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Hidroxiurea para la enfermedad de células falciformes

Davies S, Olujohungbe A, Jones AP
Fecha de la modificación más reciente: 25 de noviembre de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de febrero de 2001

Esta revisión debería citarse como: Davies S, Olujohungbe A, Jones AP. Hidroxiurea para la enfermedad de células falciformes (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La anemia de células falciformes es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes en todo el mundo. Está asociada con morbilidad de por vida y reducción de la esperanza de vida. La hidroxiurea, un fármaco quimioterapéutico que se administra por boca, aumenta la hemoglobina fetal y, como tal, se espera que mejore algunos de los problemas clínicos de la anemia de células falciformes.

Objetivos

Evaluar los efectos del tratamiento de hidroxiurea en los pacientes con anemia de células falciformes de todos los tipos, de cualquiera edad, independientemente del ámbito.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos controlados sobre hemoglobinopatías perteneciente al Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que comprende referencias identificadas a partir de búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas, búsquedas manuales en revistas pertinentes, y en libros de resúmenes de actas de congresos.

Fecha de la búsqueda más reciente: Noviembre 2003.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que comparan el uso de la hidroxiurea oral durante 1 mes o durante más tiempo con placebo, el tratamiento estándar u otras intervenciones para el tratamiento de pacientes con anemia de células falciformes.

Recopilación y análisis de datos

Ambos revisores evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos de los dos estudios incluidos, de manera independiente.

Resultados principales

Mediante la búsqueda se encontraron 2 ensayos, que informaron resultados de un total de 324 adultos y niños que fueron apropiados para su inclusión en la revisión. De los datos proporcionados en los informes publicados sólo podría analizarse 1 estudio (el estudio de MSH a los Estados Unidos de América). Este estudio reveló las diferencias pronunciadas a favor del tratamiento con hidroxiurea en comparación con el placebo en cuanto a la tasa anual de crisis, el uso de transfusiones, y las complicaciones potencialmente mortales (en particular, el síndrome torácico agudo falciforme). No se informaron efectos adversos graves en ningún estudio.

Conclusiones de los autores

Si bien la hidroxiurea parece ser eficaz y segura en adultos con anemia falciforme tipo SS severamente afectados durante un período de 2 años, se requieren estudios adicionales para dilucidar su función en otros grupos de pacientes y para otras enfermedades.

Esta revisión debería citarse como:
Davies S, Olujohungbe A, Jones AP Hidroxiurea para la enfermedad de células falciformes (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La hidroxiurea aumenta la hemoglobina fetal en muchas personas con anemia de células falciformes

La hemoglobina es la sustancia dentro de los eritrocitos que transporta el oxígeno por todo el cuerpo. La enfermedad de células falciformes (ECF) es una enfermedad genética hereditaria que produce un trastorno en la hemoglobina. Se forman cristales en el eritrocito, bloqueando el flujo sanguíneo y causando dolor y daño del órgano. El aumento del nivel de hemoglobina fetal en los individuos afectados puede reducir los efectos de la enfermedad. Esto es porque la hemoglobina fetal dificulta la formación de cristales de la hemoglobina falciforme dentro del eritrocito. La revisión de los ensayos halló que el fármaco hidroxiurea es eficaz en el aumento de la hemoglobina en las personas con ECF sin ningún efecto adverso.


ANTECEDENTES

Las hemoglobinopatías, incluida la enfermedad de células falciformes (ECF) son los trastornos hereditarios más frecuentes en el mundo. La ECF afecta a los pueblos del África Subsahariana, los países árabes, el mediterráneo, el subcontinente indio, el Caribe y América del Sur, así como los afroamericanos y los descendientes en otras partes del mundo de los inmigrantes de los países mencionados anteriormente. La mutación genética les otorga alguna ventaja a los portadores contra el paludismo y por este motivo ha persistido.

La ECF es la familia de trastornos hereditarios recesivos de la hemoglobina que es responsable del transporte del oxígeno de los eritrocitos por el organismo. Las personas que heredan sólo un gen falciforme y el gen normal para la hemoglobina adulta (HbA) son los portadores de la célula falciforme (rasgo de la célula falciforme o AS) y son personas sanas. Cuando las personas son homocigotas porque han heredado dos genes falciformes (SS) presentan anemia de células falciformes, una afección clínica variable por la cual la gran mayoría de los pacientes padecen algunos ataques de dolor y ven reducida su esperanza de vida. La ECF clínicamente significativa también ocurre en los individuos que heredan el gen drepanocítico de un progenitor y otra variante del gen de hemoglobina del otro progenitor, como la hemoglobina C (SC) o un gen de ß-talasemia (Sß + o SßO). La hemoglobina falciforme, cuando no transporta oxígeno, se polimeriza distorsionando el eritrocito en el estadio "falciforme" clásico. Los problemas clínicos se plantean predominantemente como resultado de la anemia crónica y el bloqueo de los vasos sanguíneos pequeños, que detiene el suministro de oxígeno a los tejidos y/o que causa dolor o daño en los órganos.

El problema clínico más frecuente es el dolor que causa más del 90% de los ingresos hospitalarios agudos (Brozovic 1987) y morbilidad significativa en la comunidad (Fuggle 1996). Si bien el 13% muere antes de los 20 años de edad en el mundo desarrollado (Leikin 1989), la supervivencia mediana para la SS es de 42 años en los hombres y 46 años en las mujeres, y para SC es 60 años y 68 años respectivamente (Platt 1994). La muerte generalmente asociada con la anemia de células falciformes y es causada ya sea por insuficiencia orgánica crónica consecuentes del proceso falciforme o como resultado de un evento catastrófico agudo, como el accidente cerebrovascular (Powars 1983), el síndrome torácico agudo falciforme, el secuestro esplénico (Rogers 1978) u otras complicaciones (Gray 1991).

