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Aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños y adolescentes sin otra enfermedad

Klassen TP, Hartling L, Wiebe N, Belseck EM
Fecha de la modificación más reciente: 29 de junio de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de agosto de 2005

Esta revisión debería citarse como: Klassen TP, Hartling L, Wiebe N, Belseck EM. Aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños y adolescentes sin otra enfermedad (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El aciclovir tiene el potencial de acortar el curso de la enfermedad, lo que puede dar lugar a una reducción de costes y morbilidad asociados con la varicela.

Objetivos

1) Evaluar las pruebas que evalúen la eficacia del aciclovir para aliviar los síntomas de la varicela y acortar su duración.
2) Evaluar las complicaciones de la varicela y los efectos adversos asociados con el aciclovir informados en ensayos relevantes.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library, Número 2, 2005), MEDLINE (enero 1966 hasta junio 2005), y EMBASE (1988 hasta junio 2005). Se revisaron las listas de referencias de todos los artículos pertinentes. Se estableció contacto con el autor principal de estudios relevantes y la compañía farmacéutica que fabrica el aciclovir.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que evaluaron niños sin otra enfermedad de 0 a 18 años de edad, con varicela.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores revisaron de manera independiente los estudios para su elegibilidad. Dos autores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los estudios mediante el uso de la escala de Jadad y el ocultamiento de la asignación. Las diferencias se resolvieron mediante consenso. Un revisor extrajo los datos mediante un formulario estructurado y un segundo revisor los verificó.

Los datos continuos se convirtieron a diferencia de medias ponderada (DMP). Se combinaron las diferencias de medias ponderadas en una estimación general mediante efectos aleatorios. Hubo muy pocos estudios para considerar la posibilidad de explorar la heterogeneidad entre los estudios (es decir, diferencias en efectos informados), formalmente, o para evaluar para el sesgo de publicación.

Resultados principales

Se incluyeron 3 estudios. La calidad del estudio fue 3 (n = 2) y 4 (n = 1) en la escala de Jadad. El aciclovir se asoció con una reducción del número de días con fiebre (-1,1 días, IC del 95%: -1,3 a -0,9) y con la reducción del número máximo de lesiones (-76 lesiones, -145 a -8). Los resultados dieron menos apoyo en cuanto al número de días hasta la aparición de una nueva lesión y el número de días al alivio de la picazón. No hubo diferencias clínicamente importantes entre el aciclovir y el placebo con respecto a las complicaciones asociadas con la varicela o efectos adversos asociados con el tratamiento.

Conclusiones de los autores

El aciclovir parece ser efectivo para reducir el número de días con fiebre y el número máximo de lesiones entre niños sin otra enfermedad con varicela. Los resultados fueron menos convincentes con respecto al número de días a ninguna lesión y al alivio de la picazón. La importancia clínica del tratamiento con aciclovir en niños sin otra enfermedad sigue siendo incierta.

Esta revisión debería citarse como:
Klassen TP, Hartling L, Wiebe N, Belseck EM Aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños y adolescentes sin otra enfermedad (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El aciclovir puede reducir el número de días con fiebre en niños con varicela sin otra enfermedad, pero su efecto sobre las heridas y el prurito todavía no es seguroLa varicela es causada por un virus. Comienza con una fiebre, seguida de una erupción cutánea de granos rojos que se convierten en heridas que pican y que forman costras. La varicela afecta generalmente a los niños de 1 a 14 años. En bebés pequeños, adultos o personas con un sistema inmunológico deteriorado, la varicela es más grave. Los tratamientos incluyen lociones para aliviar la picazón, paracetamol para la fiebre y el fármaco antivírico aciclovir. La revisión de los ensayos halló que el aciclovir reduce el número de días de fiebre de la varicela en niños sin otra enfermedad, generalmente sin efectos adversos. No está claro si mejora las heridas y la picazón.


ANTECEDENTES

La varicela, es una enfermedad común, sumamente contagiosa causada por el virus varicela-zóster (VZV) (Brunell 1987). Básicamente, es una enfermedad de la primera infancia con un 90% de casos que ocurren en niños de 1 a 14 años de edad (Preblud 1984). La enfermedad se disemina por el contacto directo de persona a persona a través de las lesiones abiertas o las microgotas de saliva (Brunell 1987) y su gravedad tiende a aumentar con cada caso posterior dentro de una vivienda (Ross 1962). El período de transmisión comienza de 1 a 2 días antes de la aparición de la erupción cutánea (Avery 1994) y continúa durante los primeros 5 a 6 días (Brunell 1987). La enfermedad es más grave en neonatos (Gershon 1975; Meyers 1974), adultos (Preblud 1981), e individuos con alteraciones del sistema inmune (Feldhoff 1981; Feldman 1975). Después de un episodio de varicela, los individuos tienen generalmente inmunidad vitalicia (Brunell 1987).

