disease stage, hormone receptor status, menopausal status
No entered: 874
No of dropouts pre randomisation: 91 [Reasons: 23 had recurrent breast cancer, 2 died from chemo toxicity, 25 were denied insurance cover for transplant, 27 withdrew, 5 were ineligible, 8 unknown reasons]
Number of women randomised: 785
Number of women analysed: 785
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 112 minor protocol violations (54 in HDC, 58 in CDC) - and 2 major protocol violations (2 women in HDC arm received CDC) included in analysis. 94% of HDC arm and 95% of CDC arm received prescribed treatment
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: 40
Source of funding: Public Health Service Grants
Years: 1/91-5/98
Countries: Canada and USA 
ParticipantsINCLUDED:
Women with operable Stage II or IIIa breast cancer with 10 or more involved axillary lymph nodes. Within 8 weeks of definitive surgery.
No evidence of metastasis: Negative CTs, bonescans, bone marrow biopsies, chemistry panel. Over 18 years and "physiologically" under 55 years of age. performance status of CALGB 0 or 1 or Karnofsky 80-100%. Normal bone marrow, cardiac, pulmonary, renal function.
No serious medical/psychiatric condition, evidence of adequate financial resources to cover treatments (e.g. insurance coverage)
Radical or modified mastectomy or lumpectomy with level 1/11 axillary dissection required not more than 8 weeks prior to CAF initiation.
EXCLUDED:
Bilateral, inflammatory or metastatic breast cancer
Prior chemotherapy or radiotherapy 
Interventions2-8 weeks after primary surgery all women received three cycles of standard dose CAF chemotherapy (cyclophosphamide 600mg/m2; doxorubicin 60mg/m2; fluorouracil 1200mg/m2). Women were then re-eva;uated and if disease-free were randomised to HDC or CDC. HDC group had bone marrow harvest before or after a fourth cycle of standard-dose CAF and GCSF-primed PBPC harvest after the fourth cycle . They then received a course of high-dose chemotherapy (cyclophosphamide 5625mg/m2, cisplatin 165mg/m2, carmustine 600 mg/m2) with both bone marrow and PBPC support, plus GCSF. The CDC group completed the fourth cycle of CAF then received an intermediate level dose of cyclophosphamide (900 mg/m2), cisplatin (90m/m2) and carmustine (90mg/m2), plus GCSF.
All women received local-regional radiation therapy and those with positive or unknown hormone receptor status received Tamoxifen for five years following completion of chemotherapy. 
OutcomesDisease free survival
Treatment toxicity (including death, infections, thrombocytopaenia, pulmonary drug toxicity, renal dysfunction, hepatic dysfunction) within 60 days of therapy
Quality of life (companion study CALGB 9066))
Overall survival 
NotesPower calculation: 380 patients per arm give 90% power to detect 15% absolute difference in disease free survival at 5 years (p = .05)

Patients relapsing on CDC eligible for HDC - but post-relapse transplant not part of protocol.

Data are immature. Three year survival data in our tables of comparison have been calculated from percentages reported by triallists at median of 37 months' follow up, and five year data have been calculated from five-year percentage survivals quoted by triallists at median of 7.3 years' follow up. 
Allocation concealment
StudyDutch Intergp 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Computer generated; treatment allocation by phone call to centralised trial office.
Stratification: According to nodal status (4-9 or >9), age, menopausal status, and tumour size.
No of dropouts pre randomisation: Not stated Number of women randomised: 885
Number of women analysed: 885
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to complete prescribed treatment: 37 women found to be ineligible (4 had prior radiation, 2 had evidence of distant metastases, 1 had prior cervical cancer, 30 had abnormalities in lab tests) - all stayed in the study. 2 women declined chemotherapy after randomisation (one in each group). 45 women in the high dose group did not receive high dose chemotherapy (15 refused, 5 had psychological problems, 9 had medical complications, 6 had disease progression, 1 had venous access problems, 1 had insufficient progenitor cells harvested, 7 for unknown reasons). Of 397 women who received high dose treatment, six did not receive the full dose due to complications: high fever (4), cardiac arrythmia (1), possible heart failure (1).
Control arm: One refused any chemotherapy.
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of Centres: 10
Source of Funding: Health Care Insurers' Council
Years: 8/93-7/99 
ParticipantsINCLUDED:
Mastectomy or breast conserving surgery, less than 6 weeks post-op
Women under 56 years, WHO functional status 0 or 1
No prior chemotherapy or radiotherapy
Post mastectomy or breast conserving surgery for Stage II or III breast cancer
No distant metastases (assessed by chest X-Ray, isotope bone scan, liver ultrasound)
Adequate organ function
At least 4 positive axillary lymph nodes
Country: The Netherlands 
InterventionsWomen randomised to the HDC group received 4 cycles of FEC (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 90mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2) and one cycle of CTC (cyclophosphamide 6g/m2, thiotepa 480mg/m2, carboplatin 1600mg/m2) with PBPC support.
Women randomised to the CDC group received 5 courses of FEC.
All women received radiation therapy and all received tamoxifen for 2 years post surgery, subsequently increased to 5 years for hormone receptor positive women. 
OutcomesRelapse-free survival
Overall survival
Toxicity
Quality of life
Cost effectiveness 
NotesPower calculation: 880 participants give 90% power to detect a reduction in hazard of 24% after 571 events (progression free survival 30% to 40%)