El tratamiento actual de la ECF apunta a la prevención (incluida la profilaxis neumocócica) y evitación de los factores que precipitan la crisis (como la deshidratación, la infección y los resfríados), con tratamiento sintomático de la crisis de dolor cuando ocurre, incluida la analgesia adecuada, los antibióticos apropiados, la rehidratación y el uso prudente de la transfusión sanguínea (Davies 1997a; Davies 1997b; Steinberg 1999).

Durante mucho tiempo se ha reconocido que los niveles elevados de hemoglobina fetal (HbF) pueden mejorar los efectos clínicos de la anemia de células falciformes (Perrine 1978; Platt 1994). Esto es porque la hemoglobina fetal dificulta la formación de cristales de la hemoglobina falciforme dentro del eritrocito. Esta cristalización es la patología fundamental en la ECF. Cuanto mayor sea la cantidad de hemoglobina fetal, mayor será la inhibición. En 1985 se demostró por primera vez que la hidroxiurea eleva los niveles de hemoglobina fetal en la ECF (Veith 1985). Se cree que tiene este efecto como resultado de la supresión que causa de la médula ósea. Estudios en los seres humanos culminados en un ensayo controlado aleatorio doble ciego en Fase 3 publicado en 1995 (Charache 1995).

La hidroxiurea es un fármaco oral económico (£15 o US$22 mes) pero se requiere la monitorización frecuente del recuento sanguíneo del paciente. Además, hay efectos secundarios reconocidos como las citopenias (recuentos bajos de leucocitos o plaquetas) y ocasionalmente las náuseas, del mismo modo que cualquier fármaco de quimioterapia. Es, por consiguiente, importante examinar en su totalidad, el trabajo en relación con el uso de la hidroxiurea en la ECF, evaluar la efectividad del fármaco en adultos y niños, y en los diferentes tipos de ECF, los regímenes de dosificación y si el ámbito parece influir el resultado, es decir, países desarrollados versus países en desarrollo. Se propuso examinar pruebas en relación con la repercusión de la hidroxiurea en la evolución natural de la ECF y en la esperanza de vida.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue determinar si el uso de la hidroxiurea en las personas con ECF:

(1) altera el patrón de eventos agudos, incluido el dolor;
(2) previene, retrasa o revierte la disfunción orgánica;
(3) altera la supervivencia y la calidad de vida;
(4) está asociada con efectos adversos.

Además, se esperaba evaluar si la respuesta a la hidroxiurea en la ECF varía con el tipo de anemia falciforme, la edad del paciente, la duración y la dosis del tratamiento y el ámbito de asistencia sanitaria.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos aleatorios o cuasialeatorios independientemente del idioma. Se incluyeron ensayos en los que se utilizaban métodos cuasialeatorios, como alternancia, si contaban con pruebas suficientes de que los grupos de tratamiento y de control eran similares desde el comienzo.

Tipos de participantes

Esta revisión está limitada a los estudios de la hidroxiurea en la ECF solamente. Para cuantificar completamente el daño potencial y la toxicidad de este fármaco, podría ser necesario realizar una revisión adicional en todos los grupos de pacientes tratados con hidroxiurea.

Personas de cualquier edad con anemia de células falciformes SS, SßO, SC, Sß + (comprobado mediante electroforesis y prueba de solubilidad falciforme, con estudios familiares o pruebas de ADN según corresponda).

Tipos de intervención

La hidroxiurea oral en cualquier de sus fórmulas en todas las dosis, comparadas con placebo o el tratamiento estándar (ningún placebo) durante períodos de 1 mes o más tiempo.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias
(1) Alteración del dolor medido en días en el hospital, paciente ambulatorio/visitas al servicio de accidentes y emergencias por tratamiento opiáceo y escalas de autoevaluación de los pacientes
(2) Enfermedades potencialmente mortales, incluido el síndrome torácico agudo, el accidente cerebrovascular y el secuestro esplénico agudo
(3) Muerte durante el ensayo
(4) Medidas de hemoglobina fetal (HbF o células F) y recuentos de neutrófilos

Medidas de resultado secundarias
(5) Otros marcadores indirectos de respuesta incluida la hemoglobina, volumen celular medio, recuento de plaquetas y crecimiento
(6) Calidad de vida, ausencias en la escuela/empleo, integración en la sociedad, escala de registro de la sensación de bienestar y función global, p.ej. Karnosky
(7) Medidas de daño orgánico: bazo, (eritrocitos picados) enfermedad pulmonar crónica falciforme (factor de transferencia), hígado, insuficiencia renal crónica (creatinina), úlcera de pierna de priapismo, daño neurológico (p.ej. (Cociente de Inteligencia [CI])
(8) Se registró cualquier efecto adverso o toxicidad informados de la hidroxiurea

Se planificó agrupar los datos de resultados en los que se midieron a 3, 6 y 12 meses y anualmente en lo sucesivo. Cuando los datos de resultado se registraban en otros períodos de tiempo, también fueron considerados para el análisis.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Se identificaron estudios pertinentes del registro de ensayos de hemoglobinopatías del Grupo con los términos "sickle cell AND hydroxyurea".

