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Quimioterapia sola versus hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico

Wilcken N, Hornbuckle J and Ghersi D.
Fecha de la modificación significativa más reciente: 26 de febrero de 2003

Esta revisión debería citarse como: Wilcken N, Hornbuckle J and Ghersi D. Quimioterapia sola versus hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Se puede usar tanto la quimioterapia como la hormonoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Objetivos

Revisar las pruebas y determinar si es la quimioterapia o la hormonoterapia la que tiene el efecto más beneficioso en los resultados de tratamiento (supervivencia, tasa de respuesta, toxicidad y calidad de vida).

Estrategia de búsqueda

El 16 de septiembre de 2002 se realizó una búsqueda en el registro especializado que mantiene la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) en la que se utilizaron los códigos para "advanced breast cancer", "chemotherapy" y "endocrine therapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en la Cochrane Library.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparan los efectos de quimioterapia sola con hormonoterapia sola en puntos finales preespecificados en el cáncer de mama metastásico.

Recopilación y análisis de datos

Los datos se obtuvieron de ensayos publicados. Se derivaron las proporciones de riesgo para el análisis de supervivencia y se usó un modelo de efecto fijo para el metanálisis. Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas. Se obtuvieron datos de toxicidad y de calidad de vida cuando éstos existían.

Resultados principales

El análisis primario del efecto global usando proporciones de riesgo derivadas de curvas de supervivencia publicadas incluyó seis ensayos (692 mujeres). No se observó ninguna diferencia significativa (PR=0,94; IC del 95% - 0,79; 1,12, p=0,5). Una prueba de heterogeneidad fue de p=0,1.

Una estimación combinada de tasas de respuesta informadas en ocho ensayos que incluyeron 817 mujeres muestra una ventaja significativa de la quimioterapia sobre la hormonoterapia con RR=1,25 (1,01-1,54; p=0,04). Sin embargo, los dos ensayos más grandes mostraron tendencias opuestas, y una prueba de heterogeneidad fue de p=0,0018.

Había poca información disponible sobre toxicidad y calidad de vida. Seis de los siete ensayos publicados de forma completa hicieron comentarios sobre el incremento de la toxicidad con la quimioterapia, mencionando náuseas, vómitos y alopecia. Tres de los siete mencionaron aspectos sobre la calidad de vida, y tuvieron resultados diferentes. Sólo un ensayo midió formalmente la calidad de vida, concluyendo que ésta era mejor con quimioterapia.

Conclusiones de los autores

En pacientes con cáncer de mama metastásico y donde hay receptores hormonales, se recomienda tratar inicialmente con hormonoterapia en lugar de quimioterapia, a menos que la enfermedad sea de progresión rápida.

Esta revisión debería citarse como:
Wilcken N, Hornbuckle J and Ghersi D. Quimioterapia sola versus hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES

En las mujeres, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más común y la causa de muerte por cáncer más habitual. En 1995 se registraron 76 220 muertes por cáncer de mama únicamente en la Unión Europea, con una tasa de mortalidad ajustada por edad (ASR) [sigla en inglés de "age standardised death rate"] de 30,7 (por 100 000). Las ASR de 25 o mayores se registraron ese mismo año en Islandia (35,3), Irlanda (26,1), Israel (26,3), Luxemburgo (25,4), los Países Bajos (25,3), Nueva Zelanda (25,9) y el RU (25,1). (WHO)

El estadio de cáncer de mama al momento del diagnóstico es un importante indicador de pronóstico. Una vez que el cáncer de mama se torna metastásico es rara vez, o nunca, curable y las pacientes con enfermedad metastásica rara vez sobreviven tres años desde el momento del diagnóstico. (Hortobagyi 1998) Aunque no existen pruebas aleatorias que comparen la quimioterapia con la observación en pacientes con cáncer de mama metastásico, está ampliamente aceptado que las pacientes con enfermedad metastásica deberían recibir algún tipo de tratamiento sistémico en algún momento durante el curso de la enfermedad.

