Pulse aquí para volver atrás
Enviar un comentario sobre esta revisión
Visualizar esta revisión en formato PDF
Versión para imprimir
 

Terapia de reemplazo estrogénico por vía oral versus placebo para el tratamiento de los sofocos

MacLennan A, Lester S, Moore V
Fecha de la modificación más reciente: 19 de setiembre de 2000
Fecha de la modificación significativa más reciente: 19 de setiembre de 2000

Esta revisión debería citarse como: MacLennan A, Lester S, Moore V. Terapia de reemplazo estrogénico por vía oral versus placebo para el tratamiento de los sofocos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los sofocos y las sudoraciones nocturnas son síntomas que frecuentemente sufren las mujeres menopáusicas. Para aliviarlos, se suele recomendar la terapia de reemplazo hormonal (TRH), que contiene estrógenos solos o combinados con progestágenos en un régimen cíclico o continuo.

Objetivos

Analizar el efecto de la terapia de reemplazo hormonal en comparación con placebo sobre los síntomas vasomotores y el riesgo del comienzo precoz de efectos secundarios.

Estrategia de búsqueda

Se utilizó la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo de Revisión de Trastornos Menstruales (Menstrual Disorders Group) y de Subfertilidad (Subfertility Group) de la Colaboración Cochrane.

Criterios de selección

Estudios clínicos doble ciego aleatorizados controlados con placebo de la terapia de reemplazo hormonal de al menos tres meses de duración.

Recopilación y análisis de datos

La calidad de la investigación y los datos sobre los resultados fueron evaluados en forma independiente. Los modelos de efectos aleatorios se consideraron apropiados gracias a la variedad de metodologías de estudio clínico. Se realizó un análisis de sensibilidad de los meta análisis según la calidad del estudio clínico y la duración de la terapia. La frecuencia y la severidad de los síntomas se evaluaron en forma separada, junto con el retiro de las pacientes del tratamiento y los efectos secundarios. Los datos de frecuencia se analizaron utilizando la diferencia de medias ponderada entre los resultados del grupo tratamiento y del grupo placebo. Para los datos de severidad, se estimaron los odds ratios a partir del modelo de probabilidades proporcionales. De 99 referencias identificadas originalmente, en la revisión se incluyeron 21 estudios clínicos que cumplían con los criterios de selección. La revisión incluyó un total de 2.511 participantes. La duración de los estudios clínicos varió de tres meses a tres años.

Resultados principales

Hubo una reducción significativa en la frecuencia semanal de los sofocos con la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo (diferencia de medias ponderada: -17,46; IC 95%: -24,72 a -10,21). Esto equivale a una reducción del 77% en la frecuencia (IC 95%: 58,2 a 87,5) para la terapia de reemplazo hormonal en relación con el placebo. La severidad de los síntomas también se redujo significativamente en comparación con el placebo (OR: 0,13; IC 95%: 0,08 a 0,22). El retiro de las pacientes del tratamiento debido a la falta de eficacia ocurrió con mucha mayor frecuencia en la rama placebo (OR: 17,25; IC 95%: 8,23 a 36,15). El retiro de las pacientes del tratamiento a causa de eventos adversos, comúnmente dolor a la palpación de los senos, edema, artralgia y síntomas psicológicos no aumentó significativamente en la terapia de reemplazo hormonal (OR: 1,38; IC 95%: 0,87 a 2,21). En mujeres asignadas aleatoriamente al tratamiento con placebo, se observó una reducción del 50,8% (IC 95%: 41,7 a 58,5) en los sofocos entre el valor inicial y final del estudio.

Conclusiones de los autores

La terapia de reemplazo hormonal por vía oral es sumamente efectiva para aliviar los sofocos y las sudoraciones nocturnas. Las terapias que supuestamente reducen tales síntomas se deben evaluar en estudios clínicos ciegos contra placebo o una terapia validada. El retiro de las pacientes del tratamiento debido a efectos secundarios sólo aumentó marginalmente en los grupos con terapia de reemplazo hormonal, a pesar de la incapacidad para adaptar la terapia en estos estudios clínicos de dosis fija. Comparaciones de dosis hormonales, tipos de producto o regímenes requieren el análisis de los estudios clínicos con estas comparaciones específicas, realizadas "dentro de los estudios".

Esta revisión debería citarse como:
MacLennan A, Lester S, Moore V Terapia de reemplazo estrogénico por vía oral versus placebo para el tratamiento de los sofocos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las terapias de reemplazo hormonal por vía oral ayudan a reducir la frecuencia y la severidad de los sofocos y las sudoraciones nocturnas causados por la menopausia.

Estos son síntomas comunes en la menopausia (el final de las menstruaciones en la vida de una mujer). Durante la menopausia, existe una reducción importante de las hormonas sexuales producidas por los ovarios, que causan estos síntomas. La revisión de estudios clínicos realizados con un adecuado criterio científico demostró que la administración de estrógeno o estrógeno y progestágeno combinados por vía oral en una terapia de reemplazo hormonal ayuda a reducir en gran medida la frecuencia y la severidad de los síntomas mencionados. Este efecto fue significativamente mayor que la reducción de los síntomas observados en los grupos placebo (comprimidos falsos) con el transcurso del tiempo. Si bien no se observaron efectos adversos, es necesario llevar a cabo una investigación más profunda, dado que los estudios clínicos sólo se realizaron a corto plazo.


ANTECEDENTES

El sofoco es la manifestación más característica del climaterio. Éste se puede definir como todos los eventos fisiológicos y patológicos que siguen directamente al inicio de la insuficiencia ovárica, tanto antes como después de la última menstruación (la menopausia). La etiología del sofoco es compleja y aún incierta, pero probablemente la causa sea la inestabilidad del centro termorregulador del hipotálamo, inducida por la caída de los niveles de estrógeno y progesterona (Freedman 1995). La inestabilidad del centro termorregulador produce la vasodilatación periférica errática, transitoria y repentina de los vasos sanguíneos de la piel con una sensación concomitante de sofoco y un aumento cuantificable de la temperatura de la piel. Los sofocos pueden ocurrir con diferente severidad y frecuencia durante el día o la noche (Porter 1996). De noche, estos cambios se pueden reconocer y se denominan sudoraciones nocturnas. Juntos, los sofocos y las sudoraciones nocturnas se describen como síntomas vasomotores. Los sofocos no son exclusivos de la menopausia o de las fluctuaciones hormonales (Mohyi 1997), pero son un síntoma muy frecuente de las primeras fases peri y postmenopáusicas de la vida: un 75% de las mujeres sufre este síntoma en distinto grado (Sturdee 1988).

Los estrógenos y los progestágenos, en combinación o separados, han sido utilizados para disminuir o eliminar los síntomas vasomotores en la menopausia. No está claro si la combinación de un estrógeno y un progestágeno tiene un efecto aditivo o sinérgico en la frecuencia y la severidad de los síntomas vasomotores. Tampoco se sabe con certeza si estas hormonas son más o menos efectivas para controlar estos síntomas durante los años perimenopáusicos inmediatamente anteriores a la menopausia, cuando la producción hormonal ovárica es errática y decreciente, en comparación con el efecto después de la menopausia, cuando la producción ovárica de estrógeno ha cesado y las fluctuaciones endógenas son improbables.

La terapia con estrógeno y progestágeno puede asociarse potencialmente con la aparición de efectos secundarios precoces, como dolor a la palpación de los senos, náuseas, hemorragia uterina atípica, distensión abdominal y percepción de aumento de peso. Los potenciales resultados adversos a largo plazo, como algún tipo de cáncer, tromboembolia y enfermedad vesicular, requieren la evaluación en estudios clínicos aleatorios controlados a largo plazo, como Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative) (WHI) y Estudio Internacional del Estrógeno Prolongado y la Menopausia en la Mujer (Women's International Study of Long Duration Oestrogen and Menopause) (WISDOM).


OBJETIVOS

Determinar la efectividad de los estrógenos por vía oral solos o en combinación con un progestágeno, para aliviar los sofocos. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se definirá como una terapia de estrógeno o una terapia de estrógeno combinada con terapia de progestágeno, cíclica o continua.

Deseamos examinar lo siguiente.

1. El efecto de la terapia de reemplazo hormonal por vía oral sobre los sofocos en comparación con el placebo.

2. Los efectos separados sobre los sofocos de las terapias de estrógeno sin oposición (E) y las terapias de estrógeno y progestágeno combinadas (E+P) versus el placebo.

3. El efecto separado de estas terapias (estrógeno sin oposición y estrógeno más progestágeno) durante la perimenopausia y la postmenopausia versus el placebo.

4. Evaluar el riesgo de aparición precoz de efectos colaterales (según se delineó en la sección "Tipos de medidas de resultado") asociado con estas terapias (estrógeno sin oposición [E] y las terapias de estrógeno y progestágeno combinadas [E+P]) versus el placebo.

5. Evaluar la reducción de los sofocos entre el inicio y el final del estudio en mujeres asignadas aleatoriamente a una terapia con placebo.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se consideraron para su inclusión en esta revisión todos los estudios clínicos doble ciego aleatorizados controlados con placebo.
Criterios de exclusión:

  • Estudio clínico sin cegamiento o simple ciego
  • Los envases de la terapia de reemplazo hormonal y el placebo no eran idénticos
  • Asignación no aleatoria de las participantes
  • No se utilizó placebo

Tipos de participantes

Las participantes adecuadas se definieron como mujeres menopáusicas reclutadas de cualquier centro de atención sanitaria o una muestra basada en la población que puedan haber tenido menopausia espontánea u ooforectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios).
Las mujeres perimenopáusicas fueron definidas como mujeres con menopausia espontánea que habían menstruado irregularmente durante los últimos 12 meses. Las mujeres postmenopáusicas fueron definidas como mujeres con menopausia quirúrgica o espontánea y amenorrea durante más de 12 meses.
Criterios de exclusión:

  • Mujeres no menopáusicas
  • Enfermedad intercurrente importante
  • Terapia de reemplazo hormonal previa durante el primer mes de haberse iniciado el estudio

Tipos de intervención

Todos los estrógenos por vía oral con o sin progestágeno concomitante (administrado como terapia de progestágeno secuencial o continua) durante un período de tratamiento mínimo de tres meses.
Criterios de exclusión:

  • Terapia de reemplazo hormonal no oral
  • Período de tratamiento menor que tres meses
  • Contenido de estrógeno poco claro (según evaluación de AHM)
  • Cointervenciones que potencialmente puedan afectar los resultados de los sofocos (según evaluación de AHM)

Tipos de medidas de resultado

El resultado primario fue los sofocos, que incluye los síntomas de sudoraciones nocturnas y se define como cualquier sensación de sofoco o sudoración que siente la mujer estudiada y que no se explica por otros factores. Se incluyeron estudios que medían el resultado de sofoco (con o sin sudoraciones nocturnas), como la frecuencia, la severidad, la presencia versus ausencia o una medida combinada de frecuencia y severidad como resultados primarios o secundarios. Se investigaron los resultados vasomotores antes de realizar el estudio, tres meses después de iniciarlo y/o al final del mismo.

También se investigaron los resultados de frecuencia y/o severidad en función de los efectos secundarios de inicio temprano, como:

  • hemorragia atípica
  • náuseas
  • vómitos
  • dolor a la palpación de los senos
  • cefaleas
  • cambios en el peso
  • mareos
  • trombosis (superficial y profunda)
  • erupción
  • prurito (picazón)
  • Otros
  • Mortalidad
  • cualquier evento adverso

Otros resultados fueron:

  • Cumplimiento de la terapia (evaluada como abandono de la terapia por parte de la paciente debido a eventos adversos y abandono de la terapia por parte de la paciente debido a la ausencia de efectos)
  • Calificación de calidad de vida (cualquiera)

Criterios de exclusión:

  • Ningún resultado de sofoco/vasomotor


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad

Véase: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group)

Se obtuvieron publicaciones que describían estudios clínicos controlados con placebo para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, utilizando la estrategia desarrollada por el Grupo Cochrane de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad, que involucró búsquedas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y CINAHL, y búsquedas manuales en revistas y resúmenes de conferencias pertinentes

Se estableción contacto con todas las compañías farmacéuticas fabricantes de productos de terapia de reemplazo hormonal por vía oral y se les solicitó información completa sobre de la totalidad de los estudios clínicos controlados aleatorizados de sus archivos, incluidos los estudios clínicos no publicados.

Se utilizaron los servicios editoriales de International Menopause Society (Sociedad de la Menopausia Internacional), Climacteric y el boletín de sus afiliados, para solicitar datos sobre estudios clínicos controlados aleatorizados no publicados.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Uno de los revisores (AHM) evaluó cada estudio identificado por la estrategia de búsqueda según los criterios de inclusión. Esta evaluación se llevó a cabo sin cegamiento. En casos de duda en cuanto a la elegibilidad, un segundo revisor (SL) también evaluó el trabajo y se llegó a una decisión a través del análisis en conjunto.
La evaluación de la calidad de los estudios que cumplían con los criterios de inclusión fue llevada a cabo por dos revisores independientes, un experto en contenidos (AHM) y un experto no especializado en el contenido (SH). Cualquier desacuerdo en la calificación de calidad se resolvió a través de un análisis en conjunto. Si bien sólo se tomaron en cuenta para esta revisión estudios clínicos doble ciego, las normas de cegamiento pueden variar, por lo que los trabajos fueron evaluados con respecto a estos procedimientos. Los atributos relacionados con la calidad de los trabajos fueron calificados tal como se describe en la Tabla 01.
Dos revisores (AHM y SL) recopilaron en forma independiente los datos relacionados con las características de los estudios incluidos

Otros dos revisores (VM y SL) extrajeron en forma independiente los datos de los resultados utilizando una pro forma y verificaron su concordancia. Las discrepancias se resolvieron mediante sesiones de discusión.
En los casos en que fue necesario, se solicitó información adicional a los principales investigadores del estudio. Se encuentran pendientes varias solicitudes de información y, en caso de que se reciban, se incluirán en una versión actualizada de esta revisión.
Ésta incluye estudios clínicos elegibles que habían sido localizados hasta enero de 2000. Los estudios clínicos elegibles subsiguientes se incluirán en una actualización de esta revisión.

Se llevaron a cabo análisis estadísticos conforme a las pautas desarrolladas por el Grupo de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad. Para los estudios clínicos de grupos cruzados, sólo se utilizaron los resultados del final de la primera fase (antes del cruce de tratamiento), debido al potencial efecto residual de la terapia de reemplazo hormonal a partir de la primera fase del tratamiento. Los efectos del tratamiento se definieron como la diferencia entre los resultados del grupo que recibía terapia de reemplazo hormonal y el grupo que recibía placebo al final del estudio, y no se utilizaron mediciones de la diferencia entre los cambios en los datos basales para ambos grupos (excepto para la evaluación del efecto del placebo). Las participantes de estudios clínicos individuales se incluyeron sólo una vez en cada comparación y las múltiples ramas de la terapia de reemplazo hormonal dentro de cada estudio clínico se combinaron según fuera apropiado. Para los datos continuos, las diversas ramas de la terapia de reemplazo hormonal se combinaron estimando variancias y medias comunes. Para los datos dicotómicos, las ramas de la terapia de reemplazo hormonal se combinaron por adición simple. Para los trabajos que presentaban estudios clínicos secuenciales sobre los mismos participantes, se seleccionó para su inclusión un estudio clínico (el primer estudio clínico que presentó resultados vasomotores).

Los odds ratios (OR) fueron la medida de resultado elegida para los datos dicotómicos de los resultados de los sofocos, ya que esta revisión incluye estudios clínicos con un grado diferente de "riesgo" inicial de sofocos (es decir, algunos estudios seleccionaron específicamente a mujeres con sofocos y otros no). Los modelos de efectos aleatorios se consideraron apropiados porque había muchas diferencias entre los estudios clínicos (por ejemplo, los criterios de inclusión de las participantes, el estado menopáusico, los tipos de terapia y las dosis) que podían influir potencialmente en la magnitud del efecto de la terapia, si bien siempre se evaluó la heterogeneidad asociada con los modelos de efectos fijos. Los resultados de efectos fijos sólo se informaron cuando un análisis de efectos aleatorios no se podía realizar debido a variancia negativa "entre estudios" para los análisis que utilizaban el método de ponderación de variancia inversa. Se realizaron análisis de sensibilidad de los meta análisis, de acuerdo a la calidad de los estudios individuales (puntuación de asignación y pérdidas) y a la duración de la terapia. También se realizaron análisis de sensibilidad de los estudios individuales mediante el examen de su contribución individual tanto al efecto global del tratamiento como a la heterogeneidad, según el método de Baujat 1999. El ocultamiento de la asignación del tratamiento (adecuado, inadecuado, no especificado), las pérdidas (< 10%, > 10%) y la duración de la terapia superior a tres meses se evaluaron a través de la meta regresión "entre estudios" con una única covariante, utilizando un estimador de momento para la variancia entre estudios (Thompson 1999).

Los datos se recopilaron tres meses después de iniciar la investigación y/o al final de la misma para los siguientes resultados:

  • Frecuencia de los sofocos - continua
  • Puntaje ponderado semanal de los sofocos - continuo
  • Severidad de los sofocos - continua, dicotómica (presente versus ausente, moderado-severo versus moderado-ausente) o categórica (es decir, el número de mujeres en cada categoría de severidad)
  • Abandonos del tratamiento por parte de las pacientes debido a falta de efecto (dicotómicos)
  • Abandonos del tratamiento por parte de las pacientes debido a cualquier evento adverso (dicotómicos)
  • Escala de calidad de vida (por ejemplo, GHQ-11) - continua

Los datos sobre la frecuencia de los sofocos se informaron en una variedad de formatos, desde frecuencias diarias y semanales a quincenales. Estos datos se ajustaron a una equivalencia semanal según el factor de escala de multiplicación apropiado para permitir el uso de diferencias de medias ponderadas en la comparación. Hubo evidencia de desvío de la curva en estos datos, según la evaluación de la razón del promedio: desvío estándar < 1,64; indicando que las transformaciones de logaritmos naturales pueden ser apropiadas. Sin embargo, la transformación de tales datos requiere una transformación lineal previa de los datos continuos (es decir, x + 1), puesto que la distribución del logaritmo no se definió en x = 0. Las transformaciones de logaritmos se llevaron a cabo sobre datos de participantes individuales, cuando estuvieron disponibles. Cuando tales datos no estuvieron disponibles, los desvíos medios y estándar de los datos transformados a logaritmo se aproximaron a partir de las estadísticas del resumen original, según el enfoque de método de momentos (Whitehead 1999a). La diferencia de medias ponderada, estimada a partir de los datos transformados a logaritmos, se retrotransformó luego para expresar el efecto del tratamiento como el cambio porcentual en relación con el placebo. La fórmula para la retrotransformación en función del cambio porcentual es 100*{exp(diferencia de medias ponderada) - 1}.

El puntaje ponderado semanal de sofocos (HFWWS) pondera la frecuencia de los mismos por el puntaje de severidad, y se trató como resultado separado. Este resultado continuo también se transformó en logaritmo.

La severidad de los sofocos se calificó predominantemente con la escala de severidad de cuatro puntos de Kupperman (0 a 3), si bien también se incluyó la subescala vasomotora de Greene. Estos datos son problemáticos, ya que fueron informados de diversos modos como datos continuos, divisiones dicotómicas y datos categóricos ordinales. Los mismos se utilizaron en tres resultados "separados" en RevMan (puntaje de severidad continuo, presencia o ausencia dicotómica de síntomas y síntomas dicotómicos moderados-severos versus leves-ausentes), lo cual produjo un análisis fragmentado. Los datos de estos estudios se combinaron para los meta análisis utilizando el modelo de probabilidades proporcionales (Whitehead 1999a).
Las probabilidades proporcionales son una propiedad de la distribución logística (que es muy similar a la distribución normal) y, por definición, implican que los datos se pueden describir mediante un único odds ratio, que es el mismo para todas las divisiones dicotómicas posibles de los datos. El modelo de probabilidades proporcionales se estimó a partir de datos ordinales según regresión logística, utilizando todas las divisiones binarias informativas. Se ignoraron las categorías en las que no había mujeres en el grupo placebo ni en el de terapia de reemplazo hormonal, y si había celdas en cero en cualquier otra categoría, se agregaba una constante de 0,5 en todas las celdas. Los odds ratios estándar se estimaron a partir de datos dicotómicos y, nuevamente, se agregó una constante de 0,5 a aquellas donde el valor era cero. Los odds ratios de las estadísticas del resumen de los datos continuos se estimaron utilizando una aproximación (Whitehead 1999b) que suponía que la distribución logística subyacente tenía una variancia equivalente a la variancia agrupada (sp**2) de los grupos con terapia de reemplazo hormonal y con placebo. El parámetro de forma de la distribución logística (beta) se pudo estimar a partir de la fórmula, beta = (sp/pi) *1.732; y el odds ratio del logaritmo (ORL), a partir de la fórmula ORL = (u1-u2)/beta (donde u1 y u2 son las medias de los grupos con terapia de reemplazo hormonal y placebo respectivamente). La variancia se aproximó utilizando la función de densidad logística para ajustar el número de observaciones en cada grupo por encima y por debajo de la media común y estimada de la manera usual.
Los meta análisis de los odds ratios del logaritmo se llevaron a cabo utilizando el método de ponderación de variancia inversa con el estimador de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird.

El cumplimiento de la terapia fue evaluado según los meta análisis para el número de pacientes que abandonaron la terapia debido a la falta de efecto y cualquier evento adverso. Como estos son resultados correlacionados, los efectos independientes del tratamiento se estimaron para cada resultado según los odds ratios calculados contra los mismos datos basales (el número de mujeres que terminó el estudio clínico).
Los efectos secundarios no se informaron de forma apropiada y, en general, no son adecuados para los meta análisis de síntomas individuales. Estos datos se manejaron con un resumen cualitativo de los estudios clínicos.

Para este resultado, se incluyeron todas las escalas de calidad de vida validadas y presentadas en los estudios incluidos.