La varicela es generalmente autolimitada en niños pequeños y se manifiesta mediante fiebre, síntomas constitucionales leves, y erupción cutánea vesicular pruriginosa. Los síntomas generalmente aparecen 11 a 20 días después de la exposición a VZV (Preblud 1984). La erupción cutánea aparece con mayor frecuencia en tres brotes sucesivos de lesiones que totalizan un promedio de 300 a 400 (CDC 2001). Las lesiones progresan de máculas a costra en un período de 3 días (Feder 1990). La erupción cutánea se distribuye más comúnmente por encima del tronco, el cuero cabelludo y el rostro. El diagnóstico puede realizarse clínicamente por la erupción cutánea característica de la varicela (Preblud 1984) y los antecedentes del contacto (Brunell 1987).

Las complicaciones de la varicela varían y pueden ocurrir en 5% a 10% de todos los pacientes. Las complicaciones entre niños sin otra enfermedad son raras (Conway 1993; Mouzard 1998) pero son más frecuentes en los neonatos, los adultos e individuos inmunocomprometidos (Preblud 1984; Rotbart 1993). Faltan datos con respecto a las tasas de complicación entre subgrupos específicos. Las complicaciones principalmente comprometen la piel, el sistema nervioso central y el aparato respiratorio (Drwal-Klein 1993; Mouzard 1998). La complicación más frecuente es la infección bacteriana secundaria a las lesiones cutáneas (Mouzard 1998; Preblud 1984). Las complicaciones neurológicas más frecuentes son la ataxia cerebelosa y la encefalitis. Las complicaciones del aparato respiratorio incluyen neumonía e infecciones de la vía respiratoria superior (particularmente otitis media).

El tratamiento tradicional para la varicela es sintomático, mediante el uso de lociones para aliviar el prurito (Brunell 1987) y paracetamol para reducir la fiebre y el dolor (Avery 1994). Los nuevos tratamientos incluyen inmunoglobulinas, vacunas y fármacos antivíricos para la prevención de la varicela, así como inmunoglobulinas y fármacos antivíricos para moderar y acortar el curso de la enfermedad. Como fármaco antivírico, el aciclovir previene la replicación del VZV (Arvin 1987; Laskin 1984) y tiene el potencial para erradicar VZV y aliviar los síntomas más rápidamente. Dado que el fármaco sólo se absorbe por las células que están infectadas con el virus, el aciclovir tiene efectos adversos mínimos (Croze 1994). Algunos efectos adversos que se informaron con respecto a la administración oral del aciclovir incluyen náuseas, vómitos, diarrea y vértigo (Croze 1994).

La carga económica que está asociada con los resultados de la varicela está relacionada con los costes de las hospitalizaciones, visitas a médicos, fármacos con prescripción y sin prescripción, y los ingresos que pierden quienes están a cargo del cuidado del niño quienes deben quedarse en el hogar durante el período de convalecencia del niño (Brunell 1991). Se calculó que los salarios perdidos representan más del 95% de los costes totales (Preblud 1986). Los US Centers for Disease Control and Prevention recomiendan que los niños permanezcan en su domicilio durante 6 días después del inicio de la erupción cutánea (CDC 2001). Estas recomendaciones varían según las autoridades locales de salud pública; otros recomiendan retomar con anterioridad la actividad normal, en particular con formas más leves de la enfermedad (Moore 1991). La Canadian Pediatric Society recomienda que los niños regresen a la escuela tan pronto se sientan lo suficientemente bien como para reanudar las actividades normales, independientemente del estado de la erupción cutánea (CPS 1999). Debido a los costes potenciales asociadas con el tiempo perdido del trabajo por los encargados de la atención primaria, es probable que sea bien recibida una intervención que reduzca la duración de la enfermedad.


OBJETIVOS

El objetivo primario fue evaluar las pruebas de la eficacia del aciclovir para (a) aliviar los síntomas (número de lesiones, prurito, fiebre) y (b) acortamiento de la duración de la enfermedad en niños menores de 19 años de edad sin otra enfermedad.

