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Terapia de reemplazo hormonal para la función cognitiva en mujeres postmenopáusicas Lethaby A, Hogervorst E, Richards M, Yesufu A, Yaffe K Fecha de la modificación más reciente: 07 de marzo de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 10 de setiembre de 2007

Existen pruebas convincentes que la terapia estrogénica o la terapia combinada con estrógeno más un progestágeno no protegen contra el deterioro del funcionamiento cognitivo global de las mujeres postmenopáusicas mayores con capacidad intelectual normal.

Los estudios realizados en animales (tanto en el laboratorio como en animales vivos) indican que el estrógeno solo quizás proteja el cerebro a medida que las mujeres envejecen. Después de la menopausia, en las mujeres descienden los niveles de estrógenos y se ha afirmado que la terapia con estrógenos preserva o mejora la función cognitiva en las mujeres posmenopáusicas. Esta revisión no encontró pruebas de beneficios de ningún tipo de estrógeno sobre el funcionamiento cognitivo global en las mujeres postmenopáusicas mayores, ya sea cuando se administró como terapia a corto plazo o como terapia a más largo plazo (hasta cinco años). Tampoco se hallaron pruebas de un efecto beneficioso global de la terapia con estrógeno y progestágeno combinados. Hubo pruebas insuficientes para determinar si algún tipo de terapia de reemplazo hormonal tenía efectos beneficiosos o perjudiciales sobre ciertos tipos específicos de habilidad cognitiva, tales como la memoria verbal o visual.

En general, casi todas las funciones cognitivas se deterioran con la edad, pero hay una gran variabilidad, desde un envejecimiento "satisfactorio" hasta la demencia (Huppert 1997). Los factores determinantes de esta variabilidad son inciertos, aunque las mujeres mayores parecen presentar un riesgo más alto de contraer enfermedad de Alzheimer (EA) que los hombres mayores (Launer 1999). Si bien este hecho puede deberse a que las mujeres alcanzan una mayor edad y el envejecimiento es un factor de riesgo para la EA, la incidencia específica por edad de la EA es también mayor en las mujeres que en los hombres (Fratiglioni 2000). Se ha sugerido que las deficiencias en las hormonas esteroides en las mujeres mayores pueden jugar un papel en esta diferencia.

Los estrógenos son las hormonas esteroides producidas en las mujeres por los ovarios. Las células que producen estrógenos merman con la menopausia y las mujeres postmenopáusicas presentan niveles de estrógenos mucho menores que los hombres. En los hombres, y en las mujeres después de la menopausia, la fuente principal de estrógenos proviene de la conversión de precursores de andrógenos circulantes. En las mujeres, la fuente principal de esteroides androgénicos son los ovarios (células tecales) y la corteza suprarrenal, mientras que en los hombres son los testículos. Los estrógenos tienen una función importante en el ciclo reproductivo femenino, sin embargo, estudios en animales y células in vivo han indicado que los estrógenos también pueden proteger las estructuras cerebrales, incluidas las relacionadas con la memoria, como el hipocampo y el prosencéfalo basal colinérgico (McEwen 1997). Al parecer, una serie de mecanismos participan en este proceso, que incluyen efectos antiamiloidogénicos, antioxidantes, crecimiento dendrítico y efectos sobre diversos neurotransmisores involucrados en la función cognitiva (McEwen 1997; Silva 2001).

Es posible que el mantenimiento de niveles elevados de estrógenos en las mujeres mediante la terapia de reemplazo estrogénico (TRE) o la terapia combinada con estrógenos y progestágenos (terapia de reemplazo hormonal - TRH) facilite protección contra el deterioro cognitivo y el desarrollo de la EA u otros síndromes de demencia (ver Hogervorst 2002 b). La TRE o la TRH postmenopáusica se prescribe generalmente para tratar los síntomas menopáusicos, tales como los sofocos y la sudoración nocturna, o como tratamiento o prevención para la osteoporosis. Antes de 2002, varios estudios observacionales amplios indicaron que la TRE o la TRH también desempeñaban una función en la prevención de la enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, varios ensayos aleatorios recientes han demostrado que los perjuicios superan los beneficios de la TRH o la TRE; se ha notificado una mayor asociación de la TRH con EC, accidente cerebrovascular, TEV y cáncer de mama y una mayor asociación de la TRE con accidente cerebrovascular y cáncer de mama (Farquhar 2005). Muchos de estos ensayos tenían tamaños de muestra amplios con adecuado poder estadístico, seguimiento prolongado, variables de evaluación clínicamente relevantes e incluían principalmente mujeres mayores con menopausia natural. Por lo tanto, la TRH o la TRE actualmente sólo juegan un papel en el tratamiento a corto plazo de la sudoración nocturna o los sofocos intolerables en las mujeres que se hallan cerca de la menopausia y estos fármacos ya no se consideran de primera línea para la prevención de la osteoporosis. En las mujeres postmenopáusicas con histerectomía, la terapia de reemplazo se administra generalmente en forma de TRE, en tanto que la TRH se prescribe en las mujeres con útero intacto para reducir el riesgo de hipertrofia del endometrio o cáncer.

Varios estudios observacionales encontraron que las mujeres que emplearon TRH o TRE después de la menopausia tienen una mejor función cognitiva que las mujeres de los grupos de control (Hogervorst 2000; Yaffe 1998 a), pero, como en el caso de la evaluación de la relación entre TRH/TRE y enfermedad cerebrovascular, los estudios observacionales están sujetos al sesgo (Barrett-Connor 1991). Las mujeres que deciden utilizar TRH o TRE después de la menopausia tienen en general un nivel de educación mas alto, un modo de vida más saludable y un mejor estado de salud antes de emplear TRE o TRH que las mujeres que deciden no utilizar este tipo de terapias (Matthews 1996). Por lo tanto, el empleo de TRE o TRH puede estar asociado con un modo de vida más saludable en general, que a su vez podría estar asociado con una mejor función cognitiva. Además, a pesar de los mecanismos biológicamente posibles de los estrógenos para la protección contra el envejecimiento cerebral, la mayoría de las revisiones han llegado a la conclusión de que los estudios realizados en seres humanos tienen problemas metodológicos considerables y, en consecuencia, los resultados son cuestionables (Hogervorst 2000; Yaffe 1998 a). Una revisión reciente (Maki 2006) ha sugerido que los efectos podrían ser diferentes en mujeres postmenopáusicas más jóvenes en contraposición con mujeres mayores. Esta revisión presentó por separado los resultados de las mujeres menores de 65 años y mayores de 65 años. Los autores hallaron pruebas convincentes de que la terapia hormonal a largo plazo en las mujeres mayores no mejoraba el funcionamiento cognitivo. Indicaron que podría haber un beneficio del estrógeno solo en las mujeres postmenopáusicas más jóvenes pero los ensayos incluidos eran poco convincentes debido a su pequeño tamaño y su corta duración.

Antes de esta actualización, la mayoría de los estudios que evaluaron los efectos de la TRE o la TRH sobre las habilidades cognitivas en mujeres postmenopáusicas fueron de poca duración y muchos tenían numerosos defectos metodológicos, lo que daba lugar a conclusiones inciertas. La publicación de varios estudios amplios, con períodos adecuados de seguimiento y variables de evaluación clínicamente relevantes, ha impulsado esta actualización.

Evaluar los efectos de la terapia con estrógenos solamente (TRE) o en combinación con un progestágeno (TRH) sobre la función cognitiva de mujeres posmenopáusicas.

Los ensayos se identificaron a partir de una búsqueda realizada en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos el 7 de marzo de 2006, con los siguientes términos: HRT, ERT, ORT, PORT, Oestrogen*, estrogen*, progesteron*, progestagen, estradiol.

En aquel momento, el Registro Especializado contenía registros de las siguientes bases de datos:

Además, MEDLINE (1966-2006/02); EMBASE (1985-2006/02); PsycINFO (1967-2006/02) y CINAHL (1982-2006/01) fueron examinadas, ya que el Registro del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos no contiene todos los ensayos con voluntarias sanas.