Se estimó la diferencia de medias ponderada entre los resultados del principio y el final del estudio para mujeres asignadas aleatoriamente al grupo placebo, a fin de obtener los resultados vasomotores analizados como variables continuas sin ajuste para la correlación entre muestras en pares. Se espera que la omisión de la correlación entre muestras en pares sobrestime los errores estándar de la diferencia y, por lo tanto, produzca una estimación conservadora. El análisis del efecto del placebo no se intentó para datos categóricos de severidad de los sofocos, ya que las implicaciones de ignorar la correlación entre muestras en pares para los odds ratios no es tan clara.

CAMBIOS MENORES AL PROTOCOLO
Durante la preparación de esta revisión, se realizaron cambios menores al protocolo. Los objetivos globales siguen siendo los mismos, pero se agregó una pregunta acerca de la magnitud de la reducción de los síntomas vasomotores en mujeres asignadas aleatoriamente a placebo, ya que es de interés para interpretar los resultados de los estudios clínicos que evalúan otras terapias menopáusicas que pueden no haber incluido un placebo u otro grupo con tratamiento de referencia. También llegamos a la conclusión de que el protocolo no es óptimo para comparar en forma definitiva las terapias de estrógeno solo y las terapias de estrógeno y progestágeno combinados, puesto que los requisitos de la revisión acerca de un grupo placebo excluirán algunos estudios clínicos informativos. Sin embargo, la comparación de los estudios clínicos de estrógeno solo y de estrógeno y progestágeno combinados se retuvo en el protocolo, ya que es válida para explorarla como fuente potencial de heterogeneidad entre los estudios clínicos incluidos en la revisión.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se evaluaron noventa y nueve referencias para su inclusión en esta revisión. Se excluyeron cincuenta y seis estudios clínicos (un total de 64 referencias). Los motivos predominantes para la exclusión fueron: no se utilizó placebo (19 estudios), el período del tratamiento fue inferior a tres meses (12 estudios), no se administró estrógeno por vía oral (10 estudios) y no hubo resultados vasomotores/de sofocos (9 estudios). Veintiún estudios clínicos (un total de 35 referencias) se incluyeron en esta revisión. Hay otros cinco estudios clínicos que aún no han sido evaluados ni publicados, y sobre los cuales no se ha consultado a los autores.

Seis de los 21 estudios clínicos informaron resultados para varios estudios clínicos o ramas de tratamiento que no se incluyeron en esta revisión. Campbell 1976 informó resultados para dos estudios clínicos, de los cuales sólo se incluyó el Estudio II, ya que la fase del Estudio I duró solamente dos meses. Se excluyeron dos ramas (una rama de terapia de reemplazo hormonal y una rama placebo) de Hagen 1982, ya que a dichos grupos se les administró tiazida. También se excluyó de Dennerstein 1978 una rama de tratamiento con progestágeno solo. Jensen J 1983 informó los resultados de cuatro investigaciones secuenciales sobre las mismos participantes. El Estudio III y el Estudio IV no fueron elegibles para esta revisión porque no se administró una terapia de reemplazo hormonal en el Estudio III y porque las participantes sólo se habían sometido a ella durante un mes en el Estudio IV. Tanto el Estudio I y el Estudio II fueron elegibles, pero no se pudo incluir a ambos, ya que las participantes del Estudio II fueron el grupo placebo del Estudio I. Se eligió el Estudio II para su inclusión, ya que en el Estudio I no se informaron los resultados de sofocos. Jensen P 1987 informó cuatro grupos de terapia de reemplazo hormonal, de las cuales sólo dos eran por vía oral y Marslew 1992 informó dos estudios consecutivos, ambos con varias ramas de tratamiento. El grupo tratamiento A2 del Estudio A y todo el Estudio B se excluyeron, puesto que eran simple ciego (es decir, la terapia de reemplazo hormonal y el placebo no eran idénticos).

Los estudios incluidos representan un total de 2.511 participantes asignadas aleatoriamente (mediana 68; rango de 23 a 875) y 2.220 participantes analizadas (mediana 60, rango de 20 a 846), si bien no todos los resultados de sofocos se informaron de forma adecuada para la inclusión en los meta análisis para todas las participantes.

Todos los estudios clínicos eran aleatorizados doble ciego controlados con placebo, aunque en los estudios de Jensen J 1983 y Hagen 1982 el diseño doble ciego no se menciona explícitamente, sino que está implícito. Siete de los estudios clínicos eran de grupos cruzados (Campbell 1976, Chung 1996, Coope 1975, Coope 1981, Davidsen 1974, Dennerstein 1978, Paterson 1982a), y seis eran estudios clínicos multicéntricos (Archer 1992, Baerug 1998, Baumgardner 1978, Derman 1995, PEPI 1998, Viklylaeva 1997). Los estudios se localizaron en nueve países diferentes, específicamente, Dinamarca ((Bech 1998, Davidsen 1974, Hagen 1982, Jensen J 1983, Jensen P 1987, Marslew 1992), USA (Archer 1992, Baumgardner 1978, Derman 1995, Martin 1971, PEPI 1998), Reino Unido (Campbell 1976, Coope 1975, Coope 1981, Paterson 1982a), Australia (Dennerstein 1978), Chile (Blumel 1994), France (Conard 1995), Hong Kong (Chung 1996), Noruega (Baerug 1998) y Rusia (Viklylaeva 1997). En seis de los estudios clínicos no se menciona la fuente de financiamiento (Archer 1992, Campbell 1976, Chung 1996, Davidsen 1974, Jensen P 1987, Martin 1971), y de los restantes estudios clínicos sólo uno (Blumel 1994) no mencionó a compañías farmacéuticas como fuente de financiamiento y/o fármacos.

La mayoría de los estudios reclutaron mujeres menopáusicas sanas de un ámbito clínico (por lo general, consultorios para la menopausia), pero tres estudios (Bech 1998, Dennerstein 1978, Jensen J 1983) reclutaron mujeres de una base de población a través de anuncios, etc. El estado menopáusico se definió en todos los casos a través de una combinación de edad, amenorrea y síntomas atribuibles a la menopausia. La confirmación de insuficiencia ovárica por medición de los niveles de hormona folículo estimulante sólo se informó en ocho estudios clínicos (Archer 1999, Bech 1998, Blumel 1994, Chung 1996, Coope 1981, Derman 1995, Paterson 1982a, PEPI 1998). Cinco estudios clínicos (Archer 1992, Coope 1975, Martin 1971, Paterson 1982a, PEPI 1998) incluyeron mujeres con menopausia natural y quirúrgica, y otros dos estudios clínicos (Chung 1996, Dennerstein 1978) sólo incluyeron mujeres con menopausia quirúrgica. Sólo fue posible clasificar a las participantes de dos estudios clínicos (Davidsen 1974, Viklylaeva 1997) como mujeres perimenopáusicas y a las participantes de sólo cuatro estudios clínicos (Chung 1996, Dennerstein 1978, Jensen J 1983, PEPI 1998) como mujeres postmenopáusicas, según el protocolo de la revisión. Las participantes del estudio clínico Baerug 1998 se subdividieron después de la aleatorización en mujeres peri y postmenopáusicas. No todas las participantes tenían síntomas vasomotores al inicio del estudio clínico, ya que éstos no se especificaron en los criterios de inclusión de once estudios clínicos (Bech 1998, Campbell 1976, Chung 1996, Coope 1981, Davidsen 1974, Dennerstein 1978, Hagen 1982, Jensen J 1983, Jensen P 1987, Marslew 1992, PEPI 1998) y dos de estos estudios clínicos (Campbell 1976, PEPI 1998) excluyeron específicamente a las mujeres con síntomas vasomotores graves. En cuatro estudios clínicos (Campbell 1976, Dennerstein 1978, Hagen 1982, Paterson 1982a), no quedó claro si se excluyeron las mujeres que habían tomado una terapia de reemplazo hormonal durante el mes anterior. En forma similar, para tres estudios clínicos (Campbell 1976, Davidsen 1974, Paterson 1982a), no se mencionó explícitamente que se excluyeran las mujeres con enfermedades intercurrentes importantes. Es posible que estas investigaciones no hayan cumplido totalmente con el protocolo de la revisión.
El rango global de edad de las participantes fue de 34 a 64 años, con la edad promedio de la mayoría de los estudios clínicos en 50 años aproximadamente, si bien dos estudios clínicos (Baumgardner 1978, Bech 1998) no informaron la edad de las participantes. En términos de edad promedio, las participantes del estudio Chung 1996 fueron las más jóvenes (media = 43,8 años; desvío estándar (DE) = 4,9) y las participantes de mayor edad pertenecen al estudio PEPI 1998 (media = 56,1 años; desvío estándar (DE) = 4,3 años). Por lo general, no se mencionó el origen racial de las participantes.

Nueve estudios clínicos informaron acerca de varias ramas de tratamiento (Archer 1992, Baerug 1998, Baumgardner 1978, Bech 1998, Conard 1995, Dennerstein 1978, Jensen J 1983, Martin 1971, PEPI 1998) produciendo un total de treinta y seis ramas de terapia de reemplazo hormonal a partir de veintiún estudios. Los estrógenos predominantes fueron estradiol (19 ramas de terapia de reemplazo hormonal) y estrógenos equinos conjugados (EEC, nueve ramas de terapia de reemplazo hormonal), si bien también se utilizó Mestranol (Martin 1971, Paterson 1982a), Quinestrol (Baumgardner 1978), sulfato de estrona de piperazina (Coope 1981) y etinil estradiol (Dennerstein 1978). Las dosis de estradiol y estrógenos equinos conjugados fueron predominantemente de rango moderado (de 1 a 2 mg de estradiol; de 0,625 a 1,25 mg de estrógenos equinos conjugados) y sólo dos estudios clínicos (Hagen 1982, Jensen J 1983) incluyeron dosis altas (4 mg de estradiol). Veintitrés de las ramas de terapia de reemplazo hormonal fueron estrógeno más progestágeno (E+P), contra trece de terapia de estrógeno solo (E solo). Dieciséis de las ramas de estrógeno más progestágeno fueron terapias cíclicas/secuenciales, a diferencia de siete con terapia combinada continua. Los progestágenos más utilizados fueron 19 derivados de nor testosterona (acetato de noretisterona, noretisterona, levonorgestrel, acetato de nomogestrol), pero se incluyeron otros, como el acetato de medroxiprogesterona (Blumel 1994, PEPI 1998), el acetato de ciproterona (Jensen P 1987, Marslew 1992) y la progesterona micronizada (PEPI 1998). En estudios clínicos con varias ramas de tratamiento, cinco compararon la dosis de estrógeno (Archer 1992, Baumgardner 1978, Conard 1995, Jensen J 1983, Martin 1971), dos compararon el tipo de estrógeno (Archer 1992, Baumgardner 1978), dos compararon las terapias de estrógeno como único agente versus las terapias de estrógeno más progestágeno (Dennerstein 1978, PEPI 1998) y cuatro compararon los distintos tipos, dosis o administración de progestágeno (Baerug 1998, Bech 1998, Conard 1995, PEPI 1998).

La duración de la terapia (tomada con el final de la primera fase de los estudios clínicos de grupos cruzados) varió entre tres meses (criterios de inclusión) y 36 meses, siendo la mayoría de los estudios clínicos (15/21) de seis meses o menos de duración. Dos estudios clínicos fueron de 12 meses de duración (Bech 1998, Jensen J 1983), tres estudios clínicos fueron de 24 meses de duración (Hagen 1982, Jensen P 1987, Marslew 1992) y un estudio clínico fue de 36 meses de duración (PEPI 1998).

No todos los estudios informaron la totalidad de los resultados de los sofocos, y en seis de los 21 estudios (Archer 1992, Campbell 1976, Davidsen 1974, Dennerstein 1978, Hagen 1982, Martin 1971), los datos sobre los sofocos no eran adecuados para su inclusión en ninguno de los meta análisis de los resultados vasomotores. Los reiterados intentos de consultar a los autores para obtener más información fracasaron, con la excepción del estudio clínico Dennerstein 1978, cuyo primer autor confirmó que los datos del final de la primera fase del estudio clínico de grupos cruzados ya no están disponibles.


CALIDAD METODOLÓGICA

Los 21 estudios de esta revisión fueron estudios clínicos aleatorizados doble ciego, controlados con placebo. Sin embargo, según los criterios de calidad metodológica (Tabla 01), existió una considerable variación entre los estudios clínicos (Tabla 01, Comparaciones y datos). Doce estudios clínicos recibieron una A por el ocultamiento de la asignación, que no quedó claro en los nueve estudios clínicos restantes. Dieciséis estudios clínicos mencionaron que la terapia de reemplazo hormonal y con placebo eran idénticas (cegamiento del tratamiento = A), lo cual no se mencionó explícitamente en cinco estudios clínicos. Todos los estudios clínicos recibieron un puntaje A por la evaluación estandarizada de los resultados. La equivalencia de los datos iniciales en cuanto a edad, estado menopáusico y síntomas menopáusicos se informó en quince estudios clínicos (puntaje A), no se informó en cuatro estudios clínicos (puntaje B) y, en dos estudios clínicos (Bech 1998, PEPI 1998) se registró cierto grado de desigualdad en los datos iniciales de los resultados de los sofocos. Los criterios de calidad que obtuvieron los puntajes globales más bajos fueron las pérdidas de seguimiento y el análisis por intención de tratar. Sólo cinco estudios clínicos informaron pérdidas de seguimiento inferiores al 10%. Las pérdidas no quedaron claras en un estudio clínico y superaron el 10% en los quince estudios clínicos restantes. De estos quince estudios clínicos, siete (Archer 1992, Bech 1998, Dennerstein 1978, Jensen P 1987, Marslew 1992, Martin 1971, Paterson 1982a) informaron pérdidas entre un 20 y un 30%. Solamente dos estudios clínicos (Derman 1995, PEPI 1998) se analizaron claramente por intención de tratar.

Ningún estudio clínico recibió un puntaje de calidad A en las seis categorías. Seis estudios clínicos (Baerug 1998, Baumgardner 1978, Blumel 1994, Derman 1995, PEPI 1998, Viklylaeva 1997) recibieron un puntaje A en cinco categorías, cinco estudios clínicos (Chung 1996, Coope 1975, Coope 1981, Marslew 1992, Paterson 1982a) recibieron un puntaje A en cuatro categorías, cuatro estudios clínicos (Archer 1992, Conard 1995, Jensen J 1983, Martin 1971) recibieron un puntaje A en tres categorías, cuatro estudios clínicos (Bech 1998, Dennerstein 1978, Hagen 1982, Jensen P 1987) recibieron un puntaje A en dos categorías, y los dos estudios clínicos restantes (Campbell 1976, Davidsen 1974) recibieron un puntaje A en una categoría solamente.


RESULTADOS

COMPARACIÓN 1: PUNTAJE DE CALIDAD DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Estos resultados ya se han analizado en la sección Calidad metodológica de los estudios incluidos.

COMPARACIÓN 2: CUALQUIER TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL versus PLACEBO: RESULTADOS VASOMOTORES AL FINAL DEL ESTUDIO
Hubo datos de seis estudios clínicos (Baerug 1998, Conard 1995, Coope 1975, Coope 1981, Derman 1995, Viklylaeva 1997), con un total de 317 participantes para la frecuencia de los sofocos (Comparación 2.1). Todos los estudios clínicos demostraron una reducción en la frecuencia de los sofocos para la terapia de reemplazo hormonal, en comparación con la rama con placebo, que fue estadísticamente significativa en cinco de los estudios clínicos, y tuvo significancia estadística limítrofe (p = 0,05) en el sexto estudio clínico (Coope 1981). Hubo una reducción importante en la media de 17 sofocos por semana aproximadamente con la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo (diferencia de medias ponderada -17,5; IC 95%: -24,7 a -10,2; efectos aleatorios). El análisis de los efectos fijos indicó una heterogeneidad sustancial (Q = 13,27; df = 5; P = 0,02). La inspección visual de los resultados indica que dicha heterogeneidad se puede asociar positivamente con la frecuencia de los datos basales (es decir, la frecuencia en el grupo placebo) o negativamente con la duración de la terapia, ya que los tres estudios con el mayor efecto del tratamiento (Baerug 1998, Conard 1995, Coope 1975) tuvieron las frecuencias más elevadas en el grupo placebo y fueron los únicos estudios de tres meses de duración. El análisis de sensibilidad indicó que las diferencias en el puntaje de asignación de calidad y las pérdidas de seguimiento no influyeron sobre los resultados en forma significativa.
Los datos transformados a logaritmos acerca de la frecuencia de los sofocos (Comparación 2.2) mostraron una reducción porcentual importante de la media de 77% aproximadamente (% de reducción: 77,1; IC 95%: 58,2 a 87,5; efectos aleatorios). Estos resultados se deben interpretar con precaución, puesto que para la transformación a logaritmo de la mayoría de los estudios clínicos se utilizó una aproximación de las estadísticas de resumen. Sin embargo, se hallaban disponibles datos individuales de dos estudios clínicos (Conard 1995, Coope 1975) y el estimado de estos dos estudios clínicos (% de reducción: 73,5; IC 95%: 59,5 a 82,6; efectos fijos) mostraba un alto grado de coincidencia con el estimado global. Nuevamente, el análisis de los efectos fijos indicó una heterogeneidad sustancial (Q = 43,56; df = 5; P < 0,0001). No se llevó a cabo ningún análisis formal de heterogeneidad, puesto que es posible que la aproximación utilizada para las transformaciones a logaritmo haya contribuido a este resultado.

Sólo un estudio (Baerug 1998) informó el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre el puntaje ponderado semanal de los sofocos (Comparaciones 2.3, 2.4). Los resultados de este estudio clínico indicaron una reducción significativa y sustancial para la terapia de reemplazo hormonal en comparación con la terapia con placebo (% de reducción: 89,5; IC 95%: 88,1 a 90,7).

Se contó con los datos de siete estudios clínicos para el análisis del puntaje de severidad de los sofocos como una variable continua (Comparación 2.5). Uno de estos estudios clínicos (Derman 1995) empleó una escala diferente de puntajes de severidad (0 a 12) en vez de la escala de cuatro puntos (0 a 3) empleada por los otros estudios. La diferencia de medias estandarizada es, por lo tanto, la estadística apropiada para comparaciones en donde se incluyó este estudio clínico; en los otros casos, la estadística apropiada es la diferencia de medias ponderada.
Se dispuso de datos de ocho estudios clínicos para la división dicotómica presente versus ausente (Comparación 2.6.1) y de cuatro estudios clínicos para la división dicotómica entre moderada - severa versus leve - ausente (Comparación 2.6.2) de los datos de severidad. La división dicotómica entre moderada-severa versus leve-ausente se estimó de manera imprecisa, ya que había números relativamente bajos de mujeres con síntomas moderados a severos en tres de los cuatro estudios. Como se demostró en MetaView, hubo una reducción significativa en la severidad de los sofocos para la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo para cada una de estas medidas.
El uso del modelo de probabilidades proporcionales, según se delineó en los Métodos, permitió la combinación de estos resultados para un meta análisis global con 13 estudios clínicos y un total de 1.718 participantes (Comparación 2.7). Como se resume en la Tabla 02, hubo una reducción importante en la severidad de los síntomas vasomotores para la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo, según la evaluación obtenida mediante los odds ratios proporcionales (OR: 0,13; IC 95%: 0,08 a 0,22; efectos aleatorios), y el análisis de los efectos fijos reveló una heterogeneidad sustancial (Q = 38,6; df = 12; P < 0,0001). Este resultado para 13 estudios clínicos es prácticamente idéntico al obtenido para los datos dicotómicos presente versus ausente (Resultado 07, Subcategoría 01) para ocho estudios clínicos (OR: 0,13; IC 95%: 0,06 a 0,27; efectos aleatorios).

El análisis de la sensibilidad de los estudios clínicos individuales mediante el método de Baujat 1999 indicó que el estudio clínico PEPI 1998, que demostró el menor efecto del tratamiento (aunque fue muy significativo), contribuyó considerablemente a los odds ratio y la heterogeneidad en el análisis de los efectos fijos. Sin embargo, la exclusión de este estudio clínico no modificó en forma sustancial el cálculo (OR: 0,12; IC 95%: 0,08 a 0,18; efectos aleatorios) y aun así hubo evidencia de cierto grado de heterogeneidad en el análisis de los efectos fijos (Q = 19,41;df = 11; P = 0,054).
Existen varias características distintivas en el estudio clínico PEPI 1998. Por mucho, fue el estudio clínico de mayor magnitud, con un total de 846 participantes, contribuyendo por lo tanto con aproximadamente la mitad de las participantes del análisis global. Fue uno de los dos únicos estudios sujetos a un análisis por intención de tratar, y utilizó una dosificación de 0,625 mg/día de estrógenos equinos conjugados (con y sin progestágeno), que puede clasificarse en el rango inferior de dosificación. También fue, por mucho, el estudio más prolongado, con datos sobre una terapia de reemplazo hormonal de 36 meses. En dos estudios clínicos del análisis (Jensen P 1987, Marslew 1992) la terapia de reemplazo hormonal duró 24 meses y en los estudios clínicos restantes, 12 meses o menos. En este contexto, los autores del estudio clínico PEPI 1998 informaron una clara reducción en la magnitud del efecto del tratamiento (según evaluación mediante los odds ratios ajustados al análisis de los componentes de la covariancia) entre los meses 12 y 36, siendo el único resultado de este estudio clínico que la presentó. Las participantes del estudio clínico PEPI 1998 fueron todas mujeres postmenopáusicas (al igual que las participantes de los estudios clínicos Chung 1996 y Jensen J 1983; los estudios clínicos restantes incluyeron mujeres peri y postmenopáusicas) y fueron, en promedio, las participantes de más edad de todos los estudios clínicos, diferencia que estaría agravada por la duración relativamente prolongada del estudio clínico. Además, las mujeres con síntomas vasomotores severos se excluyeron específicamente de este estudio clínico.
El análisis de sensibilidad a través de la meta regresión utilizando la duración de la terapia, el puntaje de asignación de calidad y las pérdidas como covariables indicó que estas covariables fueron aparentemente significativas en un análisis de efectos fijos, pero no en un análisis de efectos aleatorios. Esta disparidad se debió al estudio clínico PEPI 1998 ya que no hubo evidencia de que estas covariables tuvieran algún efecto en un nuevo análisis de efectos fijos ni aleatorios luego de la exclusión de este estudio clínico.