Three year data are mature: 3 year survival results in our tables estimated from graphs published at median 57 month follow up
Five year data immature: 5 year event free survival results in our tables based on 5 year actuarial rates reported as percentages by triallists at median follow up of 57 months. 5 year overall survival results in our tables estimated from graphs published at median 57 month follow up 
Allocation concealment
StudyDutch pilot 1998 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Computer generated; treatment allocation by phone call to centralised trial office.
Stratification: Yes, according to a) whether clinically complete response to initial chemotherapy and b) postmenopausal status
Number of women who had upfront 3 cycles chemotherapy: 97
Number of women who dropouts pre-randomisation: 16 (11 reluctant to undergo high dose therapy; 5 unresponsive to FEC)
Number of women randomised: 81
Number of women analysed: 81
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 6 (5HDC arm refused HDC; 1 HDC arm failed to mobilise PBPCs thus unsuitable for HDC)
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: Two institutions, Phase II study
Source of funding: Schumaker-Kramer Foundation
Years: 4/91-12/95 
ParticipantsINCLUDED:
Women under 60 years with operable breast cancer
Extensive involvement of level III axillary lymph notes as evidenced by +ve axillary apex node on infraclavicular lymph node biopsy
No distant metastases: normal CXR, liver U/S, bonescan
Normal bone marrow, renal and hepatic functions
WHO performance status of 0 or 1.
Initial criterion: Evidence of at least a minimal clinical or subjective response to upfront 3 cycles FEC chemo
Later criteria: No evident progression of disease during upfront 3 cycles of FEC chemo
EXCLUDED:
Evidence of disease progression during initial chemotherapy (but before randomisation) - defined as increase in tumour size of 25% or more, or appearance of new lesion.
Country: The Netherlands 
InterventionsWomen were assessed for appropriate breast surgery.
All women received 3 courses of FEC (5 fluorouracil 500mg/m2, epirubicin 120mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2)
At this stage women were clinically assessed to exclude those with no response to initial chemo. As this evaluation proved poorly reproducible, it was decided to exclude only those women with signs of disease progression.
After surgery, women were randomised to receive HDC or CDC. The HDC arm received a fourth cycle of GCSF-primed FEC followed by PBPC harvest. They then received HDC (cyclophosphamide 6g/m2, thiotepa 480mg/m2, carboplatin 1600mg/m2) with PBPC support. The control group received a 4th cycle of FEC if they were judged to have chemosensitive disease.
All women received radiation therapy and tamoxifen for two years. 
OutcomesDisease free survival
Overall survival
Toxicity 
NotesPower calculation: designed to provide 80% power to predict 30% increase in progression free survival at 4 years (30-60%).
Five year survival rates based on percentages reported in text. Follow up complete to 5 years. Seven year survival rates based on median follow upof 6.9 years. 
Allocation concealment
StudyECOG 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation concealment: Not stated
Stratification: By institution, oestrogen receptor status, age, menopausal status
Number of women randomised: 540
Number of women analysed: 511
Number of women not analysed: 29 (28 due to major protocol violations: No bone scan (1), positive resected margins (5), no bone marrow biopsy (6), inflammatory carcinoma or peau d'orange (5), suspected metastasis (1), prior invasive Ca breast (1), diabetes (1), prior therapeutic oophorectomy (2), no documented LVE (1) or no documented pulmonary function test (3) at baseline, residual axillary disease (1), under 10 positive nodes (1); 1 due to having no data submitted)
Number of breaches of protocol: 28 major protocol violations as above, 94 minor protocol violations (e.g. documentation failures) but still included in analysis - 45 in high dose arm, 49 in control arm.
Number who failed to receive prescribed treatment: 14% of high dose group did not receive a transplant and 7% underwent transplantation outside the study. 7% of control group received some form of transplantation therapy.
"Intention to treat" analysis: 29 women not included in primary analysis due to major protocol violations or lack of data, as above.
Number of centres: Not stated
Source of funding: Not stated
Years: 1991-1998 
ParticipantsINCLUDED: Women aged 15-60 years with stage II or III epithelial breast cancer, within 12 weeks of breast surgery, with histologically free surgical margins and at least 10 positive ipsilateral lymph nodes
Negative bone marrow biopsy and bone scan or received 1-2 cycles of doxorubin based chemotherapy prior to trial entry
Normal LVE and FEV
ECOG performance status 0 or 1

EXCLUDED:
Any evidence of metastatic disease, serious organ dysfunction, pregnancy or breast feeding, prior malignancy
Any prior therapy for breast cancer except tamoxifen for up to 21 days and/or one or two cycles of doxorubicin based chemotherapy
Currently taking HRT

Country: USA 
InterventionsAll women had six cycles of cyclophosphamide 100 mg/m2 orally for 14 days, and doxorubicin 30mg/m2 I/V and fluorouracil 500 mg/m2 I/V on days 1 and 8 in 28 day cycles. Women randomised to the HDC group then received one cycle of high-dose CTM (cyclophosphamide 6gm/m2 and thiotepa 800mg/m2, continuously for 4 days with autologous stem cell support.
All women had a course of radiotherapy to the chest wall and regional lymphatics, plus tamoxifen for 5 years if hormone receptor +ve 
OutcomesEvent free survival, overall survival, time to recurrence, toxicity. 
NotesData immature: 6 year results in our tables based on percentage survival figures at median follow up 6.1 years 
Allocation concealment
StudyGABG 2004 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation:Computer generated randomisation; allocation by remote phone call to centralised trial office
Stratified by clinical centre
No of dropouts pre-randomisation: None mentioned
No of women randomised: 307
Number of women analysed: 302, including 18 who breached entry criteria (5 in high dose arm, 13 in control arm)
Number of women not analysed: 5 (excluded from analysis because of lack of co-operation after randomisation)
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 20/150 (13%) of HDC arm did ot complete treatment (11 refused, 8 had recurrence or died, 1 reason unknown); 16/152 CDC arm did not complete treatment (8 refused, 3 had recurrence or died, 2 due to side effects, 3 unknown)
"Intention to treat" analysis: No
Number of Centres: 33 (plus 3 centres which were excluded because the five women they enrolled did not co-operate)
Source of Funding: Not stated
Years: 1993-2000 
ParticipantsINCLUDED:
Women with >10 positive axillary lymph nodes found at mastectomy or breast-conserving surgery, aged not more than 60, Karnofsky index of at least 70
EXCLUDED:
Women with distant metastases, heart disease or reduced lung function
Country: Germany 
InterventionsAll women had four cycles of EC (epirubicin 90mg/m2, cyclophosphamide 600mg/m2). Women randomised to the HDC group then received one cycle of high-dose CTM (cyclophosphamide 6gm/m2 , thiotepa 600mg/m2, mitoxanthrone 40mg/m2) with PBPC support.
Women randomised to the CDC group then received three cycles of CMF (cyclophosphamide 1000mg/m2, methotrexate 80mg/m2, 5-fluorouracil 1200mg/m2).
Both groups had Tamoxifen for 5 years if their hormone receptor status was oestrogen or progesterone +ve

