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Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad.

Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.
Fecha de la modificación más reciente: 18 de agosto de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de noviembre de 2002

Esta revisión debería citarse como: Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A. Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La minociclina es un antibiótico de tetraciclina que se usa frecuentemente en el tratamiento del acné vulgar moderado a severo. Aunque para los pacientes es más conveniente que las tetraciclinas de primera generación, ya que sólo necesita tomarse una o dos veces al día y puede tomarse con las comidas, es más caro. También se han expresado inquietudes acerca su seguridad después de las muertes de dos pacientes que tomaban el fármaco. No hay consenso entre los dermatólogos sobre los riesgos y los beneficios relativos de la minociclina. Ya que la mayor parte de la prescripción para el acné la realizan los médicos generales, es importante que las guías que se les proporcionan se basen en las mejores pruebas disponibles en lugar de juicios personales.

Objetivos

Compilar y evaluar las pruebas en la eficacia clínica de la minociclina en el tratamiento del acné vulgar inflamatorio. Los objetivos específicos fueron comparar la eficacia de la minociclina con otras farmacoterapias para el acné y compilar información sobre la incidencia de las reacciones adversas al fármaco.

Estrategia de búsqueda

Se identificaron los ensayos controlados aleatorios (ECA) de la minociclina para el acné vulgar mediante búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas; MEDLINE, EMBASE, Biosis, Biological Abstracts, International Pharmaceutical Abstracts, el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de la Piel (Cochrane Skin Group), Theses Online, el BIDS ISI Science Citation Index, el National Research Register, Current Controlled Trials y el Bids Index to Scientific and Technical Proceedings. Otras estrategias usadas fueron el cribaje de las referencias de los artículos obtenidos, la búsqueda manual de las principales revistas de dermatología y la comunicación personal con investigadores y compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Para reunir los requisitos para la revisión, los estudios debían ser ECA que compararan la eficacia de la minociclina en cualquier dosis con el control activo o placebo en los sujetos con acné vulgar inflamatorio. También se aceptaron los diagnósticos de acné papulopustuloso, polimorfo y nodular. No se excluyeron los estudios en base al idioma.

Recopilación y análisis de datos

Veintisiete ensayos controlados aleatorios cumplieron los critetrios de inclusión y fueron incluidos en esta revisión. Los comparadores usados fueron placebo (dos estudios), oxitetraciclina (uno), tetraciclina (seis), doxiciclina (siete), limeciclina (dos), clindamicina tópica (tres), eritromicina/cinc tópicos (uno), acetato/etinilestradiol de ciproterona (uno), isotretinoína oral (dos), ácido fusídico tópico (uno) y hubo un estudio de dosis respuesta. Dos estudios están en curso y aún no se ha establecido si un estudio adicional es un ECA. Las principales medidas de resultado usadas en los ensayos incluyeron recuentos de lesiones, las puntuaciones de los grados/severidad del acné y las evaluaciones globales de los médicos y pacientes, las reacciones adversas a los fármacos y las tasas de abandono. Dos evaluadores realizaron la evaluación de la calidad de cada estudio de forma independiente y se calculó un tamaño del efecto en los casos posibles. Tres ECA adicionales y tres estudios de seguridad fueron identificados por las búsquedas realizadas en noviembre de 2002; éstos se revisarán para una actualización importante a principios de 2003 cuando se espera que los resultados de dos estudios en curso estén disponibles.

Resultados principales

Los ensayos fueron generalmente pequeños y de calidad deficiente y en muchos casos los informes publicados no fueron adecuados para nuestro objetivo. No se intentó la agrupación de los estudios debido a la falta de medidas de resultado y variables principales de evaluación comunes y a la falta de disponibilidad de algunos datos primarios. Aunque se demostró que la minociclina es un tratamiento eficaz para el acné vulgar, en sólo dos estudios se observó que es superior a otras tetraciclinas. Estos dos estudios se realizaron en condiciones abiertas y tuvieron problemas metodológicos graves. Un tercer estudio reveló que es más eficaz que el ácido fusídico al 2%, aplicado tópicamente para las lesiones inflamatorias en el acné leve a moderado. La variación amplia entre los estudios en los números de eventos informados podría deberse a las diferencias en los modos en que se identificaron las reacciones adversas a los fármacos. Debido a esto no se pudo realizar una evaluación general de las tasas de incidencia de los eventos adversos asociados al tratamiento con minociclina. No se encontraron pruebas en los ECA que apoyaran los beneficios de la minociclina en el acné resistente a otros tratamientos y la dosis respuesta sólo se evaluó hasta ocho semanas de tratamiento.

Conclusiones de los autores

Es probable que la minociclina sea un tratamiento eficaz para el acné vulgar moderado, pero esta revisión no halló pruebas confiables en los ECA para justificar su uso continuo de primera línea, especialmente dado el diferencial de precio y las inquietudes que todavía se plantean acerca de su seguridad. Su eficacia en relación con otros tratamientos para el acné no se pudo determinar en forma confiable debido a la calidad metodológica deficiente de los ensayos y falta de elección coherente de las medidas de resultado. De igual manera el riesgo relativo de las reacciones adversas al fármaco no se pudo evaluar en forma confiable y no se pueden hacer recomendaciones en cuanto a la dosis apropiada que se debe usar. Se espera que esta revisión destaque la falta de adecuación de los ensayos de acné en general y promueva mejoras en la calidad metodológica y las normas de realización de los informes.

Esta revisión debería citarse como:
Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A. Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La minociclina es un antibiótico eficaz para el tratamiento del acné, aunque hay inquietudes con respecto a su seguridad y es más costoso que otros antibióticos similares.

La causa del acné no se conoce completamente pero los poros en la piel se bloquean e infectan debido a una acumulación de aceite de la piel excesivo, bacterias y otros tejidos. Los antibióticos reducen las bacterias y la inflamación y la minociclina se prescribe frecuentemente para tratar el acné. Sin embargo es más costoso que otros antibióticos similares y hay inquietudes con respecto a su seguridad. La revisión no halló pruebas confiables de que la minociclina sea mejor que otro tratamiento para el acné por lo que es necesario realizar más investigaciones.


ANTECEDENTES

El acné es la enfermedad de la piel más común de la adolescencia y pocos adolescentes escapan a la experiencia (Landow 1997; Stathakis 1997). La gravedad del acné varía considerablemente y en algunos individuos el acné persiste mucho más allá de la adolescencia debido a razones que todavía no están claras (Goulden 1997). El acné empieza generalmente en la pubertad cuando la producción de sebo (grasa) de los pequeños folículos pilosos en la cara y el tronco superior aumenta de manera significativa (Rothman 1997). La producción de sebo está controlada por las hormonas masculinas (andrógenos) en ambos sexos. En los folículos se forman manchas que responden anormalmente a las hormonas y producen cantidades excesivas de sebo en comparación con los folículos normales. Al mismo tiempo que aumenta la producción de sebo, algunas de las aberturas (poros) a través de las cuales fluye el sebo son bloqueadas por capas córneas constituidas por células de piel muerta. El sebo actúa como un nutriente para una bacteria que reside en la piel que se denomina Propionibacterium acnes (o más familiarmente, el "bacilo del acné"), que crece anormalmente en los folículos de las personas con los poros bloqueados. La bacteria libera sustancias que cruzan la pared delgada del conducto/luz folicular y producen inflamación en las capas más profundas de la piel (dermis), lo que causa enrojecimiento y la formación de pus.

A falta de un tratamiento eficaz, el acné persiste por un promedio de ocho a 12 años en la mayoría de las personas que lo padecen (Cunliffe 1996) antes de que se resuelva espontáneamente, generalmente, pero no siempre, poco después de los veinte años. El tratamiento convencional actúa al interferir con uno o más de los factores (descritos anteriormente) que causan la formación de manchas. Por lo tanto, frecuentemente se utilizan farmacoterapias que reducen la producción de sebo o el bloqueo de los poros o que inhiben el crecimiento del bacilo del acné (Leyden 1997). Se han probado enfoques alternativos para el tratamiento del acné como el control de la dieta, el tratamiento de relajación, la homeopatía, las hierbas chinas y la asistencia psicológica, especialmente en los pacientes que no quieren usar los métodos convencionales durante períodos prolongados. Sólo la isotretinoína oral (Roaccutane (TM)), que actúa mediante la supresión de la producción de sebo, a menudo cura el acné (Saurat 1997). Los otros tratamientos disponibles, incluidos los antibióticos y los agentes que desbloquean los poros, sólo detienen la formación de manchas mientras se utiliza el fármaco y por consiguiente debe usarse en forma completa y continua. La isotretinoína oral es un teratógeno (un fármaco como la talidomida que puede causar anomalías en el feto) y causa efectos secundarios significativos, por consiguiente la prescripción está limitada a los individuos con acné grave, persistente o que no responde a los fármacos alternativos. También se recomienda en los pacientes que forman cicatrices fácilmente así como los que están afectados emocionalmente (Ortonne 1997). Por lo tanto, los antibióticos siguen siendo el tratamiento más ampliamente indicado para el acné, y los antibióticos orales son indicados con mayor frecuencia que los tópicos; las tetraciclinas, especialmente la minociclina, encabezan la lista (Garner 2000).

Los ensayos clínicos evalúan la eficacia de un fármaco, que es su funcionamiento en situaciones controladas, y por consiguiente proporcionan una estimación del mejor resultado posible del tratamiento. Sin embargo, en realidad cuando el tratamiento se toma dentro del contexto de la vida diaria normal, estos resultados rara vez se logran. Esto se puede atribuir a una variedad de factores, uno de los cuales es el cumplimiento del paciente con el esquema de tratamiento recomendado. El tratamiento exitoso del acné requiere tratamiento continuo y los pacientes a menudo tienen expectativas poco realistas y por consiguiente se desaniman cuando no se evidencia una mejoría inmediata (Rasmussen 1983; Korczak 1989). Muchos casos evidentes de fracaso del tratamiento se han atribuido al cumplimiento deficiente con la medicación (Katsambas 1998) y en una encuesta reciente 80/120 pacientes con acné entrevistados tres meses después de recibir tratamiento admitieron no haber cumplido con su tratamiento (Adami 1998). Las diversas razones que se proporcionaron fueron los efectos secundarios en el 20% de los pacientes, la falta de una mejoría visible en el 26%, la pereza en el 29% y el olvido en el 25%. Los adolescentes son notoriamente malos para cumplir con un tratamiento (Fotheringham 1995) y dado que el acné es una afección crónica y requiere cumplimiento persistente durante períodos largos, los tratamientos con regímenes sencillos son más aceptables. Esto dependerá de si la medicación se tiene que tomar con el estómago vacío, cuántas vez al día se tiene que tomar, el perfil del efecto secundario y, en el caso de los tratamientos tópicos, si la aplicación es aceptable desde el punto de vista cosmético. La aceptabilidad se puede medir mediante la evaluación directa de las preferencias de los pacientes o mediante medidas sustitutas como el cumplimiento y las tasas de abandono.

Actualmente se prefiere el uso de la minociclina en el tratamiento del acné debido a diversas ventajas observadas sobre las otras tetraciclinas que se han promovido mediante una estrategia de comercialización muy fructífera. Uno de los beneficios bien divulgados de la minociclina es que es más conveniente para los pacientes para tomar ya que, debido a la semivida prolongada, sólo es necesario tomarla una o dos veces al día y puede tomarse con alimentos. Esto es en contraposición a la (oxi)tetraciclina, que se debe tomar con el estómago vacío hasta cuatro veces al día. Los médicos también perciben frecuentemente que la acción se inicia más rápidamente que la de la (oxi)tetraciclina y que produce beneficios en el acné que no responde a otro tratamiento (Knag93). Además, aunque la relación exacta entre los niveles bacterianos y la gravedad de acné no se ha definido en forma clara, los estudios in vivo han mostrado que la minociclina produce una mayor reducción de los niveles dermatológicos de la Propionibacterium acnes en comparación con la tetraciclina (Eady 1990a; Leyden 1996) y hay un menor nivel de resistencia bacteriana a la miociclina (Eady 1993). También se considera frecuentemente que los efectos de la minociclina persisten luego del tratamiento debido a su alta lipofilicidad y su alta distribución resultante en el organismo (Chopra 1992; Leyden 1982). La minociclina es la única tetraciclina que está disponible en una fórmula de liberación modificada que teóricamente mejora el cumplimiento del paciente ya que sólo es necesario tomarla una vez al día. Sin embargo, otras tetraciclinas de segunda generación, como la limeciclina y la doxiciclina, también se pueden tomar una vez al día, y debido a que la minociclina tiene una semivida tan larga, es posible discutir sobre si en realidad es necesario tomarla dos veces al día. Aunque los niveles séricos obtenidos a partir de la fórmula de liberación modificada no son significativamente diferentes de los niveles logrados con la fórmula de dos veces al día estándar (Gardner 1997), ningún estudio comparó los niveles obtenidos con la fórmula de liberación modificada con la fórmula estándar de minociclina de 100 mg una vez al día.

Muchas de las ventajas farmacológicas de la minociclina sobre las tetraciclinas de primera generación se deben a su mayor liposolubilidad (Colaizzi 1969). Como resultado, el 90% de una dosis oral se absorbe en el tracto gastrointestinal y las concentraciones plasmáticas máximas se logran de dos a tres horas después de la administración oral (Macdonald 1973). La distribución del fármaco en el tejido adiposo y en la unión proteica sérica alta extiende la vida media a 16 o 18 horas, y es detectable en la orina hasta 180 horas después de tomar la última dosis (Bernard 1971). Se considera que los niveles sanguíneos continuos resultantes se traducen biológicamente en concentraciones en la piel más elevadas y una mejor penetración en el sebo (Macdonald 1973; Lude85), aunque esta postura se ha cuestionado (Aubin 1989). El perfil de absorción y el estado de concentración constante también varía significativamente entre los individuos, lo que no se puede explicar por el tamaño y el peso de los sujetos (Leyden 1985), y hay considerable variación y superposición en las concentraciones séricas que se logran con dosis de 100 mg ó 200 mg por día (Gardner 1997; Eady 1993). La observación de que el perfil de absorción de la minociclina no es afectado significativamente por el contenido del estómago (Leyden 1985) ha sido discutida por un estudio reciente que mostró que la presencia de alimentos en el estómago redujo la absorción de la minociclina entre el 2 y el 51% (Meyer 1996).

Como resultado de la mejor absorción de la minociclina, es necesario administrar dosis inferiores y permanece menos fármaco activo en el tracto gastrointestinal, lo que reduce al mínimo los trastornos a la microflora residente que a menudo resultan en malestar gastrointestinal (Fanning 1977). Sin embargo, la minociclina y otras tetraciclinas de segunda generación presentan un mayor espectro e incidencia de reacciones farmacológicas adversas, que se ha sido asociado a su acumulación en el tejido adiposo y su vida media larga resultante (Ruef 1996). Inicialmente la atención se centró en los efectos secundarios vestibulares de la minociclina (Williams 1974; Gump 1977) pero con el uso continuo, se han evidenciado otros efectos secundarios que causaron un debate periódico sobre la seguridad del uso de la minociclina en el tratamiento del acné (Basler 1979; Wright 1988; Davies 1989 ). Parece que hay tres modelos de reacciones específicas graves; las reacciones de toxicidad relacionada con la dosis de aparición temprana que dan lugar a disfunciones de un solo órgano; las reacciones de hipersensibilidad (que se presentan como neumonitis, eosinofilia, nefritis y síndrome similar a la enfermedad del suero) y los trastornos autoinmunes (síndrome similar al lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune y poliarteritis nodosa). Los problemas de seguridad han aumentado durante los cinco últimos años después de la publicación de un artículo en el BMJ que destacó el riesgo de insuficiencia hepática potencialmente mortal con dos muertes documentadas (Gough 1996). Pronto siguieron informes adicionales (Knowles 1996; Beneton 1997;Crosson 1997; MacNeil 1997; Shapiro 1997) y en consecuencia los niveles de prescripción de la minociclina descendieron a un 62% del nivel de los trimestres anteriores (Ferguson 1998). La controversia subsiguiente sobre la seguridad de la minociclina motivó varios artículos con diferentes opiniones de los dermatólogos en cuanto a los riesgos y beneficios relativos de la minociclina y tetraciclina para el tratamiento del acné (Cunliffe 1996; Fessler 1996;Ferner 1996;Beneton 1997;Seukeran 1997).