En general, se demostró un importante beneficio de la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo para la frecuencia de los sofocos y los resultados de severidad, si bien hubo evidencia de una significativa heterogeneidad en la magnitud del efecto del tratamiento entre estudios clínicos. Los resultados de los estudios clínicos incluidos en esta revisión, pero con datos de sofocos no apropiados para los meta análisis (Comparación 2.8), son coherentes con este análisis.

COMPARACIÓN 3: CUALQUIER TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL versus PLACEBO: RESULTADOS VASOMOTORES A LOS 3 MESES
Además de los cuatro estudios clínicos con una terapia de reemplazo hormonal de tres meses de duración (Conard 1995, Coope 1975, Baerug 1998, Paterson 1982a), se dispuso de datos recopilados tres meses después del inicio de cuatro estudios clínicos adicionales de mayor duración (Baumgardner 1978, Blumel 1994, Jensen J 1983, Jensen P 1987), lo cual suma un total de 554 participantes. No todos los estudios clínicos informaron la totalidad de los resultados de los sofocos. Los meta análisis de los datos a tres meses incluyeron la frecuencia de los sofocos (Comparaciones 3.1, 3.2), el puntaje ponderado semanal de los sofocos (Comparaciones 3.3, 3.4), la severidad de los sofocos (diferencia de medias ponderada, Comparación 3.5), los odds ratios para la presencia versus la ausencia de sofocos (Comparación 3.6.1) y moderado-severo versus presente-ausente (Comparación 3.6.2), y los odds ratios proporcionales para los ocho estudios clínicos (Comparación 3.7, Tabla 02). Estos resultados a los tres meses de iniciada la terapia de reemplazo hormonal son comparables con los resultados globales para todos los estudios clínicos al final del estudio. Esto indica que el beneficio de la terapia de reemplazo hormonal sobre los sofocos es evidente a los tres meses y, como se observó anteriormente, la duración de la terapia, con la posible excepción del estudio clínico de 36 meses PEPI 1998, no parece haber contribuido en forma significativa a la heterogeneidad del efecto del tratamiento, según se evaluó en todos los estudios incluidos en esta revisión.

COMPARACIÓN 4: ESTRÓGENO SIN OPOSICIÓN (ESTRÓGENO SOLO) VERSUS PLACEBO Y ESTRÓGENO + PROGESTÁGENO VERSUS PLACEBO PARA RESULTADOS VASOMOTORES
El método más apropiado para comparar las terapias de estrógeno solo y estrógeno más progestágeno es el meta análisis de comparaciones directas "dentro de los estudios". Esto no puede llevarse a cabo de manera definitiva en esta revisión, ya que es posible que hayamos excluido estudios apropiados a través del requerimiento de placebo. Resulta difícil interpretar las comparaciones entre estudios, dado que otras características que difieren entre los estudios pueden afectar los resultados. No obstante, se llevaron a cabo comparaciones entre estudios para los estudios clínicos de estrógeno versus placebo y estrógeno más progestágeno versus placebo (Comparaciones 4.1 a 4.7). Para el estudio clínico PEPI 1998, las ramas de tratamiento relevantes se incluyeron tanto en el análisis de estrógeno como en el de estrógeno más progestágeno.

Para los resultados de frecuencia de los sofocos, hubo datos de dos estudios clínicos de estrógeno solo y cuatro estudios clínicos de estrógeno más progestágeno. El efecto del tratamiento mediante la diferencia de medias ponderada para la reducción de la frecuencia semanal de los sofocos (Comparación 4.1) fue similar al análisis de estrógeno versus placebo y estrógeno más progestágeno versus placebo. La retrotransformación de los datos transformados a logaritmo (Comparación 4.2) también produjo estimados muy similares de la reducción porcentual de la frecuencia de los sofocos (estrógeno + progestágeno: % de reducción: 77,10; IC 95%: 49,10 a 89,67; efectos aleatorios; estrógeno solo: % de reducción: 76,75; IC 95%: 59,38 a 86,69; efectos fijos). No hubo evidencia de heterogeneidad entre los dos estudios clínicos de estrógeno solo, pero sí entre los cuatro estudios clínicos de estrógeno más progestágeno.

No hubo datos suficientes para llevar a cabo el análisis entre estudios (estrógeno versus placebo y estrógeno más progestágeno versus placebo) para el puntaje ponderado semanal de los sofocos (Comparaciones 4.3, 4.4).

El análisis de la severidad de los sofocos incluyó el puntaje medio de severidad (Comparación 4.5, un estrógeno solo, seis estrógeno más progestágeno), odds ratios para presencia versus ausencia de sofocos (Comparación 4.6.1, tres estrógeno solo, seis estrógeno más progestágeno) y los sofocos moderados a severos versus leves a ausentes (Comparación 4.6.2, dos estrógeno solo, dos estrógeno más progestágeno) y no mostró diferencias claras. Sin embargo, cuando todos los estudios clínicos con datos de severidad (cuatro estrógeno solo, diez estrógeno más progestágeno) se combinaron utilizando odds ratios proporcionales (Comparación 4.7, Tabla 02), hubo una clara diferencia en la magnitud de los efectos del tratamiento entre los análisis de estrógeno versus placebo y estrógeno más progestágeno versus placebo, porque los intervalos de confianza para las dos comparaciones separadas no se superpusieron. El estimado para el análisis de estrógeno más progestágeno versus placebo fue OR: 0,10 (IC 95%: 0,06 a 0,19; efectos aleatorios) en comparación con OR: 0,35 (IC 95%: 0,22 a 0,56; efectos aleatorios) para el análisis de estrógeno versus placebo. Aunque no hubo evidencia de heterogeneidad entre los cuatro estudios clínicos de estrógeno solo versus placebo (Q = 4,52; df = 3; P = 0,21), hubo una heterogeneidad sustancial entre los diez estudios clínicos de estrógeno más progestágeno (Q = 31,51; df = 9; P = 0,0002). Nuevamente, el estudio clínico PEPI 1998 se identificó como un contribuyente importante a esta heterogeneidad. Cuando se retiró este estudio clínico (Tabla 02) los resultados no se modificaron considerablemente, pero la heterogeneidad restante se redujo. Ésta fue tan baja que los modelos de efectos aleatorios no se pudieron estimar debido a variancias negativas "entre estudios".

La clara diferencia en la magnitud del efecto del tratamiento entre los estudios clínicos de estrógeno solo versus placebo y de estrógeno más progestágeno versus placebo se debe interpretar con precaución. Otras covariancias "entre estudios clínicos" que pueden haber contribuido a este efecto evidente son el tipo de estrógeno (los estudios clínicos de estrógeno solo versus placebo utilizaron en su mayoría estrógeno equino conjugado, a diferencia del uso predominante de estradiol en los estudios clínicos de estrógeno más progestágeno) y las diferencias en las participantes (los cuatro estudios clínicos de estrógeno solo incluyeron mujeres con menopausia quirúrgica, comparable con sólo dos de los diez estudios clínicos de estrógeno más progestágeno). Las diferencias relativas sólo se pueden evaluar verdaderamente dentro de los estudios clínicos.

COMPARACIÓN 5: MUJERES PERI Y POSTMENOPAUSICAS: CUALQUIER TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL VERSUS PLACEBO (RESULTADOS VASOMOTORES)
No fue posible comparar los meta análisis de los efectos del tratamiento de la terapia de reemplazo hormonal versus placebo para los resultados de los sofocos en estudios clínicos con mujeres perimenopáusicas y estudios clínicos con mujeres postmenopáusicas, ya que la mayoría de ellos incluyó mujeres peri y postmenopáusicas. Sin embargo, un estudio clínico (Baerug 1998), en un análisis aparentemente programado con anterioridad, agrupó a las participantes en peri y postmenopáusicas para el análisis del puntaje ponderado semanal de los sofocos (Comparaciones 5.3, 5.4). Hubo una reducción absoluta mayor en el puntaje ponderado semanal de los sofocos en las mujeres postmenopáusicas (postmenopáusicas: diferencia de medias ponderada -70,1; IC 95%: -76,2; -64,0; perimenopáusicas: diferencia de medias ponderada -35,5; IC 95%: -41,8 a -29,2). Sin embargo, la retrotransformación de los datos transformados a logaritmo indicó efectos comparables del tratamiento al expresarlos como la reducción porcentual en comparación con el placebo (postmenopáusicas: % de reducción: 88,6; IC 95%: 86,9 a 90,0; perimenopáusicas: % de reducción: 91,5; IC 95%: 89,6 a 93,2).

COMPARACION 6: OTROS RESULTADOS
Hubo un riesgo sustancialmente mayor de excluir a las pacientes de la terapia explícitamente debido a la ausencia de efectos en mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo, en comparación con aquellas mujeres asignadas aleatoriamente a terapia de reemplazo hormonal con placebo (Comparación 6.1: OR: 17,25; IC 95%: 8,23 a 36,15; efectos aleatorios). Martin 1971 analizó los datos previos de las participantes que abandonaron el tratamiento por falta de efecto y estas mujeres tenían síntomas vasomotores más severos que las mujeres que permanecieron en el estudio clínico (p < 0,001). En el estudio clínico PEPI 1998, aproximadamente el 11% de las mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo había comenzado a tomar en forma privada una terapia de reemplazo hormonal recetada antes del final del estudio. Este sesgo en el retiro de las pacientes de la terapia debido a la falta de efecto tiene el potencial de predisponer en contra del efecto del tratamiento de la terapia de reemplazo hormonal y es un problema metodológico difícil de resolver en estos estudios clínicos.
El análisis de los abandonos del tratamiento por parte de las pacientes debido a cualquier evento adverso (Comparación 6.2) indica un riesgo levemente mayor y no significativo para las mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia de reemplazo hormonal en comparación con las mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo (OR: 1,38; IC 95%: 0,87 a 2,21; efectos aleatorios).

Sin embargo, los motivos del abandono de las pacientes de la terapia no se informaron de forma apropiada ni se confirmaron completamente. En consecuencia, estos análisis pueden estar sujetos a sesgos en cuanto a su información y confirmación.

Los efectos secundarios, por lo general, se informaron anecdóticamente y no de modo adecuado para los meta análisis. La Comparación 6.3 incluye resúmenes de estos datos para cada estudio clínico. Entre los motivos recurrentes del retiro de pacientes de la terapia a causa de eventos adversos se incluyen: sensibilidad a la palpación de los senos, edema, artralgia y problemas nerviosos/psicológicos. Por lo visto, la incidencia de eventos adversos serios fue baja. Sólo un estudio (Coope 1981) informó la mortalidad de alguna participante. En este estudio ocurrieron dos muertes, una a causa de un carcinoma gástrico recurrente y otra debida a convulsiones epilépticas, y no se informó si las mismas ocurrieron en la fase de terapia de reemplazo hormonal o de terapia con placebo de este estudio clínico de grupos cruzados. Aparentemente, la trombosis fue poco frecuente, pero se informó en dos estudios (Coope 1981 -un caso: no queda claro si tuvo relación con la terapia de reemplazo hormonal, PEPI 1998 -dos casos, ambos en la terapia de reemplazo hormonal). En tres estudios clínicos se informó cáncer de mama (Bech 1998, dos casos, ambos en la terapia de reemplazo hormonal; Hagen 1982, tres casos, dos en el grupo placebo y uno en el de terapia de reemplazo hormonal; y PEPI 1998, seis casos, todos en el grupo de terapia de reemplazo hormonal). En el estudio clínico PEPI 1998, cuatro de los seis casos de cáncer de mama se asociaron con el grupo de terapia de reemplazo hormonal combinada con progestágeno micronizado.
Sin los meta análisis, es difícil establecer conclusiones significativas acerca de los efectos secundarios. Sin embargo, como se esperaba, muchos estudios clínicos informaron hemorragia por privación asociada con la terapia de reemplazo hormonal combinada, que posiblemente tenga relación con el estado menopáusico de las participantes (Baerug 1998, Coope 1975). El dolor a la palpación de los senos también fue común y cuatro estudios informaron un aumento significativo con la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo (Conard 1995, Bech 1998, Hagen 1982, PEPI 1998), posiblemente relacionado con la dosis de estrógeno (Archer 1992, Martin 1971).

Sólo un estudio clínico informó los datos acerca de la calidad de vida (Bech 1998, GHQ-11, Comparación 6.4). Estos resultados mostraron una leve mejora no significativa en la calidad de vida con la terapia de reemplazo hormonal en comparación con la terapia con placebo. La calidad de vida fue un resultado secundario en el estudio clínico PEPI 1998. Estos datos se han solicitado y se agregarán a la revisión cuando estén disponibles.

COMPARACIÓN 7: COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS VASOMOTORES AL FINAL Y AL INICIO DEL ESTUDIO PARA MUJERES ASIGNADAS ALEATORIAMENTE A LA TERAPIA CON PLACEBO
En las Comparaciones 7.1 a 7.5, se analizaron los resultados vasomotores al inicio y al final del estudio para mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo. Estas comparaciones han ignorado el hecho de que las mismas son, en realidad, datos apareados (es decir, medidos sobre las mismas participantes) y, por lo tanto, es probable que se sobrestime el error estándar para cada comparación dentro del estudio, lo cual producirá un estimado global conservador.
Como se demostró en MetaView, hubo una reducción considerable y significativa en los resultados de frecuencia y severidad de los sofocos al final del estudio en comparación con los datos al inicio del mismo en mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo. Por ejemplo, la retrotransformación de los datos transformados a logaritmo sobre la frecuencia de los sofocos (Comparación 7.2) sugiere que una reducción de aproximadamente el 51% en la frecuencia de los sofocos para la terapia con placebo al final del estudio en comparación con los datos iniciales (% de reducción: 50,8; IC 95%: 41,7 a 58,5; efectos fijos) es característica de estos estudios.

COMPARACIÓN 8: INVESTIGACIÓN DE SUPUESTOS
El supuesto de probabilidades proporcionales y la aproximación utilizada para la estimación del odds ratio del logaritmo (ORL) a partir de las estadísticas de resumen requiere investigación. Se dispuso de datos categóricos completos acerca de la severidad (escala de 0 a 3) en tres estudios (Conard 1995, Chung 1996, and Blumel 1994) tanto al principio como al final del estudio, más datos a los tres meses (además de los datos del final del estudio) en Blumel 1994. Hubo un total de tres grupos de datos iniciales y cuatro grupos de datos sobre el tratamiento para evaluar el supuesto de probabilidades proporcionales y la aproximación del odds ratio utilizados para estimar el odds ratio a partir de las estadísticas del resumen (Comparación 8.1). No hubo indicación de falta de adecuación debido al supuesto de probabilidades proporcionales, según se estimó mediante el desvío residual del modelo de regresión logística (Whitehead 1999a), en cada uno de estos grupos de datos. Por lo general, la aproximación al odds ratio del logaritmo de las estadísticas del resumen coincidió bastante con la derivada de los datos categóricos por regresión logística. Por lo tanto, el supuesto de probabilidades proporcionales y su método de aproximación a partir de las estadísticas del resumen parecen ser válidos para estos datos.


DISCUSIÓN

Ésta es la primera revisión sistemática del efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre los síntomas vasomotores. Hubo un gran número de estudios en la literatura internacional sobre este tema. Debido a la variedad de modos de terapia de reemplazo hormonal y la calidad variable de los estudios, se decidió limitar la revisión al efecto de la terapia de reemplazo hormonal versus el placebo sobre los sofocos y las sudoraciones nocturnas en estudios clínicos aleatorizados doble ciego bien conducidos, de al menos tres meses de duración previos a cualquier cruce de terapias. Tampoco debía haber variables de confusión causada por terapias concurrentes en el protocolo experimental. Estos criterios eliminaron a muchos estudios bien conducidos en otros aspectos, que carecían, por ejemplo, de un grupo placebo, o en los que la terapia duró menos de tres meses. Por lo general, la calidad de los estudios incluidos fue alta en relación con el ocultamiento de la asignación del tratamiento, la evaluación del resultado y la igualdad de los datos basales. Sin embargo, varios estudios incluidos tuvieron pérdidas de seguimiento de más del 10% y la mayoría de los estudios, excepto Derman 1995 y PEPI 1998, no analizaron los datos según la intención de tratar. La imposibilidad de llevar a cabo un análisis por intención de tratar presenta el riesgo de que se subestime el efecto del tratamiento si hay más retiros de pacientes del grupo placebo, debido a la imposibilidad percibida de aliviar los síntomas vasomotores. Asimismo, esta deficiencia metodológica también puede subestimar el número de efectos secundarios si estos fueron los motivos del retiro de las participantes en los casos en que no se realizó un seguimiento.
Globalmente el índice de abandono del tratamiento por parte de las pacientes fue relativamente bajo. En el grupo placebo se registró un porcentaje más alto de casos documentados de retiro de la paciente del tratamiento, producidos, según lo informado, por la ausencia de efectos terapéuticos (Comparación 6.1). Éste fue el caso tanto en los meta análisis de todos los estudios clínicos con dichos datos como en los dos estudios clínicos con análisis por intención de tratar. El retiro de mujeres del tratamiento debido a eventos adversos se produjo con más frecuencia en el grupo con terapia de reemplazo hormonal y fue estadísticamente significativo en el estudio clínico PEPI, en el cual se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.

Se observó una reducción de aproximadamente el 51% en la frecuencia de los sofocos entre los datos correspondientes al inicio y al final del estudio en mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo de los estudios clínicos incluidos en esta revisión. Esta reducción puede deberse a diversos motivos, entre los que se incluyen la declinación natural de los síntomas con el transcurso del tiempo, una mayor comprensión de los mismos gracias a la orientación recibida durante el curso del tratamiento, lo cual alivia la ansiedad, o las diferencias sistemáticas en el autorregistro de los síntomas con el transcurso del tiempo. Estos datos ilustran la importancia de los estudios clínicos ciegos que incluyen un grupo tratamiento con placebo o de referencia para evaluar la terapia para los síntomas vasomotores. Por lo tanto, es muy importante que la terapia de reemplazo hormonal, o cualquier otra modalidad terapéutica prescrita para los síntomas vasomotores, sea evaluada en forma ciega frente a una terapia con placebo o de referencia para que no se tenga una falsa impresión ni se saquen conclusiones erróneas en cuanto a la eficacia. Se ha sostenido que estudios no controlados para determinadas terapias, como la terapia fitoestrogénica (Nachtigall 1999), tienen un 50% de efectividad en la reducción de los sofocos a partir de los datos basales. Tales grados de efectividad no son mejores que el efecto del placebo comúnmente visto en estudios clínicos rigurosos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que evalúan estos resultados.

Esta revisión muestra que la terapia de reemplazo hormonal es muy efectiva para aliviar los sofocos y las sudoraciones nocturnas en comparación con el placebo. Se analizaron los resultados de los datos del "final del estudio" (de tres meses a tres años) y los de los datos de terapias de reemplazo hormonal de tres meses de duración solamente, y los mismos fueron comparables. Todos los estudios demostraron coherentemente los beneficios de la terapia de reemplazo hormonal en comparación con el placebo para los síntomas vasomotores, pero hubo evidencia de heterogeneidad, indicando diferencias en la magnitud del efecto entre estudios. Por ejemplo, en el análisis de severidad de los sofocos de trece estudios clínicos con datos de severidad hubo una heterogeneidad sustancial. El estudio clínico PEPI 1998, que aportó un 37,5% del peso total del análisis de los datos del final del estudio (Comparación 2.8), contribuyó considerablemente a esta heterogeneidad. Este estudio (PEPI 1998) mostró una reducción importante en los síntomas vasomotores (OR = 0,42), pero de menor magnitud en comparación con el efecto observado en otros estudios clínicos combinados (OR = 0,12) (Tabla 02). Al excluir el estudio clínico PEPI 1998, hubo una heterogeneidad considerablemente menor en los resultados de los estudios clínicos restantes. Los motivos por los cuales el efecto del tratamiento fue aparentemente menor en el estudio clínico mencionado (PEPI 1998) pueden estar relacionados con la mayor edad de las participantes y/o la mayor duración del estudio. Las mujeres con síntomas vasomotores severos fueron específicamente excluidas del estudio clínico PEPI 1998, y las participantes (con una edad promedio de 56 años al inicio del estudio) eran mayores que la edad promedio de las participantes al inicio de los otros estudios clínicos. El estudio clínico PEPI también fue, por mucho, el estudio de mayor duración (tres años), lo cual, en un análisis al final del estudio, compondría esta diferencia de edad. La misma puede ser importante, ya que los síntomas vasomotores son, principalmente, una característica de los primeros años postmenopáusicos, y suelen desaparecer con el transcurso del tiempo.

Existe riesgo de sesgo de publicación debido a la información selectiva de los síntomas vasomotores en este meta análisis, ya que nueve estudios clínicos sin resultados vasomotores fueron excluidos de esta revisión. Sin embargo, es imposible evaluar el grado de tal sesgo de publicación. El área de terapia de reemplazo hormonal es muy grande, no sólo en relación con el alivio de los síntomas menopáusicos (del cual los síntomas vasomotores son sólo una parte), sino en relación con otros resultados, como el efecto sobre el endometrio y las mamas, el metabolismo óseo, la enfermedad cardiovascular y el mal de Alzheimer. Se analizaron cuidadosamente las metodologías de todos los estudios clínicos para detectar cualquier indicación de registro de los síntomas vasomotores. Sólo los estudios clínicos con gran número de pacientes y fondos suficientes pueden intentar evaluar un amplio rango de resultados, y se espera que exista un número considerable de estudios clínicos que no se hayan ocupado de los síntomas vasomotores. De los dos estudios clínicos que fueron considerados para su inclusión en esta revisión, se obtuvieron datos vasomotores del estudio clínico PEPI 1998 y los autores del estudio clínico CHART 1996 confirmaron que no se registraron los resultados vasomotores en dicho estudio.