El registro de hemoglobinopatías está compuesto por búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (actualizado en cada nueva publicación) y búsquedas trimestrales en MEDLINE. Se identificaron los trabajos no publicados mediante búsquedas en los libros de resúmenes de cinco congresos principales: la European Haematology Association conference; la American Society of Hematology conference; el British Society for Haematology Annual Scientific Meeting; los Caribbean Health Research Council Meetings; y el National Sickle Cell Disease Program Annual Meeting. Para ver todos los detalles de las actividades de búsqueda para el registro, remitirse a la sección pertinente del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística.

Se establecerá contacto con la compañía farmacéutica (Bristol Squibb Myers) que proveía la hidroxiurea antes de la próxima actualización de esta revisión.

Se evaluaron las referencias bibliográficas de todos los estudios y revisiones recuperados para obtener informes adicionales de los ensayos.

Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del grupo: Noviembre 2003.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos revisores (SCD y AO) aplicaron de forma independiente los criterios de inclusión, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los datos. La calidad metodológica fue evaluada según los métodos de ocultamiento y la generación de la secuencia de asignación al azar, cegamiento, si los datos estaban disponibles para realizar un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y si todos los participantes asignados al azar estaban incluidos en el análisis. No hubo desacuerdos entre los revisores.

En las actualizaciones futuras se buscarán los informes completos de los autores en los cuales se hayan publicado los ensayos con datos aparentemente incompletos, en forma de resumen, se presentarán en reuniones o se informarán a los co-revisores que parecen satisfacer los criterios para la inclusión, incluido el estudio belga (Belgian study 1996).

Los datos se combinaron por grupos de tratamiento asignado, independientemente del cumplimiento, exclusión posterior (independientemente de la causa) o pérdida de seguimiento, para permitir un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Para los resultados dicotómicos, se intentó calcular una estimación combinada del efecto del tratamiento para cada medida de resultado entre los estudios, (el riesgo de un resultado entre los pacientes asignados a un tratamiento en relación con el riesgo correspondiente entre los controles). Para cada ensayo, se calcularon los riesgos relativos con intervalos de confianza del 95% para todas las medidas de resultado dicotómicas importantes. El riesgo relativo (RR) se presenta en lugar de los odds-ratios, dado que los odds-ratios dan una impresión sobrestimada del tamaño del efecto donde las tasas del evento son altas, como es el caso de estos ensayos. Para las medidas de resultado continuas, se intentó calcular una estimación combinada del efecto del tratamiento, mediante la diferencia de medias ponderada (DMP).

Se propuso examinar la heterogeneidad entre los resultados del ensayo mediante la prueba recomendada por Higgins (Higgins 2003). Si se encontraba heterogeneidad significativa, entonces se habría examinado mediante un modelo de efectos aleatorios y análisis de subgrupos. Los análisis de subgrupos se harían según la edad, el tipo de ECF, el régimen de dosificación y el ámbito, si fuera posible. También se planificó realizar un análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica de los estudios, incluyendo y excluyendo los estudios cuasialeatorios.

Para el ensayo que tenía un diseño cruzado (cross-over) (Belgian study 1996) se planificó analizar estos datos mediante el enfoque recomendado por Elbourne (Elbourne 2002). Se realizará este análisis mediante el método de la varianza inversa genérica que no hemos podido usar dentro de la presente actualización.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron dos estudios a partir de la búsqueda; ambos reunían los requisitos para la inclusión, con un total de 324 niños y adultos (MSH 1995; Belgian study 1996).

El estudio de MSH fue un ensayo aleatorio y doble ciego multicéntrico norteamericano que comparó la hidroxiurea con placebo, durante 2 años en pacientes adultos de SS (MSH 1995) con el objetivo de aliviar la crisis de dolor. Se realizó en Bélgica un segundo estudio en niños con SS (Belgian study 1996). En éste participaron sólo 25 niños y adultos jóvenes con la intención de examinar el impacto en los eventos de dolor, en la hospitalización y también en la reactivación de la hemoglobina fetal. El estudio de MSH fue interrumpido cuando la media de seguimiento era de 21 meses, antes de que todos los pacientes hubieran completado los 24 meses planificados de tratamiento, debido a los efectos beneficiosos observados (MSH 1995).

En el estudio de MSH, se comenzó con hidroxiurea a dosis bajas (15 mg/kg/día) y se aumentó a 12 intervalos semanales de 5 mg/kg/día hasta la depresión leve de la médula ósea, dado que por neutropenia o trombocitopenia, a esa altura el tratamiento se detuvo (MSH 1995, informado en Handy 1996). Una vez que se había recuperado el recuento sanguíneo el tratamiento se reinició a 2,5 mg/kg/día menos que la dosis tóxica. Por consiguiente, el ensayo tenía como objetivo la máxima dosis tolerada (MDT) para los pacientes individuales dentro del ensayo.

El estudio de MSH fue cegado y el centro del estudio registró y archivó el volumen corpuscular medio (VCM) y los niveles de hemoglobina fetal, que no fueron observados por los médicos a cargo (MSH 1995). Esto se debe a que la mayoría de los pacientes con SS a quienes se les administra la hidroxiurea elevan sus niveles de VCM y de hemoglobina fetal. Las asignaciones de tratamientos podrían revelarse si su conocimiento alterara la atención médica posterior de un paciente. Además, el National Heart, Lung and Blood Institute de los EE.UU. aprobó el protocolo, revisó cada formulario de consentimiento de cada consultorio, proporcionó asesoramiento y supervisó la seguridad de los pacientes y el progreso del estudio al nombrar una junta que con el tiempo recomendó la interrupción del estudio, cuando los análisis provisionales mostraron que la hidroxiurea era eficaz. Los resultados de la variable principal del estudio de MSH (MSH 1995) (crisis de dolor) han sido publicados por Barton (Barton 1996). Esta actualización de la revisión incluye informes de medidas de resultado secundarias que informó recientemente Terrin (Terrin 1999) como parte del estudio de MSH (MSH 1995).

