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Alfafetoproteína y ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en pacientes con hepatitis B crónica

Wun YT, Dickinson JA
Fecha de la modificación más reciente: 07 de enero de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de noviembre de 2002

Esta revisión debería citarse como: Wun YT, Dickinson JA. Alfafetoproteína y ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en pacientes con hepatitis B crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La infección por hepatitis B crónica puede causar cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular [HCC, por su sigla en inglés]). La alfafetoproteína (AFP) y la ultrasonografía hepática (US) se utilizan para realizar el cribaje (screening) de estos pacientes para el HCC. Está poco claro si este cribaje (screening) es válido.

Objetivos

Revisar los ensayos aleatorios del cribaje (screening) para el HCC con alfafetoproteína y/o ultrasonografía hepática en las personas con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), ya sean asintomáticas o padezcan una enfermedad hepática clínica.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas de los informes relevantes en las bases de datos electrónicas hasta agosto de 2002 (El Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar [Cochrane Hepato-Biliary Group], el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, MEDLINE, EMBASE, HealthStar y las Chinese Medical Literature Electronic Databases, MedCyber) que se complementaron con búsquedas manuales en las bibliografías de los trabajos encontrados y mediante comunicación con personas familiarizadas con la hepatitis B crónica.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos aleatorios sobre el cribaje (screening) para cáncer de hígado, independientemente del idioma. Los estudios se excluían si el estado de hepatitis B era incierto, si los pacientes no se siguieron adecuadamente, si las pruebas de detección no fueron sensibles o de uso amplio o si la prueba se utilizó para el diagnóstico en lugar de usarse para el cribaje (screening) para HCC.

Recopilación y análisis de datos

Se analizaron de forma independiente todos los estudios considerados para la inclusión. Se escribió a los autores pertinentes para obtener información adicional. Los datos se analizaron con el odds-ratio de Peto (OR) con un intervalo de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales

Dos ensayos cumplieron con los criterios de selección. Un ensayo (n = 18 816) comparó el cribaje (screening) semestral con AFP y US versus ningún cribaje (screening) durante cinco años. No estaban disponibles los datos sobre la mortalidad por todas las causas. Los dos grupos no difirieron significativamente con respecto a la mortalidad por HCC (OR 0,81; IC del 95%: 0,54 a 1,22). El número de pacientes con HCC aumentó significativamente en el grupo que se sometió a cribaje (screening) (OR 1,37; IC del 95%: 1,00 a 1,88). La mayoría de los HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening), pero ninguno en el grupo control estaba en un estadio temprano. En el grupo que se sometió al cribaje (screening) la tasa de supervivencia de los pacientes con resección del HCC alcanzó el 52,7% después de tres y cinco años, pero fue del 0% para aquellos en el grupo control. El tiempo de anticipación que estimaron los autores para el HCC fue de 5,4 meses, lo que sugirió que el cribaje (screening) prolongó la supervivencia de los pacientes con HCC. Otro ensayo (n = 1069) comparó la determinación de AFP más US versus AFP, pero no pudo decidir qué enfoque fue superior, debido al pequeño tamaño de la muestra (número de HCC detectado: OR 0,74; IC del 95%: 0,26 a 2,12).

Conclusiones de los autores

No hay suficientes ensayos de calidad para apoyar o refutar el cribaje (screening) en pacientes con HBsAg positivo para HCC. Es posible que el cribaje (screening) sea efectivo, pero también que el daño causado por el cribaje (screening)/tratamiento supere cualquier beneficio. Se requieren más ensayos aleatorios amplios y mejor diseñados.

Esta revisión debería citarse como:
Wun YT, Dickinson JA Alfafetoproteína y ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en pacientes con hepatitis B crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Pruebas insuficientes sobre el cribaje (screening) con alfafetoproteína y/o ultrasonido de hígado para los pacientes con hepatitis B crónica

Hay pruebas insuficientes como para decidir si el cribaje (screening) para cáncer de hígado con alfafetoproteína y/o ultrasonido de hígado versus ningún cribaje (screening) es beneficioso en los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B. Sólo se pudieron incluir dos ensayos aleatorios. Un ensayo comparó el cribaje (screening) semestral con la alfafetoproteína más el ultrasonido versus ningún cribaje (screening) durante cinco años. Se detectó un número mayor de cánceres de hígado en el grupo que se sometió a cribaje (screening), pero los dos grupos no difirieron significativamente con respecto a la mortalidad por cáncer de hígado. Otro ensayo comparó el cribaje (screening) de la alfafetoproteína más ultrasonido versus el cribaje (screening) de la alfafetoproteína. Este ensayo, con un tamaño de la muestra inadecuado, no mostró diferencias significativas entre los grupos con respecto al número de cánceres detectado.


ANTECEDENTES

Las personas con antígeno de superficie de la hepatitis B sérico (HBsAg) persistentemente positivo corren un alto riesgo de desarrollar y morir de cáncer de hígado (Zuckerman 1999). Debido al mal pronóstico posterior a la presentación clínica, existe un gran interés en encontrar un método efectivo para detectar este cáncer en un estadio temprano. Algunos especialistas en hígado recomiendan el cribaje (screening) (Kobayashi 1985; Lanier 1987) con ultrasonido hepático (US) o determinación de alfafetoproteína sérica (AFP), o una combinación de ambos. Otros expertos sugieren que el cribaje (screening) no es útil y que es probable que continúe sin serlo (Sherman 1995; Collier 1998). Si el cribaje (screening) se realizara en todo el mundo, se justificarían los considerables costos.

Los hepatólogos desalientan el uso del término "portador" ya que no es apropiado para definir a las personas asintomáticas con HBsAg persistente. Una revisión de 21 publicaciones sobre los resultados histológicos en 1182 "portadores asintomáticos" muestra que sólo el 36% de los pacientes tienen hígados histológicamente normales (Popper 1987). Se recomienda reemplazar "portador" por el término "hepatitis B crónica" (Lok 2001) o "infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)" (Farrel 2000). Pero estos términos pueden causar confusión ya que "hepatitis B crónica" también se utiliza para la hepatitis clínica ("evidencia de la enfermedad hepática durante más de seis meses" (Farrel 2000)). En esta revisión, se utiliza "hepatitis B crónica" para referirse a las personas con HBsAg persistentemente positivo (independientemente de otros resultados virológicos o bioquímicos con o sin síntomas atribuibles al hígado), equivalente al término coloquial anterior, "portador".

La prevalencia de la hepatitis B crónica varía en los diferentes países, p.ej.; 0,04% a 0,51% en Canadá (Villeneuve 1994); 0,05% en Dinamarca (Wewalks 1979); 0,06% en Australia (Wewalks 1979); 0,4% en Austria (Wewalks 1979); 1,2% en Francia (Massari 1998), 2% en Japón (Oshima 1984), 3% en Italia (de Franchis 1993) 3% en los nativos de Alaska (McMahon 1987), 5% en Corea del Sur (Ahn 1997), 6% en los adultos de Singapur (Chen 1997), 7% en Nueva Zelanda (personas de descendencia no europea) (Simmons 1983; Blakely 1998), 15% en Taiwán (empleados varones del gobierno) (Beasley 1981) y 16% en Groenlandia (Wewalks 1979).

Los riesgos relativos en los estudios de casos y controles del carcinoma hepatocelular (HCC) en pacientes con hepatitis B crónica varían entre 20 y 250. La incidencia anual de HCC en pacientes con hepatitis B crónica es alta en algunas poblaciones, p.ej.; 0,42% en China (Ding 1988); 0,38% en los empleados del gobierno de Taiwán (Beasley 1988); 0,37% en los ferroviarios en Japón (Sakuma 1988) y 0,86% en los nativos de Alaska (McMahon 1990a). La cirrosis aumenta notablemente el riesgo de desarrollar HCC. La incidencia anual de HCC en pacientes con cirrosis hepática clínica en diferentes series varía entre el 3% y el 11% (Oka 1990; Colombo 1991; Sato 1993; Kato 1994), que depende de las diferentes causas de cirrosis, pero muchos informes reúnen varios grupos.