El objetivo secundario fue examinar las complicaciones de la varicela y los efectos adversos asociados con el aciclovir, como se informó en los ensayos de eficacia relevantes.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Solamente se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA). Esto se definió como estudios que se describieron por los autores en el texto como aleatorios. Eran elegibles todos los ensayos identificados, publicados y no publicados. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Tipos de participantes

Se incluyeron los estudios que evaluaron niños sin otra enfermedad de 0 a 18 años de edad con varicela. Dado que la varicela es una enfermedad básicamente de la niñez (Preblud 1984), se decidió no incluir estudios que evaluaran específicamente a adultos.

Tipos de intervención

Aciclovir en comparación con un grupo placebo.

Tipos de medidas de resultado

La medida de resultado primaria fue el tiempo hasta la aparición de nuevas lesiones a partir del momento de la asignación al azar. Otras medidas de resultado incluían el número máximo de lesiones, tiempo de la resolución de la fiebre (37,8 oC) y prurito. Se registraron todas las complicaciones informadas de la varicela y los eventos adversos relacionados con el uso del aciclovir.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Acute Respiratory Infections Group

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library, número 2, 2005); MEDLINE (enero 1966 hasta junio 2005); y EMBASE (1988 hasta junio 2005). La estrategia de MEDLINE se combinó con una estrategia sensible para identificar ensayos controlados (Alderson 2005).

Estrategia de búsqueda para MEDLINE con OVID (enero de 1966 hasta junio 2005):
1 chickenpox.mp.
2 chicken pox.mp.
3 exp chickenpox/
4 or/1-3
5 exp acyclovir/
6 acyclovir.mp.
7 5 or 6
8 4 and 7
9 limit 8 to (newborn infant <birth to 1 month> or infant <1 to 23 months> or preschool child <2 to 5 years> or child <6 to 12 years> or adolescence <13 to 18 years>)
10 (child or children or infant$ or infancy or adoles$ or neonat$ or youth$ or teen$).mp.
11 8 and 10
12 9 or 11

Estrategia de búsqueda para EMBASE con OVID (1988 hasta junio 2005):
1 chickenpox.mp.
2 chicken pox.mp.
3 1 or 2
4 aciclovir.mp.
5 acyclovir.mp.
6 4 or 5
7 3 and 6
8 limit 7 to (infant <to one year> or child <unspecified age> or preschool child <1 to 6 years> or school child <7 to 12 years> or adolescent <13 to 17 years>)
9 (child or children or neonat$ or infant$ or infancy or adolesc$ or youth$ or teen$).mp.
10 7 and 9
11 8 or 10
12 controlled study/
13 randomized controlled trial/
14 multicenter study/
15 major clinical study/
16 meta analysis.mp.
17 metaanalysis.mp.
18 (random$ or placebo$).mp.
19 or/12-18
20 11 and 19

Se revisaron las listas de referencias de todos los artículos identificados en busca de estudios potencialmente relevantes. Se envió una carta al autor primario de los estudios relevantes así como a la compañía farmacéutica que fabrica el aciclovir (GlaxoWellcome) para identificar otros ensayos relevantes, publicados o no publicados.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Identificación de los estudios
Dos autores seleccionaron estudios potencialmente relevantes de las listas de títulos y resúmenes generados a partir de las búsquedas en la base de datos. Todos los estudios potencialmente relevantes se recuperaron en forma completa y luego se examinaron de manera independiente por dos autores (NW, EMB o LH). Se alcanzó un consenso después de una discusión con respecto a cuáles estudios incluir.

Calidad Metodológica
Se enmascararon todos los estudios seleccionados al ocultar los nombres de los autores y las instituciones, los lugares donde se realizaron los estudios, las listas de referencias, las revistas de publicación y otros identificadores potenciales. Cada uno de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala de 5 puntos de Jadad validada anteriormente, que considera la asignación al azar (0 a 2 puntos), el doble cegamiento (0 a 2 puntos) y los retiros o abandonos (0 a 1 punto) (Jadad 1996). El ocultamiento de la asignación se describió como adecuado, inadecuado o incierto (Schulz 1995). Dos observadores, independientemente, evaluaron la calidad, (NW, TPK). Las diferencias se resolvieron mediante consenso.