Application of radiotherapy not specified in protocol until 1998: from then on, radiotherapy recommended after both mastectomy and breast -conserving surgery, to start within 3-6 weeks postoperatively 
OutcomesEvent-free survival
Absolute survival
Second cancer 
NotesPower calculation: 320 participants would give 80% power to detect an improvement in the 5 year EFS rate from 25% to 40% (p = 0.05).
Randomisation stopped at 307 in 2000 due to low recruitment

Data are immature: 4 year data in our tables based on results at median 3.8 year follow-up 
Allocation concealment
StudyIBCSG 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation and allocation: Carried out by central data centre
Stratified by menopausal status, hormone receptor status, institution
No of dropouts pre-randomisation: None mentioned
No of women randomised: 344
Number of women analysed: 344
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: None stated
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of Centres: 17
Source of Funding: Grants plus industry support
Years: 1995-2000 
ParticipantsINCLUDED:
Women with stage 2 or stage 3 breast cancer, having at least 10 positive nodes OR at least 5 positive nodes and oestrogen receptor negative OR at least 5 positive nodes and an operable T3 tumour
Countries: Australia, New Zealand, Italy, Switzerland, Hong Kong, Slovenia 
InterventionsHDC arm had 3 cycles of epirubicin 200mg/m2 and cyclophosphamide 4gm/m2 with PBPC support.
CDC arm had 3 cycles of doxorubicin 60mg/m2 or epirubicin 90mg/m2 and cyclophosphamide 600mg/m2 then 3 cycles of cyclophosphamide 100mg/m2, fluorouracil 600mg/m2 and methotrexate 40mg/m2.
After completing chemotherapy all women had tamoxifen 20mg daily for five years 
OutcomesEvent free survival
Overall survival
Treatment related death
Toxicity 
NotesData immature: 4 year data in our tables based on 4 year estimates reported by triallists at median follow-up 47 months. 
Allocation concealment
StudyICCG 2005 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Randomised at central data centre using adapted minimisation, stratifying for centre, menopausal status and no. of involved nodes
Method of allocation: By telephone to central data centre
No of women randomised: 281
Number of women analysed: 279
Number of women not analysed: 2 (lost to follow up)
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 68 (30 in high dose arm, due to toxicity (5), centre error (1), refusal of treatment (10), recurrence (2), death (2), other reasons (10); 38 in control arm, due to toxicity (13), intercurrent illness (2), centre error (2), refusal of treatment (2), recurrence (3), death (2), other reasons (14))
"Intention to treat" analysis: 279 women analysed by intention to treat
Number of centres: 8
Source of funding: Cancer Research UK, Pharmacia, Amgen
Years: 1993-2001 
ParticipantsINCLUDED: Women with primary breast cancer, T1 - T4, aged 60 or less, with at least 4 positive axillary nodes after complete surgical resection and no metastatic disease on bone scan
EXCLUDED: Women with overt metastatic disease or abnormal bone marrow, hepatic or renal function or WHO performance status>1
Countries: UK, Italy, Spain, Australia 
InterventionsAll women had one 3-week cycle of FEC (cyclophosphamide 600 mg/m2, epirubicin 50 mg/m2, fluorouracil 600 mg/m2) followed by two 4-week cycles of FEC (as above but 2 doses per cycle).
Women randomised to the HDC arm then received cyclophosphamide 6 gm/m2, epirubicin 50 mg/m2 and carboplatin 800 mg/m2 with PBSC support.
Women randomised to the control arm had a further three 4-week cycles of FEC as above.
Women who had had conservative surgery and some who had had a mastectomy received radiotherapy. All received tamoxifen for five years. 
OutcomesDisease free survival
Overall survival
Toxicity 
NotesPower calculation: 300 participants would show an improvement from 30-45% in 5 year survival with 80% power (alpha = 0.05). Accrual failed following early reports from other trials.

Data immature: five year data in our tables based on 5 yr estimates by triallists at median 50 months follow up. 
Allocation concealment
StudyJCOG 2001 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Computer-generated, allocation by phone call to centralised trial office
Stratified by: Number of axillary nodes positive, menopausal status, institution
Number of women randomised: 97
Number of women analysed: 95
Number of women not analysed: 2 (ineligible: one was stage IV, one enrolled too late)
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 17 (2 on standard arm: one wanted high dose chemotherapy, one refused any chemotherapy; 15 on high dose arm: 7 had recurrent breast cancer, 7 no reason stated, one was ineligible)
"Intention to treat" analysis: 95/97 participants analysed by intention to treat.
Number of Centres: 8
Source of funding: Not stated
Years: 1993-99 
ParticipantsINCLUDED:
Women with stage I to IIIB breast cancer, postoperatively (all had radical mastectomy)
=/> 10 positive axillary nodes (median 16; range 10-49)
Age 15-55
Grade 0 or 1 performance status
Negative bone marrow aspiration or biopsy, adequate bone marrow, hepatic, renal, cardiac and respiratory function
EXCLUDED:
Previous chemotherapy, radiotherapy or endocrine therapy
Median age was 46
72 (of 95) were premenopausal
Country: Japan 
InterventionsAfter randomisation, all women had 6 cycles of CAF (cyclophosphamide 500mg/m2, adriamycin 40mg/m2, fluorouracil 500mg/m2).
HDC arm then had cyclophosphamide 6gm/m2 and thiotepa 600mg/m2
Both arms: Tamoxifen for at least 2 years 
OutcomesRelapse-free survival
Overall survival
Treatment toxicity 
Notes1. Power calculation: 90% power to detect 30% increase in relapse-free survival at 5 years of a 60% power to detect a 20% increase (p =.05) (one-sided logrank)
2. Large number of withdrawals: Over 17% withdrew before treatment
3. Two ineligible women were randomised and then excluded from event-free survival analysis