El segundo estudio fue en los niños de Bélgica con SS. Este estudio también fue controlado con placebo, aleatorio y cegado al paciente pero no al médico a cargo (Belgian study 1996). Además, este fue un estudio cruzado (cross over) que comenzó con 20 mg/kg/día y, a menos que se presentara citopenia, se elevaba a un máximo de 25 mg/kg/día (Belgian study 1996). En este estudio los pacientes fueron asignados al azar a la hidroxiurea o al placebo durante los 6 meses iniciales y luego se cruzaron al otro brazo. No hubo un período significativo o efecto de arrastre para las pruebas estadísticas realizadas en el número de hospitalizaciones y el número de días en el hospital.


CALIDAD METODOLÓGICA

El estudio de MSH se describió como doble ciego (médico y paciente), donde el tratamiento fue asignado en combinaciones de cápsulas de aspecto idéntico. Las asignaciones de tratamientos se hicieron centralmente mediante un programa informático para generar esquemas de asignación por bloques aleatorios separados para cada clínica. Los análisis del estudio de MSH fueron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y el documento declaró que "los pacientes cuyo tratamiento fue interrumpido por cualquier motivo estaban incluidos en todos los análisis en su grupo de tratamiento asignado". Se documentaron los retiros del estudio. Se interrumpió el tratamiento de estudio en 53 pacientes, y la razón principal fue inactividad y embarazo. Una lista completa de las razones se incluye en el estudio. No hubo ninguna discusión clara sobre el ocultamiento de la asignación y, por consiguiente, esto se ha calificado como poco claro (MSH 1995).

El estudio belga describió la asignación al azar de los pacientes como "a través de la extracción de sobres sellados, los pacientes eran asignados aleatoriamente a uno de las siguiente secuencias de tratamiento"; por consiguiente, la generación y la asignación de la secuencia de tratamiento no están claras de esta afirmación. La farmacia del hospital proporcionó el tratamiento y el placebo para cada paciente y ambos se describieron como "indistinguible". El ensayo fue realizado con simple ciego (el paciente desconocía el esquema de tratamiento pero el médico conocía el esquema de tratamiento) debido a la dificultad de cegar al médico a cargo al tratamiento recibido (Belgian study 1996). Hubo 3 pacientes que fueron excluidos del análisis debido a que no asistieron a la evaluación mensual a los 4 o 5 meses. No hubo discusión alguna sobre si se realizó o no un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis).


RESULTADOS

Los únicos resultados provisionales publicados del estudio belga son sobre la media de días en el hospital comparando a los pacientes con tratamiento entre sí, no con placebo, (Belgian study 1996). Por consiguiente, no es posible la comparación adicional entre el grupo de hidroxiurea y el grupo de control.

Las ventajas significativas en el grupo de hidroxiurea del estudio de MSH fueron la reducción de la aparición del síndrome torácico agudo falciforme (MSH 1995).

Medidas de resultado primarias
(1) Alteración del dolor
Ningún estudio publicó la alteración del dolor según fue definida en esta revisión. Los estudios tampoco publicaron las escalas de autoevaluación de los pacientes.

El estudio de MSH definió la crisis de dolor como una visita a un establecimiento médico, con una duración de 4 horas o más, que requería analgesia opiácea. El MSH ha publicado las crisis totales, las crisis durante la hospitalización, las tasas de crisis anuales y los momentos de la primera, segunda y tercera crisis (MSH 1995). La tasa promedio de crisis fue 5,1 (DE 7,3) en el grupo tratado y 7,9 (DE 9,6) en el grupo de placebo, la DMP -2,80 (IC del 95%: -4,74 a -0,86).

Ambos estudios (MSH 1995; Belgian study 1996) mostraron una notable alteración en la crisis de dolor en el grupo de hidroxiurea en comparación con los controles: el estudio de MSH mostró una reducción de la hospitalización y una reducción de la mediana del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera crisis (2,76 meses en el brazo de hidroxiurea en comparación con 1,35 meses en placebo) y la segunda crisis de dolor (6,58 meses en el grupo de hidroxiurea en comparación con 4,13 meses en el grupo placebo) (MSH 1995).

Se ha presentado información en relación con la analgesia usada por los pacientes en el estudio de MSH (MSH 1995), pero no se ha presentado según los grupos a los cuales los pacientes fueron asignados al azar (Ballas 1996).

El estudio belga reveló una estancia hospitalaria media de 5,3 días en el grupo tratado con hidroxiurea y 15,2 en el grupo de placebo (Belgian study 1996).

(2) Enfermedad potencialmente mortal
El estudio de MSH informó de datos específicos sobre la aparición del síndrome torácico agudo, accidente cerebrovascular, secuestro hepático y pacientes transfundidos (MSH 1995). Las ventajas estadísticamente significativas en el grupo de hidroxiurea eran las reducciones de la aparición del síndrome torácico agudo, RR 0,44 (IC del 95%: 0,28 a 0,68), mientras que muchos menos del grupo de hidroxiurea recibieron transfusiones, RR 0,67 (IC del 95%: 0,52 a 0,87).