Extracción de los datos
Se extrajeron los datos mediante un formulario estructurado que recogió la siguiente información: demografía del paciente; estado del paciente (enfermo hospitalizado o paciente ambulatorio); intervención (incluidas dosis y vía de administración); medidas de resultado (es decir período de tiempo desde la asignación al azar hasta ninguna lesión nueva, formación de costras, ninguna fiebre y desaparición del prurito); fuente de financiación; y, si los estudios usaron un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Se registraron todas las complicaciones de la varicela que se informaron en los estudios. Además, se recogió información sobre todos los efectos adversos relacionados con el uso del aciclovir. Dos Autores (NW, EMB) extrajeron datos de manera independiente y se compararon los resultados. Los desacuerdos se resolvieron al remitirse al artículo original.

Análisis de los datos
Los datos continuos (como la duración de síntomas en días y número máximo de lesiones) se convirtieron a diferencia de medias ponderada (DMP). Las medianas se sustituyeron para las medias para todos los resultados en el estudio por Balfour y cols. (Balfour 1990). Se calcularon las medias a partir de las proporciones de pacientes que quedaban con lesiones (Balfour 1992; Dunkle 1991), fiebre (Balfour 1992; Dunkle 1991), y prurito (Dunkle 1991). Se usaron los días 5 (fiebre, prurito) y 7 (nuevas lesiones) como el último día posible para que ocurra el evento. Estas sustituciones dan menos cálculos conservadores de la varianza. Se transformaron los rangos intercuartiles (es decir, percentilo 25 a 75) en desviaciones estándar y se agruparon para ambos grupos de tratamiento (Balfour 1990). El uso de valores de p superiores permitió varianzas conservadoras en ambos grupos de tratamiento (Balfour 1992; Dunkle 1991) para el máximo número de lesiones.

Se utilizaron los riesgos relativos para combinar las medidas de resultado dicotómicas (tales como complicaciones de piel). Se combinaron los resultados en una estimación general mediante efectos aleatorios. Se presentaron resultados de efectos fijos si cambiaba la significación estadística. Se evaluó la heterogeneidad estadística entre los ensayos con la estadística de I2 (Higgins 2003).

Había muy pocos estudios como para considerar la posibilidad de explorar la heterogeneidad (es decir, diferencias de efectos informados) entre los estudios de manera formal (es decir, realizando análisis de subgrupos). Por la misma razón, tampoco fue evaluado el sesgo de publicación. Los análisis de poder estadístico para las complicaciones fueron exploratorios. Se agruparon los resultados de estudios individuales y las pruebas de ji cuadrado fueron las bases de los análisis de poder estadístico. Dado que los datos de eventos adversos no eran independientes (los números se informaron por evento y no por paciente), no pudieron calcularse ni las diferencias de riesgo ni cualquier análisis adicional.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se recuperaron 664 referencias únicas. No se identificaron estudios adicionales mediante el contacto con los autores o la compañía farmacéutica.

Se identificaron 8 estudios como potencialmente relevantes. Se excluyeron 4 porque no eran ECA; un ECA se excluyó porque evaluaba tratamiento antivírico inmediato versus tardío, por consiguiente todos los pacientes recibieron aciclovir (Balfour 2001). Se incluyeron 3 estudios en este análisis (ver tabla "Características de los estudios incluidos"). No hubo ningún desacuerdo entre los dos revisores con respecto a la relevancia de los estudios.

Se realizaron 3 ensayos relevantes en los Estados Unidos y se publicaron en inglés. Los tres estudios fueron controlados con placebo y evaluaron la eficacia del aciclovir entre niños inmunocompetentes en consultorios ambulatorios. La edad media de los niños en los 3 ensayos varió de 5,2 a 14,8 años; la edad mínima fue 2 años y la máxima 18 años. El tamaño de la muestra varió entre los estudios, con 105, 815 y 68 pacientes, respectivamente (Balfour 1990; Balfour 1992; Dunkle 1991).


CALIDAD METODOLÓGICA

Las puntuaciones de calidad de los estudios incluidos, según la escala de Jadad, fue 4 en un ensayo (Balfour 1990) y 3 en los dos ensayos restantes (Balfour 1992; Dunkle 1991). Los 3 estudios se describieron como aleatorios y doble ciego. Solamente un ensayo describió un método detallado y adecuado de asignación al azar (Balfour 1990). Un ensayo (Balfour 1990) describió un método adecuado de doble ciego. Dos de los tres ensayos trataron adecuadamente los retiros (Balfour 1992; Dunkle 1991). El ocultamiento de la asignación fue incierto en 3 ensayos. Dos estudios (Balfour 1992; Dunkle 1991) realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) sobre eventos adversos y sobre algunas medidas de resultado restantes selectas. Los tres estudios estuvieron financiados por empresas farmacéuticas. Además, 2 estudios recibieron apoyo económico de fuentes externas (Balfour 1990; Balfour 1992).


