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Relaxina para la maduración cervical y la inducción del trabajo de parto Kelly AJ, Kavanagh J, Thomas J Fecha de la modificación significativa más reciente: 30 de noviembre de 2000

No hay evidencia suficiente que indique que la relaxina ayuda a madurar el útero e inducir el trabajo de parto.

La relaxina es una hormona secretada por la placenta en las etapas finales del embarazo para preparar el cuello del útero (cérvix) y prepararlo para el parto. Se utiliza para inducir el parto y se hace a partir del uso de relaxina humana combinada genéticamente o de preparaciones animales. El papel que cumple el tratamiento con relaxina continúa siendo desconocido, pero es posible que esta pueda relajar el tejido muscular del útero y de esta manera puede no funcionar tan bien como otros métodos de inducción. La revisión de ensayos encontró que no hay estudios suficientes como para mostrar un efecto verdadero de la relaxina. Se necesitan más investigaciones al respecto.

Algunas veces es necesario inducir artificialmente el trabajo de parto por motivos de seguridad para la madre o para el bebé. Esta revisión es una dentro de una serie de revisiones acerca de los métodos de inducción del parto que utiliza un protocolo estandarizado. Para información más detallada acerca de los fundamentos de este abordaje metodológico, por favor remitirse al protocolo "genérico" actualmente publicado (Hofmeyr 2000). El protocolo genérico describe como se combinarán varias revisiones estandarizadas para comparar diversos métodos para preparar el cuello del útero e inducir el parto.

La relaxina es una hormona proteica compuesta por dos cadenas de aminoácidos. Se desconoce el papel que cumple la relaxina en el embarazo humano y en el parto. Su uso y participación como agente de maduración uterina ha sido objeto de debate desde los años cincuenta. Debido a que la principal fuente de relaxina humana es el cuerpo lúteo del embarazo, muchos de los primeros trabajos sobre inducción del trabajo de parto se han centrado en preparaciones porcinas o bovinas. Con el advenimiento de la tecnología del ADN recombinante, la relaxina humana ha podido ser objeto de evaluación. Se considera que la relaxina tiene un efecto que promueve la maduración uterina. Debido a un posible efecto de inhibición sobre la actividad del miometrio humano, la relaxina puede no estar asociada con el aumento concomitante en la tasa de hiperestimulación uterina observada con otros agentes inductivos.

Determinar los efectos de la relaxina (porcina purificada y humana recombinante) para la maduración del cuello uterino en el tercer trimestre o para la inducción del parto en comparación con otros métodos de inducción.

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).

Esta revisión se basa en la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo de Embarazo y Parto como un todo. La búsqueda se realizó simultáneamente para todas las revisiones sobre métodos de inducción del parto, de acuerdo como se menciona en el protocolo genérico de estas revisiones (Hofmeyr 2000).

Se identificaron los ensayos relevantes dentro del Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo. Ver detalles del Grupo de Revisión para más información.

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register). Fecha de la última búsqueda: Noviembre de 2000.

Se hicieron búsquedas manuales de las listas de referencias de los reportes de ensayos y de revisiones.

Se ha desarrollado una estrategia para manejar el gran volumen y complejidad de los datos de ensayos referentes a la inducción del parto. Se han estudiado muchos métodos y se han examinado los efectos que estos tienen cuando se hace una inducción del parto en una variedad de grupos clínicos; por ejemplo, restringiéndose a mujeres primíparas o a aquellas con ruptura de membranas. La mayoría de los ensayos son sobre intervenciones, y comparan dos o más métodos en varias categorías de mujeres. Los clínicos y los padres necesitan que los datos estén organizados de acuerdo con las características clínicas de las mujeres sometidas a una inducción del parto para poder escoger cuál es el mejor método para un escenario clínico particular. Sería muy difícil obtener estos datos a partir de cientos de reportes de ensayos en un solo paso. Por lo tanto, hemos desarrollado un método a dos pasos para obtener los datos. La obtención inicial de los datos se hizo en una serie de revisiones primarias organizadas de acuerdo con los métodos de inducción del parto, siguiendo una metodología estandarizada. Luego se obtuvieron los datos a partir de revisiones primarias dentro de una serie de revisiones secundarias, organizados de acuerdo con las características clínicas de las mujeres sometidas a inducción del parto.