La comparación de la magnitud del efecto en estudios clínicos que sólo utilizaron terapia de reemplazo hormonal de estrógeno más progestágeno combinados versus placebo tiene limitaciones obvias, debido a las posibles diferencias entre los estudios clínicos en cuanto a poblaciones, protocolos, etc. Cuando todos los estudios clínicos, incluido el estudio PEPI, se combinaron para obtener los datos de severidad (Tabla 02), el estimado para las terapias de estrógeno solo versus placebo fue de OR: 0,35 (IC 95%: 0,22 a 0,56) y para la terapia de reemplazo hormonal combinada versus placebo, el estimado fue de OR: 0,10 (IC 95%: 0,06 a 0,19). En contraste, en el análisis de la frecuencia de los sofocos, no hubo diferencia en el efecto del tratamiento entre estos regímenes de terapia de reemplazo hormonal (ambos mostraron una reducción media del 77% en comparación con el placebo). Estos datos sugieren un efecto mejorador agregado sobre la severidad de los sofocos cuando se agrega progestágeno al estrógeno, pero no es concluyente. El análisis más apropiado para comparar la terapia de estrógeno solo con la terapia de estrógeno y progestágeno combinados es la comparación directa dentro del estudio clínico. Tal análisis no se pudo llevar a cabo para esta revisión, puesto que podríamos haber excluido estudios informativos a través del requisito de placebo. Dos estudios clínicos (Dennerstein 1978, PEPI 1998) de esta revisión incluyeron las tres ramas en un estudio. El estudio clínico Dennerstein 1978 no informó ninguna diferencia estadística significativa entre las ramas con estrógeno solo y estrógeno y progestágeno combinados para la frecuencia de los sofocos. Los datos del estudio clínico PEPI 1998 sugieren cierto aumento en la efectividad de la terapia de reemplazo hormonal combinada versus placebo (OR: 0,38; IC 95%: 0,25 a 0,58) sobre la terapia de reemplazo hormonal de estrógeno solo versus placebo (OR: 0,53; IC 95%: 0,32 a 0,89) para la severidad de los sofocos, pero una comparación directa de la terapia de reemplazo hormonal combinada versus terapia de reemplazo hormonal de estrógeno solo no alcanzó significancia estadística (p = 0,085). En este estudio clínico no se evaluó la frecuencia de los sofocos. Se requiere una revisión separada para examinar la efectividad relativa del estrógeno y el progestágeno combinados en comparación con el estrógeno solo.

Los estrógenos utilizados en los estudios fueron variados. Diecinueve estudios utilizaron estradiol y nueve utilizaron estrógenos equinos conjugados; y se utilizó Mestranol, etinil estradiol, Quinestrol y sulfato de estrona de piperazina al menos una vez en estudios separados. La evaluación de diferentes tipos de estrógeno y dosis se obtiene de forma más apropiada de un meta análisis de las comparaciones adecuadas "dentro de los estudios". El protocolo de esta revisión incluyó estudios controlados con placebo únicamente, y existen estudios separados en la literatura que comparan diferentes dosis de estrógeno, pero no tienen control con placebo. Una revisión separada podría examinar la dosis mínima clínicamente efectiva de cada estrógeno. Sin embargo, en la práctica clínica, cada mujer absorbe el estrógeno por vía oral de forma diferente (Helton 1977) y tiene una respuesta personal al mismo, por lo que es importante utilizar un régimen flexible para encontrar la dosis ideal para cada individuo, que lo resguarde de sus síntomas menopáusicos y de los efectos secundarios estrogénicos, como el dolor en las mamas o las náuseas. En la práctica clínica, las mujeres más jóvenes suelen necesitar dosis más altas para el alivio de los síntomas que las mujeres de mayor edad, y se puede seleccionar una dosis empírica de inicio sobre esta base y variarla según la respuesta clínica. Los estudios clínicos de regímenes fijos no suelen ser regímenes ideales en la práctica clínica, ya que se requiere flexibilidad e individualización de la terapia para lograr la mejor respuesta clínica y las mayores probabilidades de cumplimiento de la terapia. La dosis óptima descubierta en la población de un estudio clínico puede no ser la dosis óptima para un individuo, y es probable que la personalización de regímenes y dosis de reemplazo hormonal equilibre más los síntomas y los efectos secundarios.
Los progestágenos utilizados en los estudios clínicos de esta revisión fueron noretisterona, acetato de noretisterona, levonorgestrel, acetato de nomogestrol, acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona y progesterona micronizada. Al igual que con las comparaciones de estrógenos y dosis de estrógenos, la evaluación del efecto de los diferentes tipos, dosis y modos de terapia con progestágeno sobre los síntomas vasomotores se estimaría mejor en una revisión separada con estudios clínicos específicamente seleccionados para responder estas preguntas.

Sólo un estudio clínico (Baerug 1998) agrupó a las participantes en peri y postmenopáusicas. Hubo más síntomas en las mujeres que ingresaron recientemente en la etapa postmenopáusica, según lo evaluado mediante el puntaje ponderado semanal de los sofocos. Sin embargo, no hubo diferencias obvias entre el efecto de la terapia de reemplazo hormonal al analizarla como la reducción porcentual en relación con el grupo placebo entre mujeres peri y postmenopáusicas. Muchos estudios clínicos incluyeron mujeres peri y postmenopáusicas, pero no analizaron esta variable. No hubo datos globales suficientes para determinar si la terapia de reemplazo hormonal tuvo mayor o menor efecto sobre los síntomas vasomotores antes o después de la menopausia.

Sólo un estudio obtuvo datos sobre la evaluación de la calidad de vida (Bech 1998). Los mismos mostraron una leve mejora no significativa en la calidad de vida con la terapia de reemplazo hormonal en comparación con la terapia con placebo. En este momento se están realizando dos estudios clínicos importantes a largo plazo de prevención primaria, aleatorizados y controlados con placebo: Women's Health Initiative (WHI) and Women's International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM). Estos estudios están evaluando la calidad de vida junto con las principales morbilidades y causas de mortalidades.

La descripción de los posibles efectos secundarios y eventos adversos de los estudios evaluados se informó de forma inconsistente y con frecuencia no se expresó numéricamente para permitir el meta análisis de dichos eventos. Los datos y las descripciones disponibles han sido resumidos en la Comparación 6.3. Sin embargo, si bien los índices de retiro de pacientes del tratamiento debido a eventos adversos fueron generalmente bajos, un meta análisis sugiere que los mismos fueron marginalmente superiores, aunque no significativos, para las mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia de reemplazo hormonal en comparación con las mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo.(Comparación 6.2) La hemorragia uterina, las náuseas y el dolor a la palpación de los senos fueron los efectos secundarios más comunicados en mujeres sometidas a terapias de reemplazo hormonal combinadas y continuas. Con la excepción de la hemorragia uterina en mujeres en dichos regímenes, la mayoría de los estudios informaron una prevalencia baja de efectos secundarios. La práctica clínica y otros estudios (MacLennan 1993) con terapia de reemplazo hormonal combinada continua muestran que la oligometrorragia o la hemorragia inicial es muy común, pero en la mayoría de los casos desaparece después de varios meses. Las cefaleas no fueron claramente influenciadas por la terapia de reemplazo hormonal; algunos estudios informaron una reducción en los datos basales sobre cefaleas con terapia de reemplazo hormonal, pero un pequeño aumento en las mujeres con terapia de reemplazo hormonal que no tenían cefaleas al inicio del tratamiento. Las cefaleas son un síntoma menopáusico potencial y el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre las cefaleas y las migrañas merece su propia revisión sistemática formal, en la que se analicen los estudios clínicos que hayan definido este síntoma al ingreso y como resultado. En forma similar, el aumento o la pérdida de peso con la terapia de reemplazo hormonal ha sido el tema de una revisión Cochrane separada (Norman 1999) y no se observó ningún cambio en el peso o el índice de masa corporal en comparación con la terapia con placebo en los estudios en donde se midió este resultado. No se informó con mucha frecuencia sobre efectos secundarios y eventos adversos serios en los grupos placebo y tratamiento, sin preponderancia evidente en ningún grupo. Las náuseas y el dolor a la palpación de los senos se suelen describir como síntoma inicial, especialmente en mujeres mayores que se someten a una terapia de reemplazo hormonal por primera vez. En la práctica clínica, cuando estos síntomas persisten, suele reducirse las dosis de la terapia de reemplazo hormonal para intentar eliminar estos efectos secundarios. Un aspecto artificial de la mayoría de los estudios clínicos es que durante los mismos, la dosis de la terapia de reemplazo hormonal es fija. Por lo tanto, puede haber más retiros de las pacientes del tratamiento a causa de efectos secundarios que los que ocurrirían si se permitiera adaptar la dosis individualmente.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La terapia de reemplazo hormonal es muy efectiva para el tratamiento de los sofocos y las sudoraciones nocturnas, y su efecto se mantuvo en estudios clínicos de tres meses a tres años de duración. Aparte de la hemorragia en terapias de reemplazo hormonal combinada continua, por lo común no se informaron efectos secundarios. No hubo informes de eventos adversos serios durante estos estudios clínicos a corto plazo. La efectividad y la seguridad a corto plazo de la terapia de reemplazo hormonal por vía oral para el alivio de los sofocos y las sudoraciones nocturnas parecen estar bien establecidas en los estudios llevados a cabo hasta la fecha. La diferenciación entre los productos, las combinaciones, las dosis o los regímenes de terapia de reemplazo hormonal por vía oral está fuera del alcance de esta revisión.

Implicaciones para la investigación

No es necesario llevar a cabo más investigaciones para confirmar la eficacia del estrógeno o el estrógeno y el progestágeno combinados para aliviar los sofocos y las sudoraciones nocturnas. Su efecto es muy fuerte. Sin embargo, debe investigarse en mayor profundidad cuáles son las dosis eficaces más bajas de terapia de reemplazo hormonal y si las combinaciones de dosis bajas de estrógeno y progestágeno pueden lograr el efecto equivalente de una mayor dosis de estrógeno administrada individualmente. Si bien puede ser difícil definir la equipotencia entre distintos estrógenos y progestágenos, los estudios clínicos de productos versus productos y régimen versus régimen también serían útiles para detectar cualquier diferencia clínica, ventaja y desventaja. También sería conveniente que tales estudios clínicos utilizaran un sistema validado de puntaje de síntomas y que los métodos aplicados para describir la frecuencia y la severidad se estandarizaran y combinaran en un puntaje numérico. Dichos estudios clínicos deberían monitorear rigurosamente los motivos del retiro de las pacientes del estudio y se debería realizar un análisis por intención de tratar. Con el tiempo, se deberían llevar a cabo revisiones sistemáticas similares del efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre otros síntomas menopáusicos putativos, como los síntomas psicológicos, locomotores y urogenitales. El efecto de otras vías de terapia de reemplazo hormonal, como la terapia transdérmica y otras terapias menopáusicas como la tibolona, también requieren dichas revisiones.


AGRADECIMIENTOS

Los autores desean agradecer a Sue Hill (SH) por su papel como asesora independiente de la calidad de los estudios clínicos. También deseamos agradecer a los autores de las publicaciones que respondieron a las solicitudes de información, y a las compañías farmacéuticas Pharmacia & Upjohn y Wyeth Ayerst, que suministraron acceso a sus bases de datos de literatura para la búsqueda de estudios clínicos pertinentes.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Alastair MacLennan es el Coeditor en Jefe de Climacteric, publicación de International Menopause Society. Ha ganado numerosas becas de investigación otorgadas por diversas compañías farmacéuticas para realizar estudios clínicos de productos nuevos y estudios epidemiológicos sobre la menopausia, además de becas para realizar vídeos educativos sobre la menopausia.