Muchos consideran que la quimioterapia es la primera opción de tratamiento apropiada para pacientes con múltiples sitios de recidiva o cuando la enfermedad visceral no se puede tratar fácilmente con las modalidades locales. También se considera que la quimioterapia es útil en pacientes cuyo cáncer es hormonorefractario, o se piensa que es hormonorresistente. La hormonoterapia es efectiva únicamente donde los receptores hormonales (receptores de progesterona o de estrógenos) se expresan en células tumorales. (Hortobagyi 1998)

Se ha demostrado que tanto la quimioterapia como la endocrinoterapia mejoran la supervivencia en el cáncer de mama precoz (EBCTCG 1998a; EBCTCG 1998b). Sin embargo, no está claro si un modo de tratamiento es más efectivo que el otro, ya sea como tratamiento inicial o posterior en pacientes con cáncer de mama metastásico. La opinión popular es que la quimioterapia puede ser mejor que la hormonoterapia en pacientes con una enfermedad predominantemente visceral o con una enfermedad de progresión rápida. Por otra parte, la hormonoterapia puede ser mejor para una enfermedad predominantemente ósea. (Hortobagyi 1998) Tanto la quimioterapia como la hormonoterapia han demostrado producir respuestas tumorales en pacientes con cáncer de mama metastásico (Stockler 1997a; Stockler 1997b) pero sigue siendo incierto el impacto diferencial que puedan tener estos tratamientos en resultados como la supervivencia global y la calidad de vida, y especialmente si la (supuesta) mayor toxicidad de la quimioterapia se refleja en mejores resultados de tratamiento.

El objetivo de esta revisión fue identificar y evaluar sistemáticamente todas las pruebas disponibles obtenidas de ensayos aleatorios que comparan los efectos de quimioterapia sola con hormonoterapia sola sobre los resultados relacionados con el tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico, al utilizarlo como tratamiento de primera línea o posterior a la hormonoterapia o quimioterapia inicial.


OBJETIVOS

Objetivo primario: Revisar las pruebas y determinar si es quimioterapia sola u hormonoterapia sola la que tiene el efecto más beneficioso en los resultados de tratamiento (listados más abajo) para el cáncer de mama metastásico.

Objetivo secundario: Determinar si hay una variedad de factores que influencian la eficacia de la quimioterapia o de la hormonoterapia en este contexto, tales como una edad específica, el estado de menopausia, el sitio predominante de las metástasis y si el tratamiento se indica como de primera línea o posteriormente en el proceso de la enfermedad.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados adecuadamente aleatorios que comparan la quimioterapia con la hormonoterapia (como se define más abajo).

Tipos de participantes

Mujeres diagnosticadas con cáncer de mama metastásico (excluyendo a aquellas con sólo recidiva local). Los ensayos en cáncer de mama "avanzado" a menudo incluyen pacientes con una enfermedad "con avance local", no metastásica. Dichos ensayos eran elegibles siempre que las pacientes con una enfermedad verdaderamente metastásica pudieran identificarse por separado o incluyeran al menos el 85% del total de las participantes asignadas al azar. No se impuso ninguna restricción de edad, estado de menopausia, estado de receptores hormonales o sitios de la enfermedad.

Tipos de intervención

Quimioterapia citotóxica convencional (con o sin factores estimuladores de colonia), excluyendo citoquinas o anticuerpos monoclonales utilizados solos, así como también quimioterapia de alta dosis que requiera apoyo de células madre.

Versus

Maniobras endocrinas que incluyen antiestrógenos, estrógenos, andrógenos, inhibidores de aromatasa, progestágenos, y ablaciones (ovárica, suprarrenal), pero que excluyen los corticosteroides utilizados solos.

Se planeó clasificar los tratamientos de acuerdo con la duración propuesta y con otros tratamientos propuestos para la progresión de la enfermedad, cuando se consideró apropiado. Se decidió que no era apropiado hacer esto debido al limitado número de estudios disponible.

Tipos de medidas de resultado

Resultado primario: supervivencia global

Resultados secundarios: tasas de respuesta tumoral, calidad de vida y toxicidad del tratamiento. También se planeó como resultado el tiempo de fracaso del tratamiento o la progresión de la enfermedad, pero no se informó con la suficiente consistencia para ser analizado.