Data in our tables derived from 4 year results reported in ASCO 2001poster and slides, which do not report a median follow-up time. Data very immature- study recruited until March 1999. 
Allocation concealment
StudyMCG 2001 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Random number table; allocation by fax to centralised trial office
No of dropouts pre-randomisation: Not stated
Number randomised: 398
Stratified by number of nodes: 4-9 or >9
Number analysed: 382
Number of women not analysed: 16 (ineligible)
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 16 refused treatment (5 on standard dose arm and 11 on high dose arm)
"Intention to treat" analysis: The 382 eligible patients were analysed by intention to treat
Number of centres: Multicentre
Source of funding: Italian Association for Cancer Research and pharmaceutical companies
Years: 1993-98 
ParticipantsINCLUDED:
Post operative women with breast cancer with at least 4 +ve axillary lymph nodes
Aged <60
Country: Italy 
InterventionsWomen randomised to the high dose arm received one cycle of cyclophosphamide 7gm/m2, then one cycle of methotrexate 8gm/m2, then two cycles of epirubicin 120mg/m2, then one cycle of thiotepa 600mg/m2 plus melphalan 160-180mg/m2 plus PBPC transplant.
Women on the control arm received three cycles of epirubicin 120mg/m2 then 6 cycles of CMF (cyclophosphamide 600mg/m2, methotrexate 40mg/m2 & fluorouracil 600mg/m2)
Both arms: Tamoxifen for five years
Women who had had conservative surgery received locoregional radiotherapy 
OutcomesProgression free survival
Overall survival
Treatment-related mortality 
NotesPower calculation: 80% power to detect a 15% increase in progression-free survival at 5 years

Progression-free survival not defined - this outcoem reported as event free survival in this review.

Five year data in our tables based on percentages for five year survial reported by triallists at median follow-up 52 months 
Allocation concealment
StudyMDACC 2000 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Remote computer access; No physician access to computer.
Stratified by: Stage
Number randomised: 78
Number analysed: 78
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment:
High dose arm: Ten (of 39) did not proceed to high dose chemotherapy: (One was denied insurance cover, three refused the treatment, one developed hepatitis B and one was ineligible, four relapsed before high dose treatment). Of the women who proceeded to high dose therapy, four received only one of the two scheduled cycles (three for reasons of toxicity and one refused) and two received different high-dose regimens from those dictated by the protocol.
Control arm: Three (of 39) withdrew, electing to receive high-dose treatment at other institutions.
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of Centres: Not stated
Financed by: Pharmaceutical grants, Public Health Service grants
Years: 1/90-11/97 
ParticipantsINCLUDED:
1. Women with operable Stage II or III breast and 10 or more positive axillary lymph nodes, having had no preoperative chemotherapy OR
2. Women with stage III or locally advanced breast cancer who had had 4 cycles of preoperative chemotherapy and at least 4 positive axillary lymph nodes found at surgery.
Aged under 65
Adequate liver function, renal function, cardiac function, pulmonary function
EXCLUDED:
Comorbid condition that excludes possibility of high-dose chemotherapy
Prior chemotherapy or radiation
HIV positive
Evidence of distant metastasis
Country: USA 
InterventionsWomen entered the trial in two ways.
a) Postoperative women were randomised before receiving any chemotherapy.
b) Women who had chemotherapy preceding surgical resection were randomised before commencing postoperative chemotherapy.
All women received a total of 8 cycles of FAC (5-fluorouracil 1000 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2).
Women randomised to high dose chemotherapy went on to receive 2 cycles of CEP (cyclophosphamide 5250mg/m2, cisplatin 165mg/m2, etoposide 1200mg/m2) with autologous stem cell/bone marrow support. The control group did not receive any further chemotherapy. All women received radiotherapy. Those who were aged >50 with oestrogen receptor positive tumours received tamoxifen for five years. 
OutcomesTime to relapse
Overall survival
Treatment toxicity 
NotesPower calculation: Needed 40 patients in each arm to 80% power to detect 30% improvement in 3 year relapse-free survival. (p = .05)
OR Needed observation of 24 patients who failed to respond to treatment (the latter was achieved)
Text of trial publication differs from flow chart with respect to number of women who withdrew from treatment in high dose group. Figures given here are derived from the text.
Results in our tables based on percentage estimates reported for three year survival. Data are mature: median follow up 6.5 years. 
Allocation concealment
StudyPEGASE 01 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Not stated
Number of dropouts pre-randomisation: Not stated
Number of women randomised: 314
Number of women analysed: 314
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: 15 did not complete high dose treatment
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: Not stated
Source of funding: Not stated
Years: 12/94-12/98 
ParticipantsINCLUDED:
Postoperative women with breast cancer
<60 years
>7 nodes involved
No metastatic disease on clinical examination
Country: France 
InterventionsAll women received 4 cycles of FEC (fluorouracil 500mg/m2; cyclophosphamide 500mg/m2; epirubicin 100mg/m2)
Women on the high dose arm then received one cycle of CMA (cyclophosphamide 120mg/kg; mitoxantrone 40mg/m2; alkeran 100mg/m2) plus PBPC transplant (harvested during 2nd or 3rd FEC cycles with GCSF priming).
Women on the CDC arm had no further chemotherapy
All women had radiotherapy, and postmenopausal hormone receptor positive women also had Tamoxifen. 
OutcomesEvent-free survival
Overall survival
Toxicity
Quality of life
Cost effectiveness 
NotesPower calculation: 90% power to detect a 20% increase in disease free survival at 3 yrs (p=0.05).
Data are immature. Three year survival results in our tables are based on 3-year percentages reported by the triallists at a median follow up of 39 months. 
Allocation concealment
StudyWSG 2003 
MethodsRandomised controlled trial
Method of randomisation: Not stated
Number of dropouts pre-randomisation: Not stated
Number of participants randomised: 403
Number of participants analysed: 403
Number of women not analysed: None
Number of breaches of protocol/ failure to receive prescribed treatment: High dose arm: 8 received no protocol therapy, 3 crossed to opposite arm, one was male (*see Participants), 4 had metastases, 14 had no documented radiotherapy. Control arm: 7 received no protocol treatment, 1 crossed to opposite arm, 2 had metastases, 19 had no documented radiotherapy
"Intention to treat" analysis: Yes
Number of centres: 6
Source of funding: Not stated
Years: 6/95 - 6/02 
ParticipantsINCLUDED:
Women* with breast cancer within 6 weeks of complete resection, No metastatses on CXR, liver US, bonescan. Adequate organ function Performance status under 2
18-60 years
At least 10 axillary nodes involved

* One male was randomised: it is unclear whether this was a breach of protocol.