MEDLINE
#1 "Hormone-Replacement-Therapy"/ all subheadings
#2 HRT or ERT or ORT or PORT or oestrogen* or estrogen* or progesteron*
#3 estradiol* or progestagen*
#4 #1 or #2 or #3
#5 cognit* or QOL or "quality of life" or mood* or memor*
#6 #4 and #5
#7 #6 and (post-menopausal or "post menopausal")
#8 #7 and (random* or double-blind* or placebo*)

EMBASE
#1 explode "Hormone-Replacement-Therapy"/ all subheadings
#2 HRT or ERT or ORT or PORT or oestrogen* or estrogen* or progesteron*
#3 estradiol* or progestagen*
#4 #1 or #2 or #3
#5 cognit* or QOL or "quality of life" or mood* or memor*
#6 #4 and #5
#7 #6 and (post-menopausal or "post menopausal")
#8 #7 and (random* or double-blind* or placebo*)

PsycINFO
#1 "Hormone-Therapy" in MJ,MN
#2 HRT or ERT or ORT or PORT or oestrogen* or estrogen* or progesteron*
#3 cognit* or QOL or "quality of life" or mood* or memor*
#4 (#1 or #2) and #3
#5 #4 and (post-menopausal or "post menopausal")

CINAHL
#1 "Hormone-Replacement-Therapy"/ all subheadings
#2 HRT or ERT or ORT or PORT or oestrogen* or estrogen* or progesteron*
#3 estradiol* or progestagen*
#4 #1 or #2 or #3
#5 cognit* or QOL or "quality of life" or mood* or memor*
#6 #4 and #5
#7 #6 and (post-menopausal or "post menopausal")
#8 #7 and (random* or double-blind* or placebo*)

Los estudios eran elegibles para su inclusión sí estaban publicados en inglés.

Selección de los estudios

Tres revisores (EH, AL y KY) leyeron los resúmenes de las referencias recuperadas mediante la búsqueda para descartar los estudios que claramente no eran aptos para su inclusión (como los que no eran aleatorios, controlados con placebo o doble ciego, o no medían la función cognitiva). Los revisores estudiaron el texto completo de las referencias restantes y seleccionaron, de forma independiente, los estudios para su inclusión. Los desacuerdos sobre las listas obtenidas se resolvieron mediante discusión entre todos los revisores, a fin de llegar a la lista final de estudios incluidos.

Evaluación de calidad

Dos revisores evaluaron la calidad de los estudios según las guías de la Colaboración Cochrane que se centran la ocultación de la asignación al tratamiento.

La categoría A (adecuada) indica que el trabajo describe la asignación al tratamiento por medio de: (1) algún tipo de programa aleatorio centralizado, tal como proporcionar información de un participante del estudio por teléfono a un consultorio para recibir la asignación al grupo de tratamiento; (2) algún tipo de programa de asignación al azar controlado por una farmacia; (3) contenedores numerados o codificados, de manera similar a un ensayo farmacéutico, en el cual se administra a los pacientes incluidos cápsulas provenientes de envases numerados de apariencia idéntica, de manera secuencial. (4) un sistema informatizado in situ o codificado, a condición de que las asignaciones se encuentren en un archivo bloqueado, no accesible a la lectura, al cual se puede acceder solamente al introducir las características de un participante incluido; o (5) si se usaron sobres de asignación, el informe debe especificar por lo menos que eran sobres numerados en forma secuencial, lacrados y opacos; (6) otras combinaciones de los elementos del proceso descritos que aseguraran una ocultación adecuada.

La categoría B (incierta) indica que el informe no incluye una descripción de cómo se realizó la ocultación de la asignación al azar a los grupos de tratamiento y los autores no responden a las solicitudes de esta información. Los ejemplos incluyen: (1) sobres de asignación sin descripción de medidas preventivas adecuadas; (2) uso de una "lista" o "tabla"; (3) "moneda al aire"; (4) un ensayo en el que la descripción sugiere una ocultación adecuada, pero otras características son sospechosas - por ejemplo, grupos de tratamiento y control notablemente desiguales, un ensayo descrito como aleatorio pero del que no se pueden obtener más detalles.

Categoría C (inadecuada) cuando el informe describe la asignación del tratamiento por: (1) i) alternancia (2) referencia a los números de historia clínica, fechas de nacimiento, día de la semana o cualquier otro dato similar; (3) cualquier procedimiento de asignación que sea totalmente accesible antes de la asignación, como una lista abierta de números o asignaciones al azar.

La investigación empírica ha demostrado que la ausencia de un enmascaramiento adecuado de la asignación está asociada a sesgo. Se ha demostrado que los ensayos con medidas de ocultación inciertas tienden a proporcionar estimaciones más pronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos que han adoptado medidas adecuadas para la ocultación de los esquemas de asignación, aunque en menor grado que los ensayos con ocultación inadecuada.

Se evaluaron otros aspectos de la calidad de los ensayos (metodología, estadística), que se incluyeron en una tabla adicional de características de calidad.

Obtención de datos

Los datos para el metanálisis se basaron en las estadísticas del resumen informadas para cada estudio. Para evaluar el cambio cognitivo después del tratamiento, la medida de resultado principal de interés fue el cambio entre la evaluación inicial y final del ensayo (diferencia de medias en el desempeño y DE de la diferencia de medias en el desempeño). La evaluación inicial se definió como la última evaluación disponible antes de la asignación al azar. En el caso de los ensayos amplios, con seguimiento prolongado, se extrajo la diferencia entre los grupos de tratamiento y control durante seguimiento.

Análisis de los datos:

Se analizó la heterogeneidad clínica mediante la evaluación de las posibles diferencias entre las participantes, las intervenciones y las medidas de resultados de cada estudio. Cuando los estudios parecían ser clínicamente comparables, los datos se agruparon en metanálisis. Para los datos dicotómicos se obtuvieron los odds ratios mediante los modelos de efectos fijos (tasas de deficiencia cognitiva) y para los datos continuos se obtuvieron las diferencias de medias ponderadas (DMP) mediante el modelo de efectos fijos (diferencias entre los grupos en las puntuaciones de las prueba psicométricas). En algunos casos, la diferencia de medias se calculó como la diferencia entre el desempeño al inicio del ensayo y después del tratamiento. Cuando la desviación estándar (DE) de esta diferencia no se informó, la misma se calculó como la raíz cuadrada de la varianza de la evaluación inicial más la varianza de la evaluación final. En el caso de los ensayos amplios, con seguimiento prolongado, se calculó el efecto del tratamiento y el error estándar. La DMP se usó como medida de resultado en los ensayos que medían resultados idénticos. Se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) con un modelo de efectos aleatorios cuando los ensayos no eran estrictamente comparables; ya sea que informaran diferentes pruebas para el mismo dominio cognitivo, diferentes tipos de participantes o diferentes intervenciones.

La heterogeneidad estadística se examinó mediante la inspección de la dispersión en los puntos de datos y la superposición de sus intervalos de confianza y, de manera más formal, mediante el chequeo de los resultados de las pruebas de ji cuadrado. (Higgins 2003). Este valor define el porcentaje de variación total entre los estudios a causa de la heterogeneidad y no del azar. La interpretación del grado de heterogeneidad diferirá según si las estimaciones muestran la misma dirección del efecto, pero se decidió asignar tentativamente las descripciones de heterogeneidad baja, moderada y alta a los valores de I² de 0 a 25%, 26 a 74% y 75 a 100% respectivamente. Se planificó a priori examinar la posible contribución de las diferencias en el diseño de los ensayos a cualquier metanálisis con un valor de I² de 50% o más.

La hipótesis nula a probar era que, para cualquiera de las medidas de resultado mencionadas, la terapia no ejercía ningún efecto en comparación con placebo.

Se planificó realizar los siguientes análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad de los resultados. Los análisis iban a repetirse con la exclusión de los estudios que presentaran ciertas diferencias:
(1) Terapia con estrógenos solamente versus terapia combinada con estrógenos más un progestágeno
(2) Mujeres menopáusicas debido a cirugía versus mujeres con menopausia natural
(3) mujeres en postmenopausia temprana (< 60 años) y en postmenopausia tardía (> 60 años)
(4) Estudios con ocultación de la asignación adecuada versus estudios sin ocultación de la asignación adecuada
(5) Estudios con seguimiento corto (< seis meses) versus estudios con seguimiento más prolongado (> seis meses)
Sin embargo, no hubo suficientes ensayos que evaluaran los mismos tipos de pruebas cognitivas, excepto en un caso, para realizar estos análisis.