El pronóstico de presentar clínicamente HCC es desalentador (Schafer 1999; Adachi 2002; Lee 2002). El tratamiento de dicho HCC mediante cirugía u otros medios no es satisfactorio debido a que el tumor se detecta generalmente en su último estadio o en un hígado descompensado. La supervivencia promedio después del diagnóstico puede ser tan corta como ocho a diez semanas en Hong Kong (Lai 1987).

Desde los años ochenta, se ha propuesto el cribaje (screening) regular de los pacientes asintomáticos con hepatitis B crónica para detectar HCC en un estadio temprano (Tang 1980; Kobayashi 1985; Lanier 1987; Piantino 1989; Okazaki 1990; Biwole-Sida 1992; Hung 1995). En una serie china entre 1958 y 1991, el 60,5% de 391 HCC subclínicos (HCC sin síntomas y signos obvios, detectado principalmente mediante cribaje [screening]) sobrevivió cinco años después de la resección en comparación con el 36,8% para HCC clínico (Tang 1993). En Alaska, el cribaje (screening) semestral para AFP en 1450 pacientes con hepatitis B crónica detectó ocho HCC, quienes estaban vivos entre uno y cuatro años después de la resección del HCC (Lanier 1987). El cribaje (screening) anual de Japón detectó 91 HCC en 8090 individuos, con una tasa de supervivencia acumulativa de 19,3% a los cinco años (Mima 1994). Por lo tanto, el cribaje (screening) masivo de la hepatitis B crónica quizá brinde esperanza para la detección temprana de HCC y una supervivencia más prolongada. Debido al potencial de sesgo en las evaluaciones no experimentales del cribaje (screening), tales resultados deben confirmarse mediante ensayos aleatorios.

Existen varias preguntas en lo que respecta a esta área.

¿Primero, qué prueba debe utilizarse? La AFP y la US son las dos pruebas que se utilizan comúnmente para el cribaje (screening) de pacientes con hepatitis B crónica para el HCC. Existen controversias acerca de estas pruebas. No está claro cuál de las pruebas es mejor o si ambas deben combinarse. Algunos estudios defienden la superioridad de la US sobre la AFP. (Okazaki 1984; Yang 1986; Oka 1990; Tanaka 1990; Cottone 1994; Larcos 1998) mientras que otros creen lo contrario (Colombo 1991; Pateron 1994). Los diferentes estudios presentan diversos valores de sensibilidad y especificidad para estas pruebas.

Segundo, ¿con qué frecuencia debe ejecutarse un programa de cribaje (screening)? El intervalo de vigilancia en los diferentes estudios no es uniforme y varía desde tres meses (Oka 1990; Izzo 1998), seis meses (Heyward 1983; McMahon 1990a; Collier 1998), anualmente (Milne 1989; Colombo 1991) a "según lo indicado" o "entre seis y 12 meses" (Larcos 1998). ¿Cuántos beneficios extra se obtienen con una mayor frecuencia?

Tercero, ¿qué grupo de la población debe someterse al cribaje (screening)? El cribaje (screening) de una gran población de pacientes con hepatitis B crónica exige recursos enormes, lo que quizás no sea factible. Los pacientes cirróticos corren un riesgo mayor de contraer HCC (Liaw 1986; Bottelli 1998), pero también tienen más probabilidades de no ser aptos para la resección hepática (Ebara 1986; Sherman 1995). Los pacientes varones de más de 40 años de edad asintomáticos con hepatitis B crónica también corren un alto riesgo de contraer HCC y es probable que sea más coste-efectivo someter a cribaje (screening) a este subgrupo (Popper 1987; McMahon 1990a; Okuda 1992).

Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática para resumir la bibliografía acerca de estas tres preguntas y dilucidar el estado actual del conocimiento acerca del uso de la AFP, la US o la AFP y US (AFP+US) en un programa de cribaje (screening) para HCC en pacientes con hepatitis B crónica. La pregunta principal se refiere a la eficacia, pero también se observaron estimaciones de los costos y consideraciones que afectaban la efectividad en las condiciones del área.


OBJETIVOS

  • Revisar la efectividad de los programas de vigilancia, mediante la AFP y/o US, para HCC en pacientes con hepatitis B crónica.
  • Revisar el coste-efectividad de los ensayos que someten a cribaje (screening) a cualquier subgrupo de la población en riesgo.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos aleatorios del cribaje (screening) con AFP y/o US de pacientes con hepatitis B crónica para HCC. Se incluyeron estudios escritos en cualquier idioma. En el protocolo original (Wun 2000), se propuso incluir ensayos cuasialeatorios y estudios de cohortes debido a la escasez o falta prevista de ensayos aleatorios (Bottelli 1998; Collier 1998). Una revisión reciente demuestra que los estudios de cohortes pueden alcanzar efectos de intervención que difieren ampliamente de aquellos alcanzados en los ensayos aleatorios del -78% al +400% (Kunz 2002). Por lo tanto, se decidió limitar esta revisión sólo a los ensayos aleatorios.

Tipos de participantes

Personas con hepatitis B crónica, ya sean asintomáticas o complicadas con hepatitis/cirrosis crónica. La hepatitis B crónica puede probarse por HBsAg sérico positivo en dos ocasiones con un intervalo de al menos seis meses, o puede suponerse cuando el estudio se realiza en comunidades altamente prevalentes donde la gran mayoría de las personas con HBsAg positivo contrae la infección desde el nacimiento.

Los criterios de exclusión eran:
1. El número de pacientes con hepatitis B crónica en el ingreso no estaba claro.
2. Los pacientes evaluados al final del seguimiento constituyeron un 60% o menos de aquellos en el ingreso.
3. Los estudios que utilizaron AFP/US para diagnosticar (no realizar un cribaje [screening]) HCC (es decir, en casos seleccionados con un nivel alto de sospecha clínica).

Tipos de intervención

  • AFP versus ninguna intervención, US o la combinación de AFP y US.
  • US versus ninguna intervención, AFP o combinación de AFP y US.

AFP: La AFP debe ser medida mediante el método de enzimoinmunoensayo (EIA, por su sigla en inglés) o radioinmunoensayo (RIA, por su sigla en inglés). Mientras que el nivel anormal límite para la AFP, por lo general, se toma como 20 g/L (Colombo 1991; Sherman 1995; Larcos 1998), el punto de corte para la sugerencia o el diagnóstico de HCC varió entre los diferentes estudios especialmente en los primeros, p.ej., 25 g/L (Heyward 1985), 50 g/L (Cottone 1994), 100 g/L (Mima 1994), 200 g/L (Iwamura 1985; Solmi 1996), 400 g/L (Sheu 1985). Los diferentes puntos de corte para el diagnóstico afectan el cálculo de la sensibilidad y la especificidad de una prueba; hay más falsos positivos cuando se utiliza un punto de corte bajo que con un nivel más alto. Por otro lado, la sensibilidad de la prueba disminuye cuando se utiliza el punto de corte más alto. La detección de isoenzimas específicas al hepatoma cuando el nivel de AFP aumenta sólo de forma moderada mejora la sensibilidad de la AFP (Johnson 1997; Poon 2002). En los estudios analizados se observaron los puntos de corte.

US: Los equipos más sofisticados producen imágenes de mejor calidad y detectan tumores más pequeños. Para reducir el subdiagnóstico, se incluyeron sólo los estudios que utilizaron aparatos ultrasónicos de alta resolución y en tiempo real, con transductores que funcionaban a 3,5 MHz o más. Este tipo de equipos puede detectar un HCC de 1 cm de diámetro (Okuda 1981; Sheu 1984).