Para el objetivo de esta revisión se aplican las siguientes definiciones de resultado:
1. Tasa de respuesta: proporción de pacientes con una respuesta completa o parcial.
2. Tiempo de progresión (TTP) [sigla en inglés de "time to progression"]: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de progresión o muerte (por cualquier causa). También se conoce como supervivencia libre de progresión.
3. Tiempo de fracaso del tratamiento (TTF) [sigla en inglés de "time to treatment failure"]: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de progresión, muerte (por cualquier causa), retiro debido a un evento adverso, rechazo del paciente o tratamiento anticanceroso adicional para la progresión documentada.
4. Supervivencia global (OS) [sigla en inglés de "overall survival"]: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de muerte (por cualquier causa).

Análisis de subgrupos
Los siguientes análisis de subgrupos se planearon de manera prospectiva pero no fueron posibles debido a datos insuficientes:

  • Receptores hormonales positivos versus estado de receptores negativo o desconocido
  • Ensayos de tratamiento inicial para la enfermedad metastásica versus de segunda línea o posterior
  • Edad inferior o igual a 50 versus superior a 50
  • Premenopáusicas versus postmenopáusicas.
  • de primera línea o más que de primera línea


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

El 16 de septiembre de 2002 se realizó una búsqueda en el registro especializado que mantiene la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) en la que se utilizaron los códigos para "advanced breast cancer", "chemotherapy" y "endocrine therapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en la Cochrane Library.

Se obtuvo una copia del artículo completo por cada referencia que informaba un ensayo potencialmente elegible.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios
La selección de los estudios fue realizada de forma independiente por dos revisores (JH y NW), ambos expertos en el tema. Los criterios de selección mencionados más arriba se aplicaron a cada ensayo, en principio basados en el título, y posteriormente en la combinación acordada de ensayos potencialmente elegibles, que se cribó con la sección de resultados (y cualquier otra área en donde aparecieran los resultados) cegada. Para los ensayos no publicados, se realizó un cribaje (screening) de la información disponible de resúmenes de congresos.

Evaluación de la calidad de los ensayos
Se aplicó una puntuación de calidad para describir cuan adecuado era el ocultamiento de la asignación:
A. bajo riesgo de sesgo en el proceso de asignación al azar (p.ej. asignación al azar mediante llamada telefónica a la oficina central).
B. riesgo de sesgo moderado (p.e., sobres lacrados)
C. alto riesgo de sesgo
D. ensayos en los que no hubo información suficiente para calificar el ocultamiento de la asignación

La evaluación de la calidad fue repetida por el tercer revisor (DG).

Extracción de los datos
Los datos iniciales fueron extraídos de forma independiente por JH y NW. Esto incluyó las características de valor inicial de las pacientes, las intervenciones que se probaban, tasas de respuesta tumoral, supervivencias medias, la información sobre toxicidad y calidad de vida y la proporción de pacientes con enfermedad visceral u ósea. La subsiguiente información sobre supervivencia la obtuvieron independientemente NW y EW. Esto incluyó la obtención de tiempos de supervivencia a intervalos de tres meses a partir de las curvas de supervivencia publicadas para derivar las proporciones de riesgo y los intervalos de confianza (Parmar 1998).

Análisis
Se reunió el conjunto de datos lo más completo posible y se resumieron estadísticamente los resultados de los estudios elegibles (metanálisis). Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas y se derivó un riesgo relativo combinado. También se derivó una razón ponderada combinada de la supervivencia media (no se muestran datos).