Se identificaron 24 ensayos que cumplían los criterios de inclusión para la revisión. Seis ensayos más antiguos (Ditkoff 1991; Fedor-Freyberg 1977; Goebel 1995; Polo-Kantola 1998; Shaywitz 1999; Vanhulle 1976) tenían datos insuficientes de medidas de resultado para el análisis. Se intentó establecer contacto con todos los autores, pero no fue posible, excepto por Fedor-Freyberg y Polo-Kantola. Sin embargo, ninguno de ellos pudo proporcionar los datos necesarios para el análisis. Se ha establecido contacto con los autores de otros dos ensayos (Dumas 2006; Schiff 2005) a fin de clarificar los datos de las medidas de resultado y que se hallan en la sección de la revisión “Estudios en espera de evaluación”. Los revisores incluyeron datos de las tablas de Almeida 2006; Binder 2001; Dunkin 2005; Duka 2000; Greenspan 2005; Hackman 1977; Linzmayer 2001; Phillips 1992; Resnick 2006; Shumaker 2003; Shumaker 2004; Wolf 1999; Yaffe 2006 y datos de los gráficos de Janowsky 2000; Sherwin 1988 y Sherwin 1990. Sólo tres estudios (Almeida 2006; Hackman 1977; Wolf 1999) presentaban los datos de la diferencia de medias y la DE de esa diferencia. Para todos los restantes, estos datos debieron ser calculados mediante el método descrito anteriormente o, cuando los ensayos tenían seguimiento prolongado y deserción natural, se calculó el efecto del tratamiento y el error estándar. Los detalles descriptivos que se presentan a continuación constituyen un resumen de los únicos 16 ensayos que tenían datos apropiados para el análisis.

Diseño del estudio
Quince de los 16 estudios eran de diseño en grupos paralelos. En el estudio cruzado (crossover) que se incluyó (Sherwin 1988) sólo se utilizaron los datos del primer período de tratamiento que es equiparable al diseño paralelo de grupos. El tratamiento tuvo una duración de dos semanas (Wolf 1999) a 5,4 años (Shumaker 2004). Cinco estudios tuvieron una duración superior a un año.

Participantes
Identificación y selección
El número de participantes asignados al azar en los ensayos varió de 12 a 4 532. Antes de 2002, la mayoría de los ensayos incluían menos de 100 mujeres. Los tres ensayos más amplios (Resnick 2006; Shumaker 2003; Shumaker 2004) incluyeron 4 532, 2 947 y 1 416 mujeres respectivamente. En total, los ensayos aleatorios han evaluado la función cognitiva de 10 114 mujeres postmenopáusicas. Se incluyó una amplia variedad en el tipo de sujetos. Mientras que algunos estudios tuvieron criterios de selección rigurosos en cuanto a la salud, otros tuvieron pocos criterios de exclusión. Además, un estudio sólo incluyó mujeres postmenopáusicas con trastornos de sueño (Linzmayer 2001), en tanto que otros investigaron grupos más heterogéneos de mujeres de la comunidad (p.ej. Almeida 2006; Dunkin 2005). Algunos estudios incluyeron tanto mujeres con menopausia natural como quirúrgica, pero otros investigaron mujeres relativamente jóvenes que fueron evaluadas antes e inmediatamente después de la menopausia inducida por cirugía(p.ej. Phillips 1992; Sherwin 1988; Sherwin 1990). La información de los estudios era insuficiente para hacer análisis por separado sobre estos aspectos.

Edad y control de factores de confusión (educación, estado de ánimo)
Un estudio incluyó mujeres de un amplio rango de edad (Hackman 1977: 29 a 68 años) sin controlar los efectos debido a la edad en los análisis. Ocho ensayos, incluidos todos los estudios amplios, sólo incluyeron mujeres postmenopáusicas mayores (> 60 años en un estudio, > 65 años en cuatro estudios, > 70 años en un estudio, > 75 años en un estudio y “varios años después de la menopausia” en un estudio). Once estudios (Almeida 2006; Binder 2001; Duka 2000; Dunkin 2005; Janowsky 2000; Phillips 1992; Resnick 2006; Shumaker 2003; Shumaker 2004; Wolf 1999; Yaffe 2006) tenían edad y nivel de educación comparables entre los grupos aleatorios al inicio del ensayo. Cuatro estudios no contenían información sobre educación, de modo que no fue posible realizar análisis separados basados en esta variable. Sólo unos pocos estudios aseguraron que se tuvo en cuenta el estado de ánimo (Almeida 2006; Dunkin 2005; Hackman 1977; Phillips 1992; Resnick 2006; Wolf 1999; Yaffe 2006); los cuales demostraron que los grupos eran comparables en cuanto a la tasa de depresión al inicio del ensayo o controlaron el estado de ánimo en sus análisis.

Intervenciones
La modalidad, la administración, la dosis y el tipo de terapia hormonal variaron mucho.

Tres ECAs prescribieron EEC oral sin oposición a mujeres postmenopáusicas. Los otros estudios utilizaron terapias con estradiol (E2) transdérmico (cuatro), intramuscular (tres) u oral (dos). Además, un ECA prescribió estrona (E1). Por consiguiente, la mayoría de los estudios (nueve) emplearon una preparación de estradiol (E2). Todos los estudios del equipo dirigido por Sherwin (Phillips 1992; Sherwin 1988; Sherwin 1990) administraron una inyección en bolo de 10 mg de estradiol una vez por mes, que demostró conseguir niveles sanguíneos muy altos de E2 (p.ej. 1 837 DE 11 pmol/l). Otros estudios, en cambio, usaron un parche transdérmico que contenía E2 (Duka 2000; Dunkin 2005; Wolf 1999; Yaffe 2006) mediante el cual se obtuvieron niveles sanguíneos mucho menores de E2. Además, aunque todos los estudios transdérmicos suministraron la misma cantidad de E2 en el parche transdérmico, a saber 0,1 mg/24 h, los niveles promedio de E2 alcanzados en las mujeres investigadas por Duka 2000 fueron mayores (promedio de 220 pmol/l) que los de Wolf 1999 (promedio de 124 pmol/l). Un estudio (Almeida 2006) empleó una dosis creciente, relativamente alta, de estradiol sin oposición en mujeres mayores para disminuir los efectos secundarios. Dos estudios (Binder 2001; Greenspan 2005) agregaron un progestágeno (AMP) para las mujeres que no habían sufrido histerectomía, pero no realizaron análisis por separado de los casos con AMP versus sin AMP. Un estudio (Linzmayer 2001) comparó los efectos del estradiol solo con un nuevo régimen de progestágenos (Dienogest). Dos estudios amplios evaluaron los efectos de la terapia oral combinada con EEC + AMP sobre la función cognitiva en mujeres con un útero intacto (Resnick 2006; Shumaker 2003).

Diez estudios realizaron controles del cumplimiento considerando los niveles séricos o plasmáticos de estrógenos, cinco hicieron un recuento de píldoras y un estudio no realizó un control del cumplimiento (Hackman 1977).

Resultados
Evaluaciones cognitivas
La mayoría de los estudios evaluaron la función cognitiva mediante pruebas cognitivas específicas para diferentes dominios cognitivos, aunque pocos de ellos utilizaron pruebas cognitivas similares, lo cual dificultó el agrupamiento de los datos. En algunos casos, se emplearon aspectos diferentes de las mismas pruebas (sólo recuerdo inmediato o diferido, o tiempo de reacción pero no exactitud), o diferentes versiones. Se realizaron análisis por separado de las pruebas de memoria verbal (p.ej. Paragraph Recall, Paired Associate Test, Guild Memory Test, Fluency) y visual (p.ej. Visual Retention Test) y de las pruebas que evaluaban otros aspectos de la función cognitiva, como la velocidad del procesamiento de información (TMT-A/B, Stroop), rotaciones mentales, exactitud del desempeño, destreza manual y velocidad motora y función ejecutiva.