Nos centramos en la AFP y la US sólo porque estas dos pruebas se han utilizado ampliamente durante las últimas dos décadas. Otras pruebas recientes como las isoenzimas específicas al hepatoma y la ausencia de vitamina K inducida por proteínas (PIVKA-II, Cui 2002) se utilizan generalmente con la AFP y no están ampliamente disponibles. También se buscó evaluar cualquier mejoría en los programas de cribaje (screening) mediante estas pruebas.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado evaluadas fueron:
1. Tasas de mortalidad globales para la cohorte.
2. Número de HCC detectado en 1000 pacientes con hepatitis B crónica que se sometieron a cribaje (screening) por año.
3. Número de "HCC pequeños" (diámetro menor a 3 cm (Solmi 1996)) detectado en 1000 pacientes con hepatitis B crónica que se sometieron a cribaje (screening) por año.
4. Número de HCC resecado quirúrgicamente en 1000 pacientes con hepatitis B crónica que se sometieron a cribaje (screening) por año.
5. Tiempo de supervivencia del paciente después de la detección y comparación entre los grupos sometidos a cribaje (screening) y los no sometidos a cribaje.
6. Sensibilidad (positiva/[verdadera positiva + falso negativa]) de la(s) prueba(s).
7. Especificidad (negativa/[verdadera negativa + falso positiva]) de la(s) prueba(s).
8. Valor predictivo positivo (positivo/todas las pruebas dieron positivo).
9. Valor predictivo negativo (negativo/todas las pruebas dieron negativo).
10. Calidad de vida de las personas que se sometieron a cribaje (screening).

El valor de referencia (gold standard) para el diagnóstico de HCC debe ser la histología tisular para que se excluyan el colangiocarcinoma, el sarcoma o los tumores hepáticos secundarios malignos. Este valor de referencia (gold standard) quizá se considere como "demasiado estricto" en la práctica clínica especialmente en los países donde la hepatitis B es frecuente y los HCC comprenden la gran mayoría de los tumores hepáticos avanzados. Además, el número de biopsias positivas a veces no está disponible en los informes (Heyward 1985; Liaw 1986; Sherman 1995). Hubo ocasiones en que la biopsia no podía realizarse debido al estado hepático deficiente (Lok 1989) o fue rechazada por los pacientes (Sato 1993). Frecuentemente, un HCC detectado por US (pero con AFP normal) se consideró como falso negativo para AFP y viceversa, para el cálculo de la especificidad. En teoría, un HCC quizás no sea detectado por AFP y US. Aceptamos esta limitación para el cálculo de la especificidad, ya que las personas con hepatitis B crónica asintomática no deben someterse a investigaciones invasivas ante la ausencia de resultados clínicos o de laboratorio.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Hepato-Biliary Group

Principalmente, se realizaron búsquedas en la literatura médica en el año 2000 después de la aceptación de nuestro protocolo (Wun 2000). Los ensayos elegibles se identificaron mediante búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: El Registro de Ensayos Controlados del Group Cochrane Hepatobiliar (octubre de 2000), El Registro Cochrane de Ensayos Controlados en la Cochrane Library, Número 2, 2000, MEDLINE (1966 a octubre de 2000), Embase (1980 a octubre de 2000), HealthStar (1975 a 2000) y las Chinese Medical Literature Electronic Databases (Datos WanFang 1994 a 2000, MedCyber 1979 a 2000). La búsqueda manual se amplió a las bibliografías de los artículos publicados y la comunicación personal con personas familiarizadas con la infección por la hepatitis B crónica. Las búsquedas se reiteraron a fines de agosto de 2002.

Para las bases de datos electrónicas públicas, se utilizaron los siguientes términos de búsqueda y pasos:
(a) 'hepatitis b' AND 'carrier state'
(b) 'carcinoma, hepatocellular'
(c) 'mass screening'
(d) 'alpha fetoprotein'
(e) ultrasonography AND liver.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos con estos términos por separado y también en combinaciones de
(a)+(b)+(c)
(a)+(d)
(a)+(e)
sin fijar límites con respecto al campo, tipo o idioma de los informes. Se utilizaron los términos traducidos chinos para las bases de datos chinas. Para las bases de datos del Registro Cochrane de Ensayos Controlados y el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar se utilizaron los términos "carrier AND alpha", "hepatitis AND carrier AND liver" y "carrier AND screening".


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Los revisores analizaron de forma independiente todos los estudios considerados para la inclusión. Si existían discrepancias, los dos revisores llegaban a un acuerdo mediante discusión. Si no se llegaba a un acuerdo, se consultaba a un epidemiólogo con experiencia en el metanálisis. Se escribió a los autores pertinentes para obtener información adicional que aclarara los detalles para la evaluación o los datos para el análisis.

Se indicaron las razones de la exclusión de un estudio.

De cada estudio incluido, se obtuvieron los siguientes datos y se tabularon en los formularios de datos estándar:
1. Primer autor.
2. País o región del estudio.
3. Tipo de estudio (ensayo controlado aleatorio).
4. Características de los pacientes estudiados (datos de la edad: rango, promedio o preferentemente grupos de edad; sexo, si son asintomáticos, si son cirróticos, años de seguimiento, tasa de participación, tasa de abandono).
5. La AFP (criterios de AFP "elevada", número de individuos con AFP elevada en la población estudiada, frecuencia de las pruebas).
6. La US (número de HCC sospechados o diagnosticados en la población estudiada, tipo de US que se utilizó).
7. Intervalo de vigilancia.
8. HCC detectado (por AFP, por US, número de HCC pequeños). (se incluyó el HCC detectado en el ingreso del estudio.)
9. Número de pacientes con HCC que fueron operados.
10. Costo total del cribaje (screening), tipos de costos que se incluyeron. (Los costos monetarios pueden variar ampliamente entre los diferentes países y serían evaluados por el número de pruebas que se necesitan para detectar un HCC.)
11. Tasas de mortalidad totales y específicas de HCC en cada subgrupo de pacientes.
12. Tiempo de supervivencia (después del diagnóstico, después del tratamiento cuyo objetivo es la curación, medición de calidad de vida si es que hay).

De estos datos, se dedujo o calculó (a) la evaluación de la calidad del estudio (riesgo de sesgo: alto, moderado, bajo) y (b) las medidas de resultado. La evaluación de la calidad del estudio se basó en la evaluación del sesgo probable de selección de los pacientes, el rendimiento del cribaje (screening) o la atención médica, la deserción de los participantes reclutados y la detección de HCC (como fue explicado en el Manual Cochrane del Revisor). A menos que los datos estuvieran incompletos, se calcularon los intervalos de confianza (IC) para todas las tasas, mediante el método modificado descrito por Newcombe y cols. (Newcombe 2000) ya que la mayoría de estas tasas fueron pequeñas y el método tradicional para calcular el IC a menudo mostró valores negativos para el IC del 95% inferior.

Los cambios en este protocolo se realizan después de la publicación en la Cochrane Library (Wun 2000): Consulte la sección Notas Publicadas.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La búsqueda de los estudios identificó más de 550 resúmenes de revistas. De los mismos, se recuperaron 80 artículos de texto completo para la evaluación adicional. Los artículos escritos en chino, francés y japonés se tradujeron al inglés. Se encontraron sólo siete publicaciones en dos ensayos aleatorios que cumplieran con los criterios de inclusión y no con los de exclusión. Los ensayos incluidos eran de Shanghai, China (Yang 1999) y Toronto, Canadá (Sherman 1995).

Yang y cols. compararon el cribaje (screening) (con AFP + US semestral) con ningún cribaje (screening) en 18 816 residentes urbanos de Shanghai entre 35 y 55 años de edad (el 92% de los mismos presentó hepatitis B crónica). Asignaron al azar a 9373 individuos (el 91,5% con HBsAg positivo, el 8,5% con hepatitis crónica con HBsAg negativo) al grupo sometido a cribaje y 9443 individuos (el 91,8% con HBsAg positivo, el 8,2% con hepatitis crónica con HBsAg negativo ) al grupo control, todos tenían entre 35 y 55 años de edad. Los participantes en el grupo que se sometió a cribaje (screening) fueron evaluados con AFP+US cada seis meses. El diagnóstico de HCC se realizó mediante tomografía computarizada y/o resonancia magnética.