La proporción de riesgos es la estadística más apropiada para los resultados de tiempo transcurrido hasta los eventos. Cuando fue posible, se obtuvo la PR directamente desde la o las publicaciones del ensayo. Si no se informaba, se obtenía indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar y cols. utilizando otras estadísticas de conjunto disponibles o a partir de los datos obtenidos de las curvas publicadas de Kaplan-Meier (Parmar 1998). Se obtuvo una PR combinada al combinar el número observado (O) - esperado (E) de eventos y la varianza obtenida para cada ensayo utilizando un modelo de efecto fijo. (Yusuf 1985). Luego se calculó un promedio ponderado de la duración de la supervivencia en todos los estudios. Se utilizó un modelo de efectos fijos para los análisis primarios (ver el Manual de Revisores Cochrane [Cochrane Reviewers Handbook]). Para probar la heterogeneidad entre ensayos se utilizaron pruebas de ji cuadrado para la heterogeneidad. No se encontraron cantidades suficientes de ensayos de tamaño adecuado para justificar los análisis de subgrupos planeados. La calidad de vida y los datos de toxicidad no se analizaron formalmente.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Cuando se realizó la búsqueda en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, éste contenía 5380 referencias relacionadas con ensayos clínicos de cáncer de mama. Mil ciento once de éstos estaban codificados como "advanced breast cancer", de los cuales 71 estaban codificados como "chemotherapy" y "endocrine therapy". En base a la información de los resúmenes fue posible excluir 47 referencias que evidentemente no se relacionaban con ensayos elegibles (la mayoría no comparaba la quimioterapia con la hormonoterapia, otros no eran sobre cáncer de mama metastásico o no eran claramente ensayos aleatorios). Se extrajeron los informes completos de las 24 referencias restantes, se excluyeron cinco referencias (no eran sobre el cáncer de mama metastásico o no comparaban la quimioterapia con la hormonoterapia). Las 19 referencias restantes informaban los resultados de 13 ensayos potencialmente elegibles de los que se excluyeron tres: uno tenía una asignación al azar según la fecha de nacimiento (Cole 1973), otro se identificaba como un estudio comparativo pero no se pudo comprobar el estado de la asignación al azar (Newsome 1), y más del 30% de las pacientes asignadas al azar del tercer estudio tenían cáncer de mama de avance local pero no metastásico (Villalon 1993).

De los 10 estudios elegibles identificados, ocho brindaban información de respuesta (817 pacientes) y seis de supervivencia global (692 pacientes). Por lo general, los ensayos eran antiguos (publicados entre 1963 y 1995) y pequeños (media 70, rango 50-226). Los regímenes de quimioterapia utilizados eran bastante convencionales, incluso para los estándares actuales, mientras que las hormonoterapias no lo eran tanto (ver "Características de los estudios incluidos").

Dos estudios incluyeron más de un centenar de pacientes. Uno (ANZBCTG) asignó al azar 226 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico a la quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) [doxorrubicina abreviada como A, por su sinónimo adriamicina y ciclofosfamida C] después del fracaso del tamoxifeno (TAM) o TAM, después del fracaso de AC. (Un tercer brazo consistía en la combinación de AC + TAM). El estado de los receptores era en su mayoría desconocido, y más del 50% de las pacientes tenía metástasis viscerales.

El otro (Taylor) asignó al azar 181 mujeres mayores de 65 años con cáncer de mama metastásico a la ciclofosfamida, el metotrexato y fluorouracilo (CMF) o al tamoxifeno, con cruzamiento (crossover) planeado para la progresión posterior de la enfermedad. La mayoría de las pacientes tenía receptores hormonales positivos o desconocidos, y más del 50% tenía metástasis viscerales.


CALIDAD METODOLÓGICA

No fue posible evaluar con precisión la calidad de la mayoría de los estudios (incluso la calidad del proceso de asignación al azar) debido a la falta de información en los artículos publicados. La calidad de dos ensayos se clasificó como A (Abe; Taylor), y la de otros dos se calificó como B (ANZBCTG; Priestman). (ver "Tabla de los estudios incluidos") Por lo tanto, el resto de los estudios calificaron como D, incluso un estudio que solamente era un resumen (Rosner). Se excluyeron de la revisión dos estudios potencialmente elegibles debido a que el proceso de asignación al azar era inadecuado: uno asignaba al azar el tratamiento en base a la fecha de nacimiento (Cole 1973) y el otro se identificaba simplemente como un "estudio comparativo" (Newsome 1).


RESULTADOS

Las razones de los efectos de tratamiento se informan de manera tal que los RR, PR y OR menores a 1,0 apoyan a la hormonoterapia y los valores superiores a 1,0 apoyan a la quimioterapia. Se debe tener en cuenta que para la supervivencia global, se han calculado las proporciones de riesgo pero el programa informático Revman los denomina odds-ratios.

Supervivencia global
El análisis primario del efecto global usando proporciones de riesgo derivadas de curvas de supervivencia publicadas incluyó seis ensayos (692 mujeres). No se observó ninguna diferencia significativa (PR=0,94; IC del 95% - 0,79; 1,12, p=0,5). Una prueba de heterogeneidad fue de p=0,1 (mencionada más abajo).
Debe notarse que los trazados para la supervivencia son trazados PR aunque se denominen trazados OR en el modo predeterminado de Metaview.