RESULTADOS

Medida de resultado primaria (número de días hasta la aparición de una nueva lesión)
Dos de tres estudios encontraron una ventaja estadísticamente significativa para tomar aciclovir. Sin embargo, en general, el número de días hasta la aparición de una nueva lesión no fue significativo (-0,8 días; IC del 95%: -1,6 a 0,02). La estimación de efectos fijos fue significativa (-1,0 días; -1,2 a -0,8). Además, al extraer el estudio (Balfour 1990) donde se sustituyó la mediana por la media dio un resultado general significativo (-1,2 días; -1,4 a -1,0) y se redujo la heterogeneidad de 91% a 0%.

Medidas de resultado adicionales
Los resultados con respecto al número máximo de lesiones fueron consistentes en la dirección, sin embargo, sólo 2 de 3 estudios informaron una diferencia significativa que favorecía el tratamiento con aciclovir. El resultado general fue significativo (-76 lesiones; -145 a -8). Volver a eliminar Balfour 1990 redujo la heterogeneidad de un 84% a un 0%. Este resultado de sensibilidad fue (-44 lesiones,-72 a-16).

Se redujo el número de días a ninguna fiebre mediante el tratamiento con aciclovir en los tres ensayos: -1,1 días (-1,3 a-0,9). No se presentó heterogeneidad y el resultado de sensibilidad con Balfour 1990 eliminada no se modificó en gran parte.

El número de días hasta el alivio de la picazón se informó en 2 estudios. Dunkle 1991 encontró una ventaja de 0,8 días con tratamiento de aciclovir (IC del 95%: -1,0 a -0,7). Balfour 1990 no halló ventaja (0 días; IC del 95%: -0,6 a 0,6). El resultado global no fue significativo (-0,5 días; -1,3 a 0,3) y heterogéneo (I2=86%). El resultado de efectos fijos fue significativo (-0,8 días; -0,9 a -0,6).

Análisis de sensibilidad
Se imputaron resultados del estudio Balfour 1990 a partir de datos no paramétricos y pueden haber producido resultados menos precisos. En ese caso, como se mostró arriba, ambas medidas de resultado que eran insignificantes se convirtieron en significativas cuando Balfour 1990 se extrajeron. Además, en los dos desenlaces con resultados de los tres estudios, cuando Balfour 1990 se eliminaron, también se eliminó la heterogeneidad. Esto puede indicar una mayor ventaja para tomar aciclovir.

Efectos adversos
Los efectos adversos en el sistema gastrointestinal incluyeron: anorexia (23 aciclovir; 30 placebo); diarrea (25 aciclovir; 18 placebo); náuseas/vómitos (11 aciclovir; 10 placebo); dolor de estómago/abdominal (22 aciclovir; 14 placebo); flatulencia (2 aciclovir; 4 placebo). Los que comprometieron el aparato respiratorio incluyeron: rinorrea (18 aciclovir; 23 placebo); tos (23 aciclovir; 29 placebo); dolor de oído/enrojecimiento (5 aciclovir; 6 placebo); dolor de garganta (24 aciclovir; 33 placebo). Se observaron los siguientes efectos adversos que afectan la piel: urticaria (1 aciclovir; 1 placebo); erupción diferente de la de la varicela (3 aciclovir; 1 placebo). Otros efectos informados fueron: conjuntivitis (aciclovir 8; placebo 11); cefalea (aciclovir 21; placebo 22); malestar (aciclovir 25; placebo 28); irritabilidad (aciclovir 1); olor en la piel (aciclovir 1); insomnio (aciclovir 5; placebo 5); sangrado de nariz (aciclovir 2; placebo 1); mareos (aciclovir 3; placebo 2); inquietud (aciclovir 1; placebo 1); artralgia (placebo 3); polaquiuria (placebo 1); sudores nocturnos (placebo 1); hipercinesias (aciclovir 1; placebo 1); dolor (aciclovir 1); movimientos espasmódicos de las manos (aciclovir 1; placebo 1).