Para evitar la duplicación de datos en las revisiones primarias, los métodos de inducción del parto han sido organizados de acuerdo con un orden específico, desde uno hasta 25. Cada revisión primaria incluye comparaciones entre uno de los métodos (desde dos hasta 25) y solamente aquellos que lo preceden en la lista. De esta manera, la revisión sobre oxitocina intravenosa (4) incluye solamente comparaciones contra prostaglandinas intracervicales (3), prostaglandinas vaginales (2) o placebo (1). Los métodos que se identifiquen en el futuro se agregarán al final de la lista. La lista actual es la siguiente:

(1) placebo/sin tratamiento; (2) prostaglandinas vaginales; (3) prostaglandinas intracervicales;

(4) oxitocina intravenosa;

(5) amniotomía; (6) oxitocina intravenosa con amniotomía;

(7) misoprostol vaginal; (8) misoprostol oral; (9) métodos mecánicos, incluyendo la sonda de Foley extra-amniótica;(10) rotura de membranas; (11) prostaglandinas extra-amnióticas; (12) prostaglandinas intravenosas; (13) prostaglandinas orales; (14) mifepristona; (15) estrógenos con o sin amniotomía; (16) corticosteroides; (17) relaxina; (18) hialuronidasa; (19) aceite de ricino, baños y/o enemas; (20) acupuntura; (21) estimulación del seno; (22) intercurso sexual; (23) métodos homeopáticos.

Las revisiones primarias fueron analizadas de acuerdo con los siguientes subgrupos:

(1) presencia o ausencia de una cesárea previa

(2) nuliparidad o multiparidad; (3) membranas intactas o rotas; (4) cérvix favorable, desfavorable o sin definir.

Las revisiones secundarias incluirán todos los métodos de inducción del parto para cada una de las categorías de mujeres para las que se han hecho análisis de subgrupos en las revisiones primarias. De esta manera, habrá seis revisiones secundarias sobre métodos de inducción del parto en los siguientes grupos de mujeres:

(1) mujeres nulíparas, con membranas intactas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir); (2) mujeres nulíparas, con ruptura de membranas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir); (3) mujeres multíparas, con membranas intactas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir); (4) mujeres multíparas, con ruptura de membranas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir); (5) mujeres con cesárea anterior, con membranas intactas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir); (6) mujeres con cesárea anterior, con ruptura de membranas (con cérvix desfavorable, favorable o sin definir).

Cada vez que se actualiza una revisión primaria con nuevos datos, también se actualizarán las revisiones secundarias que incluyen aquellos datos que han cambiado.

Los ensayos incluidos en las revisiones primarias fueron obtenidos a partir de un conjunto inicial de ensayos referente a todas las intervenciones utilizadas para la inducción del parto (ver anteriormente los detalles de la estrategia de búsqueda). El proceso de obtención de los datos se realizó centralmente. Fue coordinado por la Clinical Effectiveness Support Unit (CESU) del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Reino Unido, en cooperación con el Grupo de Embarazo y Parto de la Colaboración Cochrane. Este proceso permitió que la obtención de los datos fuera estandarizada para todas las revisiones.

Los ensayos se revisaron inicialmente con base en los criterios de elegibilidad, utilizando un formato estandarizado y los criterios de selección básicos que se especificaron anteriormente. Posteriormente, los datos fueron obtenidos dentro de un formato estandarizado, el cual fue sometido a una prueba piloto para verificar su consistencia e integridad. En el estudio piloto participaron investigadores del CESU y revisores anteriores en el área de inducción del trabajo de parto.

Se obtuvo información relacionada con la calidad metodológica de los ensayos en diversos aspectos. Este proceso se completó sin tener en cuenta los resultados de los ensayos. La evaluación del sesgo de selección examinaba de manera separada el proceso que se siguió en la generación de la secuencia aleatoria y el método de encubrimiento de la asignación. Estos aspectos fueron considerados como adecuados o inadecuados de acuerdo con el uso de los criterios descritos en la Tabla 01 para el propósito de las revisiones.

Se examinó el sesgo de ejecución de acuerdo con el tipo de persona que fue cegado en los ensayos, por ejemplo el paciente, el cuidador, quien evaluaba los resultados o quien los analizados. En muchos ensayos, el cuidador, quien evaluaba los resultados y quien los analizaba eran la misma persona. Se buscaron detalles acerca de la factibilidad y la adecuación del cegamiento en todos los niveles.