Cinco estudios (Almeida 2006; Greenspan 2005; Shumaker 2003; Shumaker 2004; Yaffe 2006) utilizaron medidas más generales para evaluar la función cognitiva: ya sea CAMCOG (Cambridge Cognitive Examination for Mental Disorders of the Elderly) (un estudio), Folstein Mini Mental State Examination (un estudio) o 3MSE (Modified Mini-Mental State Examination), las cuales están sumamente correlacionadas. Dos de estos estudios (Shumaker 2003; Shumaker 2004) también compararon las tasas de "deficiencia cognitiva leve" entre los grupos después de un seguimiento de cuatro o cinco años. La deficiencia cognitiva leve se distinguió de la "demencia probable" en el estudio y se definió según un protocolo estricto con cuatro fases de verificación. El diagnóstico se basó en los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición (DSM-IV) e incluyó desempeño deficiente (10o percentil o inferior según las normas CERAD) en al menos una prueba CERAD, un informe de deficiencia funcional (pero no suficiente como para interferir con actividades cotidianas básicas) del informante designado, ninguna evidencia de trastorno psiquiátrico o enfermedad que pudiera explicar el deterioro de la función cognitiva y ausencia de demencia confirmada.

Estadísticas
Algunos estudios (p.ej. Hackman 1977; Linzmayer 2001) realizaron comparaciones separadas de las pacientes tratadas y las pacientes que recibieron placebo, o análisis separados de los efectos al inicio del ensayo y después del tratamiento (Linzmayer 2001; Sherwin 1990). Sin correcciones, esta estrategia aumenta el riesgo de resultados fortuitos debido a las múltiples comparaciones. En algunos de los estudios más amplios, con seguimiento prolongado, hubo deserción de participantes, de manera que no fue posible utilizar la puntuación de cambio porque el número de participantes al inicio del ensayo era diferente del número de participantes durante el seguimiento posterior. En esos casos, el efecto del tratamiento durante el seguimiento fue calculado por los autores y los datos se introdujeron con el método de varianza inversa, según el cual el peso dado a cada estudio se establece como el inverso de la varianza de la estimación del efecto. Este método minimiza la incertidumbre de la estimación agrupada del efecto.

En general, se hallaron algunos problemas metodológicos en la mayoría de los primeros estudios más pequeños (Hogervorst 2000; Yaffe 1998 a). Las características de la calidad de todos los estudios incluidos con datos disponibles se resumen en la Tabla 01 Adicional, "Calidad de los Estudios Incluidos" (Tabla 01). En esta tabla no se incluyó el cegamiento, ya que se requirió que todos los ensayos fueran al menos doble ciego para ser considerados elegibles para su inclusión.

Método de asignación al azar
Siete estudios proporcionaron una descripción completa de su procedimiento de asignación al azar, dos aportaron detalles incompletos y siete no describieron el procedimiento de asignación al azar.

Ocultación de la asignación
Siete estudios aportaron pruebas de una adecuada ocultación de la asignación y recibieron una puntuación de A. En los restantes ensayos, no estaba claro si se implementaron métodos para ocultar la asignación a los grupos aleatorios; nueve estudios recibieron una puntuación para la ocultación de la asignación de B.

Deserción
La proporción de abandonos varió ampliamente. Algunos ensayos pequeños fueron a corto plazo y tuvieron escasos o ningún abandono. Cinco ensayos (Almeida 2006; Binder 2001; Dunkin 2005; Phillips 1992; Sherwin 1988) no incluyeron en los análisis a más del 10% de las participantes asignadas al azar. Dunkin 2005 perdió un 33% y un 36% en los grupos de TRE y de placebo, respectivamente, después de la asignación aleatoria.

Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analyses
Dos ensayos (Almeida 2006; Greenspan 2005) presentaron verdaderos análisis del tipo intención de tratar (intenttion-to-treat analysis) y también proporcionaron análisis de los resultados de las participantes que finalizaron el estudio. Los dos estudios más amplios (Shumaker 2003; Shumaker 2004) realizaron verdaderos análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) de la medida de resultado primaria "deficiencia cognitiva leve", pero sólo realizaron análisis del tipo intención de tratar modificados para las puntuaciones de la prueba 3MSE (inclusión en los análisis de las participantes en los grupos a los cuales se habían asignado inicialmente pero sin ninguna imputación de las participantes que abandonaron durante seguimiento). Dos estudios (Resnick 2006; Yaffe 2006) afirmaron que habían realizado análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), pero no hicieron ninguna corrección para quienes abandonaron durante seguimiento. Otro ensayo pequeño (Duka 2000) no proporcionó información en la publicación acerca de abandonos y, por lo tanto, se presume la realización de análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Los estudios restantes, n = 9, no informaron análisis del tipo intención de tratar (intention-to-trea analysis).

Cálculo del poder estadístico para el tamaño de la muestra
Los cinco estudios más amplios (Greenspan 2005; Resnick 2006; Shumaker 2003; Shumaker 2004; Yaffe 2006) realizaron cálculos del poder estadístico para el tamaño de la muestra. Los demás estudios no informaron si habían realizado este cálculo pero dado su tamaño, es improbable.

Un total de 24 estudios cumplieron los criterios de inclusión, pero los datos de seis ECAs (Ditkoff 1991; Fedor-Freyberg 1977; Goebel 1995; Polo-Kantola 1998; Shaywitz 1999; Vanhulle 1976) no estaban disponibles para el análisis y otros dos estudios se hallan a la espera de evaluación. Los siguientes resultados se basan, por tanto, en los datos de los 16 estudios restantes. También se consideran los resultados de los estudios sin datos apropiados para el análisis, en los casos que resultan relevantes. Todos los estudios se habían publicado en revistas revisadas por pares.

Medidas globales de la función cognitiva
Puntuaciones de la función cognitiva global
No hubo pruebas de una diferencia en las puntuaciones en la prueba de la función cognitiva global, CAMCOG, después de 20 semanas de E2 oral o placebo (Diagrama de bosque [forest plot] 1-1). Sin embargo, el ensayo amplio WHIMS de terapia combinada con estrógenos más un progestágeno encontró diferencias significativas en las puntuaciones del 3MSE, a favor del placebo, a tres y cuatro años de seguimiento (valor de p no corregido) (DMP -0,36, IC del 95%: -0,61 a -0,11; DMP -0,52, IC del 95%: -0,81 a -0,23 respectivamente) (Diagrama de bosque 1-2). Las otras estimaciones de resumen en diferentes momentos del seguimiento no difirieron de forma significativa entre los grupos de tratamiento, aunque las estimaciones fueron sistemáticamente a la izquierda de la línea de ningún efecto, a favor del placebo. Dos ensayos (Shumaker 2004; Yaffe 2006) evaluaron las puntuaciones del 3MSE después de uno y dos años de terapia con estrógenos sin oposición y un ensayo evaluó este resultado después de un seguimiento más prolongado (Greenspan 2005). Las mujeres de los grupos de estrógeno tuvieron puntuaciones del 3MSE significativamente más bajas al año de seguimiento (estimaciones casi idénticas en ambos ensayos) (Diagrama de bosque 1-3) No hubo pruebas de una diferencia significativa entre las puntuaciones del 3MSE a dos, tres, cuatro, cinco o seis años de seguimiento, aunque las estimaciones estuvieron sistemáticamente a la izquierda de la línea de ningún efecto, a favor del placebo.

Trastorno cognitivo leve
No hubo pruebas de una diferencia en las tasas de deficiencia cognitiva leve, ya sea después de una media de cinco años de terapia oral con estrógenos sin oposición o después de una media de cuatro años de terapia combinada con estrógenos más un progestágeno (Diagrama de bosque 2-1).