Country: Germany 
InterventionsAll women received 2 cycles of EC (cyclophosphamide 600mg/m2; epirubicin 90mg/m2) 2 weeks apart with GCSF priming
Women on the high dose arm then received tandem EC-thiotepa (cyclophosphamide 3000; epirubicin 90, thiotepa 400 mg/m2 X 2 cycles 28 days apart) plus PBPC transplants (harvested after EC with GCSF priming).
Women on the CDC arm had 4 further cycles of EC 2 weeks apart with GCSF priming ("dose-intense" regime)
All women had radiotherapy, and postmenopausal hormone receptor positive women also had Tamoxifen. 
OutcomesEvent free survival
Overall survival
Toxicity 
NotesPower calculation: 80% power to detect a 10% absolute reduction in EFS after 3 years
ASCO abstract at 34.6 month follow up gives estimated survival for 2 and 4 years only. 3 year data reported in our tables is estimated from graphs in 2003 ASCO slide presentation. 
Allocation concealment
CDC = Conventional adjuvant chemotherapy
CMF = Cyclophosphamide, Methotrexate and 5-Fluorouracil
EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer
GCSF = Granulocyte colony-stimulating factor
HDC = High dose chemotherapy
LVE = Left ventricular ejection fraction (cardiac function test)
PPC = Peripheral blood progenitor cells
+ve = positive


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Bergh 2000 This study did not have a control group receiving conventional-dose chemotherapy: both arms of the study were treated with experimental therapies. Participants with bony micro-metastases were not excluded from the study. 
Bezwoda 1999 This study was formally withdrawn from the scientific domain at the request of the University of Witwatersrand in South Africa in February 2000 after an investigation into possible serious breaches of scientific honesty and integrity. The data presented at ASCO 1999 are incorrect. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Prognostic factors of women in the included studies
Study IDMedian AgeTumourMed. nodes +veMin. nodes +ve>9 nodesOestro +veProgest. +veOtherPremenop'sal
ACCOG 2004 45 3 cm max. 45% 31% (ER or PR +ve) 31% (ER or PR +ve) 43% receptor unknown  
CALGB 45 3 cm median 14 (range 10-52) 10 100% 69%    
Dutch Pilot 45 T1 5%; T2 30%; T3 45%; T4 10%; Tx 10%  N/A: Had pre-op chemo N/A 20% 25% 54% receptor unknown 83% 
Dutch Intergroup 45.7 T1 22%; T2 60%; T3 16%  35.8% 65% 53% 28% oestrogen receptor negative  
ECOG 2003 44   10  60% 59% 46% > 14 +ve nodes 72% 
GAGB 2004    10 100% 60% 40%  58% 
IBCSG 2003 46 T1 26%; T2 51%; T3 20% 13 5-10 depending on other prognostic factors 73%   40% oestrogen & progesterone receptor -ve 67% 
ICCG 2004 47 (range 24-60) T1 28%; T2 54%; T3 14%; unknown 4% 9 (range 4 - 36) 45% 43% 25% 38% receptor status not known 70% 
JCOG 46  16 (range 10-49) 10 100%    74% 
MDACC 45   10 at diagnosis or 4 after initial chemo >60% 50% 45% 5% receptor unknown  
MCG    62%     
Pegase 01 2003 46 (mean)  13 31%   68% 
WSG 2003 47 Mean size 3.3-3.5 cm 17-18 10 100% 63%   53% 

Table 02 Control arm - chemotherapy doses (per m2)
StudyPhase 1Phase 2
ACCOG 2004 doxorubicin 75mg
4 cycles 
cyclophosphamide
methotrexate
fluorouracil
8 cycles (doses not stated) 
CALGB 1995 cyclophosphamide 600mg
doxorubicin 60 mg
fluorouracil 1200mg
4 cycles 
cyclophosphamide 900mg
cisplatin 90mg
carmustine 90mg
1 cycle with GCSF 
Dutch Intergroup 2003 cyclophosphamide 500mg
epirubicin 90mg
fluorouracil 500mg
5 cycles 
 
Dutch Pilot 1998 cyclophosphamide 500mg
epirubicin 90mg
fluorouracil 500mg
4 cycles 
 
ECOG 2003 cyclophosphamide 1400mg (po)
doxorubicin 60mg
fluorouracil 1000mg
X 6 cycles 
 
GABG 2004 cyclophosphamide 600mg
epirubicin 90mg
4 cycles 
cyclophosphamide 1gm
methotrexate 80gm
fluorouracil 1200mg
3 cycles 
IBSCG 2003 doxorubicin 60mg or epirubicin 90mg
cyclophosphamide 600mg
3 cycles 
cyclophosphamide 1400mg (po)
fluorouracil 1200mg
methotrexate 80mg
X 3 cycles 
ICCG 2004 cyclophosphamide 600 mg
epirubicin 50mg
fluorouracil 500mg
1 cycle 
cyclophosphamide 1200 mg
epirubicin 100mg
fluorouracil 1000mg
5 cycles 
JCOG 2001 cyclophosphamide 500mg
doxorubicin 40mg
fluorouracil 500mg
6 cycles 
 
MCG 2001 epirubicin 120mg 3 cycles cyclophosphamide 600mg methotrexate 40mg fluorouracil 600mg 6 cycles 
MDACC 2000 cyclophosphamide 500mg
doxorubicin 50mg
fluorouracil 1gm
8 cycles 
 
Pegase 01 2003 cyclophosphamide 500mg
epirubicin 100mg
fluorouracil 500mg
4 cycles 
 
WSG 2003 cyclophosphamide 600mg
epirubicin 90mg
4 cycles X 2 weekly 
cyclophosphamide 600 mg
methotrexate 40 mgs
fluorouracil 600 mg
3 cycles X 2 weekly with GCSF 