Complicaciones
Las complicaciones fueron agrupadas por aquellos que involucraron a la piel, el sistema nervioso central o el aparato respiratorio. Quince pacientes contrajeron infecciones bacterianas secundarias de piel (5 aciclovir; 10 placebo). Las complicaciones de sistema nervioso central incluyeron ataxia cerebelosa (un placebo) y meningoencefalitis (un placebo). Las dolencias respiratorias incluyeron neumonía (1 aciclovir), otitis media (2 aciclovir; 4 placebo), faringitis (2 aciclovir; 2 placebo) y bronquitis (1 aciclovir). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a todas las complicaciones agrupadas que surgieron de la varicela. Las complicaciones de piel dieron la más amplia diferencia agrupada de modo simple en 1%. La revisión no tiene el poder estadístico suficiente como para detectar esta diferencia; sin embargo, el tamaño de la diferencia no es clínicamente importante. Las diferencias agrupadas entre el sistema nervioso central y el sistema respiratorio fueron menores al 0,5% .


DISCUSIÓN

Eficacia del aciclovir
Esta revisión sistemática del aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños sin otra enfermedad sostiene una reducción de la gravedad de la enfermedad y un curso más corto de la enfermedad. Esto se demuestra mediante una reducción de un día en el número de días con fiebre y significativamente menos lesiones. Se imputaron los resultados para Balfour 1990 a partir de datos no-paramétricos y por consiguiente pueden ser menos precisos. Cuando este estudio es eliminado, se fortalecen las pruebas: reducción significativa de un día en el tiempo hasta ninguna lesión nueva y alivio del prurito. En esta situación la mediana puede ser una sustitución inapropiada para la media porque los resultados del tiempo hasta el evento son a menudo asimétricos. La calidad de los estudios incluidos fue relativamente buena según la escala de Jadad por lo que tuvo un bajo riesgo de sesgo.

Complicaciones y efectos adversos
No hubo diferencias clínicamente importantes entre el aciclovir y el placebo con respecto a las complicaciones asociadas con la varicela o efectos adversos asociados con el tratamiento.

Metanálisis
Se identificaron solamente tres estudios relevantes para esta revisión. Debido al pequeño número de estudios y sus diferentes poblaciones de estudio, no se considera adecuado explorar la heterogeneidad de manera formal. Tampoco se evaluó el sesgo de publicación debido al pequeño número de ensayos.

Implicaciones para la práctica
Aunque estos estudios demostraron la eficacia del aciclovir, la importancia clínica del tratamiento con aciclovir en niños sin otra enfermedad sigue siendo un tema polémico. El debate en la bibliografía presenta cuatro temas comunes.

Primero, el tratamiento parece conferir, al menos beneficios modestos para una enfermedad que es autolimitada y tiene pocas complicaciones en niños sin otra enfermedad (Brunell 1991; Mouzard 1998).

Segundo, se demostró la eficacia del aciclovir cuando el tratamiento se inició dentro de las 24 horas de la aparición de la erupción cutánea. Varios autores criticaron esto por ser poco prácticos ya que en muchos pacientes puede no detectar la aparición de enfermedades y tampoco obtener una prescripción hasta bien después de esta ventana de 24 horas (Brunell 1991; Drwal-Klein 1993; McKendrick 1995). En un ensayo reciente, Balfour y cols. demostró que los pacientes que iniciaron el tratamiento con aciclovir dentro de las 24 horas de la aparición de la erupción cutánea tuvieron una mejor respuesta clínica al tratamiento en comparación con los que iniciaron el tratamiento a las 48 ó 72 horas (Balfour 2001). Además, los pacientes que empezaron el tratamiento 48 horas después respondieron más favorablemente que los que comenzaron 72 horas después. Otros cuestionaron el grado del cumplimiento con los protocolos de estudio (es decir, cuatro dosis por día) (Balfour 1995; McKendrick 1995). Las alteraciones en el cumplimiento pueden disminuir resultados ya moderados (Brunell 1991).

Tercero, a pesar de no haberse realizado ningún análisis formal de coste-beneficio, varios críticos sugirieron que los beneficios del tratamiento no justifican los costes adicionales del fármaco así como las visitas de médicos requeridas para obtener una prescripción (Balfour 1995; McKendrick 1995; Mouzard 1998). Si el tratamiento con aciclovir no altera significativamente la tasa de complicaciones de la varicela, entonces es poco probable que la tasa de las hospitalizaciones y sus costes cambien (Ghirga 1992). Además, sólo un estudio midió específicamente la repercusión del tratamiento con aciclovir en la asistencia escolar (Balfour 1990). Este estudio no encontró diferencias entre los grupos de aciclovir y placebo con respecto al número de días escolares perdidos. El tratamiento con aciclovir puede no tener una repercusión sustancial sobre el número de días escolares perdidos ya que las autoridades de salud pública en algunas jurisdicciones se inclinan a políticas más permisivas con respecto a la asistencia escolar después de infección de VZV (CPS 1999).