Además de la consideración de los riesgos y beneficios relativos de las intervenciones, lamentablemente en la situación actual de gastos de asistencia sanitaria más elevados, se debe considerar el costo beneficio comparativo. La minociclina es más costosa que los otros antibióticos orales utilizados para el tratamiento del acné y a una dosis de 100 mg por día, cuesta entre 2,9 a 4,8 veces más que la (oxi)tetraciclina (1 g por día) en el Reino Unido según la fórmula (Drug Tariff Jan 2000). Esta diferencia de precio varía entre los países. En 1998, los farmacéuticos de la comunidad, con un costo total de £15,6 millones, dispensaron 539 000 prescripciones de minociclina, que es el 69,1% de la cantidad total gastada en tetraciclinas para todas las indicaciones. Esto es en comparación con el £10,9 gastado en el mismo año en 1,3 millones de prescripciones de preparaciones tópicas para el acné. La fórmula de liberación modificada fue la más frecuentemente indicada y constituyó el 73,7% del número total de artículos (PCA 1997). Aunque es difícil evaluar qué proporción de estos totales se prescribió para el acné, se ha calculado que aproximadamente el 65% de la minociclina que se utiliza en los Estados Unidos es para el tratamiento del acné (Stern 1996) y es razonable sugerir que la mayor parte de la fórmula de liberación modificada es para el tratamiento del acné. Estas cifras subestiman la prescripción para el acné ya que no incorporan las prescripciones que se escriben y se dispensan en los hospitales.


OBJETIVOS

El objetivo fue realizar una revisión sistemática de todas las evaluaciones confiables de la eficacia clínica de la minociclina en el acné. Específicamente los objetivos fueron:
1. Comparar la eficacia de la minociclina con el placebo y otras farmacoterapias para el acné (tanto orales como tópicas).
2. Compilar datos sobre la incidencia (como el número de pacientes que informaron reacciones adversas al fármaco, RAF) de los efectos secundarios asociados con el tratamiento con minociclina y determinar si el riesgo aumenta con la dosis o la duración del tratamiento.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) prospectivos en los cuales la minociclina se comparó con placebo u otro tratamiento activo en los pacientes con acné vulgar eran elegibles para la inclusión si se utilizaba al menos una medida de resultado generalmente aceptada. Los ensayos no se excluyeron en base al idioma y se incluyeron los ensayos abiertos.
Se reconoce que es poco probable que ocurran RAF en los ensayos clínicos que incluyen números relativamente pequeños de pacientes con períodos de seguimiento corto y por consiguiente los cálculos de la frecuencia de tales eventos no se pueden obtener mediante la agrupación de los datos de varios ensayos pequeños. Además, los sistemas de informe espontáneo y los informes de casos no son fuentes fiables, ya que el número de reacciones adversas es incierto debido a que el informe es selectivo y no se conoce el número de pacientes que recibió el tratamiento general. Por consiguiente, la información sobre la incidencia de las RAF menos frecuentes y más severas asociadas con la minociclina se buscó de los estudios controlados que proporcionaron una indicación clara del numerador (es decir, el número de eventos adversos) y el denominador (el número de pacientes tratados).

Tipos de participantes

Los pacientes con un diagnóstico de acné vulgar en la cara o el tronco superior. También se aceptaron los estudios que utilizaron el diagnóstico de acné papulopustuloso, inflamatorio, juvenil o polimorfo. No se realizaron restricciones para la edad o el sexo y se incluyeron los datos de las pacientes que utilizaban anticonceptivos orales. Se incluyeron los ensayos que reclutaron solamente pacientes con acné nodular pero se consideraron por separado.

Tipos de intervención

Los estudios que estudiaron la minociclina en cualquier dosis, comparada con placebo u otro tratamiento activo (tópico u oral). Los estudios que permitieron el uso de medicaciones tópicas o fármacos orales contra el acné se incluyeron si ambos grupos de tratamiento fueran tratados en forma equivalente y los resultados del estudio se interpretaron de acuerdo con esto.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado de interés fueron aquellas que calcularon la eficacia clínica o la aceptabilidad de los pacientes de una manera definida. Existen muchos métodos diferentes que se utilizan para evaluar la eficacia clínica y actualmente no existen pruebas de su validez relativa, confiabilidad o respuesta. Por consiguiente, se incluyeron los recuentos de lesiones (totales o inflamadas y no inflamadas por separado), las puntuaciones de gravedad del acné, la evaluación general de los médicos y la autoevaluación de los pacientes.

Los investigadores consideran ampliamente que los recuentos de lesiones inflamadas son el instrumento que con más probabilidad detecta y cuantifica los cambios relacionados con el tratamiento, pero es importante incluir los cambios de la gravedad de la enfermedad evaluados por los pacientes. Muy ocasionalmente se utilizaron los índices de la calidad de vida y discapacidad como medidas de funcionamiento psicosocial en los ensayos de acné. Las medidas de utilidad como la voluntad de pago y aceptación también han sido poco utilizadas aunque ambas son válidas como medidas del valor para los pacientes del tratamiento recibido y se buscaron pruebas de su uso en los ensayos de minociclina.

Los datos sobre la incidencia general de las RAF, la incidencia de los trastornos gastrointestinales y la incidencia de las RAF que hacen necesaria la interrupción del tratamiento se analizaron para cada estudio a fin de evaluar la seguridad relativa de cada intervención. La aceptabilidad de cada tratamiento fue juzgada directamente o mediante las pruebas del cumplimiento y las tasas de abandono generales. Se excluyeron los estudios en que sólo se utilizaron marcadores alternativos de la eficacia (como la inhibición del crecimiento de las propionibacterias cutáneas).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Skin Group

Se realizó una búsqueda a fin de identificar todos los estudios, sin tener en cuenta el diseño, mediante la investigación del tratamiento con minociclina para el acné desde su introducción en el uso clínico. Se utilizó la siguiente estrategia:

1. Búsqueda electrónica
A fin de aumentar la recuperación, se utilizaron las palabras de texto "minocyclin *" y "acne" en lugar de encabezados (subject headings). El fármaco también está registrado como minociclina y clindomicina en algunos países y también se usaron estos términos. Las búsquedas también se realizaron mediante los nombres comerciales Minocin, Aknemin y Klindocin. La búsqueda electrónica inicial se realizó en noviembre de 1995 y se repitió regularmente hasta setiembre de 1999 a fin de asegurar que no se pasaran por alto publicaciones recientes. La búsqueda se repitió en noviembre de 2002 a fin de identificar ECA adicionales para esta actualización. Aunque el uso de los términos de búsqueda amplios significó que se recuperaron muchos estudios irrelevantes, aseguró que no se pasara por alto ninguno. Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicas siguientes:
MEDLINE (1966 hasta el presente )
BIDS EMBASE (1980 hasta el presente)
EDINA BIOSIS (1985 hasta el presente)
Biological Abstracts (1982 hasta el presente)
International Pharmaceutical Abstracts (1970 hasta el presente)
El registro del ensayos del Grupo Cochrane de la Piel
Theses Online (1970 hasta el presente)
National Research Register
Current Controlled Trials

Además, cada uno de los estudios recuperados se buscó como una cita en el BIDS Science Citation Index (1981 hasta el presente) y se realizó una búsqueda en las BIDS Index to Scientific and Technical Proceedings (1982 hasta el presente) mediante los términos dermatología, piel y acné.

2. Búsqueda de referencias
Las referencias citadas por los estudios recuperados mediante la búsqueda electrónica y los artículos de revisión se inspeccionaron a fin de identificar otros ensayos anteriores.

3. Búsqueda manual
Se identificaron artículos de revisión sobre el tratamiento del acné mediante una búsqueda de MEDLINE. Se realizaron búsquedas en éstas y en las colecciones de las bibliotecas locales de libros/series universitarias /tesis de grado relacionadas con el acné. Se buscó cada edición de tres revistas de dermatología importantes (la British Journal of Dermatology, la Archives of Dermatology y la Clinical and Experimental Dermatology) publicadas desde la introducción de la minociclina en 1967 a fin de identificar los ensayos que no habían sido indexados en las bases de datos electrónicas.

4. Contacto personal
Una vez que se realizó una búsqueda minuciosa, se envió una lista de los ECA identificados al primer autor de cada estudio y 42 expertos en acné a fin de preguntarles acerca de su conocimiento de ensayos adicionales publicados o no publicados. Esta lista también se envió a Wyeth-Lederle, los productores originales de la minociclina y a Medicis que comercializan la minociclina en los Estados Unidos. También se estableció contacto con los departamentos de información de fármacos de 16 compañías farmacéuticas que producen otros tratamientos para el acné.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Cuando se identificaba un estudio, se registraba la cita y se localizaba una copia del informe. Los estudios escritos en idiomas diferentes del inglés se tradujeron en forma completa si no se podía comprobar que eran aleatorios o controlados mediante la inspección inicial. Luego dos revisores (SEG y EAE) evaluaron de forma independiente cada estudio para ver si cumplía con los criterios de inclusión para la revisión. Cualquier discrepancia, que no fuera debido a un error sencillo, se resolvió mediante discusión. Cuando no fue posible resolver los desacuerdos mediante una discusión, el artículo fue agregado a la lista de evaluaciones pendientes y se estableció contacto con los autores del estudio para obtener aclaraciones adicionales. Las publicaciones duplicadas se consideraron en conjunto.

EXTRACCIÓN DE LOS DATOS
Los formularios de obtención de datos se diseñaron y probaron en una muestra de cinco ensayos a fin de detectar cualquier instrucción de codificaciones confusa o incompleta. Se realizaron las revisiones y los formularios resultantes se probaron nuevamente. Se realizó un doble proceso de abstracción y EAE y SEG obtuvieron los datos de forma independiente. Cualquier discrepancia que no fuera debido a un error sencillo se resolvió mediante discusión o se estableció contacto con los autores de los estudios. Solamente se obtuvieron los datos del primer estadio de los ensayos cruzados (cross-over) a fin de excluir los efectos aditivos potenciales en la segunda fase.

De cada estudio se obtuvo la siguiente información sobre las variables clave que caracterizaban a los participantes, las intervenciones y los resultados:

  • Información del estudio: Autor; el estado de publicación (informe completo/resumen/datos no publicados); fecha de publicación; auspicio; ámbito: publicación dual.
  • Las variables clave que caracterizaban el estudio: Diseño general; tipo de ensayo [paralelo o cruzado (cross-over)]; número de pacientes asignados a cada grupo de tratamiento. duración del estudio; cegamiento de los pacientes, proveedores y evaluadores de resultados; número y razón de los abandonos.
  • Las variables clave que caracterizaban la intervención: Dosis; duración; uso de tratamiento concomitante; higiene de la piel; retiros de tratamientos anteriores (orales y tópicos); control de la exposición a la luz ultravioleta; instrucciones al paciente; si la dosis se tomó con el estómago vacío; pruebas del control del cumplimiento.
  • Las variables clave que caracterizaban a los pacientes: Número de pacientes incluidos: método de reclutamiento; edad promedio general; gravedad inicial del acné; comparabilidad de los grupos de estudio al ingreso; número en la evaluación final; porcentaje de pacientes no incluidos en el análisis; criterios de inclusión y de exclusión.
  • Datos de resultado: Para las medidas de resultado continuas como el recuento de lesiones o el grado de las lesiones, se obtuvieron los datos brutos sobre los promedios y la dispersión. Donde se habían utilizado resultados categóricos, se registró el número de pacientes en cada grupo y el denominador. Donde era posible se utilizaron los resultados de los análisis por intención de tratar (intention-to-treat analyses) en lugar de los datos de un análisis por protocolo/eficacia. Si los datos no eran claros o no estaban incluidos en el informe del ensayo, se estableció contacto con el autor principal del artículo a fin de solicitarle ayuda y aclaración. Si los datos no se podían obtener por estos métodos y sólo los datos parciales del informe estaban disponibles, los valores se calcularon en los casos posibles y si no, el informe del autor de la significación se informó en forma tabular.
  • Reacciones adversas a los fármacos: Los datos sobre el número y el tipo y cómo se obtuvo la información. En algunos casos la información sólo estaba disponible sobre el número de eventos adversos de manera que no se pudo determinar el denominador y por consiguiente esta información se consideró por separado.
  • Otra información: El sesgo de publicación se estudió mediante la comparación de los resultados de los ensayos publicados y no publicados. Se asumió el sesgo de expectativa en todos los ensayos abiertos y en aquellos en los cuales los investigadores principales fueron responsables de la obtención de los datos subjetivos.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD
Se realizó un análisis de los componentes de calidad (Greenland 1994), mediante el cual en cada estudio se evaluaron los componentes específicos metodológicos y sustantivos que pudieran influir en la validez de los resultados. Los componentes metodológicos se relacionan con el diseño general y la ejecución de los ensayos, mientras que los componentes sustantivos son específicos para el tema que se está considerando (Glass 1981). Los siguientes criterios se tomaron como indicadores de buena calidad:

  • Componentes metodológicos(CONSORT 1994): tamaño de la muestra incluida adecuado; se siguió el protocolo de asignación al azar correcto; ocultamiento de la asignación; comparabilidad inicial de los grupos; se estudió la confiabilidad y la validez de las medidas de resultado; los retiros (número y razón) se mencionaron con claridad; todos los pacientes se incluyeron en el análisis; el método de análisis fue apropiado.
  • Componentes sustantivos (Eady 1990b): duración adecuada del estudio; la gravedad del acné en el momento de la inclusión se mencionó con claridad; criterios de inclusión/exclusión explícitos y adecuados; retiro del tratamiento anterior adecuado (cuatro semanas para el tratamiento oral y dos semanas para el tópico); uso de medicación concomitante prohibido; control del cumplimiento del paciente; (oxi)tetraciclina tomada con el estómago vacío; instrucciones a los pacientes claras; estandarización de los hábitos de higiene de la piel; control de la exposición a la luz ultravioleta; sitio de la evaluación uniforme; número y el momento de la evaluación estandarizados; variabilidad interevaluador de la evaluación.

Los ensayos fueron evaluados de forma independiente por dos revisores (EAE y SEG) y los desacuerdos se resolvieron por discusión. Los resultados se describen cualitativamente en la "Tabla de estudios incluidos". Los estudios abiertos y con cegamiento simple no se excluyeron de la revisión, pero el grado de cegamiento y el potencial de sesgo resultante se consideraron en la interpretación de los resultados.

SÍNTESIS DE LOS DATOS
En esta revisión, el análisis intentó incluir a todas las personas que se habían asignado al azar a la minociclina o los tratamientos de control (un análisis por intención de tratar). Donde los investigadores no habían hecho esto, cuando fue posible, los revisores dieron a los casos perdidos en el seguimiento el peor resultado. Por ejemplo, se supuso que las pérdidas eran fracasos del tratamiento y se incluyeron en el análisis. Los efectos de esta presuposición se probaron con un análisis de sensibilidad mediante la comparación de estos resultados con aquellos obtenidos cuando sólo se incluyeron los datos de los que completaron el ensayo.

Donde se utilizaron los datos continuos como los recuentos de lesiones o los grados desde el valor inicial, se obtuvo la desviación media y error/estándar del cambio desde el valor inicial en cada evaluación y se calculó la Diferencia de Medias Estandarizada. En la mayoría de los casos no fue posible obtener estos datos directamente del informe de los ensayos u obtenerlos de los autores/promotores de los ensayos. Si se proporcionaba el valor p o la estadística t, se utilizaban para calcular el tamaño del efecto, de lo contrario se utilizaba el informe de la significación de los autores. En muchos casos, no se proporcionó la varianza del cambio en el recuento/grado y se calculó mediante la varianza combinada del valor inicial y las desviaciones estándar de la variable principal de evaluación. Esto representa un enfoque conservador en cuanto al error tipo I y por lo tanto se realizó un análisis de sensibilidad mediante la comparación del tamaño del efecto con el calculado mediante la desviación estándar de las variables principales de evaluación.

Si los autores del estudio habían designado un punto de corte para la determinación de la efectividad clínica (p.ej., una reducción del 40% en el recuento de lesiones inflamadas; o el logro de grado 2 en una escala de calificación), éste también se usó y se calculó el odds-ratio (OR), que es la razón de las probabilidades de un resultado favorable entre los individuos asignados al tratamiento con las probabilidades correspondientes entre los del grupo control. De la misma manera, los resultados de las evaluaciones de los pacientes y médicos se dicotomizó en los casos necesarios (p.ej., en "mejoró" o "no mejoró") y se calculó el OR. Nuevamente, en caso de necesidad, el impacto de esta presuposición se sometió a un análisis de sensibilidad mediante la comparación de los resultados obtenidos a diversos valores de punto de corte (p.ej., el uso de "mejoría excelente" versus "buena mejoría").