En un ensayo (Priestman), no fue posible comprobar la proporción de mujeres que tenía una enfermedad metastásica definida. Si se excluye este ensayo del análisis de supervivencia, la PR cambia (PR=0,84; IC del 95% - 0,70; 1,02, p=0,08).

Otras medidas supervivencia demostraron esencialmente lo mismo. No se observó una diferencia significativa en la supervivencia a los 12 meses (OR 1,03; 0,74-1,43) o a los 24 meses (OR 0,92; 0,68-1,25). Un promedio ponderado combinado de las razones de supervivencia media que incluyó siete ensayos (742 mujeres) fue similar (PR 0,98; 0,72-1,34).

Análisis de subconjuntos
Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de subconjuntos identificados de manera prospectiva. No se encontraron tendencias evidentes para sugerir un efecto de edad, estado menopáusico o patrón de enfermedad metastásica sobre la eficacia de cualquiera de las dos modalidades de tratamiento. La mayoría de las pacientes de estos ensayos tenía tumores de estado de los receptores hormonales desconocido. Los resultados fueron similares independientemente de que el tratamiento fuera de primera línea o posterior a otra quimioterapia o hormonoterapia.

La opinión común de que la hormonoterapia es menos efectiva cuando existen metástasis viscerales no fue apoyada por los análisis de subconjuntos realizados en el ensayo más grande (ANZBCTG), ni por el hecho de que más del 50% de las pacientes de todos los ensayos combinados tenía una enfermedad visceral. Los análisis post hoc restringidos a los estudios de mayor calidad sugieren que es improbable que haya un beneficio de supervivencia significativo que apoye la quimioterapia.

Tasas de respuesta tumoral
Una estimación combinada de tasas de respuesta informadas en ocho ensayos que incluyeron 817 mujeres muestra una ventaja significativa de la quimioterapia sobre la hormonoterapia con RR=1,25 (1,01-1,54; p=0,04). Sin embargo, los dos ensayos más grandes (ANZBCTG; Taylor) muestran tendencias opuestas, y una prueba de heterogeneidad fue de p=0,0009. (discutido posteriormente)

Toxicidady calidad de vida
Había poca información disponible sobre toxicidad y calidad de vida. Seis de los siete ensayos publicados de forma completa hicieron comentarios sobre el incremento de la toxicidad con la quimioterapia, mencionando náuseas, vómitos y alopecia. Tres de siete hicieron comentarios sobre aspectos de la calidad de vida. En un ensayo (Dixon) se observó que hubo una mejoría igual en el estado funcional (una medida de función física) con la quimioterapia y la hormonoterapia. En otro ensayo (Clavel), se dijo que la calidad de vida era mejor en el brazo de hormonoterapia. En un tercer ensayo (Priestman), la calidad de vida se midió formalmente con escalas análogas lineales y fue mejor con la quimioterapia.


DISCUSIÓN

Ante la creciente llegada de drogas citotóxicas de creciente sofisticación y mayor costo para el tratamiento del cáncer de mama, es importante no perder de vista los beneficios de la hormonoterapia. En la enfermedad metastásica incurable, generalmente se considera razonable comenzar con la hormonoterapia cuando el tumor es receptor hormonal positivo.

Sin embargo, la base de pruebas para esta recomendación ha sido modesta. Solamente se ha realizado una revisión sistemática anterior a ésta (Stockler 2000), y solamente se identificaron dos ensayos aleatorios. Además, existe consenso en que las pacientes con metástasis viscerales tienden a responder mejor a la quimioterapia, y debido a este concepto es posible que se evite innecesariamente la hormonoterapia.

Los ensayos identificados en esta revisión son relativamente pequeños y de una calidad modesta. Sin embargo, la suma de las pruebas identificables indica que, en pacientes con cáncer de mama metastásico, un tratamiento que comience con hormonoterapia en lugar de quimioterapia (donde hay receptores hormonales) se asocia a una tasa inferior de respuesta tumoral pero con similar supervivencia global, menos toxicidad y un efecto incierto en la calidad de vida. El hecho de que muchas de las pacientes tratadas en estos ensayos no hayan tenido tumores endocrinosensibles significa que los datos de supervivencia pueden subestimar el efecto de la hormonoterapia. Esto refuerza la idea de que no hay desventajas al utilizar la hormonoterapia antes de la quimioterapia.