Medidas de dominios cognitivos específicos
Pruebas de lenguaje y memoria verbal
Sólo dos estudios, realizados por el mismo equipo (Phillips 1992; Sherwin 1990),presentaban el mismo tipo de participantes (mujeres con menopausia quirúrgica), la misma terapia (una inyección en bolo de E2 de 10 mg mensual, por vía i.m., durante dos a tres meses), las mismas pruebas y las mismas medidas de resultado. En estos estudios, la prueba Paired Associate Learning (recuerdo inmediato) favoreció significativamente la terapia (DME 1,09; IC del 95%: 0,12 a 2,07) pero no se hallaron efectos significativos entre los grupos en un ensayo pequeño que utilizó E2 transdérmico en participantes con tipo de menopausia desconocido (Diagrama de bosque 3-1). La misma prueba con un sistema de calificación diferente para el recuerdo inmediato no reveló indicios de un efecto después de nueve meses de EEC + AMP en mujeres mayores (DME 0,3; IC del 95%: -0,27 a 0,88) aunque continuó mostrando una diferencia estadísticamente significativa en los dos ensayos más pequeños con mujeres con menopausia quirúrgica (DME 1,02; IC del 95%: 0,19 a 1,85) (Diagrama de bosque 3-2). Sin embargo, el recuerdo diferido de la prueba Paired Associate no alcanzó la significación después de la terapia con 10 mg de E2 i.m./mes durante dos meses en mujeres relativamente jóvenes con menopausia quirúrgica, en las mujeres mayores que fueron tratadas con EEC + MPA durante nueve meses o en las mujeres tratadas con E2 transdérmico (Diagrama de bosque 3-3). La prueba Paragraph Recall (recuerdo inmediato y diferido) tampoco dio indicios de un efecto general significativo después de dos a tres meses de 10 mg E2 i.m./mes en mujeres relativamente jóvenes con menopausia quirúrgica (Diagramas de bosque 3-5 y 3-6). El estudio de Wolf 1999 había utilizado una prueba Paired Associates diferente (con sólo seis en vez de diez pares de palabras) y el estudio de Linzmayer 2001( *) había empleado una prueba diferente para la "memoria verbal asociativa". En ambas pruebas, los resultados de la terapia oral con E2 + P durante dos meses o E2 transdérmico durante dos semanas no fueron significativos (Diagrama de bosque 3-4).

Ninguna de las otras pruebas de lenguaje o memoria verbal utilizadas en los otros estudios mostró evidencia de un efecto del tratamiento (Diagramas de bosque 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15). No hubo pruebas de un efecto sobre la memoria semántica (Verbal Fluency), las pruebas de recuerdo de listas de palabras, las pruebas de la Wechsler Memory Scale, Boston Naming Test o PMA Vocabulary después de dos semanas de E2 transdérmico; o después de nueve meses de EEC; o sobre la memoria a corto plazo (Digit Span Forward) después de dos a tres meses de 10 mg E2 i.m./mes; o la memoria episódica (Guild Memory Test) después de seis meses de piperazina E1. Los ensayos incluidos en estas comparaciones emplearon diversas dosis y modos de administración de estrógeno, excepto un ensayo pequeño que utilizó EEC + AMP (Binder 2001), y tuvieron seguimientos de diferente duración.

Sin embargo, se encontraron algunas diferencias significativas entre los grupos en un ensayo más amplio de terapia con estrógeno y progestágeno combinados (EEC + AMP) después de cuatro a cinco años de terapia (Resnick 2006) (Diagrama de bosque 3-16). En este estudio, las mujeres tratadas con TRH tuvieron puntuaciones significativamente inferiores en varias pruebas de recuerdo de listas de palabras (CVLT total, CVLT retraso corto y CVLT retraso largo) (DMP -0,52; IC del 95%: - 0,091. a -0,13; DMP -0,24; IC del 95%: -0,44 a -0,04; DMP -0,23; IC del 95%: -0,43 a -0,03 respectivamente). No se hallaron diferencias significativas entre las puntuaciones de las otras pruebas de lenguaje o memoria verbal evaluadas en este ensayo: PMA Vocabulary o Verbal Fluency.

Pruebas de memoria visual
No hubo pruebas de un efecto general del tratamiento en diferentes pruebas de la memoria visuoespacial mediante la DME con un modelo de efectos aleatorios (Diagrama de Bosque 4-1). Sólo uno de los estudios que empleaban varios regímenes diferentes de estrógeno (10 mg de E2 i.m. mensual durante dos a tres meses, E2 transdérmico durante dos a diez semanas, E2 oral durante dos a cuatro meses, EEC oral durante un mes o dosis baja de E transdérmico durante dos años) mostró pruebas de un efecto significativo. En el ensayo de Almeida 2006, las mujeres asignadas al azar a E2 oral tuvieron una puntuación media significativamente mayor en las pruebas de memoria visual para rostros, en comparación con las mujeres asignadas al azar al placebo. En términos generales, no se registró heterogeneidad significativa entre los estudios (I² = 13,8%), lo que indica que fue razonable agrupar los estudios. Algunos otros estudios habían empleado pruebas de memoria visual (Fedor-Freyberg 1977; Phillips 1992; Polo-Kantola 1998; Vanhulle 1976) pero no proporcionaban datos para los metanálisis. Sin embargo, ninguno de los estudios, excepto Fedor-Freyberg 1977, informó pruebas de un efecto de la TRH sobre las funciones de la memoria visual.

No obstante, se encontró una diferencia significativa, aunque pequeña, en la Benton Visual Retention Test en el ensayo WHISCA que comparaba la terapia combinada con estrógenos más progestágenos (EEC + AMP) con placebo, después después de cuatro a cinco años de seguimiento (Diagrama de bosque 4-2). Se informó una diferencia entre los grupos de -0,27 (IC del 95%: -0,49 a -0,05) errores por año.

Pruebas de velocidad, atención y destreza manual
No hubo pruebas de un efecto después de nueve meses de EEC + AMP sobre la velocidad simple de procesamiento de información, TMT-A (DME -0,42; IC del 95%: -1,0 a 0,15) (Diagrama de bosque 5-1). Tampoco se hallaron pruebas de una diferencia significativa en cualquiera de las otras pruebas individuales de velocidad o atención, o en las estimaciones realizadas para los subgrupos de pruebas, con la terapia con estrógenos sin oposición o la terapia combinada durante diversos períodos de seguimiento (Diagramas de bosque 5-2, 5-3, 5-4, 5-5). Además, la mayoría de los otros estudios que no tenía datos disponibles para el análisis tampoco informaron ninguna prueba de diferencias entre la TRH y el placebo sobre las medidas de velocidad o procesamiento de información (Ditkoff 1991; Goebel 1995; Polo-Kantola 1998 pero ver Fedor-Freyberg 1977).

Rotaciones mentales y exactitud
No hubo efectos significativos sobre los aspectos de la prueba de rotación mental (tiempo para completarla o número correcto) después de dos a tres semanas de E2 transdérmico o después de un año de EEC + AMP (Diagramas de bosque 7-1, 7-2, 7-3).
Tampoco se registraron efectos significativos sobre la exactitud, según lo medido con la prueba Letter Cancellation, después de nueve meses de EEC + AMP, o según lo medido con generación de números aleatorios después de tres semanas de E2 transdérmico (Diagramas de bosque 8-2, 8-3). Sin embargo, una vez más se observó un efecto sumamente significativo en la prueba Clerical Speed and Accuracy, después de tres meses de 10 mg E2 i.m. mensual, en mujeres relativamente jóvenes con menopausia quirúrgica (DMP 6,0; IC del 95%: 4,72 a 7,28) (Diagrama de bosque 8-1).

Función ejecutiva
Las pruebas cognitivas que evaluaron la función ejecutiva fueron las siguientes: Wisconsin Card Sorting Test (categorías, respuestas perserverativas, porcentaje de respuestas de nivel conceptual), Wechsler Adult Intelligence Scale (ordenamiento de imágenes), Tower of London, razonamiento abstracto, Trails B y Stroop Interference Time and Errors. Se registró un desempeño significativamente mejor después de tres meses de 10 mg de E2 i.m. mensual, en mujeres relativamente jóvenes con menopausia quirúrgica, en una prueba de razonamiento abstracto (DMP 6,80; IC del 95%: 5,52 a 8,08) (Diagrama de bosque 9-6). No hubo pruebas de efectos significativos de ninguno de los regímenes (de tres a diez semanas o de uno a dos años de E2 transdérmico) en ninguna de las otras pruebas (Diagramas de bosque 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10).