Sherman y cols. compararon AFP+US versus AFP en pacientes con hepatitis B crónica de la zona urbana de Toronto. Reclutaron 1069 participantes de más de 18 años de edad con hepatitis B crónica confirmada (promedio 3912 años) de la comunidad y de clínicas médicas para la familia especializadas en hígado; con diversos orígenes étnicos (71% de asiáticos y 17% de caucásicos). Más del 90% de los reclutados eran "asintomáticos" aunque 45% tenía elevación de las enzimas hepáticas y 4% eran cirróticos. El antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) fue positivo en el 23%. Se asignaron al azar a dos brazos: uno (n = 531) se sometió a cribaje (screening) con AFP y otro (n = 538) con AFP+US. El cribaje (screening) se realizó cada seis meses. El diagnóstico de HCC se realizó mediante histología o elevación de la AFP más US típica o tomografía computarizada. Después de seis a 60 meses (promedio 26 meses) se encontraron ocho HCC por AFP y seis por AFP+US (en el ingreso, se detectó un HCC por AFP y dos por US). A partir de los resultados, los investigadores del estudio reconocieron que el tamaño de la muestra no fue adecuado para comparar los dos métodos de cribaje (screening); se analizó la validez de las pruebas.

Se excluyó un ensayo de Qidong, China (Chen 1991) que comparaba el cribaje (screening) con AFP semestral medido por método de aglutinación en lugar de inmunoensayos versus ningún cribaje (screening). Chen y cols. asignaron al azar a 3958 residentes varones del pueblo entre 30 y 59 años con HBsAg positivo a un grupo que se sometió a cribaje (screening) (n = 2580) y a un grupo control (n = 1378). Fueron asignados al azar por grupos según el pueblo en donde vivían. Esto quizá explique la diferencia en el número de participantes en los dos grupos. La AFP se realizó en dos etapas: cualitativa con el método de aglutinación y, cuando resultó positiva, cuantificada con el método de inmunoelectroforesis de radio-cohete. El punto de corte para la normalidad se consideró de 50 g/L. la población tuvo un seguimiento de un año. En el grupo que se sometió a cribaje (screening), se detectaron por cribaje (screening) 30 HCC (26 en estadio I, es decir, sin síntomas o signos clínicos de cáncer de hígado) y otros 11 pacientes con manifestación clínica de HCC no detectados por cribaje (screening). En el grupo control, los pacientes con manifestación clínica de HCC fueron diez. Se desconocía la tasa de seguimiento. No se proporcionaron datos adicionales sobre las tasas de mortalidad, los tratamientos administrados y las tasas de supervivencia.


CALIDAD METODOLÓGICA

El ensayo de Yang y cols. asignó al azar por grupos a los participantes según su lugar de trabajo. No hubo información sobre la generación de la secuencia de asignación o sobre el ocultamiento de la asignación. El ensayo se realizó sin cegamiento. Probablemente no hubo consentimientos por escrito individuales. Indicaron que los pacientes en el grupo control desconocían la participación, aunque no se proporcionó información acerca del personal médico que los trataba quienes probablemente sabían de su participación. Aunque se realizaron tanto la AFP como la US juntas, no se especificó si la US se realizó sin conocimiento previo (cegamiento) de los resultados de la AFP. Los autores también analizaron la validez y el costo de la AFP y la US por separado (Zhang 1999) y se basaron sólo en el grupo que se sometió a cribaje (screening). La tasa de seguimiento fue de 83% y 10 HCC (10/86 = 11,6%) en el grupo que se sometió a cribaje (screening) ocurrieron en los participantes que no asistieron a más de una sesión de cribaje (screening) antes de la detección del cáncer. Aparentemente, el análisis fue del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), pero los números variables de los pacientes-año son inciertos.

El ensayo por Sherman y cols. no proporcionó detalles sobre los métodos usados para generar la secuencia de asignación y el ocultamiento de la asignación, pero aparentemente utilizó asignación al azar individual. Ya que el 45% de los participantes presentaba elevación de las enzimas hepáticas y el 4% padecía cirrosis hepática, hubiera sido deseable la estratificación por estas categorías. Se obtuvo el consentimiento por escrito de los participantes. El ensayo se realizó sin cegamiento. No estaba claro si la US en el brazo de AFP+US se realizó con cegamiento al resultado de la AFP. Se localizó y se estableció contacto con aquellas personas que no asistieron y esto resultó en una tasa de seguimiento de 81,7%. Los autores analizaron sus resultados basados en el número inicial de reclutados, es decir, por el método de intención de tratar (intention-to-treat).


RESULTADOS

AFP versus ningún cribaje (screening)
No se pudieron identificar ensayos que compararan la AFP versus ningún cribaje (screening) para el HCC en pacientes con la hepatitis B crónica, aparte del ensayo excluido (Chen 1991).

US versus ningún cribaje (screening)
No se pudieron identificar ensayos que compararan la US versus ningún cribaje (screening) para el HCC en pacientes con hepatitis B crónica.

Cribaje (screening) con AFP versus US
No se pudieron identificar ensayos que comparaban el cribaje (screening) con AFP versus US para el HCC en pacientes con hepatitis B crónica.

AFP+US versus ningún cribaje (screening)
Sólo un ensayo (Yang 1999) evaluó la comparación de AFP+US versus ningún cribaje (screening).

- Muerte por todas las causas
El ensayo de Shanghai (Yang 1999) no informó la mortalidad por todas las causas.

- Mortalidad por HCC
Los autores proporcionaron las tasas de supervivencia entre el primer y el quinto año de esta manera: (a) grupo que se sometió a cribaje (screening) (86 HCC) 65,0%; 60,2%; 52,7%; 52,7%; 52,7% (b) grupo control (51 HCC) 30,0%; 6,5%; 0%; 0%; 0%. Por lo tanto, los autores afirmaron que el cribaje (screening) produjo una mejoría masiva en el resultado. De los datos proporcionados, se calculó que 41 (0,44%) de 9372 pacientes sometidos a cribaje (screening) y 51 (0,54%) de 9443 pacientes control murieron a causa de HCC. La diferencia no fue significativa (OR de Peto = 0,81; IC del 95%: 0,54 a 1,22). Los autores indicaron que hubo 22 632 personas por año en el grupo que se sometió a cribaje (screening) y 32 944 en el grupo control, de manera que las tasas de mortalidad correspondientes fueron 1,81 (IC del 95%: 1,30 a 2,47) para el grupo que se sometió a cribaje (screening) y 1,55 (IC del 95%: 1,15 a 2,03) para el grupo control. Esta diferencia favoreció levemente, pero no significativamente al grupo control (OR de Peto = 1,17; IC del 95%: 0,77 a 1,78).

- Número de HCC detectado
Se detectaron 86 HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening) (9372 pacientes con 22 632 personas por año) y 51 HCC en el grupo control (9443 pacientes con 32 944 personas por año) después de cinco años (Yang 1999); por lo tanto, el cribaje (screening) detectó más HCC. El OR de Peto por haber detectado HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening) en lugar del grupo control fue 1,69 (IC del 95%: 1,20 a 2,36) basado en la cantidad de pacientes asignados al azar y 2,50 (IC del 95%: 1,78 a 3,51) basado en la cantidad de pacientes que fueron seguidos por año.

Se escribió a los autores para obtener datos actualizados. En marzo de 2002, los autores informaron la detección de 86 HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening) (38 444 personas por año, 40 resecadas) y 67 HCC en el grupo control (41 077 personas por año, cinco sometidos a resección). Según esta información actualizada, el cribaje (screening) con AFP+US no aumentó significativamente el número de HCC detectado versus ningún cribaje (screening) (basado en el número asignado al azar: OR de Peto 1,29; IC del 95%: 0,94 a 1,78; basado en el número de personas por año: OR de Peto = 1,37; IC del 95%: 1,00 a 1,88).