Esta revisión no identificó ningún subconjunto de pacientes que se haya beneficiado preferentemente de (o haya sido dañado por) una u otra modalidad de tratamiento, pero la información sobre esta cuestión fue muy escasa. En este caso, las comparaciones indirectas de los ensayos fase 2 podrían ser una mejor fuente de información. Mientras tanto, parece prudente administrar primero la quimioterapia cuando hay una enfermedad de progresión rápida.

Se identificaron pruebas de heterogeneidad entre los ensayos, al menos para la tasa de respuesta tumoral, y quizás también para la supervivencia. Los gráficos de embudo (funnel plots) no sugirieron con firmeza un sesgo de publicación, y las razones para tal heterogeneidad deben seguir siendo especulativas. Es posible que se encontraran diferencias significativas entre los ensayos en la proporción de pacientes que tenían receptores hormonales verdaderamente positivos. Es de esperar que esto afecte las eficacias relativas de la quimioterapia y hormonoterapia, y puede explicar la heterogeneidad.

¿Cómo deberían considerarse los resultados de esta revisión teniendo en cuenta los tratamientos que no estaban disponibles al momento de realizarse estos ensayos? Primero, debería ser habitual en la actualidad disponer de información precisa acerca del estado de receptores hormonales, al menos en Occidente. Es de esperar que esto aumente el uso adecuado de la hormonoterapia. Segundo, en la actualidad la hormonoterapia puede ser más efectiva que en décadas anteriores. Los inhibidores de aromatasa como tratamiento para mujeres postmenopáusicas probablemente sean un poco más efectivos que el tamoxifeno, y también un poco menos tóxicos (para una revisión ver Henderson 2002), mientras que un tratamiento combinado con hormonoterapia para mujeres premenopáusicas es superior al tamoxifeno o a la supresión ovárica (Klijn 2001). De esta manera, esta revisión puede subestimar aún más los efectos de la hormonoterapia sobre la supervivencia.

A la inversa, los nuevos agentes citotóxicos como los taxanos también pueden ser más efectivos que algunos agentes quimioterapéuticos antiguos, aunque en la actualidad hay una escasez de datos extensos sobre la supervivencia global. (Ghersi D 2001). Ciertamente, algunos nuevos agentes son menos tóxicos. Los tratamientos de apoyo como los antagonistas 5HT3 también son más efectivos para aliviar los efectos secundarios de la quimioterapia. De esta manera, esta revisión puede sobrestimar la toxicidad de la quimioterapia.

En resumen, no se espera que estas consideraciones alteren las conclusiones centrales de esta revisión.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

En las pacientes con cáncer de mama metastásico y donde hay receptores hormonales, se recomienda tratar primero con hormonoterapia en lugar de quimioterapia, a menos que la enfermedad sea de progresión rápida.

Implicaciones para la investigación

Se justifica que se realicen ensayos adicionales que utilicen agentes citotóxicos y endocrinos modernos y puntos finales de calidad de vida. Sin embargo, una política pragmática de iniciar la hormonoterapia y después de su fracaso pasar a un tratamiento citotóxico se considera válida y se considera que puede disminuir la necesidad de ensayos adicionales.


AGRADECIMIENTOS

Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group), NHMRC Clinical Trials Centre.
Libby Weir (Grupo Cochrane de Cáncer de Mama) duplicó la obtención de datos a partir de curvas de supervivencia.
Martin Stockler calculó los promedios ponderados combinados para las supervivencias medias.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Nil known