* En el caso del estudio Linzmayer 2001, únicamente se realizó para la presente revisión la comparación de E2+P versus régimen de placebo solo (ver también las pruebas de memoria visual) dado que la terapia con E2 nunca resultó significativa en comparación con placebo.

Datos provenientes de estudios anteriores realizados en animales, estudios observacionales epidemiológicos y ensayos clínicos han indicado que la terapia estrogénica podría proteger contra el envejecimiento cognitivo, en particular de la memoria verbal, en las mujeres posmenopáusicas sanas (Sherwin 2003). Existen pruebas convincentes derivadas de los estudios de esta revisión de que las habilidades cognitivas en las mujeres postmenopáusicas mayores (> 65 años), según lo medido con pruebas de la función cognitiva global, no se preservan o mejoran, y pueden incluso verse afectadas de forma negativa por la terapia hormonal, ya sea estrógeno sin oposición o combinación de estrógeno más progestágeno. En particular, se hallaron disminuciones significativas en las puntuaciones de la prueba 3MSE, una medida de la función cognitiva global, en las mujeres postmenopáusicas mayores que recibían terapia combinada con EEC + AMP después de tres y cuatro años y después de un año de estrógeno sin oposición (4 532 y 2 947 mujeres respectivamente). Las tasas de deficiencia cognitiva leve tampoco disminuyeron cuando las mujeres recibieron terapia hormonal. Los dos ensayos WHIMS, uno con TRE y el otro con TRH, encontraron efectos similares sobre las puntuaciones de la prueba 3MSE, aunque las mujeres de ambos ensayos diferían inicialmente debido a muchos factores, incluida la función cognitiva. Al parecer, los efectos también fueron consistentes en numerosos subgrupos. Sin embargo, la puntuación inicial del 3MSE se asoció con efectos diferenciales del tratamiento. En los ensayos WHIMS, tanto de TRE como de TRH, entre las mujeres cuyas puntuaciones iniciales excedían 95, la reducción en las puntuaciones durante el seguimiento de los ensayos no difirió estadísticamente de cero. Las mujeres con función cognitiva relativamente baja al inicio de los ensayos (definida como puntuaciones debajo de los puntos de corte que se definieron según el nivel de educación) tuvieron disminuciones más grandes en sus puntuaciones del 3MSE con el transcurso del tiempo. Estos resultados indican firmemente que la terapia hormonal, ya sea TRE o TRH, no debe iniciarse en las mujeres postmenopáusicas mayores para proteger la función cognitiva.

La escala 3MSE es una medida fiable y válida de la función cognitiva global, pero puede ser un instrumento demasiado general para detectar de manera adecuada beneficios o perjuicios en dominios cognitivos específicos, como la memoria verbal. Los otros estudios incluidos en esta revisión presentaron una gran variación en cuanto a las pruebas individuales usadas, el diseño y tamaño del estudio, las participantes (síntomas menopáusicos, edad, tipo de menopausia) y la terapia (tipo de régimen hormonal, modo de administración, dosis y duración). Persiste el interrogante de si es posible dilucidar efectos más específicos de diversos tipos de terapia hormonal sobre dominios cognitivos individuales en ciertos subgrupos específicos de mujeres postmenopáusicas.

Los resultados de los ensayos que evalúan los efectos sobre los dominios cognitivos individuales no mostraron un patrón claro. En resumen, los metanálisis mostraron un efecto beneficioso significativo de 10 mg de E2 i.m./mes, durante dos a tres meses, en mujeres relativamente jóvenes con menopausia quirúrgica en sólo un aspecto de una prueba de memoria verbal (Paired Associate Learning - recuerdo inmediato) (dos ensayos con un total de 31 mujeres), en una prueba de razonamiento abstracto (un ensayo, 20 mujeres) y una prueba de velocidad y exactitud (un ensayo, 20 mujeres). Se encontró un beneficio significativo en las mujeres que recibieron E2 oral durante 20 semanas en sus puntuaciones de una prueba específica de memoria visual (Visual Memory for Faces), pero no hubo diferencias en conjunto cuando se combinaron todas las pruebas visuoespaciales. La terapia con EEC + AMP sólo mostró un efecto beneficioso en una prueba de procesamiento de información compleja (TMT-B) después de nueve meses, que no fue informado por los autores (un ensayo, 52 mujeres), pero este beneficio no se encontró en otros dos estudios que emplearon esta prueba. Se halló un en efecto perjudicial después de cuatro a cinco años de EEC combinado con AMP en mujeres postmenopáusicas mayores en varias pruebas de memoria verbal (CVLT total and CVLT retraso corto y largo). Por el contrario, se encontró un pequeño efecto beneficioso después del mismo régimen en una prueba de habilidades de construcción visual y memoria figurativa a corto plazo (1416 mujeres). Se encontraron disminuciones significativas en las puntuaciones de la prueba 3MSE, una medida de la función cognitiva global, en las mujeres posmenopáusicas mayores que recibían terapia combinada con EEC + AMP después de tres y cuatro años y después de un año de estrógeno sin oposición (4 532 y 2 947 mujeres respectivamente). Muchos estudios no hallaron pruebas de efectos de la terapia en las pruebas de memoria verbal y visual, velocidad simple y compleja de procesamiento de información, exactitud y función ejecutiva, pero la mayoría de estos estudios tenían menos de 100 participantes y probablemente carecían del poder estadístico suficiente.

Dado que esta revisión no encontró beneficios de la TRE o la TRH para el funcionamiento cognitivo en general, no fue posible determinar si los resultados significativos hallados en algunas pruebas de dominios cognitivos individuales se deben al sesgo, a causa de deficiencias metodológicas de los estudios, o a otros factores como el tipo de prueba utilizada, el tipo de participantes, el tipo de intervención o la duración del seguimiento.

Tipo de pruebas individuales
En general, se consideró que la memoria verbal fue más sensible a los efectos de los estrógenos (Phillips 1992; Sherwin 1990). Sin embargo, hubo sólo una subprueba de memoria, la prueba Paired Associates inmediata (pero no de memoria diferida) de la Wechsler Memory Scale, que mostró un efecto beneficioso significativo de la terapia estrogénica. Por contraste, un estudio más amplio encontró un efecto perjudicial de la TRH en pruebas de memoria verbal - California Verbal Learning Test (total, retraso corto y largo). Este resultado no se informó en otros ensayos más pequeños con una menor duración de la terapia. No hubo pruebas de una diferencia significativa en ninguna de las otras pruebas de lenguaje o memoria verbal. Las pruebas de memoria verbal que no fueron afectadas por la TRH pueden haber sido conceptualmente diferentes de la Paragraph and Paired Associates Test o las pruebas CVLT y es probable que fueran un poco más difíciles.

No se informaron diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las pruebas de memoria visual, excepto por un pequeño beneficio para las mujeres asignadas a EEC + AMP en la Benton Visual Retention Test (BVLT), una prueba de habilidades de construcción visual y memoria figurativa a corto plazo. No está claro si este hecho representa un beneficio clínicamente importante. Otros ensayos más pequeños que evaluaron esta prueba no encontraron una diferencia significativa entre los grupos.

De las pruebas de velocidad, no se hallaron pruebas de una diferencia entre los grupos de tratamiento y control, excepto en un estudio pequeño. Sherwin 1988 notificó beneficios significativos en el caso de mujeres que recibían terapia con estrógenos, en comparación con placebo, en una prueba de velocidad administrativa y exactitud.

No hubo pruebas de una diferencia significativa en ninguna de las pruebas que medían la función ejecutiva, salvo un beneficio significativo en un estudio pequeño que medía el razonamiento abstracto (Sherwin 1988).