Se presentó accidente cerebrovascular en 2 pacientes del grupo tratado y 3 del grupo de placebo, RR 0,64 (IC del 95%: 0,11 a 3,80).

(3) Muerte durante el ensayo
El estudio de MSH informó la muerte y las causas de muerte (MSH 1995). Ocurrieron 2 muertes en el grupo de tratamiento y 5 en el grupo de control, incluido un homicidio; estas diferencias no eran significativas. El seguimiento a largo plazo de los participantes en el estudio de MSH continua y se informa (Steinberg 2000). A todos los participantes se les ha ofrecido ahora tratamiento con hidroxiurea para que los datos informados después del período de estudio de MSH no estén controlados. Por consiguiente, los resultados no son analizados en esta revisión.

No hubo muertes durante el estudio belga (Belgian study 1996).

Medidas de resultado secundarias
(4) Medidas de hemoglobina fetal y recuento de neutrófilos
La HbF fue informado al comienzo y al final de ambos estudios, al igual que los recuentos de neutrófilos (MSH 1995; Belgian study 1996).

El estudio de MSH reveló el ascenso esperado en la HbF y células F en el grupo de hidroxiurea en comparación con el grupo de control. El aumento en la HbF en el tratamiento fue significativo DMP 3,9 (IC del 95%: 2,54 a 5,26) (MSH 1995).

El recuento de neutrófilos en el brazo de hidroxiurea del estudio de MSH fue significativamente inferior que el brazo de placebo al final del estudio, DMP -1,90 (IC del 95%: -2,51 a -1,29) (MSH 1995).

(5) Otros marcadores indirectos de respuesta
Ambos estudios informaron la Hemoglobina (Hb), el Volumen de Células Medias (VCM) y el recuento de plaquetas (MSH 1995; Belgian study 1996). Los cambios en el tratamiento con hidroxiurea fueron según lo informado anteriormente, en particular el aumento marcado en VCM.

(6) Calidad de vida
Ningún estudio informó inicialmente usar las medidas en relación con esta medida de resultado (MSH 1995; Belgian study 1996). El aumento de peso después de 2 años fue informado en el estudio de MSH como un aumento medio del 3% en el grupo tratado con hidroxiurea y del 6% en el grupo de placebo, que no es estadísticamente significativo. El estudio de MSH (MSH 1995) ha publicado en un resumen (Terrin 1999) la calidad limitada de los datos de vida recogidos a intervalos de 6 meses que presentan cambios en el valor inicial de 3 medidas de la Health Status Survey (encuesta de estado de salud (9 escalas)) y el Profile of Mood States (perfil de los estados de ánimo (4 escalas)) y la Ladder of Life (escalera de la vida); donde un cambio negativo o empeoramiento en todas las medidas informadas significa una reducción en la puntuación. A los 12 meses la General HealthPercepción (percepción de salud general) fue 1,6 por encima del valor inicial en el grupo tratado y 1,0 en el grupo de placebo, DMP 0,60 (IC del 95%: -0,18 a 1,38), la Social Function (función social) 0,4 en el grupo tratado y 0,2 en el grupo de placebo, DMP 0,20 (IC del 95%: -0,36 a 0,76), el Pain Recall (recuerdo de dolores) 0,7 en el grupo tratado y 0,3 en el grupo de placebo, DMP 0,40 (IC del 95%: -0,18 a 0,98) y The Ladder of Life (escalera de la vida) -0,1 en el grupo tratado y -0,5 en el grupo de placebo, indicando deterioro, DMP 0,40 (IC del 95%: -0,15 a 0,95). Un informe posterior del estudio de MSH informó de una mejoría marginal pero no significativa en la General Health Percepción al final del estudio DMP 0,4 (IC del 95%: -0,51 a 1,31) y ninguna diferencia significativa con un rango de otras medidas (MSH 1995).

(7) Medida de daño orgánico crónico
El estudio de MSH informó tasas similares de nuevas úlceras de pierna, RR 0,85 (IC del 95%: 0,44 a 1,64) y necrosis avascular del fémur y húmero, RR 0,97 (IC del 95%: 0,39 a 2,37), en ambos grupos (MSH 1995).

(8) Posibles efectos adversos de la hidroxiurea
En el estudio de MSH, la toxicidad en relación con el recuento sanguíneo fue definida como < 2500 x 10 9 neutrófilos/l, < 95 000 x 10 9 plaquetas/l y concentración de hemoglobina < 5,3 g/dl (MSH 1995). Con el uso de estas definiciones 120 de los pacientes tratados con hidroxiurea (79%) y 54 pacientes de placebo (37%) se tornaron "tóxicos" por lo menos una vez, dando lugar a una modificación de la dosis. Notablemente, ninguna infección estaba relacionada con la neutropenia y ningún episodio de "hemorragia" podía estar relacionado con la trombocitopenia.

Los efectos adversos posibles de la hidroxiurea estudiados por el estudio de MSH son la alopecía, la erupción cutánea, la fiebre, el trastorno gastrointestinal y otros eventos informados. No hubo diferencias significativas entre los grupos con estas medidas (MSH 1995).

No se informan efectos adversos en el estudio belga (Belgian study 1996).