- Resecabilidad del HCC
Mientras que 39 HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening) tenían un diámetro menor a cinco cm, ninguno llegó a ese diámetro en el grupo control (Yang 1999). El cribaje (screening) detectó HCC significativamente más resecables (OR de Peto = 7,14; IC del 95%: 3,53 a 14,43).

- Mortalidad de los pacientes resecados
Posteriormente, 40 pacientes en el grupo que se sometió a cribaje (screening) y cinco en el grupo control presentaron resección del HCC (comunicación personal). La tasa de supervivencia cinco años después de la resección fue de 84,9% en el grupo que se sometió a cribaje (screening) (Yang 1999) pero de 0% en el grupo control. El tiempo de anticipación estimado por el mismo estudio fue 5,4 meses, lo que sugirió que la supervivencia más prolongada del HCC que se sometió a cribaje (screening) no se debió al sesgo de tiempo de anticipación.

- Calidad de vida
No hay información acerca del estrés y las molestias en el período de vigilancia y, lo que es más importante, si es falso positivo y posteriormente sometido a pruebas adicionales.

- Costo of cribaje (screening)
El ensayo de Yang y cols. proporcionó los costos monetarios para el cribaje (screening) (5 RMB o 0,60 dólares por cada AFP y 10 RMB o 1,2 dólares por cada US, Zhang 1999). Se calculó el número que se necesita para realizar un cribaje (screening) (NNS, por su sigla en inglés) para detectar un HCC menor a 5 cm de diámetro, este es: 1006 AFP por año, 329 US por año y 403 AFP+US por año (se declaró que los costos de la detección de un HCC pequeño en cinco años eran de 25 139 RMB por AFP, 16 451 RMB por US y 30 206 RMB por AFP+US). Con el cribaje (screening) de 9373 hepatitis B crónicas, hubo diez muertes menos a causa de HCC (41 muertes en el grupo que se sometió a cribaje (screening) versus 51 en el grupo control); por lo tanto, para reducir las muertes, el NNS es 937 pacientes cada cinco años o 4686 por año.

Cribaje (screening) con AFP + US versus US
No se pudieron identificar ensayos que compararan el cribaje (screening) con AFP+US versus US para HCC en pacientes con hepatitis B crónica.

Cribaje (screening) con AFP+US versus AFP
- Muerte por todas las causas
Sherman y cols. (Sherman 1995) sólo proporcionaron la tasa de mortalidad general de la cohorte total. Doce de 1069 pacientes (1,1%) murieron en un promedio de 26 meses de seguimiento (varía entre seis y 60 meses de seguimiento). Esto corresponde a 5,18 (IC del 95%: 2,68 a 9,05) por 1000 personas por año. Pero no se proporcionaron datos acerca del número de muertes en los dos brazos de intervención del ensayo.

- Mortalidad del HCC
El HCC fue la causa de muerte en cinco pacientes, que corresponde a una mortalidad del HCC del 0,5% o 2,16 (IC del 95%: 0,70 a 5,04) por 1000 personas por año. Pero no hubo datos sobre el número de muertes en los dos brazos de intervención del ensayo.

- Número de HCC detectado
Sherman y cols. (Sherman 1995) identificaron seis HCC en el brazo de AFP+US y ocho HCC en el brazo de AFP. Las tasas de detección por 1000 personas por año para la AFP+US y la AFP fueron cinco y siete, respectivamente. El OR de Peto para la AFP+US sobre la AFP en la detección de HCC es 0,74; IC del 95%: 0,26 a 2,12 (Tablas, Comparación y Datos, 02-01). El intervalo de confianza amplio se debe al pequeño tamaño de muestra. Para comparar qué método es más efectivo, se estima que el tamaño de muestra debe ser mayor a 10 000.

La tasa de detección fue mayor en el estudio por Sherman y cols. (5,98 por 1000 por año, IC del 95%: 3,27 a 10,04) probablemente debido a que la muestra era una población mixta de voluntarios de la comunidad y pacientes de clínicas y casi la mitad de los mismos padecía trastornos de la función hepática.

- Resecabilidad del HCC
En el ensayo de Sherman y cols., siete de 14 HCC (o 2,99 por 1000 por año, IC del 95%: 1,20 a 6,16) fueron operables, aunque sólo seis pacientes (o 2,56 por 1000 por año, IC del 95%: 0,94 a 5,58) aceptaron operarse. No se proporcionó la distribución del HCC resecable entre los brazos de la AFP y AFP + US.

- Supervivencia de los pacientes sometidos a resección
En el ensayo por Sherman y cols., cinco pacientes sobrevivieron entre seis y 38 meses después de la cirugía, no hay información adicional como para comparar el grupo AFP+US versus el grupo AFP.

- Calidad de vida
No hay información acerca del estrés y las molestias en el período de vigilancia y, lo que es más importante, si es falso positivo y en consecuencia sometido a pruebas adicionales.

En el brazo AFP+US, 24 pacientes (4%) desarrollaron nuevas lesiones focales que no podían caracterizarse en sólo la US. Posteriormente, las mismas fueron caracterizadas como nódulos cirróticos (18 pacientes) o hemangioma (seis pacientes). En el brazo de sólo AFP, 22 pacientes (4%) requirieron pruebas adicionales. Sin embargo, sólo siete de los 22 pacientes presentaron lesiones focales compatibles con HCC, diagnosticadas por US, tomografía computarizada o angiografía.

- Costo del cribaje (screening)
En el ensayo por Sherman y cols., se realizaron 5441 AFP en los brazos AFP y AFP+US y se detectaron 14 HCC; el estudio realizó 5441/(14 x 2,17) = 179 pruebas de AFP por año para detectar un HCC y 5441/(7 x 2,17) = 358 pruebas por año para detectar un HCC operable. El brazo AFP+US tuvo 2150 evaluaciones de US durante 26 meses y 5 HCC detectados por US; de esta manera, se necesitaron 199 ((2150x12)/(5x26)) US por año para detectar un HCC.

Exactitud del diagnóstico
Los datos que se utilizaron para calcular la exactitud del diagnóstico del cribaje (screening) de la AFP y de la US para HCC se muestran en la Tabla 3.

- Sensibilidad
Ambos ensayos aleatorios utilizan el límite de 20 g/L por AFP como punto de corte para la investigación adicional. El ensayo por Yang y cols. (Zhang 1999), aunque se realizaron cribajes (screening) con AFP+US, evaluó las pruebas por separado y calculó una sensibilidad del 69% (IC del 95%: 54% al 80%) para sólo la AFP, 84% (IC del 95%: 73% al 93%) para sólo la US y 92% (IC del 95%: 80% al 97%) para la AFP con o sin () US. En el ensayo por Sherman y cols., la sensibilidad fue del 64,3% (IC del 95%: 38,8% al 83,7%) para la AFP y 71,4% (IC del 95%: 35,9% al 91,8%) para la US. Sherman y cols. definieron la US positiva para incluir las ocasiones en que el radiólogo no estaba seguro acerca de la naturaleza de una lesión sospechosa, que potencialmente produce más falsos positivos.

- Especificidad
El ensayo por Yang y cols. (Zhang 1999) calculó una especificidad del 95,0% (IC del 95%: 94,7% al 95,3%) para sólo la AFP; el 97,1% (IC del 95%: 96,9% al 97,3%) para sólo la US y el 92,5% (IC del 95%: 96,2% al 97,8%) para la AFP con o sin () US. El ensayo por Sherman y cols. calculó especificidades del 91,4% (IC del 95%: 89,5% a 92,9%) y del 93,8% (IC del 95%: 91,4% a 95,5%) para la AFP y la US respectivamente.