Los datos sobre las RAF más frecuentes se resumieron como el número de pacientes que padecieron un evento en comparación con el número de pacientes tratados con el fármaco. Los odds-ratios se calcularon para la incidencia general de cualquier reacción adversa al fármaco, para las reacciones adversas que hacían necesario la interrupción del tratamiento y para la incidencia de los trastornos gastrointestinales.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Las estrategias de búsqueda identificaron 72 estudios de la minociclina en el acné, 29 de los cuales se publicaron en idiomas diferentes del inglés. Las búsquedas de las bases de datos electrónicas localizaron 57 estudios, cinco más se encontraron en las listas de referencias, cuatro a través de las respuestas al cuestionario, cuatro mediante búsquedas manuales de las revistas, uno de los datos en el archivo del auspiciante y uno mediante la comunicación personal. Treinta y dos estudios se identificaron como ECA y por consiguiente cumplieron con los criterios primarios de inclusión de la síntesis. De éstos, se halló que dos eran publicaciones duplicadas (Shee89 y Shee90; Rabb85 y Fall85) y uno era un análisis intermedio (Laux87) y como resultado había en realidad sólo 29 ensayos distintos. En uno de éstos todos los pacientes recibieron minociclina y luego se asignaron al azar para recibir estreptoquinasa (Varidase) o placebo (Rand81) y por consiguiente este ensayo fue excluido. Otro ensayo (Will01) está en curso y no se informará hasta el 2001. Once ensayos fueron aparente o manifiestamente no cegados y se decidió no excluir estos estudios sino interpretar los resultados en la consideración del sesgo que a menudo se asocia con los ensayos abiertos. Por lo tanto se incluyeron en la revisión veintisiete estudios que cumplieron con los criterios primarios de inclusión. De éstos, sólo 26 se pudieron evaluar ya que los datos para Revu93 no se pudieron obtener a partir del autor o los promotores, Wyeth-Lederle. Un estudio adicional (Lude85) identificado mediante la búsqueda manual) está a la espera de evaluación ya que no resulta claro de la información obtenida hasta la fecha si se utilizó asignación al azar para asignar los pacientes a los grupos de estudio. En total, se incluyeron 3031 sujetos en los 27 ensayos incluidos en la revisión, con tamaños de la muestra individuales que oscilaban de 18 a 325 (promedio: 85).

Las búsquedas realizadas para esta actualización identificaron tres ECA adicionales (Dren01; Fern00; Pier02) y una publicación adicional (Goll01) de un ECA ya incluido en esta revisión (Cunl98). Las reacciones adversas asociadas con la minociclina se estudiaron en dos revisiones sistemáticas (Schl00; Lawr00) y un estudio de base de datos (Seam01). Estas siete publicaciones se revisarán para una actualización importante que se terminará a principios de 2003, cuando se espera que los resultados de dos ECA en curso adicionales también estén disponibles (Will01; Mann00). Se identificaron seis ECA adicionales que no cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión, principalmente debido a los resultados no clínicos usados en los estudios (Bodo97; Goul96; Klig98; Leyd96; Nish96; Pabl75).

Entre los ensayos identificados había considerable variación en la elección del comparador y en la dosis de minociclina. Los regímenes de tratamiento oscilaron de 100 mg por día en una o dos dosis divididas a 100 mg ó 200 mg inicialmente seguidos de 50 ó 100 mg después de las cuatro primeras semanas. En uno caso, se administraron 100 mg en días alternados después de las dos primeras semanas, como recomienda el fabricante en Francia (Cunl98). Un estudio investigó la eficacia clínica de la fórmula de liberación modificada producida por Wyeth-Lederle, pero no se pudieron obtener los resultados para el análisis (Revu93). La fuente de financiamiento sólo se identificó explícitamente en el informe en 6/25 estudios publicados, aunque en otros cinco casos uno de los coautores fue empleado por los fabricantes de uno de los tratamientos de los estudios.

Sólo se identificó un ensayo controlado con placebo que utilizó una dosis de 200 mg de minociclina durante los siete primeros días que luego se redujo a 100 mg a partir de entonces (Hers76). Cuarenta y tres pacientes fueron reclutados en el estudio y se utilizó un diseño cruzado (cross-over) doble ciego con cada fase que duró cinco semanas. Se identificó un estudio de dosis respuesta que comparó la minociclina en una dosis de 100 mg una vez al día durante ocho semanas con 100 mg diarios durante dos semanas que luego se redujeron a 50 mg durante seis semanas adicionales (Dren98). El estudio se realizó en condiciones de doble ciego y reclutó 325 pacientes.

Seis ensayos compararon la minociclina con la tetraciclina. De éstos, tres compararon la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con cápsulas de tetraciclina idénticas en dosis de 250 mg dos veces al día (Cull76Hubb82, Samu85) Sin embargo, la duración de los estudios osciló de 12 a 24 semanas y los ensayos variaron considerablemente con respecto a las medidas de resultado, los criterios de ingreso y los puntos de evaluación. Tres ensayos que utilizaron una dosis más elevada de tetraciclina no fueron cegados aparentemente (solamente Rupi85 menciona el cegamiento). Dos (Khan93 y Rupi85) compararon la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con la tetraciclina en dosis de 500 mg dos veces al día (Khan93) o con una dosis no especificada (Rupi85). El otro (Fall85) comparó las cápsulas de 100 mg de minociclina una vez al día con las cápsulas de 250 mg tetraciclina administradas de tres a cuatro veces al día. Los tres ensayos duraron 12 semanas pero nuevamente, hubo considerable heterogeneidad en lo que se refiere a los criterios de ingreso y las medidas de resultado. Un séptimo ensayo comparó la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con la oxitetraciclina administrada en cuatro dosis de 250 mg durante las cuatro primeras semanas y luego 250 mg dos veces al día a partir de entonces durante 12 semanas (Blec87).

La minociclina se comparó con otras tetraciclinas de segunda generación en ocho estudios. La limeciclina fue un comparador en dos estudios, el más grande de éstos utilizó la minociclina en una dosis inicial de 100 mg por día durante dos semanas y luego 100 mg en días alternados a partir de entonces (Cunl98). La limeciclina administrada en dos cápsulas de 150 mg por día durante dos semanas seguidas de una cápsula de 150 mg por día durante el resto del ensayo de 12 semanas. Se utilizó un diseño con doble simulación (double-dummy) para que los pacientes siempre recibieran un tratamiento activo y un placebo. El segundo estudio (Scho94) fue un estudio abierto de minociclina en dosis de 100 mg una vez al día durante dos semanas seguidas de 100 mg en días alternados durante diez semanas. Se usaron dos grupos de comparador; la limeciclina en dosis de 150 mg dos veces al día durante dos semanas seguidas de 150 mg una vez al día durante diez semanas y la doxiciclina en dosis de 100 mg por día durante dos semanas seguidas de 50 mg por día durante aproximadamente diez semanas.

Seis ensayos adicionales, que incluyeron 385 pacientes, compararon la minociclina con la doxiciclina aunque dos también usaron un tratamiento tópico concomitante: Smit78 utilizó dos veces al día la aplicación de una fórmula combinada de ácido salicílico al 5% p/v y resorcinol al 5% p/v y Harr88 administró simultáneamente una fórmula de clorhexidina al 4% p/v y una fórmula de peróxido de benzoilo al 5% p/v. Los seis ensayos menos uno (Lore94) duraron 12 semanas. Tres (Olaf89, Lore94 y Smit78) fueron doble ciego, uno (Harr88) tuvo cegamiento de los observadores y dos (Laux89 y Wask92) fueron estudios abiertos (en realidad solamente Wask92 menciona cegamiento). Olaf89 también utilizó placebo para cada antibiótico de manera que los pacientes recibieron tanto tratamiento activo como placebo en forma concomitante (Olaf89). La dosis de minociclina fue de 100 mg por día en cinco de los estudios pero se administró como una dosis única (Smit78 y Wask92) o en dosis divididas. Un estudio (Olaf89) administró la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día durante cuatro semanas y 50 mg una vez al día para las ocho semanas restantes. La doxiciclina se administró como una dosis diaria única de 50 mg en tres ensayos, como una única dosis de 100 mg en dos ensayos (Lore94 y Smit78) o como una dosis de 50 mg dos veces al día durante las cuatro primeras semanas y una vez al día a partir de entonces. En sólo dos de los ensayos (Smit78 y Olaf89) las dosis de minociclina y doxiciclina fueron comparables, y éstos no se pudieron comparar directamente debido al tratamiento concomitante usado en el primer estudio. En los ensayos de minociclina versus otra tetraciclina participaron 1536 sujetos.

Tres ensayos compararon la minociclina en una dosis de 50 mg dos veces al día con fosfato de clindamicina al 1% p/v tópico (como la solución Dalacin-T (Shee90 y Peac90) o como el gel Cleocin-T (Drak90) aplicado dos veces al día en toda la cara (Shee90), al área afectada solamente (Peac90) o a un área no especificada (Drak90). A pesar de esto, las lesiones se contaron en toda la cara. Dos de estos ensayos fueron a doble ciego (Shee90 y Drak90) e incluyeron placebo tópico y tratamiento oral de apariencia idéntica mientras que uno (Peac90) tuvo cegamiento de los observadores. Se incluyeron 225 pacientes en estos ensayos.

Los restantes siete ensayos usaron diversos comparadores, dos de los cuales fueron tópicos, uno oral y dos una combinación de oral y tópico. De los dos estudios con tópicos, uno era abierto y matriculó 188 pacientes para comparar la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con una loción de ácido fusídico al 2% p/v (Fucidin Acne Lotion, Leo Pharmaceuticals) aplicada al área afectada de la cara dos veces al día (Darr96). Paradójicamente, las manchas siempre se enumeraron en la mitad derecha de la cara aunque es posible que el tratamiento no se aplicara allí. El segundo estudio tuvo cegamiento de los observadores y evaluó la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día que se comparó con Zineryt (eritromicina al 4% p/v más acetato de cinc al 1,2% p/v) aplicado dos veces al día a toda la cara en 109 pacientes (Stai93). El estudio abierto final en 98 pacientes mujeres comparó la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con Diane (TM) (Schering), una combinación de etinilestradiol y un antiandrógeno, el acetato de ciproterona (Monk87), que se toma durante 21 días cada mes a partir del día cinco del ciclo menstrual.

Los dos estudios que investigaron los efectos de la minociclina en combinación con el tratamiento tópico se realizaron en condiciones de doble cegamiento. En ningún caso se proporcionaron detalles de la fórmula o la concentración del tratamiento tópico en el informe de los ensayos. Uno (Revu85) comparó una aplicación una vez al día de una fórmula combinada de gel de eritromicina tópica y tretinoina más la minociclina administrada como una única dosis de 100 mg cada día con la misma fórmula tópica más el tratamiento oral placebo. Noventa pacientes ingresaron en el ensayo. El otro (Revu93) comparó tres regímenes de 100 mg de minociclina por día más peróxido de benzoilo; la minociclina se interrumpió y los pacientes cambiaron al placebo después de un mes, tres meses o 142 días. La duración total del tratamiento fue de 196 días. Doscientos noventa y cuatro pacientes ingresaron al ensayo.

Finalmente dos estudios evaluaron la eficacia comparativa de la minociclina y la isotretinoína en los pacientes con acné nodular, ambos utilizaron un diseño abierto debido al perfil del efecto secundario característico de la isotretinoína. El estudio anterior reclutó 24 hombres (Piga86) y comparó la minociclina en dosis de 100 mg por día durante diez semanas y dosis de 50 mg por día durante diez semanas adicionales con isotretinoína oral en dosis de 1 mg/kg/día durante diez semanas seguidas de 0,5 mg/kg/día durante las diez semanas siguientes. El segundo estudio reclutó 85 varones (Goll97) y usó la minociclina en dosis de 100 mg por día en combinación con ácido azelaico al 20% p/v tópico (Skinoren (TM), Schering) aplicado dos veces al día a la cara con isotretinoína oral en una dosis inicial de 0,8 mg/kg/día.


CALIDAD METODOLÓGICA

La descripción anterior de los ensayos incluidos deja en claro que hubo considerable variación entre los estudios en lo que se refiere a numerosos factores que podrían afectar la calidad del estudio o introducir sesgo. Como ésta es la primera revisión sistemática de los tratamientos para el acné que aparece en La Cochrane Library, se consideró importante realizar una evaluación rigurosa de la calidad de los ensayos.

Entre los ensayos doble ciego de la minociclina versus otro tratamiento activo, cuatro (Olaf89, Drak90, Shee89 y Cunl98) utilizaron un diseño con doble simulación (double dummy) con los placebos correspondientes, dos utilizaron apropiadamente un único placebo correspondiente (Hers76 y Revu85), cuatro utilizaron productos de apariencia idéntica (Blec87, Hubb82, Samu85 y Dren98) y sólo uno usó aparentemente productos no idénticos sin los placebos correspondientes (Lore94). En esta revisión se incluyeron once ensayos abiertos, aunque los resultados se interpretaron con respecto a la posibilidad de que se pudiera introducir sesgos.

De los 26 estudios que se podían evaluar, catorce se realizaron en más de un centro. Aunque la mayoría de los ensayos usaron los pacientes ambulatorios que asistían a los consultorios de dermatología, uno usó miembros de las Fuerzas Aéreas de los EE.UU. (Hubb82), dos usaron estudiantes voluntarios de la universidad (Samu85 y Peac90), dos se basaron en la práctica general (Peac90 y Darr96) y dos usaron pacientes de los consultorios dermatológicos privados o de la comunidad (Cull76 y Dren98).

Solamente dos ensayos realizaron un cálculo de poder estadístico (Cunl98 y Darr96). Darr96 calculó que 150 pacientes evaluables debían demostrar con una probabilidad del 80% que el intervalo de confianza del 95% de la diferencia cierta en las tasas de respuesta estaba dentro de ± un 15% con respecto al porcentaje de pacientes que lograron al menos una reducción del 40% desde el valor inicial hasta el final del tratamiento en el número de lesiones de acné. Cunl98 basó los cálculos en la capacidad para detectar una diferencia del 15% en la reducción porcentual en el recuento de lesiones inflamadas con una probabilidad del 80% mediante una prueba bilateral realizada al 0,05 del nivel de significación y calculó que se necesitaban 67 pacientes evaluables por grupo de tratamiento. Con base en estos cálculos es probable que 20/27 de los ensayos fueran de tamaño insuficiente para poder detectar cualquier diferencia entre los tratamientos aunque existiera alguna.

Sólo cinco informes publicados mencionaron brevemente cómo se realizó la asignación al azar (Peac90, Darr96, Stai93, Shee89 y Cunl98). Un estudio pareó pares de pacientes en los grupos de tratamiento antes de la asignación al azar sobre la base de la edad, el sexo y la gravedad del acné al valor inicial. No se proporcionaron descripciones adecuadas del ocultamiento de la asignación en los informes de los ensayos aunque Cull76 mencionó que las cápsulas se codificaron para la identificación después del estudio. Stai93 mencionó que el tratamiento fue administrado por otro investigador que también registró los eventos adversos para prevenir la revelación por observaciones específicas a la medicación.

La duración de los ensayos osciló de cinco a 24 semanas, aunque la mayoría (14/27) fue de 12 semanas. Dos estudios no fijaron la duración del ensayo, en un caso osciló entre 12 y 20 semanas (Blec87) y en el segundo caso entre 10 y 15 semanas (Harr88). Lamentablemente no hay un valor de referencia (gold standard) de la duración adecuada de un ensayo de antibioticoterapia oral para el acné. Algunos estudios (4/26) usaron solamente un único punto de evaluación fijo, uno después de cinco y tres después de 12 semanas de tratamiento. Harr88 utilizó un único punto temporal no fijo (en algún momento entre 10 y 15 semanas). Otros usaron evaluaciones fijas en dos, tres o cuatro intervalos semanales. Algunos tuvieron intervalos cortos al comienzo e intervalos más largos al final. Solamente un estudio (Peac90) mencionó la ventana en la cual se permitía una evaluación en un punto temporal fijo (± 4 días y las visitas a las dos y cuatro semanas y ± 7 días y visitas a las ocho y doce). Por otro lado, algunos informes dejaron claro que las evaluaciones fueron a intervalos aproximados solamente (p.ej., Rupi85, Cull76), que luego se agruparon en intervalos estandarizados. Dieciocho de 26 ensayos incluyeron un punto temporal a las 12 ó 13 semanas.