Table 03 High dose chemo regimes (all doses per m2 unless otherwise stated)
StudyInitial phaseHigh dose cycle 1High dose cycle 2High dose cycle 3High dose cycle 4Regimen
ACCOG 2004 4 cycles of doxorubicin (as control arm) followed by: cyclophosphamide 4 gm cyclophosphamide 6gm
thiotepa 800mg 
  Divided doses over 4 days 
CALGB 1995 4 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin & fluorouracil (as control arm) followed by: cyclophosphamide 5.625gm
cisplatin 165mg
carmustine 600mg 
   Divided doses over 3 days 
Dutch
I'Group
2003 
4 cycles of cyclophosphamide, epirubicin & fluorouracil (doses as control arm) followed by: cyclophosphamide 6gm
thiotepa 480mg
carboplatin 1600mg 
   Divided doses over 4 days 
Dutch Pilot 1998 4 cycles of cyclophosphamide, epirubicin & fluorouracil (as control arm) followed by: cyclophosphamide 6gm
thiotepa 480mg
carboplatin 1600mg 
   Divided doses over 4 days 
ECOG 2003 6 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin & 5FU (as control arm) followed by: cyclophosphamide 6gm
thiotepa 800mg 
   Continuous infusion over 4 days 
GABG 2004 4 cycles of cyclophosphamide & epirubicin (as control arm) followed by: cyclophosphamide 6gm
thiotepa 600mg
mitoxantrone 40mg 
   Divided doses over 4 days 
IBCSG 2003 No common path with control group protocol epirubicin 200mg
cyclophosphamide 4gm 
As cycle 1 As cycle 1  3 X 21 day cycles 
ICCG 2004 2 cycles of cyclophosphamide, epirubicin and fluorouracil (as control arm cycles 1 & 2) cyclophosphamide 6gm
thiotepa 600mg
carboplatin 800mg 
   Continuous infusion over 4 days 
JCOG 2001 6 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin & fluorouracil (as control arm), followed by: cyclophosphamide 6gm
thiotepa 600mg 
    
MCG 2001 No common path with control group protocol cyclophosphamide 7gm methotrexate 8gm epirubicin 120mg X 2 thiotepa 600mg melphalan 160-180mg Four high dose treatments in sequence 
MDACC 2000 8 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin & fluorouracil (as control arm), followed by: cyclophosphamide 5.25gm
cisplatin 165 mg
etoposide 1.2gm 
As cycle 1   Divided doses over 3 days. 2nd cycle given when haematologically safe 
Pegase 01 2003 4 cycles of cyclophosphamide, epirubicin & fluorouracil (as control arm), followed by: cyclophosphamide 120mg
mitoxantrone 45 mg
alkeran 140mg 
    
WSG
2003 
2 cycles of cyclophosphamide and epirubicin (as control arm) followed by: cyclophosphamide 3 gm
epirubicin 90 mg
thiotepa 400 mg 
As cycle 1   High dose cycles q28 days 

Table 04 Quality of the included studies
Study IDSecure randomisationConcealed allocationData maturityMedian follow-upIntention to treatBalanced prognosisAny other bias?
ACCOG 2004 Yes Yes No 4 years Yes Yes  
CALGB 1995 Method not stated Method not stated No 7.3 years Yes Yes Control arm received relatively high dose of consolidation chemo 
Dutch Pilot 1998 Yes Yes 5 years 6.9 years Yes Yes  
Dutch Intergroup 2003 Yes Yes No 57 months Yes Yes  
ECOG 2003 Method not stated Not stated No 6.1 years 5% not analysed Yes  
GAGB 2004 Yes Yes No 3.8 years Yes Control arm had less women with <16 +ve nodes, small tumours and more high grade tumours: triallists suggest there was overall balance between the arms  
IBCSG 2003 Yes Yes No 47 months Yes Yes  
ICCG 2004 Yes Yes No 50 months 2 losses to follow up (<1%) Yes 25% did not complete all treatment 
JCOG 2001 Yes Yes No Not stated - 4 year analysis given 2 women (2%) not analysed Not stated Large number of withdrawals: 17.7% of participants did not receive allocated treatment 
MDACC 2000 Yes Yes 3 years 6.5 years Yes Yes  
MCG 2001 Yes Yes No 52 months 4% not analysed Not stated  
PEGASE 01 2003 Method not stated Method not stated No 39 months Yes Yes  
WSG 2003 Method not stated Method not stated No 35 months Yes Yes  

Table 05 Non-fatal morbidity - descriptive data
Study IDHaemopoieticGastrointestinalPulmonaryCardiac eventsNeurologicalOther toxicityLate/ long termSecond cancersTriallist's summary
ACCOG 2004 Standard chemo: Grade 4 neutropenia 15% Haemorrhage >/= grade 2:
High dose arm 8%
Control arm 1%
Platelet-related toxicity >/= grade 3:
High dose arm 19%
Control arm 1%
Neutrophil-related toxicity >/= grade 4:
High dose arm 21%
Control arm 22% 
Nausea >/= grade 3:
High dose arm 30%
Control arm 27%
Vomiting >/= grade 4:
High dose arm: 14%
Control arm: 2%
Diarrhoea >/= grade 3:
High dose arm 23%
Control arm 1% 
Rhythm toxicity >/= grade 2:
High dose arm 2%
Functional toxicity >/= grade 2:
High dose arm 2%
Pericardial toxicity >/= grade 1:
High dose arm 1% 
Cortical neurotoxicity >/= 1
High dose arm 2%
Control arm 1%
Constipation >/= 3:
High dose arm 2%
Control arm 1% 
Both trial arms: Menopausal symptoms common.
High dose arm: several cases of shingles, which responded to acyclovir.
Nitrogen or creatinine disorder >/= grade 2 2%
Proteinuria >/= grade 2 2%
Haematuria >/= grade 2 5%
Allergy >/= grade 2 8%
Skin problem >/= grade 3 6%
Infection >/= grade 3 28%
Local pain >/= grade 2 6%
Control arm:
Haematuria >/= grade 2 2%
Allergy >/= grade 2 1%%
Skin problem >/= grade 3 2%
Infection >/= grade 3 4%% 
   