- Valor predictivo positivo (VPP)
En Yang y cols., el VPP fue de 3,3% (IC del 95%: 2,2% a 4,4%) para la AFP; 6,6% (IC del 95%: 4,7% a 8,5%) para la US y 3,0% (IC del 95%: 2,2% a 3,8%) para la AFPUS. En Sherman y cols., el VPP para la AFP fue de 9,0% (IC del 95%: 4,8% a 16,2%) y el VPP para la US fue de 13,2% (IC del 95%: 5,8% a 27,3%).

- Valor predictivo negativo (VPN)
En Yang y cols., el VPN fue de 99,9% (IC del 95%: 99,9% a 99,9%) para la AFP; 99,9% (IC del 95%: 99,9% a 100%) para la US y 100% (IC del 95%: 100% a 100%) para la AFPUS. En Sherman y cols., el VPN para la AFP fue de 99,5% (IC del 95%: 98,8% a 99,8%) y el VPN para la US fue de 99,6% (IC del 95%: 98,6% a 99,9%).


DISCUSIÓN

Esta revisión ha demostrado que existe una escasez de ensayos aleatorios sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales del cribaje (screening) para el HCC en pacientes con hepatitis B crónica. Sólo dos ensayos aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión y no pudieron responder a nuestras preguntas básicas, ya que no tenían el poder estadístico suficiente. En consecuencia, todavía no se sabe si el cribaje (screening) puede reducir la mortalidad por todas las causas y la mortalidad por HCC, qué forma de cribaje (screening) debe utilizarse (ningún cribaje [screening], AFP, US, o AFP+US) o con qué frecuencia debe ofrecerse. Sin embargo, esta revisión ha aclarado que el cribaje (screening) con AFP+US parece detectar significativamente más HCC versus ningún cribaje (screening).

Es sorprendente que no se hayan podido identificar más ensayos aleatorios, dado que todos los días en todo el mundo, miles de personas con hepatitis B crónica se someten a cribaje (screening) para HCC. Es importante tener una respuesta basada en pruebas a la pregunta acerca de si dicho cribaje (screening) disminuye la mortalidad (total y/o específica a HCC). Hasta ahora, no hay suficientes pruebas de que el cribaje (screening) de las personas con HBsAg persistente para HCC sea efectivo.

Aparte de los relativamente pocos ensayos que se realizaron y los pacientes ingresados a los ensayos, esta revisión sistemática también está sujeta a las limitaciones potenciales de los ensayos primarios. Primero, la calidad metodológica de los estudios incluidos no era alta. Ambos ensayos tenían una descripción inadecuada de la generación de la secuencia de asignación y el ocultamiento de la asignación y ambos ensayos se realizaron sin una evaluación cegada de los resultados. Se sabe que tales defectos metodológicos se asocian con una sobreestimación de los efectos de la intervención (Kjaergard 2001). Según se debatió recientemente en el cribaje (screening) mamográfico, la mortalidad por todas las causas debe ser la medida de resultado primaria en los ensayos del cribaje (screening) de cáncer (Olsen 2002). Esto se debe al riesgo de la clasificación errónea de las muertes relacionadas con el cáncer (que está abierto a sesgo en los ensayos sin cegamiento) y al riesgo de muerte por otras causas, que puede asociarse con el cribaje (screening) que se realizó (p.ej., suicidios que se deben a la ansiedad y temor a causa del cáncer).

Se interpreta que sólo un ensayo aleatorio (Yang 1999) muestra que el cribaje (screening) (con AFP+US semestral y en pacientes entre 35 y 59 años de edad) prolongó la vida en los pacientes operados de HCC debido a la detección del cáncer de hígado primario en un estadio temprano y, por lo tanto, operable. Sin embargo, según nuestro cálculo, la tasa de mortalidad del HCC en el grupo que se sometió a cribaje (screening) tenía la tendencia a ser mayor que el grupo control, aunque no fue de significación estadística. Se habrían realizado cerca de 1000 pruebas de AFP, 330 de US o 400 de AFP+US para detectar a un HCC menor a cinco cm de diámetro.

La medida de cribaje (screening) importante es la mortalidad por todas las causas reducida y la mortalidad por la enfermedad en estudio, no sólo el número de pacientes con HCC que se detectó o la supervivencia aparentemente aumentada. Un tiempo de supervivencia aparentemente aumentado después del cribaje (screening) puede deberse al sobrediagnóstico (los cánceres que no son potencialmente mortales y que probablemente nunca se hayan manifestado clínicamente, a falta de cribaje [screening], se diagnostican y se tratan), al sesgo de tiempo de anticipación (el tiempo entre el diagnóstico precoz y el diagnóstico clínico habitual) y al sesgo de duración (los cánceres menos agresivos con duración preclínica prolongada tienen más probabilidades de ser detectados por cribaje [screening] que aquellos con una duración preclínica corta). En general, estos sesgos favorecen al cribaje (screening) (Kafadar 2003). En consecuencia, los pacientes cuya enfermedad es detectada por cribaje (screening) parecen sobrevivir más tiempo debido a que su tiempo posterior al diagnóstico es más largo que aquellos sin cribaje (screening), no necesariamente porque se pospone su muerte a causa de la enfermedad.

Sherman 1995 podría haber respondido la siguiente pregunta importante: si sólo la AFP es tan efectiva como la AFP + US en dicho cribaje (screening). Desafortunadamente, la respuesta no es posible debido al tamaño de muestra limitado. En el brazo AFP, se detectaron 6,95 HCC por 1000 personas- año que se compara con 5,15 en el brazo AFP más US. Para la muestra entera (participantes de más de 18 años de edad y un 45% con enzimas hepáticas anormales) se necesitaron 389 (5441/14) pruebas de AFP y 538 de US para detectar un caso de HCC. El estudio también demostró un valor predictivo positivo bajo del ultrasonido (15,1%) donde las masas sospechosas en la US requirieron una investigación intensiva, pero resultaron no ser HCC.

Chen 1991 comparó el cribaje (screening) con determinación de AFP versus ningún cribaje (screening) y pudo haber proporcionado más información sobre el valor del cribaje (screening) de la hepatitis B crónica. Encontró que el cribaje (screening) detectó más HCC que ningún cribaje (screening). No se proporcionaron datos adicionales sobre los tratamientos o los resultados de la mortalidad. Para los ensayos del cribaje (screening), el resultado preferido es la mortalidad y la población debe seguirse durante un tiempo suficiente como para determinar si su tratamiento produce mejores resultados, ya que el cribaje (screening) ,por lo general, detecta enfermedades en los estadios más tempranos. Se excluyó este ensayo desde el punto de vista metodológico debido a que utilizó el método más antiguo y menos sensible de medición, según lo definido en nuestros criterios, pero además el seguimiento y la medición de resultado fueron inadecuados.

No hay ensayos clínicos del cribaje (screening) de aquellos con hepatitis B crónica y un riesgo relativamente mayor de HCC, p.ej. aquellos con infección por hepatitis C concomitante, cirrosis, o problemas de alcoholismo. El virus de la hepatitis C (VHC) está llamando más la atención en los últimos años, ya que está aumentado la incidencia de los HCC relacionados al VHC Mientras el HCC relacionado al VHC representa una minoría de todos los HCC en algunos lugares (p.ej.; 7,3% en Hong Kong (Leung 1992), en otros representa la mayoría (p.ej. 71% en Italia (Stroffolini 1998)). Sin embargo, el cribaje (screening) de los pacientes con hepatitis C en la ausencia de cirrosis no se recomienda en todo el mundo (NIH 2002) y es necesario realizar estudios adicionales.