Se incluyeron datos de resultados individuales dentro del análisis, siempre y cuando cumplieran los criterios preestablecidos en "Tipos de medidas de resultado". Los datos incluidos fueron procesados de acuerdo con lo descrito en el Manual de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook) (Clarke 2000). Se analizaron los datos obtenidos a partir de los ensayos de acuerdo con la intención de tratar (cuando esto no se hizo en el reporte original, en lo posible se hizo nuevamente el análisis). En el caso de tener datos perdidos, se buscaron aclaraciones con los autores originales. Si la deserción fue de tal magnitud que podría afectar significativamente los resultados, estos datos se excluirían del análisis. Esta decisión recaía sobre los revisores encargados de las revisiones primarias y se documenta con claridad. Una vez se cuente con información disponible al respecto, se incluirán en los análisis.

Se obtuvieron datos a partir de todos los ensayos elegibles para examinar dentro de un análisis de sensibilidad cuáles aspectos relacionados con la calidad influyen sobre la magnitud del efecto. En aquellos ensayos que tienen un mal reporte, se informan los aspectos metodológicos inciertos o que hay que clarificar.

Debido al gran número de ensayos, no fue posible hacer una obtención doble de los datos, de manera que el nivel de acuerdo entre las tres personas que obtuvieron los datos se evaluó con base en una muestra aleatoria de ensayos.

Una vez obtenidos los datos, estos fueron distribuidos a los revisores individuales para introducirlos en el programa informático Review Manager (RevMan 2000), se verificó su exactitud y se analizaron mediante el programa informático RevMan. Para los datos dicotómicos, se calcularon medidas de riesgo relativo con intervalos de confianza del 95%, y en caso de no haber heterogeneidad, se combinaron los resultados utilizando un modelo de efectos fijos.

Los criterios que se preestablecieron para el análisis de sensibilidad, incluyen todos los aspectos de la evaluación de la calidad mencionados anteriormente, incluyendo aspectos relacionados con sesgos de selección, ejecución y deserción.

El análisis primario se limitó a aquellos resultados preestablecidos y a los análisis de subgrupos. En caso de encontrar diferencias en resultados o subgrupos que no fueron preestablecidos, se haría un análisis post hoc, pero se identificaría claramente como tal, para evitar plantear conclusiones injustificadas.

En total hubo nueve estudios que se consideraron para ser incluidos en la revisión. Cinco de ellos fueron excluidos y se incluyeron cuatro.

Estudios excluidos:

Uno de los ensayos excluidos no estaba publicado (Chou 1991), y la información era insuficiente como para incluirlo. Un ensayo (Decker 1958) reportó datos sobre inducción del trabajo de parto en mujeres con menos de 36 semanas de gestación, e incluyó datos sobre mujeres con muerte intrauterina. Este ensayo se excluyó de acuerdo con los criterios de elegibilidad. Los tres ensayos restantes (Dill 1958; Nesbitt 1961; Evans 1983) no reportaron información sobre los resultados preestablecidos en un formato que permitiera la obtención de los datos en un formato dicotómico.

Estudios incluidos:

Dos ensayos compararon el uso de relaxina porcina purificada contra placebo (MacLennan 1980; Maclennan 1986). Ambos usaron una dosis única de 1-2mg, aunque en uno de los estudios se administró la relaxina dentro de la vagina (MacLennan 1980) y en el otro la administración fue intracervical (Maclennan 1986). Los dos ensayos restantes (Bell 1993; Brennand 1997) compararon el uso de relaxina humana recombinante por vía vaginal contra placebo. Uno de los ensayos usó una dosis fina de 1.5mg de relaxina (Bell 1993); el otro (Brennand 1997) usó un régimen de dosificación que variaba entre 1mg, 2mg o 4mg de relaxina. Debido al bajo volumen de datos disponibles, no se intentó examinar el efecto que tienen diversas dosis de relaxina.

Aleatorización y encubrimiento:

Un ensayo (Brennand 1997) que comparó el uso de relaxina humana recombinante contra placebo, empleó un esquema centralizado de aleatorización. El otro ensayo que examinaba el efecto de la relaxina humana (Bell 1993) utilizó una lista de números aleatorios generada por medios informáticos, pero parece ser que la asignación se hizo con base en una lista abierta. En los otros dos ensayos (MacLennan 1980; Maclennan 1986) no era claro cuál fue el método de generación de la secuencia de asignación al azar o el encubrimiento de la asignación que se empleó.