Los criterios de ingreso y exclusión se informaron para todos los ensayos pero no se estandarizaron entre los ensayos. La gravedad del acné varió de leve a severa. Veinticuatro de los ensayos incluyeron principalmente pacientes con acné inflamatorio y dos incluían exclusivamente pacientes con acné nodular (Piga86 y Goll97). Se acepta ampliamente que el acné nodular es más resistente a la antibioticoterapia que el acné papulopustular y no obstante, sólo 9/24 estudios excluyeron a los pacientes con acné nodular (o pacientes con más que un número específico de nódulos, generalmente seis). Revu85 incluyó nueve casos de acné exclusivamente comedonal, que también se considera resistente a la antibioticoterapia y tales pacientes normalmente serían excluidos. Ocho ensayos especificaron la elegibilidad sobre la base de un sistema de clasificación del acné, pero mediante cinco escalas diferentes. De igual manera, ocho ensayos especificaron un rango de recuentos de lesiones para las lesiones inflamadas solamente o para lesiones inflamadas y no inflamadas. Ocho ensayos especificaron si el acné era leve, moderado, grave o nodular. En seis ensayos no se mencionó la condición de la enfermedad como criterio de ingreso (Hers76, Fall85, Rupi85, Harr88, Laux89, Wask92) y uno simplemente mencionó que el acné merecía la antibioticoterapia (Monk87).

Los criterios de exclusión se mencionaron en todos los ensayos menos cinco. Éstos casi siempre incluían hipersensibilidad a las tetraciclinas o al comparador así como embarazo y lactancia. Además, algunos autores excluyeron específicamente a los pacientes con disfunción renal o hepática, vértigo (un efecto secundario común del tratamiento con minociclina) o cualquier enfermedad intercurrente. Una minoría de los autores mencionó específicamente la exclusión de los pacientes con acné secundario y acné conglobata o fulminans. Tales pacientes no deberían haberse incluido en los ensayos. Tres estudios excluyeron específicamente a los varones con vello facial (Harr88, Laux89, Dren98). Las mujeres que utilizaban la pastilla anticonceptiva estaban incluidas en algunos estudios (6/25) y excluidas de otros (6/25), un ensayo comparó la minociclina con Diane(TM)). Los ensayos restantes no mencionaron el método anticonceptivo oral.

La mayoría de los investigadores especificaron que los tratamientos para el acné u otros tratamientos anteriores largos que podrían haber afectado la gravedad del acné se deberían haber interrumpido antes del ingreso en el ensayo. Sin embargo, no hubo consenso sobre la duración de este período. Cinco informes de estudio no hicieron mención de la interrupción de fármacos anteriores (Fall85, Laux89, Olaf89, Smit78 y Piga86). El período específico de lavado para los antibióticos osciló desde 48 horas solamente (Revu85) hasta cuatro meses (Hubb82). Para los retinoideos y el tratamiento hormonal, los períodos de lavado oscilaron desde 14 días (Peac90) a un año (Darr96). Algunos estudios usaron períodos de lavado similares para el tratamiento oral y tópico del acné (p.ej., Samu85, Shee89), otros usaron períodos más cortos para el tratamiento tópico (p.ej., Lore94, Drak90). Nueve informes mencionaron que el ensayo no se realizó durante el verano a fin de evitar los efectos beneficiosos/de camuflaje de la luz ultravioleta.

En nueve ensayos no se permitió en forma específica el tratamiento concomitante que podría afectar la gravedad del acné, otros tres mencionaron que no se permitió el tratamiento tópico prescrito. En la mayoría de los casos estaba poco claro si los pacientes que tomaban fármacos potencialmente interferentes se retiraron del estudio, se excluyeron del análisis por protocolo o continuaron incluidos en el estudio. Generalmente no fue posible decir si se habían registrado los fármacos concomitantes. Los regímenes de higiene se estandarizaron, generalmente mediante la provisión de un jabón sencillo neutro, en siete ensayos. Uno (Dren98) también proporcionó un humectante. El cumplimiento es un problema significativo en el acné y sólo una minoría de los autores mencionaron las instrucciones que se dieron a los pacientes. Sólo cinco ensayos incluían aparentemente alguna forma de control del cumplimiento. De los estudios de los que se disponían detalles, en un caso la medicación se tomó bajo supervisión (Samu85), dos estudios contaron la medicación sin usar (Peac90 y Cunl98) y un estudio usó un diario completado por el paciente (Stai93).

En algunos casos, la minociclina se tomó con el estómago vacío (2/26), en otros antes (3/26), con (1/26) o después de (1/26) una comida. Seis informes mencionaron que los antiácidos se encontraron entre los fármacos no permitidos y sólo cuatro especificaron la exclusión de los pacientes que tomaban iones metálicos divalentes (tres hierro y uno cinc).

La mayoría de los investigadores hicieron algún intento de indicar que los diferentes grupos de tratamiento fueron equivalentes en el valor inicial. Sin embargo, se usó una variedad de criterios y algunos de ellos son de validez dudosa en este contexto (p.ej., altura, edad de inicio del acné). La mayoría de los investigadores utilizaron los siguientes criterios: la edad (16/26), el sexo (15/23, dos ensayos reclutaron solamente varones y uno solamente mujeres), el recuento de lesiones o la puntuación de las lesiones (15/26). Además, una minoría de los investigadores usó el peso (6/26), la duración del acné (5/26) y el grado/gravedad de acné (11/26). En particular cuatro ensayos (Blec87, Fall85, Harr88 y Lore94) no incluyeron medidas de la gravedad de las enfermedades iniciales entre los criterios de comparabilidad. En un ensayo (Lore94), los autores admitieron que los grupos tratamiento y comparación no fueron equivalentes para los recuentos de comedones y que estas lesiones habían sido excluidas del análisis de datos.

Casi todos los ensayos usaron más de una medida de resultado y en los 26 estudios evaluables usados se usaron 50 métodos diferentes. Sólo tres de 23 estudios que usaron más de una medida de resultado y punto temporal declararon con antelación cuál fue la variable principal de evaluación (Darr96, Dren98, Cunl98). Diez ensayos usaron algún tipo de grado o puntuación de la gravedad general del acné, el método más frecuente fue el método de Burke 1984 o Cook 1979. Laux89 usó una categoría de grado para cada tipo de lesión y Smit78 incluyó la seborrea e inflamación así como las manchas en su puntuación del acné. Veinte de 26 ensayos incluyeron alguna forma de recuento de lesiones. Ésta fue la medida de resultado más frecuentemente usada pero una vez más hubo considerable variación en la manera en que se realizó. Quince ensayos incluyeron recuentos separados de lesiones inflamadas y no inflamadas. De éstos, nueve se informaron como recuentos no transformados. En ocho casos se aplicaron transformaciones a los recuentos de lesiones. En siete de éstos, los recuentos absolutos se convirtieron en reducciones porcentuales del valor inicial, en tres casos después de la ponderación de los diferentes tipos de lesión y en un caso, los recuentos de lesiones se transformaron a logaritmos naturales y se multiplicaron por un factor de 10. En tres casos, las reducciones porcentuales de los recuentos absolutos se convirtieron en estimaciones globales de mejoría de cuatro o seis puntos. Hers76 convirtió los recuentos en grados. Aunque la mayoría de los autores informó las reducciones promedio en el grado o el recuento de lesiones, una minoría informó también o en lugar de eso, las medianas (Monk87, Goll97). En diez ensayos, los resultados se ilustraron gráficamente o en forma tabular con medidas de dispersión (cuatro el error estándar de la media/mediana, tres la desviación estándar de la media, dos los límites de confianza del 95% de la media y uno los límites de confianza del 95% de la diferencia media).

Cuatro de 26 informes no usaron ni las barras de error ni cualquier forma de prueba estadística (Cull76, Laux89, Wask92, Scho94). Entre los restantes, se utilizaron diversas pruebas de significación tanto para los grados de acné y los recuentos de lesiones, la más común es la prueba "t" de Student, la prueba U de Mann-Whitney y el análisis de la covarianza. En dos casos se utilizaron pruebas no paramétricas como Mann-Whitney o Wilcoxon en las medias en vez de medianas (Smit78, Stai93). En lo que se puede confirmar, la mayoría de los estudios se analizaron en una base por protocolo. Una minoría de ensayos utilizaron análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) (7/26), tres de estos también utilizaron análisis por protocolo o de eficacia (Cunl98, Darr96, Dren98). No siempre estaba claro cómo se habían manejado las pérdidas y los pacientes que no asistieron a una o más visitas, y pocos estudios especificaron cuántos de los pacientes matriculados estaban incluidos en el análisis final.

En algunos ensayos se utilizaron las siguientes medidas de resultado categóricas. Diez ensayos informaron sobre las evaluaciones globales de los médicos y diez informaron las evaluaciones globales de los pacientes. Además, tres ensayos usaron una escala analógica visual para obtener la evaluación de los pacientes de la gravedad del acné (Harr88, Peac90 y Stai93) y dos usaron algún tipo de cuestionario simple de la calidad vida (Peac90 and Dren98). Solamente un estudio evaluó la satisfacción del paciente (Rupi85).

El criterio final que se utilizó como parte de la evaluación de la calidad de los ensayos fue la probabilidad del sesgo de expectativa. Los ensayos que no se cegaron y los ensayos en los que los investigadores principales (que se consideran que están al tanto del diseño de los ensayos) obtuvieron datos subjetivos se consideraron en riesgo de este tipo de sesgo. Esto dejó un solo estudio (Peac90) en el cual el sesgo de expectativa se consideró improbable ya que el recuento de lesiones fue realizado por una enfermera entrenada.

EVENTOS ADVERSOS Los 26 ensayos evaluables obtuvieron los datos sobre los efectos no deseados y todos menos uno informaron estos datos en algún formulario. Sin embargo, algunos obtuvieron datos sobre los eventos adversos, algunos sobre los efectos secundarios y algunos sobre la tolerancia. Sólo ocasionalmente se proporcionaron detalles de cómo se identificaron los efectos no deseados y rara vez fueron adecuados. Doce estudios no proporcionaron detalles de ninguna forma y cinco solamente declararon que realizaron preguntas al paciente. Revu85 registró los efectos adversos que fueron espontáneamente informados por los pacientes u observados por el médico. Khan93 interrogó a los pacientes acerca de cuatro categorías específicas de efectos secundarios (fotosensibilidad, signos de hipertensión intracraneal benigna, hiperpigmentación y candidiasis vaginal). Rupi85 informó la tolerancia en una escala de cinco puntos evaluada en forma separada por los pacientes y los médicos. Harr88 realizó la pregunta específica: ¿El tratamiento le ha alterado de alguna forma?" Wask92 y Lore94 evaluaron la tolerancia sobre la base de criterios subjetivos (p.ej., mareo) y signos objetivos (p.ej., urticaria). Darr96 registró los efectos adversos observados por el médico y los que fueron informados espontáneamente por el paciente en respuesta a una pregunta no-condicionante. Claramente hubo confusión acerca de las definiciones y algunos autores tomaron aparentemente decisiones muy arbitrarias acerca de qué eventos adversos estaban posiblemente relacionados con los fármacos. Por ejemplo, Cull76 determinó que el dolor articular y la tumefacción en los dedos en los pacientes tratados con minociclina tenía poca probabilidad de estar relacionado con los fármacos. En la gran mayoría de los estudios, fue imposible asegurar qué proporción de pacientes se había incluido en el análisis de seguridad. En 6/26 estudios, los efectos secundarios sólo se informaron si resultaban en el retiro del paciente. Sólo uno de estos seis estudios dejó claro que los pacientes que no se habían retirado no informaron efectos secundarios.


RESULTADOS

A. Minociclina versus placebo
El único ensayo de minociclina versus placebo que no incluyó medicación concomitante fue de diseño cruzado (cross-over) y cada brazo duró cinco semanas (Hers76), que no es un período de tratamiento adecuado para un antibiótico oral. No está claro si los 43 pacientes que completaron el estudio eran conscientes del cruzamiento (cross-over) ya que los comprimidos en cada fase fueron idénticos. No hubo período de lavado entre las dos fases, lo que significó que los resultados para el placebo en la segunda fase no se pudieron considerar confiables. Como la única medida de resultado se usó una puntuación de la lesión de acné ponderado sumada, y durante la primera fase, el grupo con minociclina demostró una reducción significativa (p < 0,05), mientras que el grupo tratado con placebo no la demostró. No se presentaron medidas de dispersión y no se realizaron comparaciones estadísticas entre los grupos.

B. Relación dosis-repuesta
La dosis recomendada del fabricante de minociclina para el acné en la mayoría de los países es 100 mg por día, que es la mitad de la dosis terapéutica normal usada para otras indicaciones. Por consiguiente, es sorprendente que no se localizaran estudios que compararan 100 a 200 mg por día en el tratamiento del acné. El único estudio de dosis respuesta del cual se tiene conocimiento comparó la minociclina con una dosis continua de 100 mg por día durante ocho semanas con el mismo régimen inicial, pero una dosis reducida de sólo 50 mg por día después de dos semanas. Éste fue el ensayo más grande de minociclina y no se ha publicado hasta ahora (Dren98). Después de ocho semanas, no se encontraron diferencias significativas entre los regímenes de dosificación en las medidas de resultado ya sea mediante el análisis por protocolo o por intención de tratar (intention-to-treat analysis). Sin embargo, debido a la duración corta del estudio, no se pueden realizar inferencias en cuanto a sus eficacias relativas en el tratamiento a largo plazo. Es más, es posible que una dosis de 50 mg por día resulte en concentraciones séricas debajo de la concentración inhibitoria mínima para la P. acnes (especialmente las cepas con sensibilidad reducida al fármaco) en al menos una proporción de varones de peso corporal alto (Gardner 1997) y es por consiguiente una lástima que no se registraran los niveles séricos del fármaco.

C. Minociclina versus tetraciclina u oxitetraciclina
De los siete estudios que compararon la minociclina con la tetraciclina u oxitetraciclina, cinco no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos tratamientos, aunque dos encontraron que la minociclina era superior (Blec87,Rupi85). Sin embargo, ambos estudios se realizaron en condiciones abiertas y tienen varias fallas metodológicas graves, por consiguiente, los resultados deben interpretarse con sumo cuidado. Rupi85 informó que la minociclina fue significativamente superior a la tetraciclina en términos de la reducción del recuento de lesiones inflamadas en la semana 12, pero presentó los resultados sólo en forma gráfica y no incluyó medidas de dispersión ni mencionó el método usado para calcular los valores de p. La inspección visual de los datos gráficos no apoya la conclusión de que la minociclina es superior. El estudio incluyó pacientes con acné conglobata y las evaluaciones se realizaron sólo en un lado de la cara, espalda o tórax; los intervalos de evaluación se agruparon en períodos de 14 días, sin estandarización. El ensayo también informó que 36 pacientes no se pudieron evaluar debido a afirmaciones defectuosas o inadecuadas, sin detalles en cuanto al tratamiento asignado al azar, y no se proporcionó información de los abandonos o el número de pacientes incluidos en el análisis. El segundo estudio (Blec87), reclutó 237 pacientes y tuvo defectos similares de diseño; 43 pacientes fueron excluidos del análisis y la duración del tratamiento osciló entre 12 y 20 semanas. La medida de resultado usada fue el número de pacientes que presentaban una mejoría de al menos dos grados en cada punto de la evaluación, sin indicación del grado de mejoría.

Aunque tres de los ensayos fueron ECA doble ciego de minociclina 100 mg/día versus tetraciclina 500 mg/día, el uso de las variables principales de evaluación y medidas de resultado diferentes significó que los resultados no se pudieran combinar. Otro ensayo (Khan93) registró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la minociclina en la puntuación de la lesión de acné a la seis semanas, lo que sugiere una aparición más rápida de la mejoría con la minociclina. Este efecto fue también observado por Hubb82 aunque solamente los datos de 55 de 104 pacientes reclutados se incluyeron en el análisis de los datos. Samu85 detectó diferencias estadísticamente significativas en el grado de acné a favor de la minociclina en las semanas dos y ocho, pero solamente cuando el investigador realizó la evaluación, y no cuando los pacientes realizaron una autoevaluación. En comparación con la oxitetraciclina, también se ha observado que el inicio de la respuesta puede ser más rápido con la minociclina. Blec87 halló que significativamente más pacientes tratados con minociclina habían mejorado en dos o más grados hacia el final de la semana cuatro que los tratados con oxitetraciclina. En todos los casos donde la respuesta inicial a la minociclina fue más rápida, la magnitud de la reducción de la gravedad del acné producida por ambos fármacos a fines del período de tratamiento fue similar.