Las personas con HBsAg positivo se encuentran en mayor riesgo de contraer HCC que aquellas con HbsAg negativo, pero la mayoría de los mismas moriría por otras causas en la vejez (Dickinson 2002). Para ellas, cualquier estudio sobre el cribaje (screening) también mide el daño causado. La calidad de vida de aquellos que se sometieron a cribaje (screening) es igual o más importante que el costo extra de las pruebas innecesarias o el tratamiento. Al leer los informes sobre el cribaje (screening) de HCC, no se encontraron informes que también hayan considerado el daño causado por el cribaje (screening) o la calidad de vida de aquellas personas que se sometieron a cribaje (screening). Las personas en los programas de cribaje (screening) a menudo desarrollan algún grado de ansiedad o preocupación. Por ejemplo, en un estudio de mujeres que se sometieron al cribaje (screening) mamográfico (Ellman 1989), el 25% se sometió al cribaje (screening) habitualmente, del mismo, el 30% tuvo resultados falsos positivos y un 35% de las mujeres sintomáticas con afecciones benignas presentó morbilidad psiquiátrica debido al cribaje (screening). Las mamografías falso positivas podrían causar ansiedad excesiva, cambios en el estado de ánimo, deterioro de la función diaria (Lerman 1991) y actividad sexual reducida o dolor en la mama (Gram 1990). Los resultados falso positivos causan un daño físico y psicológico adicional, ya que conllevan más investigaciones innecesarias o incluso un tratamiento. La detección temprana de una enfermedad produce un mayor grado de morbilidad psicológica y también puede causar los primeros síntomas. Esto valdría la pena si el tratamiento es efectivo, pero no es justificable si el efecto del tratamiento es incierto o inútil. El número necesario para dañar es tan importante como el número necesario a tratar. Desafortunadamente, en prácticamente todos los estudios que se encontraron sobre el cribaje (screening) de la hepatitis B crónica, no se presentó ni analizó la cantidad de pruebas extra posteriores al cribaje (screening) falso positivo y la calidad de vida (ansiedad, estado de ánimo, función diaria, síntomas extra, tiempo sin realizar actividad productiva).

Los ensayos aleatorios del cribaje (screening) de pacientes con hepatitis B crónica para detectar HCC son en verdad muy difíciles de realizar, ya que tienen que resolver lo que parecen ser problemas insuperables: la tasa de incidencia baja del HCC en la población particular (y en consecuencia, el tamaño de la muestra amplio), la renuencia a participar en el grupo control y el hecho de que el grupo control recibe cribaje (screening) equivalente a otra atención médica (Johnson 2002). Sin embargo, debe responderse la pregunta importante sobre la eficacia de someter a cribaje (screening) a los pacientes con hepatitis B crónica; de lo contrario, pueden gastarse recursos enormes innecesariamente. Tales ensayos son éticos, ya que está presente el requisito de la estabilidad acerca de los beneficios.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay suficientes pruebas experimentales para apoyar o refutar el cribaje (screening) de los pacientes con hepatitis B crónica para HCC. El único argumento para apoyar dicho cribaje (screening) es que, mientras no haya evidencia del efecto, tampoco no habrá evidencia de que no exista ese "efecto". Se debe informar a las personas reclutadas para el cribaje (screening) que hasta la fecha "cualquier cribaje (screening) se realiza más con la esperanza de obtener un beneficio que con certeza" (Sherman 1995). Del mismo modo, no hay pruebas acerca de qué prueba de cribaje (screening) es la mejor. Se debe advertir a las personas que se van a someter a cribaje (screening) acerca de los resultados falso positivos para evitar una ansiedad indebida e innecesaria.

Implicaciones para la investigación

Se requieren ensayos aleatorios mejor diseñados sobre el valor del cribaje (screening) de los pacientes con hepatitis B crónica. En primer lugar, existe la necesidad de ensayos aleatorios para confirmar que el cribaje (screening) mejora la tasa de mortalidad de aquellos asignados al azar al cribaje (screening). El segundo paso es determinar qué prueba o combinación de pruebas es más efectiva con relación a los costos. Un enfoque multicéntrico puede compensar la dificultad de reclutar un tamaño de muestra muy amplio. Una dificultad de la monitorización de un grupo control grande durante un período prolongado en el cribaje (screening) es cómo evitar la contaminación. Los pacientes con hepatitis B crónica conocida, aunque asintomáticos, pueden tener diversos "chequeos" para otras finalidades. La situación es aún más compleja para el paciente con hepatitis B crónica y cirrosis, ya que tiene una enfermedad que necesita tratamiento y monitorización.

Cuando la AFP y la US se utilizan en conjunto en un estudio de cribaje (screening), es fundamental en un contexto de investigación que el ecografista sea cegado al resultado de la AFP. Si el ecografista es consciente de una AFP elevada, se prestaría una atención especial para localizar la anormalidad y entonces la US se convierte en una prueba de diagnóstico en lugar de una prueba de detección.

El daño causado por el cribaje (screening), especialmente en la calidad de vida, debe medirse más explícitamente en los estudios futuros.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Dimitrinka Nikolova por su colaboración durante el proceso de la revisión, especialmente por realizar búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados y recuperar y organizar la traducción de algunos informes escritos en idiomas diferentes al inglés. Estamos muy agradecidos a Christian Gluud, por su asesoramiento y observaciones sobre el trabajo y el manuscrito. También se agradece a Jinling Tang de la Chinese University de Hong Kong por su colaboración en la evaluación de los informes de Lok 1989, Yang 1999, y Zhang 1999 y su asesoramiento en la viabilidad del metanálisis de los datos de los estudios revisados. También damos las gracias a CJ Chen, McMahon B, M Sherman y B Zhang por responder a nuestras solicitudes.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


NOTAS

El título de la revisión "Alfafetoproteína y/o ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en pacientes con hepatitis B crónica" difiere del título del protocolo para esta revisión "Alfafetoproteína y/o ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en portadores de hepatitis B", bajo el cual se publicó por primera vez en el Número 4, 2000 de La Cochrane Library (Wun 2000).

La razón sería, tal como establecen los revisores, que "portador" no es un término apropiado (designación equivocada) para las personas asintomáticas con HBsAG (antígeno de superficie de la hepatitis B) persistente.

Además, en el protocolo original (Wun 2000) se indicó que dada la escasez o falta prevista de ensayos clínicos aleatorios, los ensayos clínicos cuasialeatorios y los estudios de cohortes se considerarían para la inclusión. Sin embargo, se decidió no incluir los datos de los ensayos clínicos cuasialeatorios y los estudios de cohortes debido al riesgo de obtener efectos sobreestimados o subestimados de la intervención.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudySherman 1995 
MethodsRandomized clinical feasibility trial.

Generation of the allocation sequence: no information.

Allocation concealment: no information.

Double blind: no blinding.

Follow up: 26 months (6 to 60 months) (2340 person years of observation); 81.7% follow-up.

Intention to treat analysis: used. 
ParticipantsUrban area of Toronto, Canada.
1069 patients HBsAg positive for more than six months over the age of 18 years (mean 39).

At time of enrollment
- 41% increased ALT activities,
- 4% cirrhosis,
- more than 90% were asymptomatic.

695 were males and 374 were females.

Ethnic origin:
- 71% Asian
- 19% white European
- 7% Middle Eastern or Latin American
- 3% black.

AFP arm: n = 531
AFP+US arm: n = 538. 
InterventionsAFP every six months (patients with AFP > 20 g/L during follow up was examined by US if neither reactivation of hepatitis nor pregnancy was present) versus
AFP+ high-resolution, real-time US every six months. 
OutcomesOverall mortality per 1000 person-year
= 4.7 [CI 2.3 to 8.4];

14 HCC from 1069 carriers. 
Notes- Small sample size as estimated by author.
- Method of randomization not stated.
- The outcome of screening is difficult to know exactly, because the data are not clearly given for the two screening groups and the figures are not always correctly given.
- Short duration.
- Sensitivity etc. unknown for both the AFP and the AFP+US trial arms. 
Allocation concealment
StudyYang 1999 
MethodsCluster randomized trial
- 300 factories, enterprises, or schools were listed; a random sample from these units were drawn and allocated into a screening group and a control group.
Generation of the allocation sequence: no information.

Allocation concealment: no information.

Double blind: no blinding.

Follow up: 5 years, 83% follow-up rate.