Finalmente, se plantearon preocupaciones con respecto a la aparición de una cepa de VZV resistente al aciclovir (Balfour 1995; Ghirga 1992; McKendrick 1995; Mouzard 1998). Hay pruebas para sugerir que no existen cepas resistentes de VZV (Balfour 2001; Cole 1986; Englund 1990).

Actualmente, parece haber demasiadas preguntas sin respuesta para apoyar el uso generalizado de aciclovir en niños sin otra enfermedad. El tratamiento de la varicela con aciclovir puede tornarse irrelevante ya que las autoridades de salud pública del mundo se inclinan a adoptar la vacuna contra la varicela para proteger contra VZV (CDC 2001; Drwal-Klein 1993).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

  • Cuando se inició dentro de las 24 horas de la aparición de la erupción cutánea, el tratamiento con aciclovir muestra un beneficio terapéutico al reducir el período de tiempo con fiebre y el número máximo de lesiones en niños inmunocompetentes; los resultados son menos convincentes en lo que se refiere al número de días hasta la aparición de una nueva lesión, el número máximo de lesiones y alivio de la picazón.
  • No hubo diferencias clínicamente importante en el número de complicaciones y efectos adversos entre el aciclovir y los grupos placebo.
  • La magnitud de los resultados no apoya el uso generalizado del aciclovir entre niños pequeños inmunocompetentes en los cuales la varicela es autolimitada y da lugar a una pocas complicaciones.

Implicaciones para la investigación

  • Se requiere un análisis integral de coste-beneficio.
  • Había pocos datos disponibles con respecto a la repercusión del aciclovir en el número de días que no se asistió a la escuela o al trabajo. Si una de las ventajas más importantes del aciclovir es la de permitir a los individuos regresar a sus actividades más pronto, esto necesita ser evaluado y documentado específicamente.
  • No hay pruebas con respecto a diferentes dosis de tratamiento con aciclovir. Dosis más pequeñas pueden reducir los costes y aumentar el cumplimiento.
  • Las investigaciones futuras deben centrarse en la identificación y el tratamiento de niños inmunocompetentes que se encuentran en mayor riesgo de contraer enfermedades más graves (p.ej. aquellos con afecciones respiratorias crónicas, niños expuestos a través del contacto intrafamiliar).
  • Otros antivíricos contra la varicela con mejor biodisponibilidad están ahora disponibles (es decir, valaciclovir y famciclovir) y deben estudiarse en las poblaciones pediátricas.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a Marlene Dorgan, Ellen Crumley y Carol Friesen por su ayuda con las búsquedas. También se agradece a los siguientes revisores por sus comentarios sobre esta actualización: Marilyn Oates, Michael Nissen, N. Sreekumaran Nair y Juan Lozano.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBalfour 1990 
MethodsRandomized, double blind
Sample size at entry
Acyclovir - 50
Placebo - 52 
ParticipantsCountry: USA
Immunocompetent children with laboratory confirmed varicella
Number enrolled: 105
Mean age: 8.05 years
Sex: 48 males; 54 females
Withdrawals: three (treatment group not specified) 
InterventionsAcyclovir: age five to seven (20 mg/kg), age seven to twelve (15 mg/kg), age 12 to 16 (10 mg/kg); four times/day for a minimum of five days and maximum of seven
Placebo
Patients enrolled within 24 hours of rash onset 
OutcomesDays to fever, crusting, no new lesions, maximum number of lesions, decrease in number of lesions and cessation of itching
Maximum number of lesions 
NotesQuality score = four
IMPUTATIONS
Time to no new lesions: medians substituted for means, standard deviation (SD) imputed from interquartile range (IQ)
Maximum Number of Lesions: medians, substituted for means, SD imputed from p-value
Time to No Fever: medians substituted for means, SD imputed from p-value
Time to No Itching: medians substituted for means, SD imputed from IQ 
Allocation concealment
StudyBalfour 1992 
MethodsRandomized, double blind
Sample size at entry
Acyclovir - 32
Placebo - 36 
ParticipantsCountry: USA
Immunocompetent children with laboratory confirmed varicella
Number enrolled: 68
Mean age: 14.8 years
Sex: 27 males; 35 females
Withdrawals: one acyclovir; five placebo 
InterventionsAcyclovir: 800 mg four time/day for five days
Placebo
Patients enrolled within 24 hours of rash onset 
OutcomesDays to maximum number of lesions and cessation of itching
Maximum number of lesions
Residual lesions at day 28 
NotesQuality score = three
IMPUTATIONS
Time to No New Lesions: summary measures imputed from scanned graph
Maximum Number of Lesions: SD imputed from p-value
Time to No Fever: summary measures imputed from scanned graph 
Allocation concealment
StudyDunkle 1991 
MethodsRandomized, double blind
Sample size at entry
Acyclovir - 408
Placebo - 407 
ParticipantsCountry: USA
Immunocompetent children with clinically diagnosed varicella
Number enrolled: 815
Mean age: 5.18 years
Sex: 365 males; 359 females
Withdrawals: 41 acyclovir; 50 placebo 
InterventionsAcyclovir 20 mg/kg four time/day for five days
Placebo
Patients enrolled within 24 hours of rash onset; text states that treatment started on day of enrollment 
OutcomesMaximum of lesions
Number with > 500 lesions
Residual lesions at day 28 
NotesQuality score = three
IMPUTATIONS
Time to No New Lesions: summary measures imputed from scanned graph
Maximum Number of Lesions: SD imputed from p-value
Time to No Fever: summary measures imputed from scanned graph
Time to No Itching: summary measures imputed from scanned graph 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Balfour 2001 No placebo group - all patients received acyclovir 
Feder 1990 Not RCT 
Huang 1995 Not RCT 
Lin 1997 Not RCT 
Suga 1993 Not RCT 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Acyclovir versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01Tiempo hasta la aparición de una nueva lesión3888Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.79 [-1.59, 0.02]
02 Número máximo de lesiones3888Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-76.42 [-144.95, -7.90]
03 Tiempo hasta la desaparición total de la fiebre3856Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.09 [-1.27, -0.92]
04 Tiempo hasta la desaparición total de la picazón2826Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.46 [-1.26, 0.34]
05 Días de actividad perdida00Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%No estimable
06 Tiempo hasta la formación de costras00Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%No estimable
07 Complicaciones de la piel3888Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.52 [0.19, 1.47]
08 Complicaciones del SNC2786Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.33 [0.03, 3.12]
09 Complicaciones respiratorias2786Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.01 [0.33, 3.06]