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyANZBCTG 
MethodsRCT 
ParticipantsPost-menopausal women with metastatic breast cancer 
InterventionsAC v tam 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
progression-free survival
toxicity 
NotesMulti-centre, international trial
Randomisation achieved by opaque sealed envelopes derived from computer-generated random number list. Unclear who opens envelope.
Age: up to 70
Opened to accrual July 1978, closed June 1981
All patients randomised included in analysis
Included first-line for MBC 
Allocation concealment
StudyAbe 
MethodsRCT 
ParticipantsPre, peri and post-menopausal women with advanced or recurrent breast cancer with measurable or evaluable disease (proportion metastatic unclear) 
InterventionsCAF v MPA 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
toxicity 
NotesMulti-centre, national trial
Randomisation achieved over phone to central office who randomly assigned patients to treatment (method unclear)
Mean age 50.7 (chemo) and 53.9 (endo)
Opened to accrual Feb 1990, closed July 1991
Included first-line and second-line for MBC 
Allocation concealment
StudyClavel 
MethodsRCT 
ParticipantsPost-menopausal women with breast cancer 
InterventionsCMF v tam+androgen 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
toxicity 
NotesCentres not assessable
Randomisation method not assessable
Age: over 65
Accrual dates not known. Published 1982.
Included first-line for MBC 
Allocation concealment
StudyDixon 
MethodsRCT 
ParticipantsPost-menopausal women with advanced breast cancer (88% metastatic) relapsing within 6 months of starting chemotherapy 
Interventionsmitox v MA 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
progression-free survival
toxicity 
NotesCentres not assessable
Randomisation method not assessable
Median age 64 (43-78) in MA and 61 (42-75) in mitox
Date opened and closed to accrual unclear. Published in 1992.
Included second-line for MBC 
Allocation concealment
StudyEdinburgh 
MethodsRCT 
ParticipantsWomen with local or systemic advanced breast cancer considered to be beyond control by local treatment alone 
InterventionsCyclical CAF/CMF v MDPA 
Outcomesno outcome information available 
Notesno information available 
Allocation concealment
StudyGoldenberg 
MethodsRCT 
ParticipantsWomen with progressive metastatic breast cancer 
Interventions5FU v androgen 
Outcomesresponse 
NotesRandomisation and Centres not assessable
Published 1975
Mean age 60 (31-81) 
Allocation concealment
StudyPriestman 
MethodsRCT 
ParticipantsPre, peri and post-menopausal women with locally recurrent (40%) or metastatic (60%) breast cancer 
InterventionsFACV v various 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
toxicity 
NotesCentres not assessable
Randomisation achieved by sequentially numbered sealed envelopes. Unclear who opened envelope.
Age: not assessable
Unknown date opened to accrual, closed Dec 1976. 92/100 available for assessment.
Included first-line for MBC 
Allocation concealment
StudyRosner 
MethodsRCT 
ParticipantsWomen with metastatic breast cancer 
InterventionsA/FCP v adrenal 
Outcomesresponse rate
toxicity 
NotesCentres not assessable
Randomisation method not assessable
Age: not assessable
Date opened and closed to accrual not assessable. Abstract published 1974.
Included first-line and second-line for MBC 
Allocation concealment
StudyTashiro 
MethodsRCT 
ParticipantsPre, peri and post-menopausal women with metastatic breast cancer 
InterventionsFAC v adren/ooph 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival 
NotesCentres not assessable
Randomisation method not assessable
mean/median age 49.5 (endo) and 53.8 (chemo)
Opened to accrual Sep 1979, closed Dec 1983
Included first-line and second-line for MBC 
Allocation concealment
StudyTaylor 
MethodsRCT 
ParticipantsElderly women with metastatic breast cancer 
InterventionsCMF v tam 
Outcomesresponse rate
median survival
overall survival
time to treatment failure 
NotesMulti-centre, international trial
Randomisation achieved for most patients by phone call to central office. 41 (23%) randomised by sealed envelope. Age: over 65
Opened to accrual Mar 1978, closed Dec 1981
Included first-line for MBC 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Cole 1973 Allocation to treatment was by date of birth 
Newsome 1 Described as "comparative" study. Randomisation status uncertain. 
Villalon 1993 Over 30% of patients had locally advanced breast cancer 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Abe{Solo datos publicados}
*Abe O, Asaishi K, Izuo M, Enomoto K, Koyama H, Tominaga T, Nomura Y, Ohshima A, Aoki N, Tsukada T. Effects of medroxyprogesterone acetate therapy on advanced or recurrent breast cancer and its influences on blood coagulation and the fibrinolytic system. Surg Today 1995;25(8):701-710.