D. Minociclina versus limeciclina
Dos estudios compararon la limeciclina con la minociclina, ambos utilizaron dosis de cada fármaco que luego se redujeron como es práctica común en Francia. Uno era un estudio abierto pequeño y además incluyó pacientes tratados con doxiciclina (Scho94) y el otro era un gran ensayo de diseño doble ciego, con doble simulación (double dummy), en cinco centros (Cunl98). Los autores del último estudio nos proporcionaron un informe completo. Se utilizaron diversas medidas de resultado pero la variable principal de evaluación se declaró con antelación como la reducción porcentual en el recuento de lesiones inflamadas en la semana 12. Mediante el uso de análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) y por protocolo, no se encontraron diferencias significativas entre la minociclina y la limeciclina para ésta u otra medida de resultado. Se calculó el tamaño de la muestra para que el estudio detectara una diferencia del 15% en la reducción porcentual del recuento de lesiones inflamadas con una probabilidad del 80% y se realizó una prueba bilateral en el nivel de significación de 0,05. Por lo tanto se puede estar razonablemente seguro de que las conclusiones de este ensayo son válidas. Los resultados del ensayo más pequeño fueron similares.

E. Minociclina versus doxiciclina
Los cinco ensayos de minociclina versus doxiciclina no mostraron diferencias generales entre los fármacos ni pruebas de un inicio más temprano de la mejoría con la minociclina. Los tres estudios abiertos tenían deficiencias en las medidas de resultado usadas o el diseño del ensayo (Wask92; Laux89; Scho94 y ninguno de los dos estudios doble ciego contenía información suficiente para que se pudieran calcular directamente los tamaños del efecto (Olaf89; Lore94). El agrupamiento de los datos fue imposible debido a la variabilidad entre los estudios tanto en la dosificación usada como en el diseño metodológico.

F. Minociclina versus isotretinoína oral en el acné nodular
Dos ensayos abiertos compararon la isotretinoína oral con la minociclina en el acné nodular. En un estudio, el grupo tratado con minociclina recibió tratamiento concomitante con ácido azelaico tópico, pero el estudio fue informado solamente en forma de resumen y su validez no se pudo calcular debido a los escasos detalles disponibles(Goll97). Se solicitó información adicional al promotor del estudio pero no se obtuvo. Paradójicamente, los recuentos de lesiones inflamadas se informaron como reducciones medianas sin medidas de dispersión, mientras que los recuentos de nódulos se graficaron como la reducción media ±. EE Se informaron reducciones porcentuales muy altas de todos los tipos de recuento de lesiones tanto para la isotretinoína como para la combinación de minociclina/ácido azelaico. Se observó una diferencia significativa a favor de la isotretinoína oral contra las lesiones no inflamadas así como las pápulas y las pústulas después de 24 semanas de tratamiento. Los cambios en el recuento de nódulos fueron aparentemente similares en ambos grupos. La velocidad de la aparición de la mejoría en este estudio con la combinación de minociclina/ácido azelaico fue rápida y equivalente a la isotretinoína oral después de sólo uno mes de tratamiento.

El segundo estudio en sólo 24 varones (Piga86) mostró que la isotretinoína oral fue significativamente superior a la minociclina en lo que se refiere a las reducciones del número y el diámetro de las lesiones nodulares. Este estudio es importante porque registró 16 reacciones adversas fármaco en siete pacientes de 12 tratados con minociclina, lo que es una tasa mucho más elevada que en cualquier otro ensayo.

Sólo queda considerar la posibilidad de que los resultados más favorables del tratamiento combinado (si no se explican por sesgo de expectativa) se debieron a los efectos aditivos de la minociclina y el ácido azelaico. Si se puede fundamentar, ésta es una observación importante ya que la combinación es claramente una opción más segura especialmente en las pacientes con acné nodular. Este estudio debe repetirse por lo menos en una cohorte más grande de pacientes, aunque se admite que el cegamiento no será factible.

G. Minociclina versus Diane (TM)
Dianette (TM) que contiene acetato de ciproterona 2 mg y etinilestradiol 0,035 mg ofrece una opción a los antibióticos en las mujeres con acné inflamatorio moderadamente severo. Diane (TM), el producto comparado con la minociclina en el ensayo abierto de Monk87, contenía una concentración mayor de etinilestradiol (0,05 mg) que en el producto actualmente disponible conocido como Dianette (TM). Los autores no encontraron diferencias generales entre los tratamientos.

H. Minociclina versus tratamientos tópicos para el acné
La cuestión de la eficacia comparativa de los antibióticos orales y tópicos es importante tanto en lo que se refiere a los beneficios en función de los riesgos y el costo, especialmente si el acné está localizado. El hecho de que tres ensayos se realizaron contra el mismo comparador, la clindamicina al 1%, aumentó las expectativas de que los datos de estos ensayos se pudieran combinar, porque fueron de diseño y duración similar y todos incluyeron recuentos de lesiones. Sin embargo, Drak90 no proporcionó medidas de dispersión y Shee90 y Peac90 presentaron los datos en forma gráfica solamente. Sin embargo, en cada caso, los datos brutos no se pudieron obtener a partir de los autores o los fabricantes, y por consiguiente no se pudo calcular una medida de resumen del efecto. Hubo una tendencia definitiva en Shee90 hacia la superioridad de la clindamicina tópica aunque esto no alcanzó significación estadística debido al gran rango de recuentos de lesiones incluidos y el número pequeño de pacientes. Por el contrario, los otros dos ensayos obtuvieron resultados prácticamente idénticos tanto para la minociclina como para la clindamicina, pero existe la duda en ambos casos sobre si el producto se aplicó a todas las áreas de la cara en las que se contaron las manchas.

De igual manera, en el ensayo de ácido fusídico al 2% (Darr96), aunque las manchas siempre se contaron con el lado derecho de la cara, a los pacientes se les proporcionaron instrucciones de que aplicaran la medicación tópica a la zona afectada solamente. Éste era uno de los dos ensayos que incluía un cálculo de poder estadístico y declaró la variable principal de evaluación con antelación. Sin embargo, la variable principal de evaluación definida fue poco precisa, concretamente una reducción del 40% en el recuento total de lesiones o el recuento total de lesiones no inflamadas o el recuento total de lesiones inflamadas a fines del período de tratamiento. Mediante este criterio, no se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos. Al final del tratamiento, la reducción general del recuento de lesiones inflamadas debido a la minociclina fue significativamente superior (P = 0,04) a la de la reducción debido al ácido fusídico. Los pacientes tratados con ácido fusídico podrían haber tenido mejores resultados si hubieran aplicado el tratamiento a toda la cara.

Stai93 halló que una formulación tópica de eritromicina al 4% y acetato de cinc al 1,2% fue significativamente mejor que la minociclina contra las lesiones tanto inflamadas como no inflamadas al final del período de tratamiento de 12 semanas. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto al grado de acné en cualquier punto temporal ni en la autoevaluación de los pacientes mediante una escala analógica visual. Este estudio fue extraño por diversas razones. Primero, los datos de los recuentos de lesiones se presentaron y analizaron de tres maneras diferentes: según el número promedio, como cambio porcentual del valor inicial y como global de seis puntos Como es de esperar, como todos utilizan los mismos datos, cada método mostró una diferencia significativa a favor de la fórmula tópica. En segundo lugar, las diferencias detectadas en el recuento de lesiones no se reflejaron en los grados de acné de los asesores ni en la autoevaluación de los pacientes. Tercero, y quizás lo que es más importante, la forma de la curva de respuesta de la minociclina es atípica ya que sólo ocurrió una reducción adicional mínima en los recuentos de lesiones, especialmente los pápulas y las pústulas, después de las dos primeras semanas. Esto no es compatible con los resultados de los otros ensayos de minociclina en los que la mejoría continuó en todo el período de estudio. Este ensayo registró las reducciones porcentuales más bajas de lesiones inflamadas y no inflamadas de todos los ensayos que presentaron los datos de esta forma. Es posible que los resultados estén sesgados ya que los autores admiten que al menos en siete casos el evaluador conoció el tratamiento durante el ensayo.

I. Tratamiento de combinación
Tres ensayos adicionales de minociclina usaron un tratamiento tópico concomitante que se administró a ambos grupos de tratamiento. Revu85 utilizó una combinación de tretinoina y eritromicina en forma de gel de fuerza no especificada, Smit utilizó una única preparación que contenía ácido salicílico al 5% y resorcinol al 5% y Harr88 utilizó fórmulas separadas de clorhexidina al 4% y peróxido de benzoilo al 5%. En cada caso, no se pudo evaluar la identidad de los productos tópicos probados y al menos uno se puede haber compuesto improvisadamente. Es imposible determinar la contribución realizada por las fórmulas tópicas, si la hubiera, a los efectos observados.

El estudio no publicado de Revu93 estudió el efecto de una combinación de minociclina y peróxido de benzoilo al 5%. La minociclina se interrumpió después de diferentes períodos de tiempo, pero el peróxido de benzoilo se siguió a lo largo del estudio. Los resultados de este estudio no están disponibles.

J. Efectos adversos
Debido a numerosas anomalías en la manera en que se evaluaron los efectos secundarios, el siguiente análisis ha pecado por exceso de precaución. Es probable que las estimaciones combinadas de la incidencia de los efectos secundarios sean erróneas debido a las diferencias en la manera en que los datos se obtuvieron o interpretaron. Por este motivo, aunque éstas se han calculado para todas las reacciones adversas al fármaco informadas, las estimaciones para los trastornos gastrointestinales y los que hacen necesaria la interrupción del tratamiento no deben ser tratadas como estimaciones confiables. Los denominadores exactos no se pudieron confirmar para muchos de los estudios. Deliberadamente no se realizaron comentarios sobre el riesgo relativo de los efectos secundarios con las diferentes tetraciclinas debido a que el conjunto de datos es demasiado pequeño y demasiado poco confiable.

En términos generales, 137 (11,1%) de los 1230 pacientes que recibieron minociclina para los cuales se informaron los datos en 22 estudios experimentaron una RAF que los investigadores atribuyeron al tratamiento. En 36 casos (2,9% de todos los pacientes tratados) estas RAF fueron lo bastante severas como para dar lugar a la interrupción del tratamiento. Cincuenta y dos pacientes tuvieron trastornos gastrointestinales y se informaron cinco casos de candidiasis vaginal. Además, veintidós pacientes informaron vértigo o mareo, solo o asociado con otros síntomas y hubo tres incidencias de pigmentación anormal (Cull76; Khan93; Dren98). Un paciente informó dolor en las articulaciones (Cull76), que los investigadores no atribuyeron al tratamiento. Aunque no se considera que la minociclina cause fotosensibilización, se informaron cuatro casos (Cull76; Piga86; Dren98). Cuarenta y un pacientes tuvieron síntomas que indicaban una reacción de hipersensibilidad aguda que se presentaba con diversas combinaciones de mareo, vértigo, cefalea, náuseas y vómitos, eritema, urticaria, prurito, fiebre, malestar general, debilidad muscular y dolor abdominal. El efecto de la dosis de minociclina no se pudo determinar a partir del estudio de dosis respuesta (Dren98), debido a que todos los pacientes recibieron una dosis inicial de 100 mg/día, y aunque los investigadores proporcionaron un informe completo de todos los efectos secundarios informados, no hubo indicación de cuándo se informaron los eventos. Los 225 pacientes incluidos en este estudio informaron 12 episodios de vértigo (y uno clasificado por separado como mareo), cinco casos de cefalea, un caso de pigmentación anormal, tres casos de urticaria y dos casos de fototoxicidad.

En el caso de la tetraciclina y la oxitetraciclina, la incidencia de los efectos secundarios relacionados con el fármaco osciló del 2 al 22,2% con un promedio de 13,1% DE ± 9,4 (11,5% DE ± 9,3 con exclusión del ensayo de oxitetraciclina). Los efectos secundarios más frecuentes entre los 415 pacientes (325 con tetraciclina) incluidos en estos ensayos fueron los trastornos gastrointestinales y la candidiasis vaginal. Hubo un episodio informado de mareo con pérdida de la visión, un caso de mareo acompañado de cefalea y un caso de cefalea sin otros síntomas. En el caso de la doxiciclina, la incidencia de los efectos secundarios informados atribuibles al fármaco osciló entre el 2,8 y el 10% (promedio 6,1 DE ± 2,9) para cinco de seis estudios pero se registró como el 50% en un ensayo pequeño con sólo ocho sujetos (Smit78). No hubo casos de vértigo o mareo y hubo cuatro casos de cefalea no acompañados por otros síntomas entre los 177 pacientes. Se informaron dos reacciones de fototoxicidad.

En estos estudios, la incidencia general de RAF parece equivalente para las tetraciclinas individuales, aunque el estudio que comparó la minociclina con la oxitetraciclina informó una incidencia mucho menor en los pacientes tratados con minociclina (19/104 en comparación con 29/90). No parece haber diferencias entre la minociclina y cualquier comparador en el número de pacientes que se retiraron del estudio debido a RAF, excepto en el caso de la oxitetraciclina (13/90 en comparación con 2/104). Los datos indican que la incidencia de trastornos gastrointestinales puede ser equivalente para la minociclina y las otras tetraciclinas. Como se esperaba, hubo una incidencia inferior de trastornos gastrointestinales en los pacientes que recibieron un tratamiento tópico.

Sólo se localizó un estudio de casos y controles, que proporcionó una estimación del riesgo relativo de lupus eritematoso sistémico asociado con el tratamiento con tetraciclina (Sturkenboom 1999). Este estudio utilizó la General Practice Research Database, que contiene historias clínicas anónimas de los pacientes en la práctica general en el Reino Unido. De los 27 688 pacientes con acné de 15 a 29 años que se identificaron, hubo 29 casos de síndrome similar al lupus, 27 de estos casos fueron mujeres. De los controles pareados seleccionados de la misma cohorte, se calculó que el riesgo de desarrollar el síndrome similar al lupus eritematoso sistémico luego de la exposición a la tetraciclina aumenta 3,5 veces (intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,3; 10). El mismo estudio también demostró que el 85% de los casos fueron mujeres y que tienen un riesgo relativo (IC del 95%: 1,8; 111) de desarrollar el trastorno 14 veces mayor que el de los varones. También parece haber un fuerte efecto de la dosis acumulada de minociclina y exposición prolongada (100 días). El riesgo absoluto es 52,8 casos por 100 000 prescripciones y la minociclina aumenta el riesgo 8,5 veces (IC del 95%: 2,1; 35) en comparación con otras tetraciclinas que conllevan un riesgo de 1,7 (IC del 95%: 0,4; 8,1).

La información sobre la incidencia absoluta de RAF frecuentes fue proporcionada por un segundo estudio que reclutó 700 pacientes con una duración promedio del tratamiento de 10,5 meses (rango: dos semanas a cuatro años) (Goulden 1996). En términos generales, 95 pacientes (13,6%) presentaron un efecto secundario que fue atribuible a la minociclina. No se informaron casos de trastornos autoinmunes aunque hubo 22 casos de trastornos gastrointestinales, 24 casos de trastornos vestibulares, 14 casos de cefalea y trastornos visuales, siete casos de reacciones cutáneas y 17 casos de pigmentación anormal. Se halló que la incidencia es mayor en las mujeres que en los hombres (13,5% en comparación con 7,5%) y en las personas mayores de 35 (27% en comparación con 11,8%). La incidencia no subió significativamente con una dosis mayor excepto en el caso de pigmentación, que ocurrió después de un período mínimo de ocho meses y una dosis acumulada total de 70 g. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cuidado debido a que el estudio no fue lo suficientemente grande para detectar RAF poco frecuentes y no fue controlado.

K. Minociclina en el acné resistente a la tetraciclina
No se localizaron ECA que evaluaran la minociclina en el acné resistente al tratamiento. Las únicas pruebas disponibles provinieron de cinco estudios no controlados abiertos que no cumplieron con los criterios de inclusión para esta revisión sobre la base de que los resultados son poco seguros debido a que el diseño no fue adecuado (Beck74, Cull78, Ross81, Degr83, Knag93).