TABLAS

Características de los estudios incluidos

EstudioArcher 1992 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: no se indica
Número de centros: 7
Duración del estudio clínico: 12 semanas
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 128 a cinco ramas de tratamiento
Número de mujeres analizadas: 100
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 28/128 = 22%
Cumplimiento: 98% de cumplimiento en pacientes que finalizaron el estudio (evaluado según comprimidos no utilizados)
Fuente de financiamiento: no se informa 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas
Edad: media de 50,6 años; DE: 5,9
Lugar: EE.UU.
Etnia: no se menciona
Fuente: prácticas generales y ginecológicas
Criterios de inclusión: mujeres saludables con postmenopausia natural o quirúrgica, hormona folículo estimulante > 40IU/ml y estradiol sérico < 30 pg/ml (sólo en menopausia quirúrgica), edad 40 a 60 años (sólo menopausia natural), síntomas vasomotores moderados a severos (> 5/día de intensidad moderada a severa)
Criterios de exclusión: enfermedad pasada o presente importante, síntomas genitourinarios, síntomas psicológicos, enfermedad gastrointestinal, cefaleas crónicas, cualquier contraindicación al uso de estrógeno, terapia de reemplazo hormonal dentro de los tres meses previos al inicio del estudio, medicamentos concomitantes que puedan afectar los parámetros del estudio, abuso de alcohol o fármacos, anormalidades de laboratorio, displasia en la prueba de Papanicolaou, hiperplasia endometrial
Confirmación de insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante > 40IU/ml y estradiol sérico < 30 pg/ml (sólo en menopausia quirúrgica)
Igualdad de los datos basales: no se informa para los síntomas vasomotores. Grupos iguales en cuanto a edad, edad al inicio de la menopausia, peso, antecedentes de terapia de reemplazo hormonal y antecedentes de prueba de Papanicolaou anormal
Síntomas basales: todas las mujeres tenían síntomas vasomotores moderados a severos al inicio del estudio (criterios de inclusión) 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): estradiol micronizado 1mg/día (Estrace) Tratamiento 2 (estrógeno solo): estradiol micronizado 2 mg/día (Estrace) Tratamiento 3 (E): estrógenos equinos conjugados (EEC) 0,625 mg/día (Premarin) Tratamiento 4 (E): estrógenos equinos conjugados (EEC) 1,25 mg/día (Premarin) Tratamiento 5 (E): los comprimidos de terapia de reemplazo hormonal y de placebo eran idénticos. Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Pérdidas de seguimiento.
2. Cualquier evento adverso.
La frecuencia diaria media de eventos vasomotores no fue apropiada para los meta análisis, ya que no se informaron desvíos estándar ni rangos. En forma similar, los datos de los efectos secundarios, como dolor a la palpación de los senos, náusea, vómitos y cefaleas fueron incompletos para los meta análisis. 
NotasSe realizaron intentos de ponerse en contacto con los autores, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioBaerug 1998 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: medicamento codificado suministrado por el fabricante
Número de centros: 5
Duración del estudio clínico: 12 semanas
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 119 a tres grupos tratamiento
Número de mujeres analizadas: 108
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 11/119 = 9%. Desglose: eventos adversos (5), falta de efecto (3), otro (3).
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dinamarca 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas
Edad: media 51 años; DE: 4 Rango = 45 a 61 años
Lugar: Noruega Etnia: no se menciona
Fuente: clínicas ginecológicas
Criterios de inclusión: mujeres sanas de entre 45 y 61 años de edad, con síntomas vasomotores moderados a severos, al menos tres meses de amenorrea
Criterios de exclusión: hemorragia anormal, cáncer de mama o endometrio real o sospechado, hepatopatía, tromboembolia venosa, disfunción cardíaca, diabetes o enfermedad tiroidea, porfiria, tratamiento actual con medicamentos inductores de enzimas hepáticas y uso de terapia de reemplazo hormonal con cualquier corticoide durante los tres meses previos al inicio del estudio
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se menciona
Igualdad de los datos basales: igualdad informada para los síntomas vasomotores, la edad, la edad de inicio de la menopausia, tiempo transcurrido desde la menopausia, peso y uso previo de terapia de reemplazo hormonal
Síntomas basales: no se menciona el número de participantes con síntomas vasomotores previos, pero los criterios de inclusión requerían sofocos moderados a severos. El puntaje promedio de severidad basal fue de 2,7 (escala de 0 a 3). 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, EEC): 1 mg E2 y 0,25 mg NETA Tratamiento 2 (E+P, EEC): 1 mg E2 y 0,5 mg NETA (Activelle, Novo Nordisk) Tratamiento 3: no se mencionan los preparados de terapia de reemplazo hormonal ni el placebo. Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Frecuencia de los sofocos 2. Severidad de los síntomas vasomotores (Índice de Kupperman y subescala vasomotora del puntaje climatérico) 3. Puntaje ponderado semanal de los sofocos 4. Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento 
NotasSe contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de proporcionar más datos. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioBaumgardner 1978 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: aleatorización en bloque con paquetes de tratamiento numéricamente precodificados
Número de centros: 8
Duración del estudio clínico: 24 semanas
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 160
Número de mujeres analizadas: 156
Análisis por intención de tratar: no queda claro
Pérdidas de seguimiento: 4/160 = 2,5% (todas exclusiones, porque no cumplían los criterios de selección de participantes)
Retiro de las pacientes del tratamiento: 23 = 14.4%
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: Warner-Lambert Research Institute, Bureau of Medicine and Surgery, US Navy 
ParticipantesEstado menopáusico: Mujeres peri y postmenopáusicas (quirúrgica o naturalmente)
Edad: no se menciona
Lugar: EE.UU.
Etnia: no se menciona
Fuente: práctica ginecológica
Criterios de inclusión: sofocos moderados a severos debido a insuficiencia estrogénica, sin terapia de reemplazo hormonal oral en las 8 semanas previas al inicio del estudio
Criterios de exclusión: enfermedad orgánica, contraindicaciones a los estrógenos, incluyendo enfermedades mamarias, neoplasia, hemorragia genital anormal, trastornos tromboembólicos, disfunción hepática
Confirmación de insuficiencia ovárica: no se informa
Igualdad de los datos basales: distribución equitativa de los moderados: sofocos severos en ambos grupos; no se mencionan otras mediciones al inicio del estudio
Síntomas basales: todas las participantes tenían síntomas vasomotores moderados a severos al inicio del estudio (criterios de inclusión) 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): quinestrol 0,1 mg/día durante una semana; luego, 0,1 mg por semana Tratamiento 2 (E solo): quinestrol 0,1 mg/día durante una semana; luego: 0,2 mg por semana Tratamiento 3 (E solo): estrógenos equinos conjugados (EEC) 1,25 mg/día durante 21/28 días Tratamiento 4: los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran idénticos. Cointervenciones: se permitieron medicamentos esenciales sin hormonas. Cruce de grupos tratamiento: las mujeres que abandonaron el estudio clínico después de 1 mes debido al alivio no satisfactorio de los síntomas recibieron 1,25 mg por día de EEC durante 21/28 días. No se menciona su número. 
Resultados1. Número de participantes con sofocos moderados a severos.
2. Retiro de las pacientes del tratamiento
Los resultados para la frecuencia de los sofocos no fueron apropiados para los meta análisis, puesto que estaban expresados como porcentaje de los datos basales y se informan desvíos estándar. Los datos de los efectos secundarios, incluyendo hemorragias uterinas, náusea, molestia en las mamas, prurito vulvar y cefaleas no fueron apropiados para los meta análisis. 
NotasSe intentó establecer contacto con los autores, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioBech 1998 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: no se menciona
Duración del estudio clínico: 12 meses
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 151
Número de mujeres analizadas: 105
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 46/151 = 30%. Desglose: retiro de las pacientes del tratamiento (20), pérdidas no especificadas (7), datos no válidos (19)
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: no se menciona, pero en parte Novo Nordisk 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas
Edad: no se menciona
Lugar: Frederiksborg County, Dinamarca Etnia: no se menciona
Fuente: reclutamiento basado en la población
Criterios de inclusión: mujeres que nacieron entre 1930 y 1933, último sangrado espontáneo más de seis meses y menos de 24 meses antes del comienzo del estudio
Criterios de exclusión: neoplasia estrógeno dependiente, enfermedad tromboembólica, hepatopatía o enfermedad pancreática, diabetes mellitus, obesidad severa, enfermedades con recambio óseo elevado o bajo y medicamentos de efecto conocido sobre el metabolismo óseo o que provocan inducción de enzimas hepáticas
Confirmación de la insuficiencia ovárica: estado menopáusico evaluado por hormona folículo estimulante, pero no se informaron los criterios
Igualdad de los datos basales: hubo una puntuación de severidad de los sofocos significativamente menor en el grupo placebo al inicio del estudio. La igualdad de los datos basales se informó para el tiempo transcurrido desde el último sangrado espontáneo, el peso corporal, los hábitos de tabaquismo y el consumo de alcohol
Síntomas basales: no se menciona el número de mujeres con síntomas basales 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P EEC): 2 mg estradiol (E2) y 1 mg de acetato de noretisterona (NETA) durante 24/8 días, Kliogest)
Tratamiento 2 (E+P, cíclico): 2 mg E2 días 1 a 12; 2 mg E2 + 1 mg NETA días 12 a 22; 1 mg E2 días 23 a 28; Trisequens)
Tratamiento 3: placebo
los preparados de terapia de reemplazo hormonal y el placebo eran idénticos
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Severidad de los sofocos
2. Pérdidas de seguimiento
3. Calidad de vida (GHQ-11)
Los datos para la severidad de las sudoraciones se informaron por separado y no se utilizaron en el análisis. No se informaron datos sobre efectos secundarios. 
NotasAdemás de los síntomas vasomotores y el Índice de Kupperman, la publicación de Bech1998 también informó mediciones psicométricas, como el Inventario de depresión de Beck y el Cuestionario general de salud. El estudio de Obel 1993 es, aparentemente, el mismo estudio, pero informa sobre parámetros bioquímicos, como la hormona folículo estimulante, la globulina ligada a la hormona sexual y el E2 sérico por un período de seguimiento mayor (2 años, en vez de 12 meses). 
Ocultamiento de la asignación
EstudioBlumel 1994 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, un solo centro, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: generada por computadora
Duración del estudio clínico: 6 meses
Cálculo de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 50
Número de mujeres analizadas: 48
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 2 (= 4%). No se especifican los motivos.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: hospital 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (no se especifica si quirúrgica o naturalmente)
Edad: media 52,6 años; DE: 4,7 (rango = 37 a 66 años)
Lugar: Chile
Etnia: no se menciona
Fuente: revisión clínica del personal del hospital
Criterios de inclusión: síntomas atribuibles a la menopausia, amenorrea > 6 meses, hormona folículo estimulante > 40IU/ml, estradiol en plasma < 50 pg/ml
Criterios de exclusión: enfermedad crónica, tumores hormono-dependientes, uso de terapia de reemplazo hormonal durante los 6 meses previos al inicio del estudio, uso de medicamento que altere el perfil de lípidos durante los 6 meses previos al inicio del estudio
Confirmación de la insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante > 40IU/ml, estradiol en plasma < 50 pg/ml (criterios de inclusión)
Igualdad de los datos basales: similitud de edad, años transcurridos desde la menopausia, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica y síntomas vasomotores basales informados
Síntomas basales: el 68% de las participantes tenían síntomas vasomotores al inicio del tratamiento (32% leve, 36% moderado a severo) 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, EEC): valerato de estradiol 2 mg con 2,5 mg de acetato de medroxi progesterona Tratamiento 2: los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran de idéntico aspecto. Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. puntaje de severidad vasomotora (escala de 0 a 3, estadísticas del resumen y desglose según categoría de severidad).
2. Número de mujeres con sofocos.
3. Número de mujeres con sofocos moderados a severos.
4. Pérdidas de seguimiento.
Los datos sobre los efectos secundarios no fueron apropiados para los meta análisis. 
NotasOtros resultados incluyeron perfiles lípidos, grosor del endometrio y depresión. Se contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de proporcionar datos de pacientes individuales sobre los resultados vasomotores. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioCampbell 1976 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro
Aleatorización: no se menciona
Duración del estudio clínico: 12 meses (6 meses para cada fase)
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 68
Número de mujeres analizadas: 61
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 7/68 = 10.3%. No se especifican los motivos.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: no se informa 
ParticipantesEstado menopáusico: Mujeres peri y postmenopáusicas
Edad: no se menciona
Lugar: Londres, Reino Unido. Etnia: no se menciona
Fuente: clínica menopáusica
Criterios de inclusión: mujeres postmenopáusicas o con intervalos de al menos 3 meses entre menstruaciones
Criterios de exclusión: síntomas menopáusicos severos
Confirmación de insuficiencia ovárica: no se menciona
Igualdad de los datos basales: no se informa
Síntomas basales: la mayoría de las participantes tenía síntomas vasomotores, ninguno severo, al inicio del estudio (el número en sí no se informó) 
IntervencionesTratamiento 1 (E, dosis alta): estrógenos equinos conjugados 1,25 mg/día durante 21/28 días (premarin) Tratamiento 2: placebo No se indica que los comprimidos de terapia de reemplazo hormonal y de placebo fueran idénticos. Cointervenciones: no se menciona ninguna 
ResultadosLos datos de los resultados del puntaje de sofoco, las pérdidas y los efectos secundarios no fueron adecuados para el meta análisis, ya que los mismos no estaban disponibles para el final de la primera fase del estudio de grupos cruzados. 
NotasEste estudio informó una variedad de síntomas físicos y psicológicos atribuibles al climaterio, además de los efectos secundarios potenciales. Se informaron los resultados de dos estudios. El primero (Estudio I), compuesto por participantes con síntomas menopáusicos severos, no fue elegible para esta revisión, ya que cada fase de tratamiento duraba sólo 2 meses. El estudio puede no haber cumplido con el protocolo de la revisión en cuanto que no especificaba la exclusión de las participantes que habían tomado una terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al comienzo del estudio clínico. Los autores no han respondido nuestras solicitudes de más datos. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioChung 1996 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: llevada a cabo por el fabricante de los paquetes de terapia (Novo Nordisk, Bagsavaerd, Dinamarca).
Duración del estudio clínico: 12 meses en total (6 meses para cada fase)
Cálculo de potencia estadística: no se menciona
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 100
Número de mujeres analizadas: 83
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 17/100 (17,0%) total. Desglose: 1 abandonó el estudio (no se especifica el motivo), 6 no cumplieron con el tratamiento y fueron excluidas, 10 no asistieron al seguimiento (no se especifica el motivo).
Cumplimiento: evaluado según recuento de comprimidos sin utilizar y estradiol sérico. Las participantes que no cumplieron el tratamiento fueron excluidas del análisis.
Fuente de financiamiento: no se informa. 
ParticipantesEstado menopáusico: postmenopáusico (quirúrgico)
Edad: media de 43,8 años; DE: 4,9 Lugar: The Prince of Wales Hospital, Hong Kong. Etnia: mujeres chinas de Hong Kong.
Fuente: clínica hospitalaria de terapia de reemplazo hormonal
Criterios de inclusión: histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral; sin contraindicaciones al estrógeno; sin terapia de reemplazo hormonal actual.
Criterios de exclusión: falta de cumplimiento (medicamento tomado menos de 25 días al mes en promedio)
Confirmación de insuficiencia ovárica: nivel basal medio de hormona folículo estimulante = 78 IU/l
Igualdad de los datos basales: informada para los síntomas vasomotores, la edad, el peso, la altura, la edad al ocurrir la menopausia, los años transcurridos desde la menopausia, la hormona folículo estimulante, la hormona luteneizante y el E2. Los niveles de E2 fueron significativamente mayores en el grupo que recibió terapia de reemplazo hormonal primero.
Síntomas basales: el 66% de las participantes tenían síntomas vasomotores al inicio del tratamiento (37% moderados, 29% moderados a severo) 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): estradiol (Estrofem) 2 mg/día durante 28/28 días Tratamiento 2: los comprimidos de terapia de reemplazo hormonal y de placebo tenían envases idénticos Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Puntaje de severidad vasomotora.
2. Número de mujeres con sofocos.
3. Número de mujeres con sofocos moderados a severos.
Los datos sobre pérdidas de seguimiento y efectos secundarios no fueron apropiados para los meta análisis. 
NotasEste estudio clínico es un estudio de terapia de reemplazo hormonal en mujeres asiáticas. Se utilizaron los datos de la primera fase (duración = 6 meses) del estudio clínico de grupos cruzados. Se contactó al autor, quien suministró más información. El tiempo transcurrido desde la terapia de reemplazo hormonal previa no se especifica, y puede no haber cumplido totalmente con el protocolo del estudio (se excluyeron las terapia de reemplazo hormonal el mes previo al estudio). 
Ocultamiento de la asignación
EstudioConard 1995 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, paralelo, controlado con placebo (no se menciona el número de centros)
Aleatorización: lista de números generada por computadora
Duración del estudio clínico: tres meses
Cálculo de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 57
Número de mujeres analizadas: 50
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 7 (= 12 %). Desglose: falta de eficacia (2 del grupo placebo), efectos secundarios (2 del grupo placebo, 2 de los grupos con terapia de reemplazo hormonal), no se especifica (1).
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: farmacéutica 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: media 51,8 años; DE: 4,1 (rango = 44 a 61 años)
Lugar: París, Francia. Etnia: no se menciona.
Fuente: clínica hospitalaria
Criterios de inclusión: amenorrea y sofocos durante más de 6 meses, hormona folículo estimulante sérica mayor que 30 IU/ml
Criterios de exclusión: menopausia quirúrgica, síntomas o antecedentes de enfermedad tromboembólica y/o arterial, trastornos generales, diabetes, obesidad, fluctuaciones de peso, trastornos alimentarios, hiperlipidemia, fumar más de diez cigarrillos por día, cáncer conocido o sospechado, histerectomía, hiperplasia endometrial, trastornos endocrinos, corticoides o fármacos que afecten la presión arterial, metabolismo lípido o hepático durante los dos meses previos al inicio del estudio
Igualdad de los datos basales: se informó la similitud de edad, edad al ocurrir la menopausia, años transcurridos desde la menopausia, índice de masa corporal y presión arterial.
Síntomas basales: el 100% de las participantes tenían síntomas vasomotores al inicio del tratamiento (93% moderado a severo) 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): estradiol (E2) 1 mg días 1 a 24 con 2,5 mg acetato de nomegestrol días 11 a 24
Tratamiento 2 (E+P, cíclico): estradiol (E2) 1,5 mg días 1 a 24 con 3,75 mg acetato de nomegestrol días 11 a 24.
Tratamiento 3: placebo
No se informó la similitud de los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo.
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Frecuencia diaria de sofocos (diurnos y nocturnos).
2. Puntaje de severidad vasomotora
3. Número de mujeres con sofocos
4. Pérdidas de seguimiento.
Los datos de los efectos secundarios no fueron adecuados para los meta análisis. 
NotasLos resultados primarios de este estudio se relacionaron con los factores de riesgo cardiovascular. La exclusión de la terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al comienzo del estudio no se indicó explícitamente, sin embargo, los criterios de exclusión sí excluyeron el haber tomado cualquier fármaco que altere los lípidos (cabe suponer que incluye las terapias de reemplazo hormonal) durante los dos meses previos al comienzo del estudio. Se contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de proporcionar datos de pacientes individuales sobre los resultados vasomotores. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioCoope 1975 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro
Aleatorización: paquetes de tratamiento precodificados generados por un esquema de números aleatorios
Duración del estudio clínico: 6 meses (3 meses para cada fase de cruce)
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 35
Número de mujeres analizadas: 30
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 5/35 = 14.3%
Cumplimiento: no se menciona, pero se excluyó una paciente por falta de cumplimiento
Fuente de financiamiento: Macclesfield Hospital, Withington Horpital, MRC, Ayerst Laboratories 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (quirúrgica y naturalmente)
Edad: media 52 años (rango = 40 a 61 años)
Lugar: Chesire Reino Unido Etnia: no se menciona
Fuente: práctica general en áreas rurales e industriales de Inglaterra
Criterios de inclusión: síntomas menopáusicos que persistan durante más de 6 meses,
Criterios de exclusión: antecedentes de tromboembolia, cáncer de mama y genital
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se midieron los niveles de hormona folículo estimulante, pero los criterios de inclusión especificaron que los síntomas menopáusicos debían haber persistido durante más de 6 meses.
Igualdad de los datos basales: el número de sofocos fue mayor en el grupo placebo al inicio del estudio (media de 56 en comparación con 39), pero esto no fue significativo (P = 0,26). La igualdad de los datos basales de otros parámetros no se menciona.
Síntomas basales: 27/30 (90%) de las participantes tenían sofocos al inicio del estudio 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): estrógenos equinos conjugados 1,25 mg/día durante 21/28 días (premarin) Tratamiento 2: placebo los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran idénticos en apariencia Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Frecuencia de los sofocos
2. Número de mujeres con sofocos
No se informaron los efectos secundarios y los retiros de las pacientes del tratamiento para la primera fase del estudio clínico de grupos cruzados. 
NotasNo hubo exclusión específica de terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al comienzo del estudio, sin embargo, quedó implícito que se monitoreara la persistencia de los síntomas menopáusicos de las participantes durante más de 6 meses antes del comienzo del estudio clínico. Los resultados primarios para este estudio clínico fueron los síntomas climatéricos (Índice de Kupperman). Otros resultados informados fueron la citología vaginal (índice cariotípico) y aquellos relacionados con la coagulación de la sangre. Se contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de suministrar más datos (incluyendo algunos datos de pacientes individuales). 
Ocultamiento de la asignación
EstudioCoope 1981 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro
Aleatorización: paquetes de tratamiento precodificados generados por un esquema de números aleatorios
Duración del estudio clínico: 14 meses (6 meses para cada tratamiento, con un período intermedio de "lavado" de 2 meses
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 66
Número de mujeres analizadas: 55
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 11/66 = 16.7%
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: Abbot Pharmaceuticals, Withington Hospital Manchester 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (quirúrgica y naturalmente)
Edad: media de 48 años
Lugar: Inglaterra Etnia: no se menciona
Fuente: reclutadas de la práctica general semi rural
Criterios de inclusión: mujeres menopáusicas de entre 40 y 60 años que sufran depresión
Criterios de exclusión: contraindicaciones a la terapia estrogénica, como trombosis, cáncer de mama o genital, o cardiopatía isquémica, depresión severa o tendencias suicidas
Confirmación de la insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante medida al inicio del estudio (media = 45 IU/l)
Igualdad de los datos basales: se informó la igualdad de los datos basales para la frecuencia de los sofocos, además de la edad, la menopausia natural versus quirúrgica, las proporciones si aún se presentaba menstruación, los puntajes de depresión, la evaluación de bienestar, y los niveles de hormona folículo estimulante y estrona sérica.
Síntomas basales: no se informa 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): sulfato de estrona de piperazina 1,5 mg/día durante 21/28 días Tratamiento 2: placebo los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran de idéntico aspecto. Cointervenciones: se prescribieron drogas psicotrópicas, pero su uso se "mantuvo en el mínimo". Se solicitó a las mujeres no tomar aspirina, fenilbutazona ni ningún fármaco que pueda afectar las pruebas de coagulación. 
Resultados1. Frecuencia semanal de los sofocos
No se informaron datos sobre los efectos secundarios durante la primera fase del estudio clínico de grupos cruzados. 
NotasLos resultados primarios de este estudio se relacionaron con la depresión, según la evaluación del inventario de depresión de Beck. Otros resultados (informados con mayor profundidad en el segundo estudio) se relacionaron con parámetros bioquímicos y resultados de coagulación. Se contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de suministrar más información. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioDavidsen 1974 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro
Aleatorización: no se menciona
Duración del estudio clínico: 6 meses (3 meses cada fase)
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 32 mujeres a dos grupos tratamiento
Número de mujeres analizadas: no queda claro (sólo se analizó a pacientes con cada síntoma al inicio del estudio)
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: no se menciona
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: no se informa 
ParticipantesEstado menopáusico: perimenopáusico
Edad: 38 a 56 años (media 47)
Lugar: Hillerod, Dinamarca. Etnia: no se menciona
Fuente: departamento ginecológico
Criterios de inclusión: edad 38 a 56 años, metrorragia, examen ginecológico normal, sin terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al estudio
Criterios de exclusión: no se definen
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se menciona
Igualdad de los datos basales: no se especifica
Síntomas basales: 25/32 participantes tuvieron sofocos, 21/32 transpiraron y 13/32 tuvieron palpitaciones al inicio del estudio 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): 2 mg valerato de estradiol días 1 a 11; 2 mg valerato de estradiol + 0,5 mg norgestrel días 12 a 21 (Cicloproginova )
Tratamiento 2: placebo
No se informó la similitud de la de terapia de reemplazo hormonal y el placebo.
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
ResultadosLos datos para el número de mujeres con sofocos, transpiración y palpitaciones no fueron adecuados para los meta análisis, ya que no se dispuso de datos del final de la primera fase del estudio clínico de grupos cruzados, y sólo se analizaron las mujeres con síntomas basales para cada uno de estos resultados. En forma similar, los efectos secundarios para la náusea, el dolor a la palpación de los senos, la presión arterial y los patrones de sangrado no estaban disponibles para la primer fase del estudio de grupos cruzados, y no se informaron las pérdidas de seguimiento. 
NotasOtros resultados para el estudio clínico incluyeron los síntomas psicológicos. Se hicieron varios intentos de contactar a los autores, sin éxito alguno. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioDennerstein 1978 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro
Aleatorización: no se menciona método
Duración del estudio clínico: 12 meses (3 meses para cada uno de los cuatro grupos tratamiento)
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 50 a cuatro grupos tratamiento
Número de mujeres analizadas: 36 mujeres completaron el estudio clínico, de las cuales 32 fueron analizadas por resultados de los sofocos
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 14 (= 28%). Esto incluye a una mujer excluida luego del reclutamiento por tener tejido ovárico funcional. Los restantes retiros de las pacientes del tratamiento se debieron, principalmente, a síntomas psicológicos.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: donación de Wyeth Pharmaceuticals Pty Ltd, Allen y Hanburys and Organon (Australia Pty Ltd) 
ParticipantesEstado menopáusico: postmenopáusico (quirúrgico, en todos los casos)
Edad: media de 46,2 años; DE: 8,9 Lugar: Melbourne, Australia
Etnia: no se menciona
Fuente: pacientes privadas que participaron en un estudio anterior de las secuelas de una histerectomía y salpingo ooforectomía bilateral, y anuncios publicados en periódicos
Criterios de inclusión: histerectomía y salpingo ooforectomía bilateral, edad < 65 años, sin contraindicaciones a la terapia de reemplazo hormonal, estables, con relación heterosexual activa
Criterios de exclusión: no se especifican
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se especifica, pero fueron todas menopausias quirúrgicas
Igualdad de los datos basales: no se especifica
Síntomas basales: no se informa 