DISCUSIÓN

El estudio de MSH es un estudio bien conducido que incluyó a 299 pacientes y demostró la ventaja significativa para aquellos pacientes con tres o más crisis de dolor por año en cuanto a la reducción de la crisis de dolor, la reducción del síndrome torácico agudo falciforme y el uso de la transfusión de sangre en pacientes adultos con SS tratada con hidroxiurea (MSH 1995).

El estudio belga parece apoyar estos resultados y, a pesar de ser un estudio pequeño, indica que los resultados tienen la probabilidad de ser similares para las crisis de dolor en los niños y adolescentes con SS tratados con hidroxiurea (Belgian study 1996). Sin embargo, todavía no están disponibles los datos completos para la comparación. Es más, para los fármacos que alteran la evolución natural de una enfermedad, como lo hace la hidroxiurea en la ECF, un estudio cruzado (cross-over) no es el mejor diseño de estudio. Además, como los números de pacientes ingresados en este ensayo son pequeños, se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales en niños. Tales ensayos en niños necesitan abordar la repercusión de la hidroxiurea en el desarrollo del cerebro, el CI, el crecimiento y el desarrollo, la prevención y el tratamiento del daño orgánico crónico así como las medidas de resultado buscadas en esta revisión.

El estudio de MSH no mostró una relación entre las características iniciales y el resultado para los siguientes parámetros (MSH 1995): el sexo, la edad, el número de gen de globina alfa, el número de gen "altos" de la FCP, el haplotipo de globina beta. Uno de los mecanismos de acción de la hidroxiurea es la elevación del nivel de HbF en los pacientes tratados (Rodgers 1990; Charache 1991; Charache 1992) mientras el estudio de MSH reveló además que, entre los pacientes tratados con hidroxiurea aquellos con las tasas de crisis inferiores tuvieron recuentos de neutrófilos más bajos, mientras que los pacientes con tasas de crisis más altas presentaron recuentos de neutrófilos mayores (MSH 1995).

El MSH no estaba diseñado para detectar un ningún nivel específico del efecto en la calidad de vida relacionada con la salud, por consiguiente, no es posible establecer ninguna conclusión firme a partir de los resultados informados en esta área (Terrin 1999). Sin embargo, los niveles moderados de mejoría en las cuatro medidas informadas son compatibles con la reducción de la variable principal en la crisis.

Los pacientes de MSH continúan con el seguimiento a largo plazo (MSH 1995) que tiene buena aceptación. Aunque no fue posible dentro del diseño del MSH continuar con el seguimiento a largo plazo dentro de los grupos de tratamiento asignados al azar, tales datos serían inestimables, p.ej. después de 8 años de seguimiento la única neoplasia informada es un caso de carcinoma in situ del cuello uterino, que tiene poca probabilidad de estar relacionado (Steinberg 2000). También se publican los valores de laboratorio de los pacientes de MSH a los 8 años (Kutlar 2000)

La hidroxiurea es un agente quimioterapéutico que bloquea la síntesis del ADN inhibiendo la ribonucleótido reductasa. Por consiguiente, es de esperarse citopenias cuando se aumenta la dosis del fármaco. Claramente, con monitorización de laboratorio cuidadosa y educación apropiada para los pacientes la citopenia rara vez debe representar un problema mayor, según lo han demostrado 2 estudios incluidos (MSH 1995 y Belgian study 1996), a pesar de la nota preventiva de Vichinsky (Vichinsky 1994).

Por su condición de agente quimioterapéutico, los efectos citostáticos de la hidroxiurea son diferentes de los de la radiación, los agentes alquilantes y otros fármacos anticancerosos, de muchos de los cuales se sabe que aumentan el riesgo de desarrollo de leucemia o cáncer. Seguimiento a largo plazo de los pacientes que reciben la hidroxiurea para otros diagnósticos, incluida la policitemia rubra vera (Berk 1995; Fruchtman 1994; Najean 1997), la trombocitemia esencial (Sterkers 1998) y la cardiopatía cianótica (Triadou 1994) no han demostrado aumento alguno en las neoplasias en aquellos pacientes con médulas óseas normales y ningún aumento significativo en los otros grupos.

El estudio de MSH también ha demostrado otra toxicidad a menudo relacionada con los agentes quimioterapéuticos como alopecía, erupción cutánea, trastorno GI y fiebre, no por ser significativamente más frecuente en el grupo tratado con hidroxiurea comparado con el grupo de placebo (MSH 1995).

Los estudios preliminares que utilizan la hidroxiurea en la ECF indicaron un aumento de peso, atribuido a la mejoría general en la salud de los pacientes y la disminución en la actividad de la médula ósea mientras se administraba hidroxiurea. Esto no se ha confirmado en el estudio de MSH, que informó un aumento de peso general del 3% en el brazo tratado y del 6% en el brazo de placebo a los dos años (MSH 1995).

La seguridad del tratamiento de hidroxiurea en el embarazo sigue siendo poco clara. Tres recién nacidos de padres tratados con hidroxiurea durante el estudio de MSH no mostraron evidencia alguna de defectos congénitos o anomalías del desarrollo durante el seguimiento temprano; estos datos se presentan en un tabla adicional (Tabla 01). Sin embargo, es importante, que se lleven a cabo todos los intentos para prevenir el embarazo en los pacientes y en sus parejas, dado que la magnitud del riesgo es desconocida.