L. Aceptabilidad del tratamiento
El único estudio que evaluó la satisfacción del paciente con el tratamiento usó una escala analógica visual que comenzaba en cero (sumamente satisfecho) y terminaba en diez (totalmente insatisfecho) (Rupi85). Los valores de las medianas obtenidos fueron de 1,1 para el grupo con minociclina y 2,6 para el grupo con tetraciclina. Aunque estos resultados deben considerarse con cuidado porque el estudio tiene varias fallas metodológicas (ver sección de resultados C), se realizó en condiciones abiertas y no se proporcionaron instrucciones a los pacientes tratados con tetraciclina sobre cómo y cuándo debían tomar la medicación. Las tasas de abandono en los estudios oscilaron de 0 a 34% en los grupos con minociclina y de 0 a un 29% en los grupos del comparador (ver tabla de estudios incluidos). Cuatro estudios no informaron sobre el número de pacientes que se retiraron del ensayo (Rupi85, Laux89, Blec87, Drak90).


DISCUSIÓN

EFICACIA CLÍNICA
El objetivo de esta revisión fue evaluar la eficacia y la seguridad de la minociclina en el acné vulgar mediante la revisión sistemática de las pruebas de los ensayos controlados aleatorios. La intención fue agrupar los resultados de los ensayos individuales para producir una medida del efecto de resumen global. Sin embargo, esto no fue posible, ya que la validez interna de la mayoría de los estudios estaba severamente comprometida debido al diseño inadecuado. Además del uso de diversas medidas de resultado, hubo numerosas diferencias metodológicas entre los estudios recuperados que no se pudieron conciliar y eso significó que el agrupamiento no era adecuado. Además, muchos de los informes de los ensayos fueron deficientes y como resultado, la legitimidad de sus conclusiones no se pudo evaluar en forma adecuada.

De los 27 ECA que estaban incluidos, doce realizaron un análisis estadístico de los cambios en el grupo desde el valor inicial y todos demostraron que el tratamiento de minociclina dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la gravedad del acné. Los estudios demostraron que la minociclina es activa contra las lesiones inflamadas y las no inflamadas, aunque hubo variaciones grandes entre los ensayos en las disminuciones absolutas y porcentuales obtenidas. Las reducciones porcentuales de los recuentos de lesiones fueron la medida de resultado utilizada con mayor frecuencia. Las reducciones de las lesiones no inflamadas oscilaron del 23 al 80%. Las reducciones en los recuentos de lesiones inflamadas totales oscilaron del 35 al 59% con o sin nódulos y máculas (del 40 a 73% para las pápulas y del 60 al 77% para las pústulas). No fue posible establecer conclusiones firmes del único estudio controlado con placebo que se localizó, ya que reclutó sólo 43 pacientes, utilizó un diseño cruzado (cross-over) sin período de lavado y no realizó estadísticas entre el análisis de grupos. Sólo cuatro estudios pudieron detectar diferencias, en cualquiera dirección, entre la minociclina y otro comparador activo.

De los siete ECA localizados que compararon la minociclina con una tetraciclina de primera generación, cinco no encontraron diferencias en la eficacia y dos indicaron que la minociclina fue superior (Rupi85, Blec87). Ambos estudios fueron estudios abiertos multicéntricos realizados en Alemania y patrocinados por Wyeth-Lederle, los productores de la minociclina. Aunque en cada estudio se reclutaron un gran número de pacientes, los resultados son equívocos ya que los estudios tuvieron defectos de diseño importantes, utilizaron medidas de resultado inapropiadas y no representaron un gran número de sujetos reclutados. Parece que no se han realizado estudios simple o doble ciego que comparen las dosis diarias frecuentemente utilizadas de tetraciclina 1 g con minociclina 100 mg.

Sólo otros dos estudios pudieron detectar diferencias entre los tratamientos; se halló que la minociclina tiene mayor actividad contra las lesiones inflamatorias que el ácido fusídico tópico al 2% (Darr96) y que es inferior a una combinación tópicamente aplicada de eritromicina al 4% y cinc al 1,2% contra las lesiones inflamadas y no inflamadas (Stai93). Sin embargo, en el último estudio los recuentos de lesiones promedio no cambiaron en el grupo con minociclina después de la segunda semana.

Ahora se acepta ampliamente que la tetraciclina y la eritromicina se deben administrar para el acné en dosis terapéuticas totales, pero no obstante la minociclina y la doxiciclina aún se administran en dosis inferiores (generalmente la mitad de la dosis terapéutica total). Es sorprendente que no se hayan realizado estudios adecuados de dosis respuesta a fin de confirmar que las dosis de 200 mg y 100 mg son equivalentes en cuanto a la eficacia clínica, y por consiguiente no se pueden hacer recomendaciones en cuanto a la dosis apropiada de minociclina que se debe usar. El estudio de dosis respuesta identificado indica que si se mantiene a los pacientes con minociclina100 mg no se logran más beneficios adicionales que si se reduce la dosis a 50 mg/día después de dos semanas, aunque estas conclusiones son sólo válidas durante el período de ocho semanas del estudio, y no se pueden hacer suposiciones acerca de las eficacias relativas después de este período.

Existen pruebas que sugieren que la minociclina tiene un inicio más rápido de la acción que la dosis baja (500 mg/día) de tetraciclina, aunque esto no se puede considerar concluyente ya que ambos estudios tuvieron defectos de diseño. La eficacia de la minociclina en el acné resistente a la tetraciclina no se puede confirmar o refutar ya que no se localizaron ECA, y de igual manera no se obtuvo una evaluación de la tasa de recaída de los pacientes tratados con minociclina. Sólo dos estudios intentaron medir el impacto del tratamiento en la calidad de vida del paciente (Peac90; Dren98) y no se han publicado análisis de costo efectividad a pesar del hecho de que la minociclina es más costosa que los tratamientos antimicrobianos alternativos para el acné. No hubo indicación en los ensayos sobre si la minociclina fue más aceptable para los pacientes que otras formas de tratamiento para el acné y los cinco ensayos que controlaron el cumplimiento no presentaron los resultados. Es importante que se incluya alguna medida de cumplimiento en los ensayos clínicos ya que las diferencias entre los grupos tratamiento y control pueden distorsionar seriamente el resultado, y donde el cumplimiento es deficiente el tamaño de la muestra se deberá aumentar a fin de detectar el efecto real del tratamiento. En el caso del tratamiento para el acné, el cumplimiento y la aceptabilidad son temas importantes y repercutirán en los resultados clínicos observados.

La revisión sistemática es un estudio retrospectivo y por consiguiente las conclusiones dependen de los estudios primarios que realmente se realizaron, se identifican con éxito y luego se incluyen. A fin de prevenir el sesgo que pueda surgir de la naturaleza observacional inherente al estudio, se desarrolló un protocolo estricto antes del inicio del estudio y dos revisores revisaron cada estudio de forma independiente. Se realizó una búsqueda exhaustiva y se localizaron con éxito tres ECA no publicados, de los cuales todos cumplieron con los criterios de inclusión para la revisión. Es improbable que exista sesgo de publicación, ya que la mayoría de los estudios no encontró diferencias entre los comparadores y cualquier estudio positivo, en cualquier dirección, probablemente habría sido ampliamente divulgado y citado en los estudios recuperados. Se evitó el sesgo de idioma mediante la inclusión de ECA sin tener en cuenta el idioma de la publicación. En muchos casos, los resultados de los estudios individuales no fueron analizados por intención de tratar (intention-to-treat), y por consiguiente el análisis de sensibilidad se utilizó para comparar los resultados obtenidos a partir del análisis de eficacia, la intención de tratar (intention-to-treat) o cuando los abandonos se trataron como pacientes que no respondieron. En algunos casos donde se utilizaron resultados categóricos, los resultados se debían dicotomizar y por consiguiente se utilizó el análisis de sensibilidad para validar estos supuestos mediante el examen del efecto de los diferentes puntos de corte en los resultados globales. No se encontraron casos en los que los diferentes análisis afectaran el resultado de los estudios. De igual manera, ningún estudio que utilizó tanto el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) como el análisis por protocolo/eficacia encontró diferencias en el resultado.

Las limitaciones de esta revisión provienen de las insuficiencias metodológicas y la posterior heterogeneidad en los estudios primarios y la falta de adecuación de los datos informados. Los estudios en general incluyeron números insuficientes de pacientes y la mayoría fue de 12 semanas de duración solamente, de manera que no se pudieron hacer supuestos acerca del impacto del tratamiento a más largo plazo. Aunque se obtuvieron datos adicionales a partir de varios autores, los fabricantes de minociclina, que patrocinaron muchos de los estudios, no proporcionaron la información solicitada a pesar de un acuerdo inicial (Brock 1998). El análisis de subgrupos tampoco fue posible debido a la caracterización deficiente de los grupos de pacientes y la falta de datos de resultado adecuados. Tampoco fue posible examinar el impacto del diseño del estudio en los resultados, en particular con referencia al grado de cegamiento, debido a que muchos estudios no fueron concluyentes.

Los ensayos de minociclina son característicos de los ensayos de acné en general y las críticas que aplican a ellos son generalizables a los ensayos de otros tratamientos para el acné. Una revisión sistemática realizada hace casi diez años (Eady 1990b) estableció conclusiones muy similares acerca de la calidad deficiente de los ensayos de antibióticos tópicos. Los que confían en los ensayos clínicos con respecto a la evaluación de las intervenciones de asistencia sanitaria (pacientes, médicos, reguladores y autoridades sanitarias) deben ejercer presión sobre la industria y los investigadores a fin de que éstos estudien y estandaricen todos los aspectos de la metodología de los ensayos en forma urgente. Las revistas y los comités de ética también deben prestar atención a los problemas destacados en esta revisión.

Esta revisión no ha abordado una cuestión muy importante que es el problema incipiente de la resistencia a los antibióticos de la P. acnes. Los datos disponibles indican que hasta uno de cada cuatro pacientes con acné tratados con antibióticos están colonizados por cepas de la propionibacteria resistentes a la tetraciclina (Coates 1999). Las cepas resistentes pueden o no mostrar una sensibilidad reducida a la minociclina (Eady 1993). Sin embargo, la concentración inhibitoria mínima de la minociclina para todos ellas está dentro de las guías del National Committee on Clinical Laboratory Standards para las cepas sensibles (menor o igual a 4 mg/ml) y todas podrían potencialmente ser inhibidas por concentraciones séricas del fármaco logradas con una dosis mayor de 200 mg. Por lo tanto surge la cuestión de si la minociclina es el fármaco de elección cuando las cepas resistentes a la tetraciclina están presentes en la piel.

REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS (RAF)

No se pudo realizar una evaluación general del riesgo relativo de los efectos adversos de la minociclina versus otras tetraciclinas. Las incidencias informadas de los efectos más frecuentes no se pueden considerar como cálculos fiables debido a las insuficiencias obvias en los métodos de obtención e informe. Además, los ensayos clínicos, debido a sus números limitados no pueden proporcionar estimaciones ciertas de la incidencia de los efectos secundarios poco frecuentes. Aunque el número cada vez mayor de informes de casos que aparecen en la bibliografía indica que la minociclina tiene un riesgo de efectos secundarios graves mayor que otras tetraciclinas, esto refleja el interés actual y puede ser debido a un informe selectivo. La gama amplia de estimaciones obtenidas fue quizás predecible de los estudios pequeños, pero no obstante sugiere que métodos diferentes de obtención de la información produjeron resultados diferentes. Sólo se localizaron dos estudios que proporcionaron una indicación de la incidencia; el primero encontró una incidencia general del 13,6% (95/700) (Goulden 1996), mientras que el segundo indicó que la minociclina se asoció con un aumento 8,5 veces mayor (intervalo de confianza del 95%: 2,1 a 35) de un síndrome similar al lupus (Sturkenboom 1999) en comparación con 1,7 (intervalo de confianza del 95%: 0,4 a 8,1) para otras tetraciclinas.

Otras tres publicaciones son dignas de mención porque aunque no proporcionan datos de la incidencia de RAF serias, sí arrojan alguna luz sobre los factores que predisponen a tales reacciones: Existen pruebas que sugieren que el riesgo de pigmentación inducidas por la minociclina aumenta con la dosis acumulada, especialmente más de 100 g (Eisen 1998), y se puede proteger del mismo mediante el uso de ácido ascórbico (Cheek 1999). También se ha sugerido que dado que la minociclina es la única tetraciclina metabolizada por el hombre, que puede resultar en la formación de metabolitos reactivos y podría dar cuenta de la aparentemente mayor frecuencia de RAF graves (Shapiro 1997).

Este resumen de los datos sobre RAF relacionadas con minociclina es preliminar y lejos de ser completo. Debido a litigios en curso, no se ha podido obtener datos de los fabricantes del producto (Brock 1998). Se está estudiando el uso de otros conjuntos de datos grandes como los del Committee on the Safety of Medicines, el GPRD and Intercontinental Medical Statistics Limited y la revisión se actualizará cuando estos resultados están disponibles.

Las búsquedas bibliográficas para esta actualización identificaron dos revisiones sistemáticas Lawr00; Schl00 y un estudio de base de datos Seam01 que estudió las reacciones adversas al fármaco asociadas con la minociclina. Éstos se revisarán para una actualización importante a principios de 2003.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los veintisiete estudios incluidos en esta revisión no aportan pruebas claras y sin sesgo que apoyen el uso de primera línea de la minociclina en el tratamiento del acné. Aunque ha demostrado que es un tratamiento eficaz para el acné vulgar moderado en una dosis de 100 mg por día, ningún estudio ha revelado de manera concluyente diferencias clínicas importantes entre los antibióticos de tetraciclina u otros tratamientos frecuentemente utilizados. Dado que es de 2,9 a 4,8 veces más costoso que la (oxi)tetraciclina en el Reino Unido (Drug Tariff Jan 2000) según la fórmula, el costo adicional de la minociclina no está justificado sobre la base de la eficacia clínica solamente. De igual manera, no existen pruebas de que sea más eficaz en el acné resistente a otros tratamientos o de que tenga una aparición más rápida de la acción o un efecto más prolongado. No se localizó información suficiente para hacer recomendaciones en cuanto a la dosis apropiada que se debe usar.

Las seguridades relativas de las tetraciclinas no se han determinado adecuadamente aún, y se pudo obtener poca información adicional de los estudios debido a su incapacidad inherente para detectar eventos poco frecuentes. Las revisiones recientes de los informes de casos y las series de casos clínicos (Gough 1996, Shapiro 1997) indican que el tratamiento con minociclina para el acné se puede asociar con un espectro más amplio y una incidencia mayor de RAF severas que el tratamiento con otras tetraciclinas. La falta de un denominador en casi todos los estudios significa que los riesgos para la minociclina no se pueden comparar con otras tetraciclinas. Sólo en el caso del síndrome similar al lupus, se ha demostrado de manera concluyente que los pacientes con acné tratados con minociclina tienen un riesgo significativamente mayor que aquellos tratados con tetraciclina o ningún tratamiento (Sturkenboom 1999). Los médicos deben ser conscientes de que el riesgo del síndrome similar al lupus y de pigmentación aumenta con la dosis acumulada.

Implicaciones para la investigación

Se han podido establecer pocas conclusiones útiles de lo que ha sido un enorme trabajo (tanto de los revisores como de los investigadores originales) debido a la calidad metodológica deficiente de los ensayos, la falta de estandarización en lo que se refiere a numerosos factores que quizá influyan los resultados y la no inclusión de información clave en los informes publicados. En especial, es importante que los siguientes aspectos del diseño y de la realización de los ensayos sobre el acné se aborden de manera urgente:

1. Una mejoría en la norma general de realizar los informes: La falta de adecuación de muchos informes de ensayos clínicos ya se ha destacado en las publicaciones médicas generales y se han producido guías (CONSORT 1994). Estas recomendaciones se deben aplicar de manera rigurosa conjuntamente con los siguientes elementos adicionales que son específicos para los ensayos de acné.

  • Los detalles completos del producto probado más las dosis y las frecuencias de administración/aplicación. También se debe mencionar cualquier información adicional en cuanto al uso de los productos como el momento con respecto a las comidas y en el caso de los tópicos, se debe definir la cantidad utilizada y el área de aplicación.
  • Se debe mencionar si se controló el cumplimiento y si es así, de qué manera
  • Se deben proporcionar los detalles del entrenamiento del evaluador y si se controlaron sus evaluaciones. Si las evaluaciones fueron hechas por más de un evaluador, esto debe ser transparente y se debe investigar y controlar la variabilidad interasesor.
  • Los grupos de tratamiento deben ser comparables en el momento del comienzo del estudio en cuanto a la edad, el sexo, el peso y la gravedad del acné evaluada por recuentos de lesiones totales o una clasificación global de gravedad acordada. Se debe utilizar una prueba estadística apropiada para verificar que las diferencias entre los tratamientos no sean estadísticamente significativas.
  • El ensayo debe ser de duración adecuada a fin de permitir que la curva de respuesta se aplane en ambos grupos de tratamiento. Esto es especialmente importante cuando se comparan tratamientos orales y tópicos.
  • La variable principal de evaluación y la medida de resultado primaria se deben definir con antelación y se deben utilizar para realizar un cálculo de poder al inicio del estudio.