IntervencionesTratamiento 1: (E solo): etinil estradiol 50 mg/día Tratamiento 2 (E+P, EEC): etinil estradiol 50 mg/día, levenorgestrol 250 mg/día (Nordiol, Wyeth) Tratamiento 3: placebo Los comprimidos eran de idéntico aspecto. Cointervenciones: no se informó ninguna Cruces de tratamiento: 12 mujeres cambiaron los regímenes de fármacos debido a efectos secundarios intolerables. La mayoría de ellas pertenecía al grupo placebo debido a la falta de control de los síntomas vasomotores. 
ResultadosLos datos acerca de la frecuencia y la intensidad de los sofocos, las pérdidas y los efectos secundarios no fueron adecuados para el meta análisis, ya que los mismos no estaban disponibles para el final de la primera fase del estudio de grupos cruzados. 
NotasLos resultados primarios de este estudio se relacionaban con síntomas psicológicos. Se solicitó a las participantes no tomar ninguna terapia de reemplazo hormonal durante las 2 semanas previas al estudio, por lo tanto, este estudio puede no cumplir en su totalidad el protocolo de revisión, que requería no tomar ninguna terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al comienzo del estudio. Un tratamiento de progestágeno solo se excluyó de esta revisión. Se contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de suministrar más información, pero no hubo más datos para habilitar su inclusión en los meta análisis. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioDerman 1995 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: los tratamientos se asignaron simétricamente en bloques de cuatro, según un esquema de aleatorización generado por computadora
Número de centros: 3
Duración del estudio clínico: 16 semanas
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 82 a dos grupos tratamiento
Número de mujeres analizadas: varió según los resultados; 70 para la frecuencia de los sofocos y 78 para la severidad de los sofocos
Análisis por intención de tratar: sí
Pérdidas de seguimiento: varió según el resultado; 12/82 (= 15% para la frecuencia de los sofocos) y 4/82 (= 5%) para la severidad de los sofocos
Retiro de las pacientes del tratamiento: 35/82 (= 43%) no completaron el tratamiento. Desglose: efectos adversos (6), falta de efecto (18), no se especifica (11). El índice de retiro de las pacientes del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo placebo.
Cumplimiento: evaluado según el recuento de comprimidos sin utilizar, pero no se especifica el grado de cumplimiento
Fuente de financiamiento: Novo Nordisk Pharmaceuticals 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: 50 años (media)
Lugar: EE.UU. Etnia: no se menciona
Fuente: no se especifica
Criterios de inclusión: edad 40 a 60 años, síntomas menopáusicos con al menos 20 eventos vasomotores por semana (y un mínimo de cinco moderados a severos), hormona folículo estimulante sérica > 40 IU/ml
Criterios de exclusión: terapia estrogénica dentro del mes previo al estudio, terapia con corticoides durante los 3 meses previos al estudio, antecedentes de trastornos importantes que contraindicaran la terapia estrogénica, tratamientos a largo plazo que interfieran con los resultados
Confirmación de la insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante sérica > 40 IU/ml (criterio de inclusión)
Igualdad de los datos basales: se informó la igualdad de los síntomas vasomotores, los síntomas climatéricos generales y el Índice de depresión de Beck
Síntomas basales: todas las participantes tenían síntomas vasomotores (> 20/semanas) al inicio del estudio (criterio de inclusión) 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): 2 mg 17 beta estradiol días 1 a 12; 2 mg 17 beta estradiol + 1 mg acetato de noretisterona días 13 a 22; 1 mg 17 beta estradiol días 23/28 (terapia secuencial trifásica)
Tratamiento 2: placebo
los preparados de terapia de reemplazo hormonal y el placebo eran idénticos
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Frecuencia de los sofocos
2. Severidad de los sofocos (componente vasomotor de la Escala climatérica de Greene, escala de 0 a 12)
3. Pérdidas de seguimiento 
NotasSe realizaron intentos de ponerse en contacto con los autores, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioHagen 1982 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, un solo centro, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: se informaron los números aleatorios de muestreo, pero no el ocultamiento de la asignación
Duración del estudio clínico: 24 meses
Cálculo de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 119 a cuatro grupos tratamiento (dos de los cuales se excluyeron de esta revisión)
Número de mujeres analizadas: 97 de cuatro grupos tratamiento (dos de los cuales se excluyeron de esta revisión)
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento: 22/119 = 18% sobre cuatro grupos. Motivos: motivos personales (14), se mudaron (3), retiro de las pacientes del tratamiento (5).
Retiro de las pacientes del tratamiento: 5 sobre los cuatro grupos. Motivos: cáncer de mama (3, dos recibieron terapia de reemplazo hormonal), neumopatía/cardiopatía (2, ninguna recibió terapia de reemplazo hormonal).
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: incluye Leo Pharmaceuticals, Novo Industri A/S 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: media 50 años (rango = 44 a 54 años)
Lugar: Glostrup, Dinamarca. Etnia: no se menciona
Fuente: muestra de población seleccionada por cuestionario
Criterios de inclusión: edad entre 45 y 54 años, cese espontáneo de los períodos menstruales dentro de los 6 meses a 3 años previos al estudio, sin tratamiento con hormonas gonadales, tiazidas ni otros fármacos de conocida influencia sobre el metabolismo del calcio después de la menopausia
Criterios de exclusión: cualquier operación ginecológica, presión arterial elevada, química sanguínea anormal, frotis patológico y contraindicaciones pasadas o presentes contra la terapia de reemplazo hormonal o las tiazidas
Confirmación de la insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante al inicio = 78 IU/l y LH = 24 IU/l
Igualdad de los datos basales: se informó para la edad, el tiempo transcurrido desde la menopausia, la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante
Síntomas basales: el 61% de las participantes tuvieron sofocos al inicio del estudio y sus síntomas menopáusicos generales fueron leves a moderados, según el Índice de Kupperman. 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): Trisequens Forte - 4 mg 17 beta estradiol + 2 mg estriol días 1 a 12; 4 mg 17 beta estradiol + 2 mg estriol + 1 mg acetato de noretisterona, días 13 a 22; 1 mg 17 beta estradiol + 0,5 mg estriol días 23 a 28
Tratamiento 2: placebo:
(las dos ramas de tratamiento, incluyendo la tiazida, se excluyeron de esta revisión)
No se informó la identidad de los preparados de la terapia de reemplazo hormonal y el placebo.
Cointervenciones: 500 mg calcio diario (Calcium Sandoz) para todas las participantes 
ResultadosLos resultados relevantes, como el número de mujeres con síntomas vasomotores, el puntaje medio de severidad vasomotora, las pérdidas de seguimiento y los resultados de efectos secundarios no fueron adecuados para los meta análisis, puesto que los datos correspondientes a los grupos placebo y con terapia de reemplazo hormonal se combinaron con los grupos comparativos con tiazida. 
NotasEste estudio forma parte de uno mayor, con resultados primarios relacionados con la pérdida ósea. Las participantes fueron reclutadas de una base de población y los criterios de inclusión no incluyeron síntomas menopáusicos. Se intentó comunicarse con el autor para solicitarle más datos, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioJensen J 1983 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, de un solo centro, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: se informaron los números aleatorios de muestreo, pero no el método de ocultamiento de la asignación
Duración del estudio clínico: 12 meses
Cálculo de potencia estadística: no hubo
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 100
Número de mujeres analizadas: 87
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento (incluyendo el retiro de las pacientes del tratamiento): 13/100 = 13%. Motivos: se mudó o no se menciona (6), efectos secundarios relacionados con el estrógeno (4) y otras enfermedades (3).
Cumplimiento: no se evalúa
Fuente de financiamiento: becas de Fabrikant Einar Willumsens Mindelegat y Illum Fondet. Medicamentos proporcionados por Novo Research Institute y Sandoz Pharmaceuticals. 
ParticipantesEstado menopáusico: postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: media 51,5 años (rango 46 a 55 años)
Fuente: muestra de población seleccionada mediante cuestionario y tamizaje médico
Lugar: Glostrup, Dinamarca
Etnia: no se especifica.
Criterios de inclusión: menopausia natural entre 2,5 y 5 años antes del inicio estudio, sin terapia de reemplazo hormonal desde la menopausia, sin enfermedades y/o medicamentos de efecto conocido sobre los resultados del estudio
Criterios de exclusión: no se aportan datos adicionales
Confirmación de la insuficiencia ovárica: nivel basal medio de hormona folículo estimulante = 84 IU/l
Igualdad de los datos basales: igualdad informada sobre los resultados de relevancia clínica, edad, edad menopáusica, Índice de Kupperman, S-estradiol, hormona folículo estimulante, colesterol, masa ósea, peso y altura
Síntomas basales: el 62% de las participantes tuvieron sofocos al inicio del estudio y sus síntomas menopáusicos generales eran leves (según el Índice de Kupperman). 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): Trisequens Forte - 4 mg 17 beta estradiol + 2 mg estriol días 1 a 12; 4 mg 17 beta estradiol + 2 mg estriol + 1 mg acetato de noretisterona, días 13 a 22; 1 mg 17 beta estradiol + 0,5 mg estriol días 23 a 28
Tratamiento 2 (E+P, cíclico): Trisequens -2 mg 17 beta estradiol + 1 mg estriol días 1 a 12; 2 mg 17 beta estradiol +1 mg estriol + 1 mg acetato de noretisterona, días 13 a 22; 1 mg 17 beta estradiol + 0,5 mg estriol días 23 a 28
Tratamiento 3 (E+P, cíclico): Trisequens Mite - 1 mg 17 beta estradiol días 1 a 12; 1 mg 17 beta estradiol + 1 mg acetato de noretisterona días 13 a 22
Tratamiento 4: placebo
la terapia de reemplazo hormonal y el placebo eran de idénticos aspecto.
Cointervenciones: 500 mg calcio diario (Calcium Sandoz) para todas las participantes 
Resultados1. Número de mujeres con sofocos.
2. Pérdidas de seguimiento.
La severidad de los sofocos se registró como parte del Índice de Kupperman, pero no se informó. Los datos sobre efectos secundarios incluyeron el retiro de las pacientes del tratamiento relacionado con el estrógeno, sangrado, sangrado irregular y cambios de peso, pero no fueron adecuados para los meta análisis. 
NotasEste estudio forma parte de uno mayor, con resultados primarios relacionados con la pérdida ósea. Las participantes fueron reclutadas de una base de población y los criterios de inclusión no incluyeron síntomas menopáusicos. La referencia Jensen 1983 informa los resultados de cuatro estudios, en los cuales las participantes se superpusieron en estudios secuenciales. Sólo el Estudio I y el Estudio II fueron elegibles para su inclusión en esta revisión (el Estudio III no había analizado la terapia de reemplazo hormonal y las participantes del Estudio IV habían recibido terapia de reemplazo hormonal durante el mes previo al estudio). Las participantes del Estudio II fueron el grupo placebo del Estudio I. Según el protocolo de la revisión, sólo uno de dichos estudios es elegible para su inclusión en la revisión y, dado que no había datos disponibles sobre los resultados vasomotores para el Estudio II, éste resultó seleccionado. El Estudio II fue aparentemente el mismo estudio informado por Christensen 1982. Hubo algunas discrepancias entre las dos publicaciones en términos del número de pacientes inicialmente aleatorizadas y, por consiguiente, las pérdidas de seguimiento. En este caso, se utilizaron los datos de Christensen 1982, ya que esta publicación contenía información más detallada. Ninguno de los estudios contenía una referencia clara a la calidad de doble ciego del mismo, si bien era posible inferirlo. Se intentó comunicarse con el o los autores, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioJensen P 1987 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: no se menciona método
Duración del estudio clínico: 2 años
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 133 en total a cuatro grupos tratamiento; 76 a los dos grupos tratamiento pertinentes a esta revisión
Número de mujeres analizadas: 57
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 19/76 = 25%
Cumplimiento: no se especifica, pero se monitorearon los niveles de beta estradiol sérico 17 y estrona durante toda la terapia
Fuente de financiamiento: no se informa 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: media de 49,8 años; DE: 2,1 Lugar: Copenhagen County, Dinamarca Etnia: no se menciona
Fuente: reclutamiento basado en la población
Criterios de inclusión: mujeres saludables que hayan sufrido menopausia natural 6 meses a 3 años antes del inicio del estudio
Criterios de exclusión: terapia de reemplazo hormonal previa o medicamentos de conocida influencia sobre el metabolismo del calcio, Índice de Kupperman menor que 3,7
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se informa. Los niveles medios de beta estradiol sérico 17 y estrona se midieron al inicio del estudio
Igualdad de los datos basales: igualdad de los síntomas vasomotores al inicio del estudio; también se informó la igualdad para la edad, el peso, la edad menopáusica, el Índice de Kupperman y la estrona. Los niveles séricos de beta estradiol 17 fueron marginalmente inferiores en el grupo placebo al inicio del estudio (P = 0,10).
Síntomas basales: 89% de las participantes tenían sofocos al inicio del estudio. 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): 2 mg valerato de estradiol días 1 a 11, 2 mg valerato de estradiol + 1 mg acetato de ciproterona días 12 a 21, sin tratamiento días 22 a 28 )
Tratamiento 2: placebo
No se informó la similitud de la de terapia de reemplazo hormonal y el placebo.
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Número de mujeres con sofocos.
2. Pérdidas/retiro de las pacientes
No se informaron los efectos secundarios. 
NotasLas participantes fueron reclutadas de un estudio mayor en base a los resultados relacionados con la osteoporosis. Este estudio informó específicamente las quejas climatéricas y comprendió cuatro grupos tratamiento, de los cuales sólo dos fueron terapia por vía oral y, por lo tanto, se incluyeron en esta revisión. No se logró comunicarse con los autores. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioMarslew 1992 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, paralelo, de un solo centro, controlado con placebo
Aleatorización: no se menciona método
Duración del estudio clínico: 24 meses
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 50
Número de mujeres analizadas: 39
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 11/50 = 22%. No se especifican los motivos.
Cumplimiento: no se evalúa
Fuente de financiamiento: Danish Medical Research Council, Schering A/S 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (todas naturales)
Edad: media de 51 años; DE: 2 Lugar: Glostrup, Dinamarca Etnia: no se menciona
Fuente: reclutamiento basado en la población
Criterios de inclusión: edad 45 a 54 años, menopausia natural entre 6 meses y 3 años antes del estudio, sin enfermedades pasadas o presentes, contraindicaciones a la terapia de reemplazo hormonal ni mediamentos de influencia conocida sobre los resultados bajo estudio
Criterios de exclusión: no se especifican
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se menciona
Igualdad de los datos basales: se informó la igualdad de los síntomas vasomotores, el Índice de Kupperman, la edad, la duración postmenopáusica y el E2 sérico al inicio del estudio
Síntomas basales: 90% de las participantes tenían sofocos al inicio del estudio 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, EEC): 2 mg valerato de estradiol y 1 mg acetato de ciproterona Tratamiento 2: placebo los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran de idéntico aspecto. Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Número de mujeres con sofocos.
2. Pérdidas de seguimiento
El puntaje de severidad de los sofocos y los datos sobre efectos secundarios no fueron adecuados para los meta análisis. 
NotasEste estudio formó parte de un estudio mayor de la terapia de reemplazo hormonal basado en la población. Otros resultados incluyeron síntomas climatéricos, efectos sobre los huesos, metabolismo del calcio y los lípidos, hemorragias y efectos adversos atribuibles al progestágeno. Hubo un tercer grupo tratamiento (terapia de reemplazo hormonal) en la referencia primaria, que se excluyó de esta revisión porque aparentemente no fue doble ciego (los comprimidos eran diferentes a los del grupo placebo). Las referencias secundarias también informan acerca de otros grupos tratamiento, que se excluyeron de esta revisión porque fueron a simple ciego. Se intentó comunicarse con el autor, pero no se obtuvo respuesta. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioMartin 1971 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico aleatorio, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: no se indica
Número de centros: 2
Duración del estudio clínico: 3 meses
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 165
Número de mujeres analizadas: 120
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 45/165 = 27%. Ocho mujeres abandonaron el tratamiento en la fase de lavado inicial, y 37 durante la fase de doble ciego. Los motivos durante la fase doble ciego fueron la falta de control sobre los síntomas: 26 (24 del grupo placebo); problemas hemorrágicos: 2; motivos personales: 9.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: no se informa 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (tanto quirúrgica como naturalmente)
Edad: la mayoría en el rango de edad de 45 a 55 años
Lugar: California, EE.UU. Etnia: no se menciona
Fuente: práctica privada
Criterios de inclusión: sofocos con o sin otros síntomas climatéricos
Criterios de exclusión: sin síntomas vasomotores, carcinoma ginecológico o de mama, enfermedad cardiovascular, tromboflebitis, discrasias sanguíneas u otra enfermedad seria
Confirmación de la insuficiencia ovárica: no se menciona
Igualdad de los datos basales: igualdad de la severidad al inicio del tratamiento de los síntomas vasomotores; no se informaron otras mediciones de igualdad basal
Síntomas basales: el 100% de las mujeres tenían síntomas vasomotores al inicio del estudio (criterios de inclusión) 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, dosis baja graduada): 12,5 mcg mestranol (MEE) días 1 a 5; 25 mcg MEE días 6 a 13; 50 mcg MEE días 14 a 15; 25 mcg MEE + 1mg noretindrona (NET) días 16 a 18; 30 mcg MEE + 1,5 mg NET días 19 a 24; 20 mcg MEE + 0,75 MEE + 0,75 mg NET días 25 a 28
Tratamiento 2 (E+P, dosis alta graduada): 25 mcg mestranol (MEE) días 1 a 5, 50mcg MEE días 6 a 13, 100 mcg MEE días 14 a 15, 50 mcg MEE + 1mg noretindrona (NET) días 16 a 18, 60 mcg MEE + 1,5 mg NET días 19 a 24, 40 mcg MEE + 0,75 MEE + 0,75 mg NET días 25 a 28
Tratamiento 3: placebo
la terapia de reemplazo hormonal y el placebo eran de idénticos aspecto.
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Pérdidas de seguimiento
Los datos sobre la frecuencia y la severidad de los sofocos no fueron apropiados para los meta análisis porque no se suministraron desvíos estándar. Los efectos laterales incluyeron nerviosismo, cefaleas, dolor en las mamas y patrones hemorrágicos, pero tampoco fueron apropiados para los meta análisis. 
NotasLas participantes de este estudio se seleccionaron según los síntomas vasomotores. La mayoría de ellas habían sido tratadas con terapia de reemplazo hormonal antes del comienzo del estudio y, por lo tanto, el diseño del mismo incluyó una fase inicial de "lavado" con placebo de 8 semanas para todas las mujeres. Hubo un alto índice de retiro de las pacientes del grupo placebo, atribuido a la falta de control sobre los síntomas. El análisis confirmó que las mujeres que abandonaron el grupo placebo tenían sofocos más severos al inicio del estudio que aquéllas que permanecieron en el mismo, introduciendo un sesgo contra el efecto del tratamiento. No se logró contactar a los autores. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioPEPI 1998 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: esquema de aleatorización en bloque generado por computadora y de longitud variable, en el cual la asignación al tratamiento se estratificó por centro clínico y estado de histerectomía.
Número de centros: 7
Duración del estudio clínico: 36 meses
Cálculo de potencia estadística: sí (basado en el resultado primario de HDL-colesterol)
Número de mujeres aleatorizadas: 875 a cinco ramas de tratamiento; 175 a Rama 1 y 174 a Rama 5 (Placebo)
Número de mujeres analizadas: 846 (Total); 170 para Rama 1 y 166 para Rama 5 (Placebo)
Análisis por intención de tratar: sí
Pérdidas de seguimiento: 29 (= 3,3%) Total; Rama 1 = 5/175 (2,9%); Rama 5 (placebo) = 8/174 (4,6%)
Retiro de las pacientes del tratamiento: 210 en total. No se informó el desglose por Tratamiento. Los motivos fueron: obligadas por el protocolo (51), síntomas (127), preocupaciones sobre los riesgos de la salud (11) y circunstancias personales (21).
Cumplimiento: evaluado según recuento de comprimidos no utilizados. 612 (= 70%) mujeres (Total) fueron clasificadas como adherentes ya que tomaron al menos el 80% de los comprimidos durante los 6 meses previos a cada visita anual. No se informó el desglose por Tratamiento.
Fuente de financiamiento: NIH, NHLBI, NIHCD, NIAMSD, NIDDK, NIA. Los medicamentos para el estudio clínico fueron suministrados por Wyeth-Ayerst Laboratories, Schering-Plough Research Institute y Upjohn Company. 
ParticipantesEstado menopáusico: postmenopáusico (tanto quirúrgico como natural)
Edad: 45 a 64 años en el momento de la primer consulta. Edad promedio general 56,1 años; DE: 4,3. No se informó el desglose por Tratamiento.
Lugar: EE.UU. Los sitios fueron: George Washington University, Washington DC; The Johns Hopkins University, Baltimore; Stanford University, California; The University of California, Los Angeles, California; The University of California, San Diego, California; The University of Iowa, Ames, Iowa; The University of Texas Health Science Centre, San Antonio, Texas.
Fuente: muestra de población obtenida a través de los medios y enfoques basados en la comunidad
Etnia: en general 89% blanca, 5% hispánica, 4% negra, 2% asiática. No se informó el desglose por Tratamiento.
Criterios de inclusión: mujeres de 45 a 64 años de edad al momento del reclutamiento; buena salud; última menstruación entre 1 y 10 años antes (menopausia natural únicamente); más de 2 meses posthisterectomía y hormona folículo estimulante mayor a 40 IU/l (menopausia quirúrgica únicamente).
Criterios de exclusión: síntomas menopáusicos severos; cualquier terapia de reemplazo hormonal dentro de los 3 meses previos al estudio; si toma hormona tiroidea, el medicamento debe haber permanecido estable durante más de 3 meses y los niveles de hormona estimulante tiroidea deben ser normales; contraindicaciones al estrógeno. Se hicieron más exclusiones en base al LDL-C, triglicéridos, IMC, presión arterial y glucosa en ayunas.
Criterios para confirmar el estado menopáusico: no se informaron (aparte de los Criterios de inclusión).
Igualdad de los datos basales: las mujeres asignadas aleatoriamente a las cinco ramas del estudio tenían características sociodemográficas, menopáusicas y estilo de vida similares, así como la mayoría de las variables de los resultados primarios y las variables de los resultados secundarios importantes. Se observaron algunas diferencias significativas entre las ramas de tratamiento en LDL-C y fibrinógeno al inicio del estudio.
Síntomas basales: 52,5% de las participantes tenían síntomas vasomotores al inicio del estudio 
IntervencionesTratamiento 1 (E solo): EEC (Premarin) 0,625mg/día durante 28/28 días
Tratamiento 2 (E + P, cíclico): estrógeno equino conjugado (Premarin) 0,625 mg/día durante 28/28 días; acetato de medoxiprogesterona 10 mg/día durante días 1 a 12
Tratamiento 3 (E + P, ECC): estrógeno equino conjugado (Premarin) 0,625 mg/día + acetato de medoxiprogesterona 2,5 mg/día durante 28/28 días
Tratamiento 4 (E + P, cíclico): estrógeno equino conjugado (Premarin) 0,625 mg/día durante 28/28 días; progesterona micronizada 200 mg/día durante días 1 a 12
Tratamiento 5: placebo
Los preparados de terapia de reemplazo hormonal y el placebo eran de idéntico aspecto
Cointervenciones: al final del estudio, 19 mujeres en el grupo placebo (11%) había comenzado a tomar hormonas recetadas en forma privada. 
Resultados1. Número de mujeres con algún síntoma vasomotor (definido como sofocos, sudoraciones nocturnas, sudoraciones frías).
2. Retiro de las pacientes del tratamiento.
3. Efectos secundarios 
NotasSe contactó a los Investigadores del PEPI, quienes tuvieron la amabilidad de suministrar datos adicionales para el análisis. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioPaterson 1982a 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico de grupos cruzados, doble ciego, un solo centro, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: números aleatorios con paquetes de tratamiento numéricamente precodificados
Duración del estudio clínico: 6 meses (3 meses cada fase)
Cálculos de potencia estadística: ninguno
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 23
Número de mujeres analizadas: 20
Análisis por intención de tratar: no hubo
Pérdidas de seguimiento/retiro de las pacientes del tratamiento: 3/23 = 25%.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: Syntex 
ParticipantesEstado menopáusico: mujeres peri y postmenopáusicas (las postmenopáusicas tenían menopausia quirúrgica y natural)
Edad: 47 años (rango = 34 a 59 años)
Lugar: Birmingham Reino Unido Etnia: no se menciona
Fuente: clínica menopáusica
Criterios de inclusión: síntomas climatéricos, histerectomía al menos un año antes, hormona folículo estimulante > 20 IU/ml
Criterios de exclusión: sin tumores uterinos previos
Confirmación de la insuficiencia ovárica: hormona folículo estimulante > 20 UI/ml
Igualdad de los datos basales: se informó la igualdad de los datos basales para los síntomas vasomotores, los síntomas menopáusicos generales y la edad
Síntomas basales: la mayoría de las participantes tenían sofocos moderados a severos al inicio del estudio (puntaje medio de severidad = 2,7) 
IntervencionesTratamiento 1 (E + P, secuencial graduado): mestranol 5 mg/día durante 5 días, mestranol 25 mg/día durante 8 días, mestranol 50 mg/día durante 2 días, mestranol 25 mg/días + noretisterona 1 mg/día durante 3 días, mestranol 30 mg/día + noretisterona 1,5 mg/día durante 6 días, mestranol 20 mg/día + noretisterona 0,75 mg/día durante 4 días (Syntex Menophase) Tratamiento 2: los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran idénticos. Cointervenciones: ninguna 
Resultados1. Puntaje de severidad de los sofocos
Los datos incompletos sobre pérdidas no fueron adecuados para los meta análisis. Los datos acerca de efectos secundarios resumieron ambas fases del estudio clínico de grupos cruzados. 
NotasSe contactó al autor, quien suministró más información. 
Ocultamiento de la asignación
EstudioViklylaeva 1997 
MétodosDiseño del estudio: estudio clínico multicéntrico, doble ciego, paralelo, controlado con placebo
Aleatorización: aleatorización en bloque con tamaño del bloque aleatorio entre 2 y 8. El grado inicial de síntomas generales y los centros se utilizaron como factores de estratificación.
Número de centros: 3
Duración del estudio clínico: 24 semanas
Cálculo de potencia estadística: no se menciona
Número de mujeres asignadas aleatoriamente: 64 en total, 33 en el grupo tratamiento y 31 en el grupo placebo
Número de mujeres analizadas: 60 en total, 32 en el grupo tratamiento y 28 en el grupo placebo
Análisis por intención de tratar: no queda claro
Pérdidas de seguimiento: 4 (= 6,3%) en total, 1 en el grupo tratamiento y 3 en el grupo placebo. No se especifican los motivos.
Retiro de las pacientes del tratamiento: 2 en el grupo tratamiento debido a efectos adversos moderados (no se especifica su naturaleza). No se aclara la relación entre el retiro de las pacientes del tratamiento y las pérdidas de seguimiento.
Cumplimiento: no se menciona
Fuente de financiamiento: Ministerio Noruego de Asuntos Exteriores, presupuesto hospitalario, compañías farmacéuticas (Novo Nordisk) 
ParticipantesEstado menopáusico: perimenopáusico
Edad: rango 39 a 56 años
Lugar: Moscú, Rusia
Fuente de pacientes: no se especifica
Etnia: no se especifica
Criterios de inclusión: síntomas menopáusicos moderados a severos con deseo de tratamiento, consentimiento informado, sin sangrado vaginal regular durante los 3 meses previos al estudio, sin terapia de reemplazo hormonal durante los 2 meses previos al estudio, útero normal intacto, buena salud general, sin cirugía mayor planificada durante el período del tratamiento, presión arterial diastólica <= 90 mmHg, IMC <= 30 kg/m2, voluntad y capacidad de cumplir con el programa de controles
Criterios de exclusión: neoplasia estrógeno dependiente conocida o sospechada, hepatopatía aguda o crónica, trombosis venosa profunda, trastornos tromboembólicos, accidentes cerebrovasculares o antecedentes de accidentes cerebrovasculares con el uso de estrógeno, embarazo, hemoglobinopatías, porfiria, medicamento crónico, cardiopatías no estables durante >= 3 meses, diabetes mellitus, hemorragia genital anormal de etiología desconocida, análisis de sangre anormales
Criterios para confirmar el estado menopáusico: no se informa
Igualdad de los datos basales: no se especifica, pero se aclara que los grupos tratamiento y placebo "parecían idénticos, según los datos con aleatorización previa"
Síntomas basales: frecuencia promedio semanal de los sofocos = 39,5±14,5 
IntervencionesTratamiento 1 (E+P, cíclico): 2 mg 17 beta estradiol días 1 a 12; 2 mg 17 beta estradiol + 1 mg acetato de noretisterona días 13 a 22; 1 mg 17 beta estradiol días 23 a 28 (Trisequens)
Tratamiento 2: placebo
los preparados de terapia de reemplazo hormonal y placebo eran de idéntico aspecto
Cointervenciones: no se menciona ninguna 
Resultados1. Frecuencia de los sofocos
Los datos sobre los efectos secundarios no fueron adecuados para los meta análisis. 
NotasSe contactó al autor, quien tuvo la amabilidad de suministrar más información. La publicación completa apareció en una revista rusa: J. Akusherstvo i Ginecologia 1997; 5: 76-80. Aún se deben obtener más datos sobre el puntaje promedio de severidad de los síntomas vasomotores. 
Ocultamiento de la asignación