ANZBCTG{Solo datos publicados}
*ANZBCTG. A randomized trial in postmenopausal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cytotoxic therapy given sequentially or in combination. The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group, Clinical Oncological Society of Australia. J Clin Oncol 1986;4(2):186-193.

Forbes JF. A randomized trial of sequential antioestrogen/cytotoxic chemotherapy versus sequential cytotoxic chemotherapy/antioestrogen therapy, versus combined modality therapy, in 339 patietns with advanced breast cancer. Reviews on Endocrine-related Cancer 1986;Suppl 18:43-50.

Clavel{Solo datos publicados}
*Clavel B, Cappelaere JP, Guerin J, Klein T, Pommatau E, Berlie J. Management of advanced breast cancer in post-menopausal women. A comparative trial of hormonal therapy, chemotherapy, and a combination of both. Semaine des Hopitaux 1982;58(34):1919-1923.

Dixon{Solo datos publicados}
*Dixon AR, Jackson L, Chan S, Haybittle J, Blamey RW. A randomised trial of second-line hormone vs single agent chemotherapy in tamoxifen resistant advanced breast cancer. Br J Cancer 1992;66(2):402-404.

Dixon AR, Jackson L, Chan SY, Badley RA, Blamey RW. Continuous chemotherapy in responsive metastatic breast cancer: a role for tumour markers?. Br J Cancer 1993;68(1):181-185.

Dixon AR, Jackson L, Ellis IO, Elston C, Nicholson RI, Chan S, Blamey RW. A randomized study of mitozantrone and megesterol acetate in tamoxifen resistant advanced breast cancer. Br J Cancer YR:1990. ;62(Suppl 12):31..

Edinburgh{Solo datos publicados}
*Scottish Cancer Therapy Network. Edinburgh Controlled Trials for Breast Cancer: Systemic Therapy in the Treatment of Advanced Breast Cancer. UKCCCR Register. unknown:www.ctu.mrc.ac.uk.ukcccr/home.html..

Goldenberg{Solo datos publicados}
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Priestman{Solo datos publicados}
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Hormonoterapia versus quimioterapia
Medida de resultadoNro de estudiosNo. de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 tasa de respuesta tumoral7767Riesgo Relativo [Fijo] [IC 95%]1.25 [1.01, 1.54]
02 supervivencia a los 12 meses6679Odds-ratio [Fijo] [95% IC]1.03 [0.74, 1.43]
03 supervivencia a los 24 meses6679Odds-ratio [Fijo] [95% IC]0.92 [0.68, 1.25]
04 proporción de riesgo para la supervivencia global6692[95% CI]0.94 [0.79, 1.12]
05 PR para la supervivencia global sin Priestman5600[95% CI]0.84 [0.70, 1.02]
06 tasa de respuesta tumoral (con Rosner)9874OR de Peto [IC del 95%]1.42 [1.06, 1.90]
07 supervivencia global por calidad6692[95% CI]0.94 [0.79, 1.12]


CARÁTULA
Titulo

Quimioterapia sola versus hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Wilcken N, Hornbuckle J and Ghersi D.

Contribución de los autores

NW diseñó la revisión, desarrolló el protocolo, identificó, seleccionó y evaluó críticamente los estudios para su inclusión en la revisión, aplicó los criterios de elegibilidad, obtuvo e introdujo datos, analizó los datos y redactó el primer borrador del manuscrito.
JH evaluó críticamente los estudios para su inclusión en la revisión, aplicó los criterios de elegibilidad, obtuvo datos y revisó el borrador y las versiones finales del manuscrito.
DG colaboró en el diseño de la revisión y en el desarrollo del protocolo, verificó dos veces la elegibilidad y la calidad, y revisó el borrador y las versiones finales del manuscrito.

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2003/2
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente26 febrero 2003
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Nicholas Wilcken
Department of Medical Oncology
Westmead Hospital
Westmead
2145
NSW
AUSTRALIA
tel: 61 2 9845 6954
nicholasw@westgate.wh.usyd.edu.au
fax: 61 2 9845 6391
Número de la Cochrane LibraryCD002747
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • U.S. Army Medical Research Acquisition Activity (DAMD17-99-1-9392) USA
Recursos internos
  • NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney AUSTRALIA
  • Westmead Hospital, Sydney AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Agents, Hormonal [therapeutic use]; Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Tamoxifen [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.