Algunos de los estudios considerados para esta revisión pero excluidos por razones metodológicas son del mundo en desarrollo. (Lima 1997; El Alfy 2000; El-Hazmi 2000). Sus resultados indican que las respuestas de los pacientes pueden no ser diferentes de las informadas en los dos estudios incluidos. Los temas que quizá repercutan en las respuestas de los pacientes incluyen nutrición deficiente y presencia de una enfermedad co-existente, en particular, una infección como el paludismo y el VIH.

El acceso a la hidroxiurea como también a los servicios médicos puede estar limitado por la geografía o las circunstancias financieras, hecho que da lugar a las inquietudes por la inocuidad del fármaco si se monitoriza inadecuadamente. Sin embargo, es probable que las dosis inferiores que la dosis máxima tolerada a la que se pretende en el estudio de MSH también produzca una respuesta clínicamente significativa a la vez que proporciona un margen de inocuidad (MSH 1995). El estudio de MSH pretendió una dosis máxima tolerada (DMT) de hidroxiurea con dosis similares (20 mg/kg/día a 25 mg/kg/día) en el estudio belga (MSH 1995; Belgian study 1996). No obstante, dependiendo de qué mecanismos de acción subyacentes de la hidroxiurea son más importantes para la respuesta clínica, las dosis inferiores no sólo ofrecen mayor inocuidad y ahorro de costes sino que también pueden ser clínicamente eficaces. En efecto, Lima en 10 pacientes durante un estudio con aumento de dosis demostró una tendencia en el aumento de la Hb, el VCM y la HbF con aumento de la dosificación de hidroxiurea de 10 mg/kg/día a 15 mg/kg/día con una disminución no significativa en los neutrófilos y reticulocitos, dado que la dosis aumentó de 15 mg/kg/día a 20 mg/kg/día (Lima 1997).

El coste-efectividad no era un resultado considerado dentro de esta revisión. Sin embargo, publicaciones recientes del equipo de estudio de MSH (MSH 1995) abordan este tema (Moore 1999; Moore 2000 ) y demuestran que la hospitalización para la crisis de dolor representaba la mayoría de los costes en los dos brazos del estudio y los costes diferenciales proyectados para el año calculados entre la hidroxiurea y el placebo, media anual US$ 12 160 (IC del 95%: US$ 49 440 a US$ 414 880) para la hidroxiurea y US$ 17 290 (IC del 95%: US$ 13 010 a US$ 21 570) para el placebo.

La hidroxiurea puede prevenir la disfunción orgánica crónica o tratarla eficazmente. Lamentablemente, no existe ninguna prueba disponible de ensayos controlados aleatorios. Un área importante para la investigación futura es la del accidente cerebrovascular en la ECF. Hay varios informes de pacientes con ECF que padecen accidentes cerebrovasculares durante el tratamiento con hidroxiurea (Steinberg 2000; Kutlar 2000). Mientras Ware y colegas han presentado los resultados de 16 niños con ECF (ver tabla "Características de los estudios excluidos") tratados para prevenir la recurrencia de accidentes cerebrovasculares (Ware 1999). Sólo 3 de estos pacientes tuvieron un accidente cerebrovascular recurrente en su programa de tratamiento con hidroxiurea, que sugería que puede haber una función para la hidroxiurea en el tratamiento de estos niños. Se indica un ensayo controlado aleatorio que trata el accidente cerebrovascular como una variable principal, pero también considera otros temas de tratamiento, como el hematocrito en el régimen terapéutico.

Es importante reconocer que los pacientes elegibles tanto para el estudios de MSH como el estudio belga habían sufrido tres o más crisis durante los 12 meses anteriores, lo que representa sólo una proporción pequeña (8,3%) de pacientes con anemia de células falciformes cuando son comparados con la tasa de crisis de pacientes ingresados en el estudio de National Co-operative Study of Sickle Cell disease en los EE.UU. (Platt 1991). Otros pacientes de SS más levemente afectados pueden beneficiarse con la hidroxiurea, pero los ensayos controlados aleatorios cruciales quedan pendientes de realización.

Otros genotipos de ECF diferentes de SS han sido tratados con hidroxiurea. Los pacientes con Sßo parecen responder bien (Voskaridou 1995), mientras aquellos informados con Sß + son insuficientes para emitir un juicio. El único estudio pequeño de 6 pacientes de anemia falciforme encontrados en la búsqueda (Steinberg (SC) de 1997) sugiere efectos pequeños en los parámetros hematológicos en la mayoría con un aumento potencialmente significativo en la HbF en sólo uno con las dosis diarias de 1 000 mg de hidroxiurea.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La hidroxiurea parece ser eficaz en adultos con SS severamente afectados, sin embargo, esta conclusión está basada en dos ensayos que incluyen un número pequeño de pacientes. En el futuro bien puede demostrarse que tiene una función importante para los adultos menos severamente afectados así como para los niños. Sin embargo, su uso en la ECF no se autoriza en Europa y la homologación de la Federal Drug Authority en los EE.UU. es sólo para los adultos con SS. Por consiguiente, debe tenerse cuidado cuando es prescrito para los pacientes con enfermedad más leve de diferentes genotipos o para las indicaciones diferentes del dolor.

Se debe aconsejar a todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento sobre los riesgos conocidos y potenciales de la hidroxiurea en la ECF así como la necesidad de evitar el embarazo y continuar con el seguimiento a largo plazo.

Implicaciones para la investigación

Quedan muchas preguntas sin respuestas relacionadas con la función de la hidroxiurea en la ECF según se trata a continuación. Todas estas preguntas necesitan ser abordadas por ensayos controlados aleatorios apropiadamente estructurados. Sin embargo, es necesario un convenio internacional sobre un conjunto de datos iniciales comunes que deben obtenerse en tales ensayos para que puedan analizarse posteriormente mediante las técnicas de metanálisis, así como la necesidad de medidas estandarizadas y validadas para las crisis de dolor y la calidad de vida en los pacientes con ECF.