2. Se debe llegar a un acuerdo entre los promotores y los investigadores en cuanto a qué medida(s) de resultado se deben utilizar y por qué. Esto puede significar que sea necesario realizar nuevos estudios a fin de comparar la capacidad de diferentes medidas para discriminar entre los tratamientos y también a fin de identificar las medidas de resultado que registran con exactitud las percepciones de los pacientes de la eficacia del tratamiento.

3. Es necesario estandarizar los criterios de ingreso y de exclusión y dar definiciones exactas de acné leve, moderado y grave, que se deben dar como rangos en una escala de gravedad del acné acordada. Nuevamente, puede ser necesario realizar investigaciones básicas antes de que se pueda decidir cuál es la mejor escala, y es posible que no sea una de las escalas existentes.

4. A fin de permitir la comparación de los diferentes ensayos, se debe estandarizar el momento de la evaluación. No es necesario fijar la duración del estudio (pero sería adecuado revelar las diferencias si existen) siempre que el intervalo entre las evaluaciones sea el mismo en todos los ensayos. Puede haber razones válidas para alterar la duración de un estudio, en muchos casos esto se verá afectado por la elección del comparador o cuando el costo efectividad sea una medida de resultado importante.

5. La estandarización de los métodos de presentación de datos (que incluyen las transformaciones en los casos necesarios) y de análisis de datos.

6. Los investigadores deben ser proactivos e identificar las comparaciones de tratamientos que se deben hacer en el mejor interés de los pacientes. Es necesario buscar financiamiento, donde sea posible, de fuentes no industriales.

Es sorprendente que todavía no se dispone de información muy básica acerca del tratamiento del acné con el grupo de antibióticos de tetraciclina. En particular, no hay pruebas sobre la dosis respuesta y la duración del tratamiento. La velocidad de la aparición de la respuesta se considera importante en lo que se refiere a la motivación y no obstante, no hay datos que indiquen cuan pronto los pacientes pueden detectar una mejoría en su acné. También es necesario realizar estudios sobre el uso de la minociclina en el acné resistente (a la tetraciclina) en particular cuando se asocia con la colonización de la piel por cepas de la P. acnes resistentes a los antibióticos.

Todavía hay información importante sobre varios de los ECA que ha sido prometida por los fabricantes de la minociclina, pero en el momento de la redacción no había sido recibida a pesar de solicitudes repetidas. Se espera que con el tiempo esté disponible y por consiguiente la revisión se actualizará cuando se haya obtenido dicha información. La revisión también se actualizará cuando los resultados del estudio en gran escala que incluye 600 pacientes, que se está realizando actualmente, esté disponible (Will01). Este estudio tiene cinco brazos de tratamiento y compara la minociclina (100 mg de liberación modificada por día) con la oxitetraciclina (500 mg b.d.), peróxido de benzoilo al 5% b.d., combinación de peróxido de benzoilo al 5% / eritromicina al 3% b.d. y eritromicina al 2% más peróxido de benzoilo al 5% todos los días. Tiene el poder adecuado y ha sido bien diseñado con resultados evaluados por recuentos de lesiones, grados, evaluaciones de calidad de vida y medidas basadas en los pacientes, y por consiguiente debe aportar pruebas válidas sobre las eficacias comparadas de los tratamientos de acné frecuentemente usados.


AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a las siguientes personas y empresas por proporcionar información no publicada o adicional:
Profesor W.J. Cunliffe (Cunl98)
Profesor B. Dréno (Dren98)
Dr N Khanna (Khan93)
Laboratoires Galderma (Cunl98)
Leo Laboratories (Darr96)
Pharmacia & Upjohn Ltd. (Drak90)
Pfizer (Harr88)
Yamanouchi (Stai93)