Características de los estudios excluidos

EstudioMotivo de la exclusión
Agnusdei 1995 Todos los grupos (incluyendo los sometidos a terapia con placebo) tomaron acetato de medroxiprogesterona (MPA) durante 15/30 días. 
Al-Azzawi 1999 No fue doble ciego, no se utilizó placebo 
Archer 1999 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral, no se utilizó placebo 
Aslaksen 1982 Sólo se administró acetato de medroxiprogesterona por vía oral, no se administró estrógeno 
Aylward 1974 Estudio clínico de grupos cruzados sin grupo placebo 
Bakke 1965 Estudio de grupos cruzados en tres fases, con períodos de tratamiento de dos meses cada uno 
Barret-Connor 1999 No se utilizó placebo 
Blahey 1953 Estudio de grupos cruzados con períodos de tratamiento de dos meses 
Blatt 1953 No se informaron resultados específicos de los sofocos. El grupo de pacientes se pudo superponer con el de Kupperman 1953. 
CHART 1996 No hubo resultados de los sofocos (confirmado por el autor) 
Cano 1999 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral, no se utilizó placebo 
Cooper 1974 Período de tratamiento de ocho semanas 
Crona 1988 Estudio de grupos cruzados con períodos de tratamiento de seis semanas cada uno 
Dennerstein 1980 No fue un estudio clínico controlado aleatorio 
Ditkoff 1991 No hubo resultados de los sofocos. Las mujeres con síntomas vasomotores severos al inicio se excluyeron del estudio clínico. 
Fedor-Freybergh 1977 No se informaron resultados específicos de los sofocos 
Fritsch 1997 No quedó claro si fue un estudio clínico aleatorio, no se utilizó placebo 
Geola 1980 Sin resultados de sofocos, no fue doble ciego 
Greenblatt 1959 El medicamento cambió a intervalos mensuales 
Hailes 1981 Estudio de grupos cruzados con períodos de tratamiento de seis semanas cada uno 
Hammar 1998 No se utilizó placebo 
Hammar 1999 No se utilizó placebo, sin cegamiento 
Hovic 1989 No se utilizó placebo, no fue doble ciego 
Jones 1977 No fue un estudio clínico aleatorizado y controlado, no se utilizó placebo 
Khoo 1998 No hubo resultados de los sofocos 
Kirkham 1991 No se utilizó terapia de reemplazo hormonal por vía oral, no hubo resultados de los sofocos 
Klaiber 1996 Estudio clínico de grupos cruzados con cada fase de tratamiento de dos meses, no hubo resultados de los sofocos 
Kupperman 1953 No se informaron resultados específicos de los sofocos. El grupo de pacientes se pudo superponer con el de Blatt 1953. No queda claro si las participantes se asignaron aleatoriamente. 
Lagrelius 1986 No se utilizó placebo 
Leonetti 1999 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral 
Lind 1979 No fue doble ciego 
Martin 1972 La primera fase fue a simple ciego; la segunda fase no utilizó placebo y el cegamiento no quedó claro 
Morrison 1980 Tratamiento = MPA (acetato de medroxiprogesterona), no se utilizó estrógeno 
Myers 1990 Tratamiento de terapia de reemplazo hormonal de sólo ocho semanas 
Nand 1998 No se utilizó placebo 
Nordin 1980 Tratamiento de terapia de reemplazo hormonal de sólo tres semanas 
Notelovitz 2000 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral, sólo parches transdérmicos 
Paterson 1982b Sólo se administró progesterona por vía oral, no se administró estrógeno Grupo de estudio aparentemente diferente al de Paterson 1982a. 
Pattison 1989 No se utilizó placebo 
Place 1985 No se utilizó placebo 
Polo-Kantola 1998 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral (tratamiento con parche o gel) 
Pratt 1937 No hubo datos específicos sobre los sofocos; el contenido de estrógeno no quedó claro y las dosis variaron, la duración del tratamiento no quedó clara ("varios meses") 
Rohr 1999 No fue terapia de reemplazo hormonal por vía oral, no se utilizó placebo, la fase de tratamiento duró menos de tres meses 
Saarikoski 1981 No hubo resultados de los sofocos 
Schiff 1979 Estudio clínico de grupos cruzados con fases de tratamiento individuales de sólo 28 días 
Schubert 1977 Período de tratamiento de sólo 30 días 
Shargil 1985 No fue doble ciego, no se utilizó terapia con placebo. La dosis de terapia de reemplazo hormonal estuvo fuera del rango terapéutico usual para síntomas menopáusicos (terapia anticonceptiva evaluada) 
Sheffrey 1969 Estudio clínico de grupos cruzados; período de tratamiento = dos meses 
Sherwin 1989 No se utilizó placebo 
Spencer 1999 No se utilizó placebo, no fue doble ciego 
Strickler 1977 El medicamento del grupo con terapia de reemplazo hormonal y con placebo se suplementó con gestágeno 
Studd 1995 No se utilizó placebo 
Sulak 1999 No se utilizó placebo 
Thomson 1976 Estudio transversal (sin aleatorización); tratamiento = 8 semanas 
Utian 1971 A simple ciego 
Volpe 1986 No fue doble ciego 


TABLAS ADICIONALES

Tabla 01 Criterios de evaluación de calidad
EvaluaciónABC
Ocultamiento de la asignación Aleatorización adecuada, por ej., central/asignación, sobres cerrados, etc. No se informa/no queda claro Inadecuada 
Cegamiento del tratamiento Se enuncia que los recipientes eran idénticos, los fármacos eran de idéntico aspecto, etc. No se informa/no queda claro La terapia de reemplazo hormonal y el placebo no eran idénticos 
Evaluación del resultado Evaluación ciega estandarizada No se mencionan los procedimientos de evaluación La evaluación no fue ciega o estandarizada 
Igualdad de los datos iniciales de los grupos tratamiento Grupos equilibrados en términos de edad, estado menopáusico y síntomas menopáusicos Equilibrio no informado Grupos no equilibrados 
Pérdidas de seguimiento (sin incluir el cese precoz de la terapia, con seguimiento) Pérdidas del 10% o menores No se informa/no queda claro Pérdidas de más del 10% 
Base para el análisis Análisis por intención de tratar Poco claro Sin intención de tratar 

Tabla 02 Resumen de las razones de probabilidades proporcionales de la severidad de los sofocos
ComparaciónNúmero de estudiosFijo (IC 95%)Aleatorio (IC 95%)HeterogeneidadN (terapia de reemplazo hormonal)N (placebo)
Cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo (todos los estudios al final del estudio) 13 0,21 (0,16; 0,27) 0,13 (0,08; 0,22) Q = 38,6; df = 12; p < 0,0001 1.216 502 
Cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo (todos los estudios al final del estudio, se excluyó el estudio PEPI) 12 0,14 (0,10; 0,19) 0,12 (0,08; 0,18) Q = 19,41; df = 11; p = 0,054 536 336 
Cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo (datos de tres meses solamente) 0,12 (0,08; 0,19) 0,11 (0,05; 0,21) Q = 17,34; df = 7; p = 0,016 364 190 
Terapia de reemplazo hormonal de E solo versus placebo 0,37 (0,26; 0,54) 0,35 (0,22; 0,56) Q = 4,52; df = 3; p = 0,211 342 263 
Terapia de reemplazo hormonal de E solo versus placebo (se excluyó el estudio PEPI) 0,27 (0,16; 0,44) No disponible Q = 0,97; df = 2; p = 0,617 172 97 
Terapia de reemplazo hormonal de E+P versus placebo 10 0,18 (0,13; 0,24) 0,10 (0,06; 0,19) Q = 31,51; df = 9; p = 0,0002) 870 383 
Terapia de reemplazo hormonal de E+P versus placebo (se excluyó el estudio PEPI) 0,09 (0,06; 0,13) No disponible Q = 6,77; df = 8; p = 0,56 360 217 
       


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Archer 1992
*Archer DR, Fischer LA, Rich D, Schade GH, Schwartz S, Wittoff H, Clark CS, Maloney K, Smith FO. Estrace vs Premarin for treatment of menopausal symptoms: dosage comparison study. Advances in Therapy 1992;9(1):21-31.

Baerug 1998
*Baerug U, Winge T, Nordland G, Faber-Swensson E, Heldaas K, Norling B, Larsen S, Arce J-C. Do combinations of 1 mg estradiol and low doses of NETA effectively control menopausal symptoms?. Climacteric 1998;1:219-228.

Baumgardner 1978
*Baumgardner SB, Condrea H, Daane TA, Dorsey JH, Jurow HN, Shively JP, Wachsman M, Wharton LR, Zibel MJ. Replacement estrogen therapy for menopausal vasomotor flushes. Comparison of Quinestrol and conjugated estrogens. Obstet Gynecol 1978;51(4):445-452. 78200565.

Bech 1998
*Bech P, Munk-Jensen N, Obel EB, Ulrich LG, Eiken P, Pors Nielsen S. Combined versus sequential hormonal replacement therapy: a double-blind, placebo-controlled study on quality of life-related outcome measures. Psychother Psychosom 1998;67:259-265. 98360054.

Obel EB, Munk-Jensen N, Svenstrup B, Bennett P, Micic S, Henrik-Nielsen R, Pors Nielsen S, Gydesen H, Jensen BM. A two-year double-blind controlled study of the clinical effect of combined and sequential postmenopausal replacement therapy and steroid metabolism during treatment. Maturitas 1993;16:13-21. 93156625.

Blumel 1994
*Blumel JE, Roncagliolo ME, Gramegna G, Vasquez R, Estartus AT. Double blind method of the effect of menopause symptoms, lipid profile, and endometrial thickness of continuous therapy with estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate [Estudio doble ciego del efecto sobre la sintomatología menopáusica, el perfil lipídico y el grosor endometrial de una terapia continua de valerato de estradiol más acetato de medroxiprogesterona]. Revista Chilena de Obstetricia y Ginecología 1994;59(5):354-360.

Campbell 1976
*Campbell S. In: Campbell S, editor(s). The Management of the Menopause and Post Menopausal Years. Lancaster: MTP, 1976.

Campbell S, Whitehead M. Oestrogen therapy and the menopausal syndrome. Clinics in Obstetrics and Gynecology 1977;4(1):31-46. 77160842.

Chung 1996
*Chung TKH, Yip SK, Lam P, Chang AMZ, Haines CJ. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study on the effect of oral oestradiol on acute menopausal symptoms. Maturitas 1996;25:115-123. 97061572.

Conard 1995
*Conard J, Basdevant A, Thomas J-L, Ochsenbein E, Denis C, Guyene TT, Degrelle H. Cardiovascular risk factors and combined estrogen-progestin replacement therapy: a placebo-controlled study with nomegestrol acetate and estradiol. Fertility and Sterility 1995;64(5):957-962. 96049049.

Coope 1975
Coope J. In: Campbell S, editor(s). The management of the Menopause and Post-Menopausal years. Lancaster: MTP, 1976.

Coope J, Thomson JM, Poller L. Effects of "natural oestrogen" replacement therapy on menopausal symptoms and blood clotting. Br Med J 1975;4(5989):139-143. 76063274.

Coope 1981
Coope J. Is oestrogen therapy effective in the treatment of menopausal depression?. J R Coll Gen Pract 1981;31(224):134-140. 82010374.

Poller L, Coope J. A double-blind cross-over study of piperazine oestrone sulphate and placebo with coagulation studies. Br J Obstet Gynaecol 1980;87(8):718-725. 81039858.

Davidsen 1974
*Davidsen PCB, Secher HJ, Pedersen GT, Christennnsen N. Cyclical therapy with oestradiol valerale/norgestrel at the menopause. Report of a double-blind investigation [Sekvensterapi med ostradiolvalerat/norgestrel i klimakteriet]. Ugeskr Laeg 1974;136:1805-1808.

Dennerstein 1978
Dennerstein L, Burrows GD, Hyman GJ, Sharpe K. Hormone therapy and affect. Maturitas 1979;1(4):247-259. 81011448.

Dennerstein L, Fotherby K, Burrows GD, Senior J, Wood C. Hormone replacement therapy at the menopause. Double blind controlled study of women's preferences. NZJ Obstet Gynaecol 1978;18:139-143.

*Dennerstein LL, Burrows GD, Hyman G. Menopausal hot flushes: a double blind comparison of placebo, ethinyl oestradiol and norgestrel. Br J Obstet Gynaecol 1978;85(11):852-856. 79062144.

Derman 1995
*Derman RJ, Dawood MY, Stone S. Quality of life during sequential hormone replacement therapy - a placebo controlled study. Int J Fertil Menopausal Stud 1995;40(2):73-78. 95323009.

Hagen 1982
Christiansen C, Christensen MS, McNair P, Hagen C, Stocklund K, Transbol IB. Prevention of early postmenopausal bone loss: controlled 2-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980;10(4):273-279. 81044145.

Hagen C, Christensen M, Christiansen C, Stocklund K-E, Transbol I. Effects of two years' estrogen-gestagen replacement on climacteric symptoms and gonadotropins in the early postmenopausal period. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61(3):237-241. 83018970.

Jensen J 1983
Christensen M, Hagen C, Christiansen C, Transbol I. Dose-response evaluation of cyclic estrogen/gestagen in postmenopausal women: Placebo-controlled trial of its gynecologic and metabolic actions. Am J Obstet Gynecol 1982;144(8):873-879. 83071947.

*Jensen J, Christiansen C. Dose-response and withdrawal effects on climacteric symptoms after hormonal replacement therapy. A placebo-controlled therapeutic trial. Maturitas 1983;5:125-133. 84038950.

Jensen P 1987
Christiansen C, Nilas L, Riis BJ, Rodbro P, Deftos L. Uncoupling of bone formation and resorption by combined osetrogen and progestagen therapy in postmenopausal osteoporosis. Lancet 1985;2:800-801. 86013161.

Jensen J, Riis BJ, Christiansen C. Cyproterone acetate, an alternative progestogen in postmenopausl hormone replacement therapy? Effects on serum lipids and lipoproteins. British J of Obst & Gynaecol 1987;94:136-141.

*Jensen PB, Jensen J, Riis BJ, Rodbro P, Strom V, Christiansen C. Climacteric symptoms after oral and percutaneous hormone replacement therapy. Maturitas 1987;9(3):207-215. 88121740.

Marslew 1992
*Marlsew U, Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C. Two new combinations of estrogen and progestogen for prevention of postmenopausal bone loss: long-term effects on bone, calcium and lipid metabolism, climacteric symptoms and bleeding. Obstet Gynecol 1992;79(2):202-209. 92115236.

Marslew U, Riis B, Christiansen C. Progestogens: therapeutic and adverse effects in early post-menopausal women. Maturitas 1991;13(1):7-16. 91319014.

Martin 1971
*Martin PL, Burnier AM, Segre EJ, Huix FJ. Graded sequential therapy in the menopause: a double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1971;111(2):178-186.

Paterson 1982a
*Paterson ME. A randomised, double-blind, cross-over study into the effect of sequential mestranol and norethisterone on climacteric symptoms and biochemical parameters. Maturitas 1982;4(2):83-94. 83012227.

PEPI 1998
Espeland MA, Bush TL, Mebane-Sims I, Stefanick ML, Johnson S et al for the PEPI Trial Investigators. Rationale, design and conduct of the PEPI Trial. Control Clin Trials 1995;16(4 Suppl):3S-19S. 96000488.

*Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabel VM, Shumaker S et al. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Inverventions Trial. Obstet Gynecol 1998;92(6):982-988. 99054298.

Miller VT, Byington RL, Espeland MA, Langer R, Marcus R et al. Baseline characteristics of the PEPI participants. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions. Control Clin Trials 1995;16(4 Suppl):54S-65S. 96000491.

The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogenor estrogen/progestin regimes on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273:199-208. 95106422.

Viklylaeva 1997
*Vikhlyaeva EM, Zaidiieva YaZ, Lobova TA, Shishkina AV, Larsen S. Trisequens in perimenopausal women with climacteric syndrome: a randomised double-blind trial. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandanavica. ;761997:58 (abstract P86.19).


Agnusdei 1995
*Agnusdei A, Gennari C, Bufalino L. Prevention of early postmenopausal bone loss using low doses of conjugated estrogens and the non-hormonal, bone-active drug Iprilflavone. Osteoporosis Int 1995;5(6):462-466. 96241283.

Al-Azzawi 1999
*Al-Azzawi F, Wahab M, Habiba M, Akkad A, Mason T. Continuous combined hormone replacement therapy compared with tibolone. Obstet Gynecol 1999;93(2):258-264. 99129346.

Archer 1999
*Archer DF, Furst K, Tipping D, Dain MP, Vandepol C. A randomized comparison of continuous combined transdermal delivery of estradiol-norethindrone acetate and estradiol alone for menopause. CombiPatch Study Group. Obstet Gynecol 1999;94(4):498-503. 99439366.

Aslaksen 1982
*Aslaksen K, Frankendal B. Effect of oral medroxyprogesterone acetate on menopausal symptoms in patients with endometrial carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61(5):423-428. 83123032.

Aylward 1974
*Aylward M, Holly F, Parker RJ. An evaluation of clinical response to piperazine oestrone sulphate ('Harmogen') in menopausal patients. Curr Med Res Opin 1974;2(7):417-423. 75111779.

Bakke 1965
*Bakke JL. A double-blind study of a progestin-estrogen combination in the management of the menopause. Pac. Med & Surg 1965;May-June:200-205.

Barret-Connor 1999
*Barrett-Connor E, Young R, Notelovitz M, Sullivan J, Wiita B, Yan HM, Nolan J. A two-year, double-blind comparison of estrogen-androgen and conjugated estrogens in surgically menopausal women. Effects on bone mineral density, symptoms and lipid profile. J Reprod Med 1999;44(12):1.012-1.020. 20114071.

Blahey 1953
*Blahey PR. Double-blind and prolonged constant quinestrol therapy in the menopausal patient. Curr Ther Res Clin Exp 1969;11(12):755-762. 70107715.

Blatt 1953
*Blatt MH, Wiesbader H, Kupperman HS. Vitamin E and climacteric syndrome. A.M.A. Archives of Internal Medicine 1953:792-799.

Cano 1999
*Cano A, Tarin JJ, Duenas JL. Two-year prospective, randomized trial comparing an innovative twice-a week progestin regimen with a continuous combined regimen as postmenopausal therapy. Fertil Steril 1999;71(1):129-136. 99131828.

CHART 1996
*Speroff L, Rowan J, Symons J, Genant H, Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276(17):1.397-1.404. 97047873.

Cooper 1974
*Cooper W, Marnie M, Daw E. A clinical trial of piperazine oestrone sulphate (Harmogen) in the treatment of menopausal symptoms. Curr Med Res Opin 1974;2(5):260-263. 75006139.

Crona 1988
*Crona N, Samsioe G, Lindberg UB, Silfverstolpe G. Treatment of climacteric complaints with Org OD 14: a comparative study with oestradiol valerate and placebo. Maturitas 1988;9(4):303-308. 88246245.

Dennerstein 1980
*Dennerstein L, Fotherby K, Burrows GD, Laby B, Wood C. Plasma levels of ethinyl oestradiol and norgestrel during hormone replacement therapy. Maturitas 1980;2(2):147-154. 81148087.

Ditkoff 1991
*Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M, Lobo RA. Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynecol 1991;78(6):991-995. 92050590.

Fedor-Freybergh 1977
*Fedor-Freybergh P. The influence of oestrogens on the wellbeing and mental performance in climacteric and postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1977;64(Suppl):1-91. 77263024.