El seguimiento a largo plazo continuo de los pacientes del estudio de MSH con notificación regular de los resultados tiene buena aceptación. Los temas particulares para los ensayos futuros incluyen:

(1) la repercusión de la hidroxiurea en los niños con ECF;
(2) la función de la hidroxiurea en el tratamiento de las complicaciones específicas difíciles de tratar de ECF de todas las edades;
(3) el estudio del perfil de toxicidad a largo plazo de la hidroxiurea en la ECF;
(4) la repercusión de la dosificación de hidroxiurea en dosis baja (15 mg/kg/día) o en dosis media (20 mg/kg/día) en ECF;
(5) la función de la Hidroxiurea en los países en desarrollo;
(6) la repercusión de la hidroxiurea en otros grupos de pacientes de ECF.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido


NOTAS

Actualización de Febrero de 2002

Ahora se ha incorporado en la revisión la calidad de los datos de vida, presentados en un resumen por Terrin (Terrin 1999), que informa sobre el estudio de MSH (MSH 1995).


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBelgian study 1996 
MethodsRandomised cross-over study
HU versus Placebo control
Belgium, single centre. 
ParticipantsSS, 25 children, age 2 years to 22 years (median 9 years)
> 3 vaso-occlusive events reported in preceeding 12 months and/or history of CVA off transfusion (severe alloimmunisation or compliance), ACS, ASS. 
InterventionsCharacteristics of included studies Treatment period was for 6 months. 
OutcomesNumber of hospitalizations
Number of inpatient days
FBC
Hb F%. 
NotesOnly first 6-month period eligible for analysis.
Data only published for HU versus control as a 12-month study, so details requested from author. 
Allocation concealment
StudyMSH 1995 
MethodsRandomised parallel study
Double-blind placebo controlled study
USA, multicentre. 
ParticipantsSS, over 18 years of age who had reported more than 3 'crises' to treating physician in the preceeding 12 months and who had <15% HbA. Exclusions included: HbA >15%, pregnancy, opiate addiction, Other potent anti-sickling agents, cytopenia, CVA in the preceeding 6 years, HIV antibody +, prior HU therapy
152 randomised to HU and 147 given placebo. 
InterventionsHU starting at 15 mg/kg/day rising 12 weekly by 5 mg/kg/day unless marrow depression (then cessation of drug until recovery and restarted at 2.5 mg/kg/day lower i.e. maximum tolerated dose) for 2 years. 
OutcomesPain events - Attending hospital >4hrs & parenteral opiate treatment
'Crises' including ACS,CVA, priapism etc
Pain charts daily
Time to first and second crisis
FBC
F cells & HbF%
Dense cells. 
Notes93% follow up at 2 years, treatment stopped in 14 HU and 6 placebo participants.
Hb F% and pain diaries not reported. 
Allocation concealment
ACS: acute chest syndrome
ASS: acute splenic sequestration
CVA: cerebro-vascular accident
Cytopenia: refers to either neutropenia or thrombocytopenia, anaemia is also a risk but was not reported
HU: hydroxyurea


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Pregnancies in the MSH Study
HUPlacebo
PATIENTS   
Normal full-term delivery 
Elective termination 
   
PARTNERS OF PATIENTS   
Normal full-term delivery 
Spontaneous abortion 
Still pregnant 
   
TOTAL 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Belgian study 1996{Solo datos publicados}
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Hidroxiurea versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Crisis de dolor    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Crisis de dolor (tasas)00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
03 Número de participantes muertos o con complicaciones de la ECF que ponen en riesgo la vida durante el estudio    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Hemoglobina fetal    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Respuesta de neutrófilos    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Parámetros hematológicos como marcadores sustitutos de la respuesta a la hidroxiurea    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Parámetros hematológicos como marcadores sustitutos de la respuesta a la hidroxiurea    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
08 General Health Perception    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Función social    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Cambios en la Ladder of Life    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
11 Pain recall    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
12 Daño orgánico    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
13 Posibles efectos adversos del tratamiento con hidroxiurea    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Hidroxiurea para la enfermedad de células falciformes

Autor(es)

Davies S, Olujohungbe A, Jones AP

Contribución de los autores

SCD y AO concibieron la revisión y evaluaron los estudios.
SD redactó el borrador de la revisión y avala la misma.

Número de protocolo publicado inicialmente2000/3
Número de revisión publicada inicialmente2001/2
Fecha de la modificación más reciente25 noviembre 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 febrero 2001
Cambios más recientes Actualización de Noviembre de 2003 Se han incorporado en la revisión 2 referencias adicionales al estudio MSH de 1995 ya incluido.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos25 noviembre 2003
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Sally Davies
Director of Research & Development
Standards & Quality Business Group
Research & Development Division, Dept of Health
Richomnd House
79 Whitehall
London
SW1A 2NS
UK
tel: +44 20 72105982
sally.davies@doh.gsi.gov.uk
fax: +44 20 7210 5868
Número de la Cochrane LibraryCD002202
Grupo editorialCochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group
Código del grupo editorialHM-CF


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
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Recursos internos
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Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antisickling Agents [therapeutic use]; Hemoglobin SC Disease [drug therapy]; Hydroxyurea [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.