CALGB 1995 Leukopenia and thrombocytopenia common in both groups but more severe and persistnent in HDC arm  Toxicity >/= grade 3:-
High dose arm: >10%
Control arm: "infrequent" 
 Toxicity >/= grade 3:-
High dose arm: >10%
Control arm: "infrequent" 
Hepatic toxicity >/= grade 3:-
High dose arm: >10%
Control arm: "infrequent" 
 High dose arm: 16 second cancers (4%) (including acute myeloiod leukaemia or myelodysplatic syndrome 7; breast cancer 5)
Control arm: 20 second cancers (5%) (including acute myeloid leukaemia or myelodysplstic syndrome 4; breast cancer 8)

9/13 breast cancers considered new primaries 
 
Dutch Pilot High dose chemo: all hospitalised for 13-30 days for haemopoietic recovery. Median neutropenic fever 5 days Standard chemo: neutropenic fever after 4% of cycles. High dose: mucousitis 85% (severe in 22%), diarrhoea common. Standard chemo: Mild nausea and vomiting, mucositis (28% of cycles), diarrhoea (4% of cycles)  See long term events  Both arms: alopecia 100%, fatigue common, lymphoedema of arm in 20% High dose: ovarian failure 100%, radiation pneumonitis 10%, Standard dose: radiation pneumonitis 2% High dose arm: one case hypothyroidism, one case auto-antibody production
Control arm: one case hypothyroidy, one myocardial infarction 
At median follow-up of 7 years:
High dose arm: 4/41 (basal cell skin cancer 1, colon 1, myelodysplastic syndrome 2)
Control arm: 1/40 (colon) 
High dose: "Moderately well tolerated but substantial though reversible toxic effects". Standard dose: "Mild toxicity" 
Dutch Intergroup High dose: trnsfusion dependent 100%
Standard chemo: fever and neutropenia requiring antibiotics 1% of episodes 
High dose: nausea and vomiting 100%
Standard chemo: moderate or severe mucousitis <1% of courses, moderate or severe nausea 10% of courses 
 High dose: cardiac arhythmia 1/442, possible heart failure 1/442  High dose: high fever (necessitating early termination of treatment): 4 women (1%)  By median follow up 57 months:
High dose arm: 21/442 (breast 12, melanoma 3, endometrium 2, non melanoma skin cancer 2, head and neck 1, ovarian1).
Control arm: 15/443 (breast cancer 9, melanoma 1, nonmelanoma skin cancer 1, myelodysplasia or leukaemia 1, ovarian 1, endometrium 1, head and neck 1). 
High dose: "Well tolerated" 
ECOG High dose: leukopenia 98%,granulocytopenia 94%, thrombocytopenia 97%, anaemia 62%,
Standard chemo: granulocytopenia and thrombocytopenia 90% (grade 3 or 4) 
High dose: nausea 32%, vomiting 16%, diarrhoea 22%, stomatitis 37% Standard chemo: nausea 11%, vomiting 8%, stomatitis 4% (all grade 3 or 4) Standard chemo: 1% (grade 3 or 4)  Standard chemo: 6% (grade 3 or 4) High dose: infection 21%, liver effects 13%, skin effects 11%, diabetes 14% Standard dose: hyperglycaemia 2%, Phlebitis 1%, hepatotoxicity 1% (all grade 3 or 4)  By median 6.1 years:
High dose: 15/254 (ovary 2, myelodysplastic syndrome or acure myelogenous leukaemia 9, nonmelanoma skin cancer 2, cervix 1, sarcoma 1)
Control arm: 9/257 (thyroid 1, kidney 2, melanoma 2, nonmelanoma skin cancer 1, myeloma 1, endometrium 1, non-Hodgkin's lymphoma 1) 
 
GAGB 2004  High dose: Grade 3 or 4 gastrointestinal toxicity <1%;
Grade 3 or 4 oral mucosal toxicity 5% 
Grade 3 or 4 toxicity <1%  High dose: Grade 3 or 4 toxicity nil High dose: Grade 3 or 4 toxicity: Bladder <1%; kidney nil; liver nil    
IBCSG High dose: myelosupression
Standard dose: neutropenia 
High dose: nausea and vomiting; mucositis     Permanent amenorrhoea: High dose arm 77/95 (81% overall, age <40 years 61%; age >40 years 96%); Standard dose arm 61/98 (63% overall age <40 years 24%; age >40 years 84%)  High dose: Overall toxicities Grade three 1%; Grade four 98%;
Standard dose: Overall toxicities Grade 3: 41%, Grade 4: 35% 
ICCG 2004 High dose: leucopenia & thrombocytopenia presumed 100% but nadir count not always available (grade 3 or 4)
Control group:
(second half of course): leucopenia 14%, thrombocytopenia 0% (grade 3 or 4) 
High dose: nausea and vomiting 46%, mucousitis 22% (grade 3 or 4)
Control group (second half of course): nausea and vomiting 5%, mucousitis 2% (grade 3 or 4) 
High dose: Pulmonary embolus 1/143 respiratory failure requiring ventilator 1/143 High dose: severe cardiac arrhythmia 2% (3/143)  High dose: hair loss 100%, fever (no infection) 17%, infection 24%, "other" 28% (grade 3 or 4), deep vein thrombosis 1/143
Control group (second half of course): hair loss 9%, fever (no infection) 0%, infection 3%, "other" 5% (grade 3 or 4), deep vein thrombosis 1/138 
After chemotherapy: 227 toxic events occurred (127 in high dose arm, 110 in control arm), of which 30% related to tamoxifen. Of the others, 7 events deemed life-threatening (5 in high dose group, 2 in control arm.