Fritsch 1997
*Fritsch H, Fritsch W, Julius U, Rehak E, Wieczorek A, Hanefeld M. Postmenopausal hormone substitution and its effects on the climacteric syndrome, body weight and blood pressure. Zentralbl Gynakol 1997;119(3):128-132. 97269350.

Geola 1980
*Geola FL, Frumar AM, Tataryn IV, Lu KH, Hershman JM, Eggena P, Sambhi MP, Judd HL. Biological effects of various doses of conjugated equine estrogens in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1980;51(3):620-625. 81007214.

Greenblatt 1959
*Greenblatt RB, Barfield WE, Garner JF, Calk GL, Harrod JP. Evaluation of an estrogen, androgen, estrogen-androgen combination, and a placebo in the treatment of the menopause. J Clinical Endocrinol 1950;10:1.547-1.558.

Hailes 1981
*Hailes JD, Nelson JB, Schneider M, Rennie GC, Burger HG. Conjugated equine oestrogen versus placebo in the management of menopausal symptoms. Med J Aust 1981;2(7):340-342. 82057645.

Hammar 1998
*Hammer M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. A double-blind, randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998;105(8):904-911. 98417467.

Hammar 1999
*Hammar M, Ekblad S, Lonnberg B, Berg G, Lindgren R, Wyon Y. Postmenopausal women without previous or current vasomotor symptoms do not flush after abruptly abandoning estrogen replacement therapy. Maturitas 1999;31(2):117-122. 99243591.

Hovic 1989
*Hovik P, Sundsbak HP, Gaasemyr M, Sandvik L. Comparison of continuous and sequential oestrogen-progestogen treatment in women with climacteric symptoms. Maturitas 1989;11(1):75-82. 89261212.

Jones 1977
*Jones MM, Marshall DH, Nordin BEC. Quantitation of menopausal symptomatology and its response to ethinyl oestradiol and piperazine oestrone sulphate. Curr Med Res Opin 1977;4(Suppl 3):12-20.

Khoo 1998
*Khoo SK, Coglan MJ, Wright GR, DeVoss KN, Battistutta D. Hormone therapy in women in the menopause transition. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of effects on body weight, blood pressure, lipoprotein levels, antithrombin III activity, and the endometrium. Med J Aust 1998;268(5):216-220. 98200719.

Kirkham 1991
*Kirkham C, Hahn PM, Van Vugt DA, Carmichael JA, Reid RL. A randomized, double-blind, placebo- controlled, cross-over trial to assess the side effects of medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy. Obstet Gynecol 1991;78(1):93-97. 91261347.

Klaiber 1996
*Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W, Peterson L, Snyder MB. Individual differences in changes in mood and platelet monoamine oxidase (MAO) activity during hormonal replacement therapy in menopausal women. Psychoneuroendocrinology 1996;21(7):575-592. 97197381.

Kupperman 1953
*Kupperman HS, Blatt MHG, Wiesbader H, Filler W. Comparative clinical evaluation of estrogenic preparations by the menopausal amd amenorrheal indices. J Clinical Endocrinol 1953;13:688-703.

Lagrelius 1986
*Lagrelius A, Fredricsson B, Hirt M, Weintraub L. Clinical experience with a low-dose combination of estradiol valerate and levonorgestrel. Double-blind comparative study between SH D 386 F and Cyclabil. Effects on symptoms, lipids and endometrial condition. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1986;134:97-101. 87123387.

Leonetti 1999
*Leonetti HB, Longo S, Anasti JN. Transdermal progesterone cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol 1999;94(2):225-228. 99359079.

Lind 1979
*Lind T, Cameron EC, Hunter WM, Leon C, Moran PF, Oxley A, Gerrard J, Lind UC. A prospective, controlled trial of six forms of hormone replacement therapy given to postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1979;86(Suppl 3):1-29. 80109672.

Martin 1972
*Martin PL, Burnier AM, Greaney MO. Oral menopausal therapy using 17- micronized estradiol. A preliminary study of effectiveness, tolerance and patient preference. Obstet Gynecol 1972;39(5):771-774. 72176681.

Morrison 1980
*Morrison JC, Martin DC, Blair RA, Anderson GD, Kincheloe BW, Bates GW, Hendrix JW, Rivlin ME, Forman EK, Propst MG, Needham R. The use of medroxyprogesterone acetate for relief of climacteric symptoms. Am J Obstet Gynecol 1980;138(1):99-104. 81019192.

Myers 1990
*Myers LS, Dixen J, Morrissette D, Carmichael M, Davidson JM. Effects of estrogen, androgen, and progestin on sexual psychophysiology and behavior in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1990;70(4):1124-1131. 90203143.

Nand 1998
*Nand SL, Webster MA, Baber R, Heller GZ et al for the Ogen/Provera Group. Menopausal symptom control and side-effects on continuous estrone sulfate and three doses of medroxyprogesterone acetate. Climacteric 1998;1:211-218.

Nand SL, Wren BG. Continuous oestrone sulphate and medroxyprogesterone acetate hormone replacement therapy - a study of bone density over 2 years. Proceedings of the 8th International Congress on the Menopause. Sydney, Australia: Noviembre 1996:Abstract S17.

Nordin 1980
*Nordin BEC, Jones MM, Crilly RG, Marshall DH, Brooke R. A placebo-controlled trial of ethinyl oestradiol and norethisterone in climacteric women. Maturitas 1980;2(3):247-251. 81074365.

Notelovitz 2000
*Notelovitz M, Cassel D, Hille D, Furst KW, Dain MP, VandePol C, Skarinsky D. Efficacy of continuous sequential transdermal estradiol and norethindrone acetate in relieving vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol 2000;182(1 Pt 1):7-12. 20114933.

Paterson 1982b
*Paterson ME. A randomized double-blind cross-over trial into the effect of norethisterone on climacteric symptoms and biochemical profiles. Br J Obstet Gynaecol 1982;89(6):464-472. 82206565.

Pattison 1989
*Pattison NS, Uptin T, Knox B, France J. Transdermal oestrogen for postmenopausal women: a double blind crossover comparative study with ethinyl oestradiol. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 1989;29(1):62-5. 89322087.

Place 1985
*Place VA, Powers M, Darley PE, Schenkel L, Good WR. A double-blind comparative study of Estraderm and Premarin in the amelioration of postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 1985;152(8):1.092-1.099. 85276529.

Polo-Kantola 1998
*Polo-Kantola P, Erkkola R, Helenius H, Irjala K, Polo O. When does estrogen replacement therapy improve sleep quality. Am J Obstet Gynecol 1998;178(5):1002-1009. 98270738.

Polo-Kantola P, Portin R, Polo O, Helenius H, Irjala K, Erkkola R. The effect of short-term estrogen replacement therapy on cognition: a randomized, double-blind, cross-over trial in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1998;91(3):459-466. 98150842.

Pratt 1937
*Pratt JP, Thomas WL. The endocrine treatment of menopausal phenomena. JAMA 1937;109:1.875-1.880.

Rohr 1999
*Rohr UD, Nauert C, Stehle B. 17beta-estradiol delivered by three different matrix patches 50 microg/day: a three way cross-over study in 21 postmenopausal women. Maturitas 1999;33(1):45-58. 20049868.

Saarikoski 1981
*Saarikoski S, Niemela A, Jokela H, Pystynen P. Effect of oestriol succinate on serum lipids. Maturitas 1981;3(3-4):235-239. 82147818.

Schiff 1979
Regestein QR, Schiff I, Tulchinsky D, Ryan K. Relationships among estrogen-induced psychophysiological changes in hypogonadal women. Psychosom Med 1981;43(2):147-155. 81273831.

*Schiff I, Regestein Q, Tulchinsky D, Ryan KJ. Effects of estrogens on sleep and psychological state of hypogonadal women. JAMA 1979;242(22):2.405-2.407. 80030020.

Schubert 1977
*Schubert L, Sansa G, Nencioni T, Polvani F, Pruneri C, Sostero M, Peruzy AD, De Santis AM. The use of cyclofenil in menopausal women. Acta Eur Fertil 1977;8(1):83-110. 77198417.

Shargil 1985
*Shargil AA. Hormone replacement therapy in perimenopausal women with a triphasic contraceptive compound: a three-year prospective study. Int J Fertil 1985;30(1):15-28. 85260280.

Sheffrey 1969
*Sheffery JB, Wilson TA, Walsh JC. Double-blind, cross-over study comparing chlordiazepoxide, conjugated estrogens, combined chlordiazepoxide and conjugated estrogens, and placebo in the treatment of the menopause. Med Ann Dist Columbia 1969;38(8):433-436.

Sherwin 1989
*Sherwin BB, Gelfand MM. A prospective one-year study of estrogen and progestin in postmenopausal women: effects on clinical symptoms and lipoprotein lipids. Obstet Gynecol 1989;73(5 Pt 1):759-766. 89201700.

Spencer 1999
*Spencer C, Crook D, Ross D, Cooper A, Whitehead M, Stevenson J. A randomised comparison of the effects of oral versus transdermal 17beta-oestradiol, each combined with sequential oral norethisterone acetate, on serum lipoprotein levels. Br J Obstet Gynaecol 1999;106(9):948-953. 99419856.

Strickler 1977
*Strickler RC, Borth R, Cecutti A, Cookson BA, Harper JA, Potvin R, Riffel P, Sorbara VJ, Woolever CA. The role of oestrogen replacement in the climacteric syndrome. Psychol Med 1977;7(4):631-639. 78073665.

Strickler RC, Borth R, Woodlever CA. The climacteric syndrome: an estrogen replacement dilemma. Can Med Assoc J 1977;116(6):586-587. 78125254.

Strickler RC, Woolever CA. Estrogen replacement therapy in peri- and postmenopausal women. Gynaecol & Obst Invest. ;71976:105-106.

Studd 1995
Studd JW, MacCarthy K, Zamblera D, Dain MP. Efficacy and safety of Menorest (50 mikrog/day) compared to Premarin 0.625 mg in the treatment of menopausal symptoms and the prevention of bone loss, in menopausal women. A single-center, comparative, randomized, double-blind, double-dummy study. Scand J Rheumatol Suppl 1996;103:89-90. 96272924.

*Studd JW, McCarthy K, Zamblera D, Burger HG, Silberberg S, Wren B, Dain MP, Le Lann L, Vandepol C. Efficacy and tolerance of Menorest compared to Premarin in the treatment of postmenopausal women. A randomised, multicentre, double-blind, double-dummy study. Maturitas 1995;22(2):105-114. 96104065.

Sulak 1999
Corson SL, Richart RM, Caubel P, Lim P. Effect of a unique constant-estrogen, pulsed-progestin hormone replacement therapy containing 17beta-estradiol and norgestimate on endometrial histology. Int J Fertil Womens Med 1999;44(6):279-285. 20083539.

*Sulak PJ, Caubel P, Lane R. Efficacy and safety of a constant-estrogen, pulsed-progestin regimen in hormone replacement therpy. Int J Fertil Womens Med 1999;44(6):286-296. 20083540.

Thomson 1976
*Thomson J. Double blind study on the effect of oestrogen on sleep, anxiety and depression in perimenopausal women: Preliminary results. Proc Roy Soc Med 1976;68:829-830.

Utian 1971
*Utian WH. The true clinical features of postmenopause and oophorectomy and their response to oestrogen therapy. S Afr Med J 1971;46:732-737.

Utian WH. The mental tonic effect of oestrogens administered to oophorectomized females. S Afr Med J 1972;46(3):1.079-1.082. 72268148.

Volpe 1986
*Volpe A, Facchinetti F, Grasso A, Petraglia F, Campanini D, Genazzani AR. Benefits and risks of different hormonal replacement therapies in post-menopausal women. Maturitas 1986;84(4):327-334. 87201099.


Notelovitz 1990
Notelovitz M, Katz-Karp S, Jennings D, Lancaster J, Green EM, Stroll BS, Stroll RW. Effect of cyclic estrone sulfate treatment on lipid profiles of postmenopausal women with elevated cholesterol levels. Obstet Gynecol 1990;76(1):65-70. 90295182.

Notelovitz 1998a
Notelovitz M, Arce JC, Nanavate N, Huang WC. One milligram 17 beta-estradiol is the optimal dose for treatment of moderate to severe vasomotor symptoms: a dose-response study (Abstract P-3, ninth annual NAMS meeting). Menopause. ;51998:251.

Notelovitz 1998b
Notelovitz M, Arce J-C, Nanavati M, Huang WC. Norethindrone acetate at 0.5mg dose adds to the efficacy of 1mg 17 beta estradiol on vasomotor symptom relief (Abstract P-2, ninth annual meeting of NAMS). Menopause. ;51998:250.

Rebar 2000
Rebar RW, Trabal J, Mortola J. Low-dose esterified estrogens (0.3 mg/day): long term and short-term effects on menopausal symptoms and quality of life in postmenopausal women. Climacteric 2000;3:1-7.

Simon 1999
Simon J, Klaiber E, Wiita B, Bowen A, Yang HM. Differential effects of estrogen-androgen and estrogen-only therapy on vasomotor symptoms, gonadotropin secretion, and endogenous androgen bioavailability in postmenopausal women. Menopause 1999;6(2):138-146. 99302451.


Baujat 1999
Baujat B, Mahe C, Guerin S, Pignon J-P. Detection of outlying and influential trials: a graphical method to explore heterogeneity in meta-analysis. VII Cochrane Colloquium. The best evidence for health care: the role of the Cochrane Collaboration. Rome: October 5-9, 1999.

Freedman 1995
Freedman RR, Norton D, Woodward S, Cornelissen G. Core body temperature and circadian rhythm of hot flashes in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(8):2.354-2.358. 95355539.

Helton 1977
Helton ED, Goldzieher JW. Pharmacokinetics of ethynyl estrogens: a review. Contraception 1981;15(3):255-284. 77224477.

MacLennan 1993
MacLennan AH, MacLennan A, Wenzel S, Chambers H, Eckert K. Continuous low-dose oestrogen and progestogen hormone replacement therapy: a randomised trial. Med J Aust 1993;159(2):102-106. 93330087 93330087.

Mohyi 1997
Mohyi D, Tabassi K, Simon J. Differential diagnosis of hot flashes. Maturitas 1997;27(3):203-214. 97434824.

Nachtigall 1999
Nachtigall LE, Nachtigall LB. The effects of isoflavones derived from red clover on vasomotor symptoms and endometrial thickness. Proceedings of the Ninth International Menopause Society World Congress on the Menopause. Climacteric. ;2 Suppl 11999:128.

Norman 1999
Norman RJ, Flight IHK, Rees MCP. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution. In: The Cochrane Library, 1, 1999. Oxford: Update Software. CD001018.

Porter 1996
Porter M, Penney GC, Russell D, Russell E, Templeton A. A population based survey of women's experience of the menopause. Brit J Obstet Gynaecol 1996;103(10):1.025-1.028. 97017090.

Sturdee 1988
Sturdee D, Brincat M. In: Studd JWW, Whitehead MI, editor(s). The Menopause. London: Blackwell Scientific, 1988.

Thompson 1999
Thompson SG, Sharp S. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a comparison of methods. Statistics in Medicine 1999;18:2.693-2.708. 99453126.

WHI
The Women's Health Initiative Study Group. Design of the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 1998;19(1):61-109. 98153990.

Whitehead 1994
Whitehead A, Jones NM. A meta-analysis of clinical trials involving different classifications of response into ordered categories. Statistics in Medicine 1994;13(23-34):2.503-2.515. 95215666.

Whitehead 1999a
Whitehead A, Bailey AJ, Elbourne D. Combining summaries of binary outcomes with continuous outcomes in a meta-analysis. Journal of Biopharmaceutical Statistics 1999;9(1):1-16. 99190328.

Whitehead 1999b
Whitehead A. . Personal Communication 1999.

WISDOM
MacLennan AH, Paine BJ, Marley JE. Australian women's likelihood of participation in WISDOM. Australian Family Physician 2000;29(8):1-5.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Puntaje de calidad de los estudios incluidos
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Evaluación de calidad de los estudios incluidos según los criterios de evaluación de la Tabla 1    Otros datosSin datos numéricos
02 Cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo: resultados vasomotores al final del estudio
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Frecuencia semanal de los sofocos6371Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-17,46 [-24,72; -10,21]
02 Frecuencia de los sofocos (transformada a logaritmo)6371Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-1,47 [-2,08; -0,87]
03 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos1108Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-56,40 [-60,84; -51,96]
04 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos (transformado a logaritmo)1108Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-2,25 [-2,37; -2,13]
05 Severidad de los sofocos (todas las escalas, continuas) (Diferencia de medias estandarizada)7503Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC 95%-1,36 [-1,81; -0,90]
06 Severidad de los sofocos (dicotómica)    Odds Ratio (efecto aleatorio) IC 95%Subtotales solamente
07 Razones de probabilidades proporcionales de la severidad de los sofocos    Otros datosSin datos numéricos
08 Resultados de los sofocos no utilizados en los meta análisis    Otros datosSin datos numéricos
03 Cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo: resultados vasomotores a los 3 meses
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Frecuencia semanal de los sofocos5301Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-22,34 [-37,38; -7,30]
02 Frecuencia de los sofocos (transformada a logaritmo)5301Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-1,20 [-2,08; -0,32]
03 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos1108Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-56,40 [-60,84; -51,96]
04 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos (transformado a logaritmo)1108Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-2,25 [-2,37; -2,13]
05 Severidad de los sofocos (escala de 0 a 3, continua) (Diferencia de medias ponderada)4237Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-0,67 [-1,09; -0,26]
06 Severidad de los sofocos (dicotómica)    Odds Ratio (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
07 Razones de probabilidades proporcionales de la severidad de los sofocos    Otros datosSin datos numéricos
04 Estrógeno sin oposición versus placebo y estrógeno más progestágeno versus placebo para los resultados vasomotores
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Frecuencia semanal de los sofocos    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
02 Frecuencia de los sofocos (transformada a logaritmo)    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
03 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
04 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos (transformado a logaritmo)    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
05 Puntaje de severidad de los sofocos (todas las escalas, continuas) (Diferencia de medias estandarizada)    Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
06 Severidad de los sofocos (dicotómica)    Odds Ratio (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
07 Razones de probabilidades proporcionales de la severidad de los sofocos    Otros datosSin datos numéricos
05 Mujeres peri y postmenopáusicas: cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo (resultados vasomotores)
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Frecuencia semanal de los sofocos    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
02 Frecuencia de los sofocos (transformada a logaritmo)    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
03 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
04 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos (transformado a logaritmo)    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
05 Puntaje de severidad de los sofocos (todas las escalas, continuas) (Diferencia de medias ponderada)    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
06 Severidad de los sofocos (dicotómica)    Odds Ratio (efectos aleatorios) IC 95%Subtotales solamente
07 Razones de probabilidades proporcionales de la severidad de los sofocos    Otros datosSin datos numéricos
06 Otros resultados: cualquier terapia de reemplazo hormonal versus placebo
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Retiro de pacientes del tratamiento debido a la falta de efecto61.135Odds Ratio (efectos aleatorios) IC 95%17,25 [8,23; 36,15]
02 Retiro de pacientes del tratamiento debido a eventos adversos (cualquiera)61.184Odds Ratio (efectos aleatorios) IC 95%1,38 [0,87; 2,21]
03 Efectos secundarios    Otros datosSin datos numéricos
04 Calidad de vida1105Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-1,20 [-2,76; 0,36]
07 Comparación de los resultados vasomotores al inicio y al final del estudio para mujeres asignadas aleatoriamente a la terapia con placebo
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Frecuencia semanal de los sofocos5246Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-18,75 [-24,80; -12,69]
02 Frecuencia de los sofocos (transformada a logaritmo)5246Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-0,71 [-0,88; -0,54]
03 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos175Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-53,70 [-59,77; -47,63]
04 Puntaje ponderado semanal de la frecuencia de los sofocos (transformado a logaritmo)175Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC 95%-0,63 [-0,71; -0,55]
05 Severidad de los sofocos (todas las escalas, continuas) (Diferencia de medias estandarizada)6332Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC 95%-0,66 [-1,25; -0,08]
08 Investigación de suposiciones
Medida de resultadoN° de estudiosN° de participantesMétodo estadísticoMagnitud del efecto
01 Comparación de regresión logística (RL) y odds ratios de logaritmos aproximados (ORL) suponiendo probabilidades proporcionales (PP)    Otros datosSin datos numéricos


CARÁTULA
Titulo

Terapia de reemplazo estrogénico por vía oral versus placebo para el tratamiento de los sofocos

Autor(es)

MacLennan A, Lester S, Moore V

Contribución de los autores

MacLennen A: escribió el protocolo, realizó búsquedas de la literatura, visitó el Grupo Cochrane de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Menstrual Disorders and Subfertility Review Group) en Auckland, Nueva Zelanda, para obtener literatura de la Cochrane, solicitó datos a los autores y a otras fuentes, por ejemplo, compañías farmacéuticas, llevó a cabo el análisis de calidad de los estudios clínicos y es coautor del texto de la revisión
Lester S.: llevó a cabo la extracción y el análisis de los datos, es coautor del texto de la revisión
Moore V: revisó la extracción de datos, proporcionó asesoramiento estadístico sobre el análisis de datos y editó el texto de la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente1997/4
Número de revisión publicada inicialmente2001/1
Fecha de la modificación más reciente19 setiembre 2000
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente19 setiembre 2000
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Alastair MacLennan
Professor
Obstetrics and Gynaecology
Adelaide University
Women's and Children's Hospital
72 King William Road
North Adelaide
5006
South Australia
AUSTRALIA
tel: 08 8161 7619
alastair.maclennan@adelaide.edu.au
fax: 08 8161 7652
Número de la Cochrane LibraryCD002978
Grupo editorialGrupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Subsidios de la Sociedad de la Menopausia de Australasia (Australasian Menopause Society), 1999, 2000 AUSTRALIA
Recursos internos
  • Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Adelaida (Department of Obstetrics & Gynaecology, The University of Adelaide), AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Administration, Oral; Estrogen Replacement Therapy [methods]; Hot Flashes [drug therapy]; Placebo Effect; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.