Cegamiento:

Los cuatro ensayos incluyeron un brazo de placebo, y todos hicieron referencias específicas al hecho de que tanto los investigadores como los pacientes estaban cegados con respecto al tratamiento administrado.

En total, se tuvieron en cuenta nueve estudios; cinco de ellos han sido excluidos, y se incluyeron cuatro que en total examinaban a 267 mujeres.

El análisis inicial comparó cualquier formulación de relaxina contra placebo. Realizamos también un análisis adicional de dos subgrupos de acuerdo con el tipo de relaxina utilizada, porcina purificada o humana recombinante. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos subgrupos con respecto a cualquiera de los resultados, según se refleja en la falta de heterogeneidad estadística de todos los resultados reportados. Por lo tanto, todos los datos han sido reportados de manera conjunta independientemente del tipo de preparación.

Los resultados que se presentan se refieren al grupo de "todas las mujeres", y a menos que se mencione, no se observaron diferencias en ninguno de los subgrupos preestablecidos.

Resultados primarios:

No se reportaron casos de hiperestimulación uterina con cambios en la frecuencia cardiaca fetal (FCF) en ninguno de los estudios. La tasa de cesáreas no fue significativamente diferente entre aquellas mujeres tratadas con relaxina y aquellas que recibieron placebo (15.3% versus 14.2%; riesgo relativo (RR) 0.79, intervalo de confianza (IC) del 95% (CI) 0.42,1.50). Dos ensayos reportaron que no hubo casos de mortalidad o morbilidad neonatal. En general, hubo datos insuficientes para poder hacer comentarios sobre este resultado o sobre otros resultados sobre la mortalidad o morbilidad en la madre.

Resultados secundarios:

Al compararse contra placebo, hubo una reducción en el riesgo de que el cérvix continuara en un estado desfavorable o sin cambios después de la administración de relaxina (21.9% versus 49.3%; RR 0.45, IC del 95% 0.28,0.72). No se redujo la adición de oxitocina con el uso de relaxina en comparación con placebo (53.7% versus 70.6%; RR 0.83, IC del 95% 0.65,1.06). No hubo casos reportados de hiperestimulación uterina sin cambios en la FCF en los dos ensayos que reportaron este resultado. El uso de analgesia epidural o la tasa de partos instrumentados no fue diferente entre los casos inducidos con relaxina y aquellos que recibieron placebo. Hubo datos insuficientes para hacer comentarios sobre otros resultados neonatales. Un ensayo reportó información sobre la hemorragia postparto y no encontró diferencias entre el uso de relaxina y de placebo.

Resultados:

Los datos actualmente disponibles no muestran una diferencia significativa entre la relaxina y el placebo para la inducción del trabajo de parto. El único beneficio percibido de la relaxina al compararse contra placebo, se refiere a una mejoría en una condición favorable del cérvix.

Análisis de sensibilidad:

Uno de los ensayos incluidos administró la relaxina por vía intracervical (Maclennan 1986). Esto puede alterar la acción / eficacia de la relaxina en comparación con la administración vaginal. La exclusión de este ensayo de los resultados, no alteró estadísticamente ninguno de los resultados, por lo cual consideramos que se justificaba incluir este ensayo junto a los otros tres ensayos que administraron la relaxina por vía vaginal. Cualquier diferencia percibida en el efecto de la relaxina por vía vaginal y por vía intracervical, podría ser detectado de manera realista únicamente con un número mucho mayor de participantes en los ensayos.

Se desconoce el lugar que ocupa la relaxina, porcina purificada o humana recombinante como agente de inducción o de preparación uterina, y debe desestimarse su uso fuera del contexto de ensayos clínicos.

Se necesitan más ensayos para calcular el verdadero efecto que tiene la relaxina sobre resultados clínicamente relevantes para la mujer y el recién nacido.

Queremos agradecer a Jim Neilson, Zarko Alfirevic y Justus Hofmeyr por sus consejos y paciencia durante el desarrollo de esta revisión, y a Caroline Crowther por su paciencia y atención a los detalles durante la elaboración final de la revisión.

Ninguno conocido.