All premenopausal women developed amenorrhoea following completion of chemotherapy 
High dose: 2/143 (breast 1, ovarian 1)
Control arm: 6/138 (breast 5, ovarian 1) 
 
JCOG  High dose: vomiting 62%, diarrhoea 29%, mucousitis 15%, (grade 3 or 4)  High dose: grade 3 arrythmia 3%,  High dose: Grade 3 or 4 infection: 6%    
MDACC High dose: Length of hospital stay not stated. Standard dose: 22% admitted with infection or fever High dose: mild/moderate vomiting 80%, mild/moderate diarrhoea 58%, mild/moderate mucousitis 83%. Standard dose: Nausea and vomiting moderate75%, severe 16%. Diarrhoea moderate 19%, severe 8%. Mucousitis moderate 36%, severe 10%. High dose: One case (severe) High dose: moderate/severe 8%. Standard dose: One woman (1%) had myocardial infarction High dose: hearing loss 2 cases (6%) - one permanent, mild/moderate peripheral neuropathy 11%. High dose: Renal: 25% (22% mild, <3% severe), hepatic (mild/moderate) 31%, bladder (moderate) 25%, skin (mild) 8% High dose: one case of avascular necrosis
Standard dose: One woman (1%) had cerebrovascular accident, one (1%) had hepatic fibrosis. 
High dose: one case of acute myeloid leukaemia "Overall there was greater and more frequent morbidity associated with high dose chemotherapy" 
MCG          
Pegase 01 2003          
WSG 2003  High dose arm: nausea 25%, mucousitis 18%, diarrhoea 5%
Control arm: nausea 10%, mucousitis 10%, diarrhoea 2%
(all grade 3 or 4, percentages are approx.) 
High dose arm: 1%
Control arm 2%
(grade 3 or 4, percentages are approx) 
High dose arm: 3%
Control arm: 1%
(grade 3 or 4, percentages are approx) 
 High dose arm: grade 3 or 4 skin toxicity 3%, amenorrhoea 100%
Control arm: grade 3 or 4 skin toxicity 2% 
  Both high dose chemotherapy and dose-dense conventional chemotherapy are feasible with tolerable toxicity in a multicentre setting 

Table 06 Breast cancer staging
StageWhat stage means
Breast tumour 2 cm or less in diameter and does not appear to have spread beyond the breast 
IIA Breast tumour over 2 cm in diameter OR has spread to the axillary (underarm) lymph nodes on the same side as the breast cancer. The nodes are not stuck to one another or to the surrounding tissues 
IIB Breast tumour over 2 cm in diameter AND has spread to the axillary nodes on the same side as the breast cancer. The nodes are not stuck together or to the surrounding tissues. OR the tumour is larger than5 cm in diamter (and nodes are clear) 
IIIA Breast tumour over 5 cms in diameter AND has spread to the axillary lymph nodes on the same side OR tumour has spread to the lymph nodes on the same side as the breast cancer and the nodes are stuck to each other or to the surrounding tissues 
IIIB Breast tumour has spread to chest wall or skin OR tumour has spread to internal mammary lymph nodes on the same side as breast tumour 
IV Tumour has spread from breast to distant sites or to supraclavicular (above collarbone) lymph nodes 


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Williams 1992
Williams SF, Gilenski T, Mick R. High dose consolidation therapy with autologous stem cell rescue in Stage IV breast cancer: A follow-up report. J Clin Oncol 1992;10:1743-7.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 High dose chemotherapy versus standard chemotherapy
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia libre de eventos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Supervivencia global    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Mortalidad relacionada con el tratamiento135064Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%8.58 [4.13, 17.80]
04 Segundos cánceres52543Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.14 [0.78, 1.67]


CARÁTULA
Titulo

Quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea o células madre versus quimioterapia convencional para mujeres con cáncer de mama precoz de mal pronóstico

Autor(es)

Farquhar C, , Marjoribanks J, Basser R, Lethaby A

Contribución de los autores

Cindy Farquhar redactó el protocolo, buscó y seleccionó los estudios, extrajo los datos y redactó el texto de la revisión. Jane Marjoribanks seleccionó los estudios, extrajo e introdujo los datos, completó las tablas de estudios incluidos y excluidos y colaboró en la redacción del documento. Russell Basser editó el protocolo, seleccionó los estudios, extrajo los datos e hizo comentarios sobre el borrador en varias ocasiones, en especial mediante el aporte de asesoramiento en contenido. Anne Lethaby hizo comentarios sobre el borrador del protocolo, proporcionó asesoramiento estadístico y comentó sobre el borrador en varias ocasiones.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/3
Número de revisión publicada inicialmente2003/1
Fecha de la modificación más reciente23 mayo 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente23 mayo 2005
Cambios más recientes Los siguientes cambios se hicieron desde la última vez que se publicó esta revisión: Búsqueda actualizada hasta noviembre de 2004 Se han incluido cuatro nuevos ensayos: ICCG 2005, ECOG 2003, IBSCG 2003, WSG 2003 Los resultados actualizados de los siguientes seis ensayos incluidos (y las referencias de los ensayos actualizadas para reflejar el año de la primera publicación, en los casos cuyas referencias anteriores correspondían a fuentes no publicadas):ACCOG 2004 (anteriormente referenciado como ACCOG 2002)CALGB 2005 (anteriormente referenciado como CALGB 1995)El estudio piloto holandés (Dutch Pilot 1998) informó datos de 7 añosEl estudio intergrupal holandés (Dutch Intergroup 2003) (anteriormente referenciado como Dutch Intergroup 2000) Pegase 01 2003 (anteriormente referenciado como PEGASE 01 2001)GABG 2004 (anteriormente referenciado como GABG 2002) Cuatro ensayos eliminados de los ensayos excluidos dado que eran claramente irrelevantes a la pregunta de esta revisión o no eran ECA:Basser 1995, Namer 1999, Shpall 1999, Ueno 1999
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos19 noviembre 2004
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Cindy Farquhar
Coordinating editor of Cochrane MDSG
Obstetrics & Gynaecology
National Women's Hospital
Private Bag 92019
University of Auckland
Auckland
1003
NEW ZEALAND
tel: 64 9 373 7599
c.farquhar@auckland.ac.nz
fax: 64 9 303 5969
Número de la Cochrane LibraryCD003139
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • RAND Corporation, Santa Monica, California (Supported by the Robert Wood Johnson Foundation Grant #044128) USA
Recursos internos
  • University of Auckland NEW ZEALAND

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [administration & dosage] [adverse effects]; Bone Marrow Transplantation; Breast Neoplasms [drug therapy] [mortality] [surgery]; Combined Modality Therapy; Randomized Controlled Trials; Stem Cell Transplantation; Survival Rate; Transplantation, Autologous

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.