Intention to treat analysis: used. 
Participants18,816 Shanghai urban residents with HBsAg+ve or chronic hepatitis; only about 8% were HBsAg-ve chronic hepatitis in either screened (n = 9373) or control group (n = 9443) 
InterventionsAFP+US every six months
(patients cluster randomized to screening were offered
AFP+US screening. If AFP was raised to more than 20 g/L and US was negative, AFP was checked. If AFP was positive, then the patient was examined by a more experienced ultrasonographer or by computer assisted tomography) versus no screening. 
Outcomes- Primary liver cancer:
86 HCC in screened group (39 < 5 cm) and 67 in control group (none < 5 cm);

40 HCC patients in the screened group and 5 HCC in control group were resected;

52.7% of resected HCC in the screened group survived 5 years, but none in the control group survived after two years.

- Costs:
Costs included cost of screening, cost of confirming the diagnosis, and cost of travel to the hospital. 
NotesLead-time bias estimated from the same series was 5.4 months.

Discrepancy of data from the two reports published in the same year for the same follow-up period.

Though HCC in screened group had longer survival rate, mortality rate was higher than in control group.

Mortality rates calculated from data given: 41 deaths in screened group, 51 in control group. 
Allocation concealment
M: male.
F: female.
{}: information compiled or comment by reviewer.
AFP: alpha-foetoprotein.
US: liver ultrasound.
HCC: hepatocellular carcinoma
[CI:] : 95% confidence interval.
Allocation concealment: D: not used.


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Chen 1991 Measurement bias: AFP assessed with agglutination method instead of immunoassays. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Outcome of hepatocellular carcinoma (HCC) detected
StudyTotal HCC detectedHCC per 1000Small HCC detectedSmall HCC per 1000HCC resectedHCC resected per 100Survival (resection)NNS per small HCC
Sherman 1995 Total: 14
AFP arm: 8
AFP+US arm: 6

77% aged >= 40 
Total: 6.0 [95% CI 3.3 to 10.0]
AFP arm: 7.0
AFP+US arm: 5.1 
Seven operable Not available 2.6 [95% CI 0.9 to 5.6] 5 HCC lasting 6 to 38 months or until end of study Not available 
Yang 1999 Total: 86 3.8 [95% CI 3.0 to 4.7] 39 HCC < 5 cm 1.7 [95% CI 1.2 to 2.4] 40 1.8 [95% CI 1.3 to 2.4] 5 years after resection:
52.7% 
1006 AFP
329 US
403 AFP+US 

Table 02 Validity of screening tests {our calculation may differ from original authors}
StudyAFP (cut-point)USSensitivity [95%CI]Specificity [95%CI]PPV [95%CI]NPV [95%CI]
Sherman 1995 Q6 months
(20 g/L) 
AFP+US
Q6 months 
AFP overall 64.3% {[CI 38.8 to 83.7]}
US overall 71.4% {[CI 35.9 to 91.8]} 
AFP overall 91.4% {[CI 89.5 to 92.9]}
US overall 93.8% {[CI 91.4 to 95.5]} 
AFP overall 9.0% {[CI 4.8 to 16.2]}
US overall 13.2% {[CI 5.8 to 27.3]} 
AFP overall 99.5% {[CI: 98.8, 99.8]} US overall 99.6% {[CI: 98.6, 99.9]} 
Yang 1999 AFP+US
Q6 months
(20 g/L) 
AFP+US
Q6 months 
AFP overall {68.6%[CI 55.0 to 79.7]}
US overall {84.3% [CI 72.0, 91.8]}
AFPUS overall {92.2% [CI 81.5 to 96.9]}
{AFP+US overall 60.8% [CI 47.1 to 73.0]} 
AFP overall 95.0% [CI 94.7 to 95.3]
US overall 97.1% [CI 96.9 to 97.3]
AFPUS overall 92.5% [CI 96.2 to 97.8]
{AFP+US overall 95.0% [CI 94.7 to 95.3]} 
AFP overall 3.3% [CI 2.2 to 4.4]
US overall 6.6% [CI 4.7 to 8.5]
AFPUS overall 3.0% [CI 2.2 to 3.8]
{AFP+US overall 3.0% [CI 2.1 to 4.2]} 
AFP overall 99.9% [CI: 99.9, 99.9]
US overall 100% [CI: 99.9, 100]
AFPUS overall 100% [CI: 100, 100]
{AFP+US overall 99.9% [CI: 99.8, 99.9]} 

Table 03 Raw data for validity of screening tests
Test ValidityShermanYangTotal
Sensitivity AFP 9/14 (64.3%) 35/51 (68.6%) 44/65 (67.7%) 
Sensitivity US 5/7 (71.4%) 43/51 (84.3%) 48/58 (82.8%) 
Specificity AFP 91/1055 (8.6%) 19224/20243 (95.0%) 19315/21298 (90.7%) 
Specificity US 498/531 (93.8%) 19639/20243 (97.0%) 20137/20774 (96.9%) 
PPV AFP 9/100 (9.0%) 35/1054 (3.3%) 44/1154 (3.8%) 
PPV US 5/38 (13.2%) 43/647 (6.6%) 48/685 (7.0%) 
NPV AFP 964/969 (99.5%) 19224/19240 (99.9%) 20188/20209 (99.9%) 
NPV US 498/500 (99.6%) 19639/19647 (99.9%) 20137/20147 (99.9%) 


REFERENCIAS
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GRÁFICOS
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01 AFP+US versus ningún cribaje (screening)
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mortalidad por HCC/pacientes incluidos118816Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.81 [0.54, 1.22]
02 Mortalidad por HCC/personas seguidas por año155576Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.17 [0.77, 1.78]
03 Número de pacientes con HCC detectado/pacientes incluidos118816Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.69 [1.20, 2.36]
04 Número de HCC detectado por persona/ años de seguimiento155576Odds-Ratio de Peto IC del 95%2.50 [1.78, 3.51]
05 Número de pacientes con HCC detectado/pacientes incluidos (Yang 2002, comunicación personal)118816Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.29 [0.94, 1.78]
06 Número de HCC detectado por persona/ años de seguimiento (Yang 2002, comunicación personal)179521Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.37 [1.00, 1.88]
02 AFP+US versus AFP
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de HCC detectado11069Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.74 [0.26, 2.12]


CARÁTULA
Titulo

Alfafetoproteína y ultrasonografía hepática para el cribaje (screening) de cáncer de hígado en pacientes con hepatitis B crónica

Autor(es)

Wun YT, Dickinson JA

Contribución de los autores

Wun YT
Realizó búsquedas de los informes relevantes y el cribaje (screening) de los informes para la inclusión/exclusión en la revisión, evaluó los informes, calculó los datos de resultado, redactó la revisión.

Dickinson JA
Realizó el cribaje (screening) de los informes para la inclusión/exclusión de la revisión, evaluó los informes, calculó los datos de resultado, editó la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2000/4
Número de revisión publicada inicialmente2003/2
Fecha de la modificación más reciente07 enero 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente23 noviembre 2002
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos01 marzo 2001
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores30 julio 2002
Dirección de contacto
Dr Yuk Tsan Wun
Research Committee
Hong Kong College of Family Physicians
Room 701, Hong Kong Academy of Medicine Jockey Club Building
99 Wong Chuk Hang Road
Aberdeen
Hong Kong
CHINA
tel: 852-2528-6618
ytwun@alumni.cuhk.net; ytwun@graduate.hku.hk
fax: 852-2866-0616
Número de la Cochrane LibraryCD002799
Grupo editorialCochrane Hepato-Biliary Group
Código del grupo editorialHM-LIVER


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Department of Community and Family Medicine, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong CHINA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Biological Markers [blood]; Carcinoma, Hepatocellular [blood] [diagnosis] [ultrasonography]; Hepatitis B Surface Antigens [blood]; Hepatitis B, Chronic [complications]; Liver Neoplasms [blood] [diagnosis] [ultrasonography]; Randomized Controlled Trials; alpha-Fetoproteins [analysis]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.