Identificación y selección de participantes
Hubo una amplia variación en cuanto al tipo de participantes incluidos. Uno de los estudios que investigó mujeres asintomáticas (Ditkoff 1991) no informó efectos de la terapia y otros (Resnick 2006; Shumaker 2003; Shumaker 2004) encontraron efectos perjudiciales de la terapia hormonal. Este hecho plantea el tema de si la reducción de los síntomas menopáusicos o climatéricos es responsable de los efectos del estrógeno sobre la función cognitiva (ver LeBlanc 2001). Ditkoff 1991 utilizó dos pruebas que resultaron no ser sensibles a los efectos del estrógeno en general (Digit Span y DSST, una prueba de velocidad). A su vez, los estudios que evaluaron directamente esta hipótesis (p.ej. Phillips 1992; Wolf 1999) no hallaron que los efectos cognitivos se vieran afectados por un alivio de la depresión o un mejor reposo. Sin embargo, Phillips 1992 sí informó una correlación significativa entre la reducción de los sofocos y el desempeño en el caso de la memoria inmediata de la Paired Associate Learning Test, la única prueba de memoria verbal que mostró un efecto general significativo del tratamiento, que estaría a favor de la hipótesis “la reducción de síntomas causa una mejoría de la función cognitiva”. En esta misma línea, el estudio de Fedor-Freyberg 1977 que informó una gran mejoría en varias medidas de la velocidad del desempeño, había incluido sólo mujeres que eran muy sintomáticas

Edad, nivel educativo y tipo de menopausia de las participantes
Algunos estudios incluyeron mujeres de un amplio rango de edad (p.ej. Hackman 1977: 29 a 68 años; Shaywitz 1999: 33 a 61 años). Las diferencias de edad entre los estudios y al interior de los mismos dificultan la comparación, ya que muchas de las pruebas son sensibles a los efectos del envejecimiento. De hecho, ninguno de los dos estudios halló efectos que puedan haber sido causados por el amplio rango de edad, lo cual oscurece los efectos menores de la TRH.

No fue posible en esta revisión responder la sugerencia reciente de que puede haber una ventana crítica al inicio de la postmenopausia donde la terapia con estrógeno puede proteger contra el deterioro cognitivo (Henderson 2004; Sherwin 2003). Los estudios realizados por el equipo de Sherwin (Phillips 1992; Sherwin 1988) incluyeron todos mujeres relativamente jóvenes (en promedio, 47 años de edad) con menopausia quirúrgica reciente, lo que sugiere que puede haber sólo una ventana de tiempo limitada en la cual se evidencian efectos de la TRH sobre la función cognitiva. Resulta compatible con esta interpretación la observación de que los ECAs que investigaron mujeres mucho mayores (Binder 2001; Goebel 1995) no hallaron pruebas de beneficios del tratamiento. Sin embargo, estudios que incluyeron mujeres relativamente jóvenes (Shaywitz 1999: 51 años de edad, Polo-Kantola 1998: 56 años de edad) tampoco encontraron pruebas de efectos positivos sobre la función cognitiva. Es posible que no se encontraran efectos porque todos estos grupos incluían tanto mujeres con menopausia natural como quirúrgica. Según algunos estudios, la menopausia quirúrgica a una edad más temprana acelera el envejecimiento cognitivo (Nappi 1999) y tal vez el estrógeno podría prevenir este proceso.
Algunos estudios epidemiológicos también indican que el efecto del estrógeno puede ser más fuerte en las mujeres con un menor nivel de educación (Hogervorst 2000). Sin embargo, no siempre se proporcionó el nivel educativo de las participantes y no fue posible considerar los efectos diferenciales del tratamiento en las participantes con un bajo nivel de educación. En general, la edad, el tipo de menopausia, la educación y la depresión rara vez se tuvieron en cuenta en los análisis.

Tratamiento
Los estudios que hallaron efectos positivos sobre la memoria inmediata de la prueba Paired Associates, el razonamiento abstracto y la prueba de exactitud fueron todos del mismo equipo de investigación. Estos estudios les administraron a las participantes una inyección en bolo de E2 i.m. por mes, lo cual dio por resultado niveles plasmáticos de E2 muy altos (> de 1800 pmol/l Phillips 1992). En comparación, Wolf 1999 les administró a sus pacientes un parche transdérmico de E2, que dio lugar a un bajo nivel plasmático total de E2 (un décimo del nivel alcanzado en los estudios de Sherwin con la inyección en bolo). Resulta interesante que los análisis post hoc de Wolf y cols. demostraran que las mujeres que fueron tratadas y presentaban mayores niveles plasmáticos de E2 (> 106 pmol/l) tuvieron un mejor desempeño en la prueba Paired Associates de memoria inmediata y diferida que las mujeres que también fueron tratadas pero presentaban niveles inferiores de E2. Polo-Kantola 1998 también utilizó un parche transdérmico de E2 (pero con dosificaciones variables) y no se observaron efectos del tratamiento o el nivel de E2 sobre las funciones cognitivas. Duka 2000 empleó un parche transdérmico de E2 pero sus efectos parecen explicarse en gran medida por las diferencias iniciales. Yaffe 2006 utilizó una dosis muy baja de estrógeno transdérmico (administrando 0,014 mg de estradiol por día) e informó que no se registraron cambios en la función cognitiva. Por lo tanto, posiblemente el tipo de administración (parche transdérmico versus inyecciones intramusculares) y el nivel de E2 alcanzado determinan el tamaño del efecto.

Además, el tipo de estrógeno podría ser importante. La inspección de la tabla de los estudios incluidos revela que los ensayos que utilizaron EEC, el estrógeno prescrito con mayor frecuencia, según el informe de los autores no muestran resultados positivos (ver efecto de TMT-B) o indican un potencial perjuicio (en las puntuaciones cognitivas globales). El estudio de Hackman 1977 empleó una terapia con estrona (E1) y hubo sólo una tendencia débil en la prueba Guild Memory a favor del tratamiento. La E1 tiene menos afinidad receptora que el E2 y, por lo tanto, podría esperarse que fuera menos activa biológicamente. En un estudio más antiguo (Vanhulle 1976) se empleó estriol (E3), el cual tiene una afinidad receptora aun menor que la E1. En este estudio, sólo se informaron escasos y pequeños efectos sobre la vigilancia y concentración.

Los estudios longitudinales que han evaluado los niveles de estrógeno coinciden con esta teoría. Yaffe 2000 encontró que el E2 biodisponible se asoció con un decremento más lento en el desempeño en la prueba MMSE con el transcurso del tiempo No obstante, (Yaffe 1998 b también demostró que los niveles elevados de E1 tenían efectos perjudiciales sobre algunas medidas de velocidad con el transcurso del tiempo. Ninguna distinción se hizo aquí entre la menopausia natural y quirúrgica, y la edad de la menopausia no se tuvo en cuenta en los análisis. Sin embargo, en consonancia con la discusión sobre diferentes regímenes, es posible que diferentes tipos de estrógenos tengan efectos diferentes o incluso efectos neutralizadores unos de otros. Esta hipótesis aún debe ser probada; la revisión no contiene pruebas suficientes para determinar si los diferentes tipos de estrógeno tienen efectos diferenciales sobre la función cognitiva.

Otra cuestión importante es si el agregado de un progestágeno resulta perjudicial. Con frecuencia se ha postulado dicha hipótesis, ya que los estudios realizados en animales han revelado que los progestágenos pueden contrarrestar varias de las acciones de los estrógenos (en los sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos y posiblemente en el sistema vascular (Hogervorst 2000). En el caso de las mujeres que no han sufrido histerectomía, se añade un progestágeno a la TRH para reducir el riesgo de hiperplasia del endometrio. Cinco estudios (Binder 2001; Goebel 1995; Greenspan 2005; Linzmayer 2001; Resnick 2006) utilizaron un régimen combinado (en dos de ellos, los datos no se analizaron por separado de los datos de las mujeres que recibieron estrógeno sin oposición). Resnick 2006 informó que un régimen combinado se asoció con una disminución de las puntuaciones en las pruebas de memoria verbal y un beneficio pequeño en una prueba de memoria figurativa en comparación con placebo. Los otros ensayos no encontraron efectos de la TRH sobre la función cognitiva, pero todos estos estudios, excepto uno, tenían menos de 100 participantes y es probable que no cuenten con el suficiente poder estadístico. No fue posible determinar en estos ensayos si la edad de las participantes tuvo un efecto sobre los resultados. Todos los ensayos, salvo uno, se realizaron con mujeres mayores. La duración de la terapia podría explicar las diferencias entre los ensayos; El ensayo deResnick 2006 investigó los efectos después de cuatro o cinco años de tratamiento. Las pruebas fueron insuficientes para determinar si diferentes tipos de progestágeno tienen efectos diferenciales sobre la función cognitiva.