CARÁTULA
Titulo

Aciclovir para el tratamiento de la varicela en niños y adolescentes sin otra enfermedad

Autor(es)

Klassen TP, Hartling L, Wiebe N, Belseck EM

Contribución de los autores

TPK realizó la evaluación de calidad, aportó la experiencia metodológica y clínica general, y contribuyó con la versión final.
EMB realizó el cribaje (screening) de los estudios para su inclusión, extrajo los datos y contribuyó con la versión final.
NW realizó el cribaje (screening) de los estudios, realizó los análisis estadísticos y la evaluación de calidad, y contribuyó con la versión final.
LH colaboró con la búsqueda y el cribaje (screening) de los estudios para su inclusión, proporcionó aportaciones acerca de los análisis, y contribuyó con la versión final.
Todos los revisores leyeron y aprobaron la versión final de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2000/4
Número de revisión publicada inicialmente2002/4
Fecha de la modificación más reciente29 junio 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 agosto 2005
Cambios más recientes En esta revisión actualizada para el Número 4 2005, se repitieron las búsquedas electrónicas en junio de 2005 y no se encontró ningún nuevo ensayo que reuniera los criterios de inclusión para la revisión
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados26 junio 2005
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos30 octubre 2001
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Terry Klassen MD, MSc
Professor and Chair
Department of Pediatrics
University of Alberta, Room 8213, Aberhart Centre One
11402 University Avenue
Edmonton
T6G 2J3
Alberta
CANADA
tel: +1 780 407 7084
terry.klassen@ualberta.ca
fax: +1 780 407 8538
Número de la Cochrane LibraryCD002980
Grupo editorialCochrane Acute Respiratory Infections Group
Código del grupo editorialHM-ARI


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Children's Health Foundation of Northern Alberta CANADA
  • Alberta Heritage Foundation for Medical Research CANADA
Recursos internos
  • Alberta Research Centre for Child Health Evidence CANADA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Acyclovir [adverse effects] [therapeutic use]; Adolescent; Antiviral Agents [adverse effects] [therapeutic use]; Chickenpox [drug therapy]; Child; Child, Preschool; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.