Análisis de sensibilidad y heterogeneidad
Ninguno de los análisis presentó heterogeneidad estadística significativa (I² > 50%). No hubo ensayos suficientes para realizar los análisis de sensibilidad planificados, excepto en dos casos.

(1) Se agruparon los resultados de tres ensayos para evaluar los efectos de la TRE/TRH sobre el aprendizaje de pares asociados (recuerdo inmediato, con diferentes métodos de puntuación) (comparación 1/2). Cuando se excluyeron del metanálisis los dos ensayos con ocultación de la asignación inadecuada, los efectos de la terapia hormonal ya no fueron significativamente diferentes del placebo.

(2) No está claro si algunas de las participantes de dos de los estudios incluidos en esta revisión son idénticas, aunque se analizaron por separado (Sherwin 1990; Phillips 1992). Los autores son los mismos en ambos estudios y la intervención y las medidas de resultado son idénticas. Al excluir el más pequeño de estos estudios en un análisis de sensibilidad (Sherwin 1990) (Diagramas de bosque 3-1 y 3-2), ya no hay un efecto significativo de la TRE sobre los resultados de la Paired Associate Learning Test (recuerdo inmediato).

Este hecho pone en duda la sugerencia de que la TRE puede tener un efecto diferencial sobre un dominio particular de la función cognitiva en tipos específicos de participantes.

Resumen
Está claro que la TRE o la TRH no protegen contra el envejecimiento cognitivo en las mujeres postmenopáusicas mayores, como lo indican sus puntuaciones en las pruebas de la función cognitiva global. La prueba 3MSE tiene buena sensibilidad y especificidad para la detección de deficiencia cognitiva leve (Bland 2001) y por lo tanto proporciona una indicación general de si las hormonas protegen contra el deterioro cognitivo. Además, los resultados de los mismos ensayos que indican que tanto la TRE como la TRH incrementan el riesgo de demencia probable y no previenen la deficiencia cognitiva leve apoyan la conclusión de que las mujeres postmenopáusicas mayores no deben utilizar hormonas para atenuar el deterioro cognitivo con el transcurso de los años. No fue posible determinar, debido a la insuficiencia de datos aleatorios, si algún tipo de régimen hormonal tiene efectos más específicos sobre dominios individuales de la función cognitiva o si diferentes subgrupos de mujeres son más sensibles a los efectos perjudiciales o beneficiosos de las hormonas. Existen indicios de que la TRH, cuando se administra durante un promedio de cuatro años, causa una disminución del rendimiento en algunas pruebas de memoria verbal y un beneficio pequeño pero significativo en una prueba particular de memoria figurativa. A su vez, se ha considerado posible que el efecto del estrógeno sin oposición sea muy específico y que pueda haber un período crítico para el beneficio (Henderson 2004; Maki 2005; Maki 2006; Sherwin 2003), especialmente en las mujeres sintomáticas y con menopausia reciente. Esta revisión indica que podrían beneficiarse las mujeres con menopausia quirúrgica relativamente jóvenes que reciban inyecciones en bolo del E2. Sin embargo, los ensayos que muestran el beneficio en este subgrupo tenían bajas puntuaciones de la calidad metodológica y los resultados podrían ser fortuitos (error de tipo 1).

Algunos de los interrogantes que no han sido respondidos en esta revisión deberían responderse en los próximos años. Se espera el informe de los resultados del brazo de TRE del ensayo WHISCA en el término del próximo año. En el presente, se hallan en curso en los EE.UU. dos amplios estudios aleatorios prospectivos, controlados con placebo (PREPARE y KRONOS). El ensayo PREPARE (Preventing Postmenopausal Memory Loss and Alzheimers with Replacement Estrogens [prevención de la pérdida de memoria posmenopáusica y Alzheimer con estrógenos de reemplazo]) ya no tiene un brazo de tratamiento activo pero todavía está realizando el seguimiento de las participantes. El ensayo KRONOS está evaluando los efectos de la terapia combinada sobre variables de evaluación cognitivas como medidas de resultado secundarias, en mujeres asignadas al azar dentro de los tres años de la menopausia, durante cuatro años y se espera que presente los resultados en 2010. Actualmente se están analizando los resultados del brazo de TRE del ensayo WHISCA. El ensayo WISDOM-COG (Women's International Study of long Duration estrogen after Menopause - Cognition [estudio internacional de mujeres sobre estrógenos durante un período prolongado luego de la menopausia - función cognitiva]) se terminó prematuramente en 2002 después de que se presentaron los resultados del ensayo WHI. Es posible que para 2010 se hayan aclarado algunas de las preguntas sin respuesta acerca de los efectos de las hormonas sobre la función cognitiva. Mientras tanto, se recomienda que las mujeres postmenopáusicas mayores no inicien la terapia hormonal para prevenir el deterioro cognitivo.

Existen pruebas convincentes de que tanto la TRE como la TRH no previenen el deterioro cognitivo en las mujeres postmenopáusicas mayores. Se desconoce si ciertos tipos específicos de TRE o TRH tienen efectos específicos en algunos subgrupos de mujeres, aunque hubo indicios de que la terapia hormonal combinada (EEC + AMP) en mujeres de edad similar se asoció con un decremento en varias pruebas de memoria verbal y una pequeña mejoría en una prueba de memoria visual. No hay pruebas suficientes para determinar si algunos subgrupos de mujeres que utilizan ciertos tipos específicos de terapia hormonal podrían beneficiarse con este tratamiento. A partir de las pruebas disponibles, no puede recomendarse la TRE o la TRH para mejorar o preservar la función cognitiva en las mujeres postmenopáusicas sanas.

Es necesario aguardar los resultados de los ECAs amplios que se hallan en curso para responder las preguntas planteadas en la discusión, que incluyen la alteración potencial de los efectos del estrógeno por factores como la edad, la menopausia natural o quirúrgica y los síntomas menopáusicos en la preservación de las funciones cognitivas de las mujeres postmenopáusicas sanas.

Lista de abreviaturas:
EA, enfermedad de Alzheimer;
Blessed o BIMC, Blessed Information Memory and Concentration Test (prueba de información, memoria y concentración);
BSRT, Buschke's Selective Reminding Test (prueba de recuerdo selectivo de Buschke);
OSB, ovariosalpingectomía bilateral (extracción de los ovarios);
BVRT, Benton Visual Retention Test (prueba de retención visual de Benton);
CAMCOG, Cambridge Cognitive Examination for Mental Disorders of the Elderly (examen cognitivo Cambridge para trastornos mentales de los adultos mayores);
EEC, estrógenos equinos conjugados o premarín;
CVLT, Californian Verbal Learning Test (prueba del aprendizaje verbal de California);
DTA, demencia de tipo Alzheimer;
Dep, deprimido;
DSM, Diagnostic Statistical Manual (manual estadístico de diagnóstico);
DSST, Digit Symbol Substitution Test (prueba de sustitución de símbolos de dígitos);
E1, estrona;
E2, estradiol;
E3, estriol;
TRE, terapia de reemplazo estrogénico;
TRH, terapia de reemplazo hormonal (estrógeno más progestágeno);
I.M., Intramuscular;
MANOVA, Análisis de Varianza Múltiple;
3MSE, Mini-Mental State Examination (examen mínimo del estado mental de Folstein);
AMP, acetato de medroxiprogesterona;
NINCDS/ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association;
ECA, ensayo controlado aleatorio;
DE, desviación estándar;
EEM, error estándar de la media;
RC, raíz cuadrada;
TMT, Trail Making Test (prueba de trazado);
VaD, demencia vascular;
Var, varianza;
VRT WMS, Visual Retention Test of the WMS (Visuospatial Memory) (prueba de retención visual de la WMS [memoria visuoespacial])
WHIMS, the Women's Health Initiative Study;
WHISCA, the Women's Health Initiative Study of Cognitive Aging;
WISDOM, Women's International Study of long Duration estrogen after the Menopause;
DMP, diferencia de medias ponderada;
WMS, Wechsler Memory Scale (escala de memoria de Wechsler).

Marc Budge de OPTIMA.
Lindsay Stead, editor de consumidores.

Ninguno conocido.