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Uno de los revisores (EAE) recibió anteriormente fondos de investigación de uno de los fabricantes de la minociclina y es el coautor de los estudios publicados sobre la minociclina.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBlec87 
MethodsRCT: open, hospital (7 centres)
Duration: 12-20 weeks
Randomisation: 'list'
Industrial support: Cyanamid
UV control: not stated
Oral and topical treatment withdrawn 28 days prior to trial.
Evaluation: 0,2,4,8,12,16,20 wks
Area: unspecified -face?
Assessor: not specifed
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 237 subjects
Randomised: 104minocycline/ 90oxytetracycline (43 no data)
Drop out: at least 43
Age: mean 20.9 +/-5 range 13-45
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: minimum of Cook grade 4 papulopustular acne with 10-20 PA &/or PU over half the face
Exclusion: SENS, PREG, BF, AA, IRON, vertigo 
Interventionsminocycline 50mg bd
oxytetracycline 250mg qds 4 weeks then 250mg bd.
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesGrade: Cook and Cetner (0-8)
Primary outcome: number of patients improving by at least two grades at each timepoint
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: Germany
Language: German
Trial report inadequate for validity assessment
Outcome measure inappropriate
Dose reduction not adhered to in 46 subjects
Variable duration of treatment
Unclear dropout reporting
No further information obtainable 
Allocation concealment
StudyCull76 
MethodsRCT: double blind, private practice
Duration:18 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: not specified
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: oral 30 days
Evaluation: 0,2,4,6,8,12,14,16,18 wks
Area: RHS face
Assessor: single for each patient
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 100 subjects
Randomised: 50minocycline/ 50tetracycline
Drop out: 8 (16%) /10 (20%)
Age: mean 20; range: 14 -31
Recruitment: students at private dermatology clinic
Inclusion :Pillsbury Grade II, III or IV/ minimum of 30 lesions on RHS face
Exclusion :ILL, MDR, SENS, PREG, BF 
Interventionsminocycline 50mg bd
tetracycline 250mg bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: identical
Instructions: empty stomach.
Skin hygiene: non medicated soap
Empty stomach: yes
Compliance: not specified 
OutcomesCount: NIL, PA, PU, CYST
Primary outcome: percent reduction in lesion counts from baseline
Overall evaluation: satisfactory/ unsatisfactory
Patient and doctor improvement evaluation (4point scale)
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: USA
Language: English
assessment interval variable
contradiction in numbers of patients completing trial
2 patients with acne conglobata included
no statistical analysis of results 
Allocation concealment
StudyCunl98 
MethodsRCT: double-blind,double dummy, hospital (5 centres)
Randomisation: balanced treatment by centre and blocks of 4.
Allocation: sealed envolopes.
Duration: 12 weeks
Industrial support: Galderma, France
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: 4 weeks topical and systemic
Evaluation:0,4,8,12 wks
Area: forehead, cheeks and chin
Assessor:single
Analysis: per protocol and ITT 
ParticipantsEnrolled: 144 subjects
Randomised: 73minocycline/ 71lymecycline
Drop out: 14(20%)/15(21%)
Age: mean 19.0; range 12-32
Recruitment: Hospital outpatients
Inclusion: moderately severe; 15-120 IL (facial) with maximum 2 NOD diameter >1 cm and fewer than 60 NIL; severity grade 1-5 Leeds; 12 -30 years; Use of contraceptive method for females throught study and post 1 month
Exclusion: acne conglobata, fulminans or secondary; isotretinoin within 6 months; concommitant retinoinds, anticoagulants, AA, IRON, hepatic enzyme inducers, corticosteroids; renal or hepatic disease; SENS; beard or moustache. 
Interventionsminocycline 100mg od for 2 wks then 100mg on alternate days
lymecycline 150mg bd for 2 wks then 150mg od
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: double dummy
Instructions: avoid extensive exposure to sun/UV; ingest with sufficient liquid; avoid concommitant dairy products, iron and calcium; antacids within 2hours prior or post caps.
Skin hygiene: Cetaphil cleansing lotion
Empty stomach: no
Compliance: capsule count at each visit 
OutcomesCount: ILC (PA, PU, NOD); NILC (Cc, Co)
Grade: Leeds 0-8 modified
Primary outcome: Change in ILC from basleline to week 12
Other: Lesion counts transformed to percent reduction from baseline and categorised by Mills and Kligman scale: >75% : excellent; 50-75% : good; 25-50% : fair; <25% poor
patient and assessor global improvement at week 12(-1 to 3)
Adverse events: patients and events/direct questioning; and doctor observation
Patient and physician global tolerance assessment (-1 to 1) 
NotesCountry: UK and France
Language: English
Power calculation n= 144(67 evaluable per group) in order to demonstrate with 80% probability using a two-sided test performed at the 0.05 significance level that the true response was within +/- 15 % in respect of the percentage reduction in the ILC from baseline to the end of treatment. 
Allocation concealment
StudyDarr96 
MethodsRCT: open; general practice (38 centres)
Randomisation: computor generated in balanced blocks of four subjects
Duration: 8 weeks
Industrial support: Leo pharmaceuticals
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: oral antibacterials 4 wks; topical antibacterial 2 wks.
Evaluation: 0,2,4,6,8 wks
Area: right half of face
Assessor: not specified
Analysis: ITT and per protocol 
ParticipantsEnrolled: 188 subjects
Randomised: 93 minocycline/95 fusidic acid
Drop out : 19 (20%)/ 18 (19%)
Inclusion: mild to moderate facial acne vulgar ( 5-50 PA and/or PU <5 mm in diameter on the RHS of the face.
Age: mean 17.8; range: 11-29
Recruitment: general practice
Inclusion: age 12 to 25; acne of minimum of 3 months duration
Exclusion : women not using an adequate contraception; severe acne; presence of cysts or nodules; established or suspected dermatological facial disease; UV treatment in past 4 weeks; systemic retinoid/ hormone prep/ corticosteroids in previous 52 wks; PREG; BF;SENS. 
Interventionsminocycline 50mg bd
fusidic acid lotion 2% topically bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: Apply to lesions after washing with provided soap.
Skin hygiene: non-medicated soap
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: PA, PU, NIL, TLC
Overall response (investigator): very good, good, average, poor, very poor.
Primary outcome: number of patients attaining >40% reduction in any lesion count
Adverse events: patients/events;observed or reported (spontaneous or open questioned).
Observation of skin and recording of uncharacteristic changes.
Microbiological evaluation 
NotesCountry:UK
Language: English
Power calculation n= 150 (75 per group) in order to demonstrate with 80% probability that the 95% confidence interval CI of the true response was within +/- 15 % in respect of the percentage of patients achieving at least a 40% reduction in the number of acne lesions from baseline to the end of treatment.
primary outcome meausure inappropriate
lotion applied to lesions only
38 centres and no reporting of inter-assessor variability 
Allocation concealment
StudyDrak90 
MethodsRCT: double-blind, double dummy, general practice
Randomisation: list -separate male and female
Duration: 12 weeks
Industrial support: Upjohn
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: oral antibiotics 30 days; all topical 14 days
Evaluation: 0,3,6,9,12 wks
Area: face and jawline
Assessor: not specifed
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 74 subjects
Randomised: not specified
Dropout: 22 (30%) (allocation unknown)
Inclusion: moderate to severe acne vulgar (15-70 PA/PU with < 6 nodulo cystic lesions)
Age: range: 14-35
Recruitment: university clinic
Inclusion: age 14-35
Exclusion: SENS (tet/clin); PREG, BF, AA, VERT, severe renal disease;oral steroid/androgenic drug within 30 days of trial start;women not taking adequate contraceptive measures; history of chronic bowel disease or frequent periodic diarrhoea. 
InterventionsMinocycline 50mg bd
Clindamycin phosphate 1% topical gel bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: double dummy
Instructions: wash face apply gel morning/evening
Skin hygiene: non medicated soap wash face morning and evening
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: PA, PU, NO, Cc, Co
Grade: Cook (0-8)
Primary outcome: mean change in lesion count from baseline
Skin tolerance: dryness, oiliness, erythema, burning and itching - mild, moderate or severe
Adverse drug reactions: patients 
NotesCountry: USA
Language: English
Very poor report- unpublished
No details on the number of subjects randomised to each group or dropouts
Results only presented graphically with no measures of dispersion
Manufacturers unable to supply further details 
Allocation concealment
StudyDren98 
MethodsRCT: double-blind ; hospital / clinic (45 centres)
Duration: 8 weeks
Randomisation: not specifed
Industrial support: Wyeth-Lederle
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: oral antibiotics 1 month; topical 15 days; 3 months Dianette or isotretinoin
Evaluation: 0,15,30, 60 days
Area: whole face
Analysis: per protocol and ITT 
ParticipantsEnrolled: 325 subjects
Randomised: 169 constant dose/156 reducing dose
ITT: 160/147
Drop out: 59 (35%)/ 52(33%)
Mean age: 19.54 +/-4.58; Range 12-41
Recruitment: hospital and clinic
Inclusion: 20 or more IL on face; 13-30 yrs
Exclusion: nodulo-cystic acne; beard or moustache; weight<40kg; SENS; OC less than 3 months; UV exposure; 
Interventionsminocycline 100mg od
minocycline 100mg od for 12 days then 50mg od
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: identical
Instructions: with breakfast but not with milk
Skin hygiene: non-medicated soap and moisturiser
Empty stomach: no
Compliance: monitored 
OutcomesCount: NIL, IL, TIL
Grade: ECLA
assessor global improvement: 0-5
patient (100cm VAS) global efficacy; importance of acne; impact of acne on relationships/ sexual relationships/ physical appearance
Primary outcome: reduction in lesion counts from baseline/ECLA
ADR: events and patients 
NotesCountry: France
Language: not published
Full trial report provided by lead investigator
potential for large inter-assessor variability 
Allocation concealment
StudyFall85 
MethodsRCT: open hospital (3 centres)
Duration: 12 weeks plus 8 weeks post study
Randomisation: not specifed
Industrial support: not specified
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: not specified
Evaluation: 0,2,4,8,12, wks plus post study 16, 20
Area: whole face
Assessor: not specified
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 100 subjects
Randomised: 50 minocycline/50 tetracycline
Dropout: 4(8%)/4(8%)
Age: mean 19.22; Range 12-36
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: inflammatory acne
Exclusion: not specified 
Interventionsminocycline 100mg od
tetracycline 250mg qds
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: minocycline to be taken 1 hour before main meal
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: yes
Compliance: not specified 
OutcomesGrade; Cook (0-8)
Assessor: overall improvement (5 point scale)
Patient: overall improvement (5 point scale)
Primary outcome: reduction in grade from baseline
Adverse Drug Reactions:patients 
NotesCountry: Italy
Language: Italian and English
Results: presented graphically and as statistical analysis values
Report inadequate for validity assessment
Side effects reported differently in the results and conclusion sections
Dropouts/ side effect numbers are different in each publication 
Allocation concealment
StudyGoll97 
MethodsRCT: open, multicentre
Duration: 6 months
Randomisation: not specified
Industrial support: Schering Health Care Ltd
Previous treatment withdrawal: oral 4 wks; topical 2 wks
Area: separate face and trunk 
ParticipantsEnrolled: 85 males
Randomised: not specified
Inclusion: nodular acne 
Interventionsminocycline 100mg/day plus azelaic acid 20% cream bd
isotretinoin initial dose 0.8mg/kg/day
Instructions: use 1 inch of cream 
OutcomesCount: NIL, PA, PU, NOD
Assessor global: overall improvement
Primary outcome: change in lesion counts from baseline
ADR: patients 
NotesCountry: Germany
only information that could be obtained is a brief summary of the study that was published in a review article
resutls are only presented graphically and no details are given on either randomised patient numbers or dropouts 
Allocation concealment
StudyHarr88 
MethodsRCT:observer-blind hospital
Duration: 12 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: Pfizer
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal : antibiotics 28 days
Evaluation: 0,4, 8,12 wks
Area: Whole face/chin anterior sternomastoid muscles but excuding nose/hairline
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 43 subjects
Randomised; 22 minocycline/21 doxycycline
Dropout: 3(14%)/6(29%)
Mean age:20; Range 12-35
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: not specified
Exclusion: PREG, BF, OC, facial hair 
Interventionsminocycline 50mg bd
doxycycline 50mg od
plus topical 4% chlorhexidine / 5% benzoyl peroxide
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specifed
Compliance: not specified 
OutcomesCount: CY,NO, PA, PU, subdivided inot active/less active; TLC, MAC.
Primary outcome: percentage change in lesion counts from baseline
SCORE: PA=2; PU=4; NOD=10; CYST=15
Patient: overall efficacy (4 point scale)
Patient: severity (10cm VAS)
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: UK
Language: English
Cannot attribute any changes alterations to oral therapy as benzoyl peroxide is highly active
Division of lesions into active and less active is likely to be highly subjective
Lesion counts and scores were adjusted to account for different baseline values-no further details given 
Allocation concealment
StudyHers76 
MethodsRCT: double-blind, cross-over, hospital (2 centres)
Duration: 5 weeks/5 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: Lederle
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: no tetracyclines in "last months" before trial
Evaluation: 0,5,10 wks
Area: not specified
Assessor: not specified
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 50 subjects
Randomised: 25 minocycline/25 placebo
Dropout: 9(24%)/0
Age range: 14-34
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: not specified
Exclusion: not specified 
Interventionsminocycline 200mg od 7days then 100mg od 4 weeks
placebo od
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: identical
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesGrade: Witowski (I-III )
Count: number of lesions of each grade
Score: Grade I=1, Grade II=2, Grade III=4
Primary outcome measure: percentage reduction from baseline of acne lesion score
Adverse Drug Reactions: patients; self reporting 
NotesCountry: Sweden
Language: English
Report: inadequate to permit accurate validity assessment.
No washout period between study arms.
Outcome measure inappropriate
Insufficient data to calculate effect size 
Allocation concealment
StudyHubb82 
MethodsRCT: double blind
Duration: 24 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: not specified
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: 16 weeks systemic
Evaluation: 0,3,6,9,12,15,18,21,24
Area : 4cm square of most involved cheek
Assessor: not standardised
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 104 subjects
Randomised: 52minocycline /52tetracycline
Drop out: 27 (52%)/ 28 (54)*
Age: mean: 17.4; range: 14- 35
Recruitment: Airforce
Inclusion: moderate pustular acne (Pilsbury Grade II/ III);
Exclusion :ILL, SENS, PREG, BF, ACID, OC if started less than six months prior to trial, VERT 
Interventionsminocycline 50mg bd
tetracycline 250mg bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: identical
Instructions: take on empty stomach
Skin hygiene:wash bd with commom soap
Empty stomach: yes
Compliance: not specified 
OutcomesGrade: Pillsbury (I-III)
Primary outcome: number of patients converting to Grade I acne, mean time to conversion
Adverse Drug Reactions:patients
Laboratory tests 
NotesCountry: USA
Language: English
Drop outs and side-effect reports contradictory
*25 min/26 tet did not attend a minimum of 6 visits, although no reasons are given for this 
Allocation concealment
StudyKhan93 
MethodsRCT: open hospital
Duration: 12 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: not specified
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal : oral antibiotics 1 month
Evaluation: 0,6,12 wks
Area: face only
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 44 subjects
Randomised: 23 minocycline/21 tetracycline
Dropout: 4(17%)/6 (29%)
Age: mean 20.7; range 14 -24
Recruitment: Hospital outpatients
Inclusion: moderately severe and severe acne vulgar
Exclusion: acne conglobata; PREG, OC, endocrinopathy, 
Interventionsminocycline 50mg bd
tetracycline 500mg bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: empty stomach for tet
Skin hygiene: normal soap and water
Compliance: not specified 
OutcomesCount: NIL, small IL, large IL
Score =( NILx1)+(small ILx3)+(large ILx5)
Grade: derived from percentage reduction in score
Primary outcome; change in score from baseline
Adverse Drug Reactions: patients/ direct question 
NotesCountry: India
Language: English
Not clear whether large IL refers to nodules 
Allocation concealment
StudyLaux89 
MethodsRCT: open, hospital
Duration:12 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: not specified
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: not specified
Evaluation: 0,4,8,12 weeks
Area: face
assessor: not specified
analysis:per protocol 
ParticipantsEnrolled: 100 subjects
Randomised: 50 minocycline/ 50 doxycyline
Dropout: not specified
Age: mean :21; range 15-36
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: inflammatory facial acne
Exclusion: PREG, BF, SENS, OC > 20mg, facial hair,hepatic and renal dysfunction, secondary acne, 
Interventionsminocycline 50mg bd
doxycycline 50mg od
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesGrade: NIL, PA, PU, NOD, CYST (severity 4 point scale)
Assessor: Overall improvement (3 point scale)
Primary outcome: distribution of lesion grades
Adverse Drug Reactions: events and patients
Laboratory assessment 
NotesCountry: Germany
Language: German
Translation only available for interim analysis
no denominators given for results
no information on drop-outs 
Allocation concealment
StudyLore94 
MethodsRCT: double-blind, hospital (4 centres)
Duration: 17 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: Biorga, France
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: oral 6 weeks, topical 2 weeks
Evaluation: 0,15,30,60,90,120 days
Area: 4.5cm square on most affected region of the face
Assessor: not specified
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 71 subjects
Randomised: 35 minocycline / 36 doxycycline
Drop out: 12( 34%)/ 5( 14) plus one unspecifed
Age: mean 18.6; range 13-
Recruitment : hospital outpatients
Inclusion: juvenille polymorphic infammatory acne- Michaelson grade 4 to 6; localised predominantly on face; > 13 years old; contraceptive pill if female.
Exclusion: SENS; nodulo-cystic acne 
Interventionsminocycline 100mg od
doxycycline 50mg od
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: not specified
Instructions: not specifed
Skin hygiene: not specifed
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: Cc, Co, PA, PU
Score: Michaelson (Cc=1, Co=1, PA=3, PU=4)
Primary outcome: percentage change in lesion counts and score from baseline
Adverse Drug Reactions: events/ patients questioned 
NotesCountry: France
Language: French
Baseline mean Cc count significantly different (at 5%) dox 8.5, min 4.1
Side effects not documented.
Results expressed as percentage only with no dispersion 
Allocation concealment
StudyMonk87 
MethodsRCT: Open hospital (6 centres)
Duration: 24 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: Schering Health Care Ltd.
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: hormonal steroid contraceptive 1month
Evaluation:0,8,16,24 wks
Area: separate face, neck, shoulders and back
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 98 female subjects
Randomised: 49 minocycline/49 cyproterone
Drop out: 10 (20%)/ 10 (20%)
Age: mean 23.5
Recruitment: Hospital
Inclusion: females with acne of sufficient severity to merit systemic anitbiotic therapy.
Exclusion: SENS, PREG, severe nodular/cystic acne, contraindications to oral contraceptives 
Interventionsminocycline 50 mg bd
cyproterone acetate 2mg / ethinyloestradiol 0.05mg on days 5 to 26 of menstrual cycle
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: not specified
Skin hygiene:not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specifed 
OutcomesCount: NIL, PA, PU
Primary outcome: reduction in lesion counts from baseline
Patient: response (6 point scale)
Adverse Drug Reactions 
NotesCountry: UK
Language: English
Study results quoted as median and range
No further details available from manufacturers
Discrepancies in dropout reporting 
Allocation concealment
StudyOlaf89 
MethodsRCT: double-blind, double-dummy, hospital
Duration: 12 weeks
Randomisation method: no details
Industrial support: Delta, Iceland
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: not specified
Evaluation: 0,4,8,12 wks
Area: face inlcuding neck/ chest/ back.
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 79 subjects
Randomised: 39minocycline/40 doxycycline
Drop out: 8 (21%)/7(18%)
Age: mean 20.5; range 14-37
Recruitment: hospital oupatients
Inclusion: moderate/ moderately severe acne; age>14
Exclusion: PREG, BF
Compliance: not specified 
Interventionsminocycline 50mg bd 4 wks then 50mg od
doxycycline 50mg bd 4 wks then 50mg od
Concomitant therapy: not specified
Appearance: double dummy
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: Co, Cc, PA,PU
Patient and doctor overall effectiveness (4 point scale)
Primary outcome: change in lesion counts from baseline
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: Iceland
Language: English
Results given in graphical form - no data
Overall effectiveness:number of patients given as percent with no indication of denominator
No indication of patient numbers for overall
MInocycline group had more lesions at baseline -but not significant
Manufacturers unable to supply futher information 
Allocation concealment
StudyPeac90 
MethodsRCT: observer blind, general practice (4 centres)
Duration: 12 weeks
Randomisation: blocks of 10 allocated to each centre
Industrial support: Upjohn
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: systemic antibiotic/ prescribed therapy 14 days
Evaluation: 0, 2, 4, 8, 12 weeks
Area: face
Assessor: single, trained
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 85 subjects
Randomised: 38 minocycline/42 clindamycin
Drop out:9 (24%)/ 8 (14%)
Age: mean 21; range 18-34
Recruitment: students -university health centre
Inclusion: moderate to severe acne; 12-100 IL with <6 NOD/CYST above jawline
Exclusion: SENS, PREG, BF, ILL, OC stopped/started within 1 month, history of chronic bowel disease, diarrhoea, colitis; females not using contraceptives; participation in other trials; patiens receiving corticosteroids or androgens within 14 days of commencing study 
Interventionsminocycline 50mg bd
1% clindamycin phosphate solution applied bd
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: females not to use new cosmetics
Skin hygiene: wash bd with nonmedicated soap
Empty stomach: not specified
Compliance: count of unused medication 
OutcomesCount: Cc, Co, PA, PU, NO, MAC, ILC, NILC
Primary outcome: change in ILC count from baseline
Global Severity: assessor -10 cm VAS (no lesions to face covered)
Response: patient (5 point scale)
Patient assessment of well-being / self image
Adverse Drug Reactions: events 
NotesCountry: UK
Language: English
All included in analysis if minimum 4 wks treatment and attended week 4 and final assessments 
Allocation concealment
StudyPiga86 
MethodsRCT: open hospital
Duration: 20 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: not specified
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: not specified
Evaluation: 2 week intervals
Area: face
Assessor: not specified
Analysis: ITT 
ParticipantsEnrolled: 24 males
Randomised: 12 minocycline/12 isotretinoin
Dropout: 0/0
Age: mean 23 +/-3; range 20-29
Recruitment: university hospital
Inclusion: severe cystic acne; normal LFTs & gluscose tolerance tests
Exclusion: overweight; drugs interfering with lipid metabolism; > 5g alcohol per day; >15 cigarettes 
Interventionsminocycline 100mg/day 10 wks then 50 mg od 10 wks
isotretinoin 1mg/kg/ day 10 wks then 0.5mg/kg/day 10 wks
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: not specified
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesPrimary outcome: change in cyst number and diameter from baseline
Liver Function tests
Adverse Drug Reactions: events and patients 
NotesCountry: Italy
Language: English
insufficient information in report to permit adequate validity assessment
data presented in graphical form only 
Allocation concealment
StudyRabb85 
Methods 
Participants 
Interventions 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudyRevu85 
MethodsRCT: Double-blind; hospital
Duration: 60 days
Randomisation: not specified
Industrial support: Lederle
Randomisation method: not specifed
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: 48 hours oral antibiotics
Evaluation: 0, 15, 30, 45, 60 days
Area: forehead or cheeks or chin
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 91 subjects
Randomistation: 43 minocycline/ 47 placebo
Drop out: 4 (9%)/ 13 (28%)
Age: mean 22.4+/-4.7; range 14-37
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: polymorphous, microcystic, nodulocystic and papular acne- predominantly facial
Exclusion: SENS, PREG, BF 
Interventionsminocycline 100mg od
placebo od
plus topical tretinoin/ erythromycin gel (strength not given)
concomitant therapy: not specified
Appearance: identical
Instructions: take in evening
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: NIL, PA, PU, CYST
Primary outcome: change in lesion counts from baseline
Global: assessor and patient -response (4 point scale)
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: France
Language: English
Concomitant therapy very active-no strength given
Confusion in patient numbers
No further information obtained from author/manufacturer 
Allocation concealment
StudyRevu93 
MethodsRCT: double-blind, hospital 17 centres
Duration: 28 weeks
Industrial support: Lederle 
ParticipantsEnrollled: 300 subjects
Randomised: 98/96/100
Recruitment : hospital outpatients 
InterventionsGroup 1: minocycline 100mg od plus benzoyl peroxide (BP) (4 weeks) then placebo plus BP (24 weeks)
Group 2: minocycline 100mg od plus BP (12 weeks) then placebo plus BP (16 weeks)
Group 3: minocycline 100mg od plus BP (20 weeks) then placebo plus BP (8 weeks)
Appearance: identical capsules 
Outcomesnot known 
NotesCountry: France
Strength of benzoyl peroxide not known
Authors and sponsors contacted for additional infomation - no response to date 
Allocation concealment
StudyRupi85 
MethodsRCT: open, 15 centres
Duration: 12 weeks
Randomisation: not specifed
Industrial support: Lederle
UV control: not specifed
Previous treatment withdrawal : 14 days systemic and topical
Evaluation: 0,2,4,6,8,10,12 wks
Area: Left or right side of face or chest or back
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 283 subjects
Randomised: 127 minocycline/ 120 tetracycline (36 unspecified)
Dropout: not specified
Age: not specifed
Recruitment: not specifed
Inclusion: papulopustular and conglobata acne
Exclusion: PREG,BF, SENS, ZINC 
Interventionsminocycline 50 mg bd
tetracycline: 'routine'
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: minocycline to be taken 30min before meals
Skin hygiene; not specified
Empty stomach: minocycline yes/ tetracycline no
Compliance: 'largely satisfactory' 
OutcomesCount: NIL, IL (PA, PU)
Primary outcome: change in lesion count from basline
Patient: satisfaction (10cm VAS)
Dr and patient tolerance (6 point scale)
Adverse Drug Reactions: events 
NotesCountry: Germany
Language: English
ADR information very sparse
Insufficient infromation to permit validity assessment
no information on 36 patients whose 'information was inadequate or faulty'
No details on dropouts or indication of denominator in outcome measures
Results presented graphically
unstandardised follow up periods 
Allocation concealment
StudySamu85 
MethodsRCT: double blind, private practice
Duration: 12 weeks
Randomisation method: not specified
Industrial support: not specified
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: 2 months oral and topical
Evaluation: 0,2,4,6,8,12 wks
Area: face/chest/back
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 62 subjects
Randomised: 30minocycline/ 32 tetracycline
Drop out: 4(14%)/ 6(19%)
Age: mean 19; range 17-30
Recruitment: students-private clinic
Inclusion: moderate to severe inflammatory acne > 4 Samuelson grade
Exclusion: ILL, SENS, PREG, BF, ACID, IRON, OC, VERTIGO 
Interventionsminocycline 50mg bd
tetracycline 250mg bd.
Concomitant therapy: not specifed
Appearance: identical
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: taken under nurse supervision 
OutcomesGrade: Samuelson (0-9 ) with photographic references
Primary outcome: mean acne grade
Overall Response : assessor (5 point scale derived from grade reduction)
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: USA
Language: English
62 patients randomised, but only 55 included in efficacy analysis as others had grade 3 acne. 
Allocation concealment
StudyScho94 
MethodsRCT: open, hospital 3 centres
Duration: 12 weeks
Randomisation method: not specified
Industrial support: Galderma
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: 14 days topical; 28 days oral antibiotics/anti-inflammatory; 6 months systemic retinoids; 14 days topical anti-inflammatory
Evaluation: 0, 12 wks
Area: face
Assessor: not specifed
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 77 subjects
Randomised: 22 minocycline/33 lymecycline/22 doxycycline
Drop-out: 2(9%)/4(12%)/6(27%)
Age: range 9-30
Recruitment : hospital outpatients
Inclusion: Leeds grade 2-5; 10-60 NIL; 20-120 IL; maximum 6 NOD/CYST
Exclusion: acne conglobata/fulminans/secondary; interacting medications; renal/hepatic insufficiency; SENS; women not usng effective contraception
Base line severity: equivalent 
Interventionsminocycline 100mg/day 2 wks then 100mg/alternate days
lymecycline 300mg/day 2 wks then 150mg/day
doxycyline 100mg/day 2 wks then 50mg/day
Concomitant therapy: not permitted
Appearance:standard
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: IL (not specified)
Primary outcome: percentage of patients attaining a 50% lesion reduction
Overall change:Assessor and patient (5 point scale)
ADR: patients 
NotesCountry: France
Language: French
no denominators given number of patients with 50% lesion reduction
Trial report inadequate for accurate validity assessment 
Allocation concealment
StudyShee89 
MethodsRCT: double-blind, double dummy, hospital
Duration:12 weeks
Randomisation: matched pairs age, sex, grade, ILC, NILC
Industrial support: Upjohn
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: 30 days acne therapy, antibiotics, corticosteroids or antiandrogens
Evaluation: 0, 4, 8, 12 wks
Area: face
Assessor: not stated
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 66 subjects
Randomised: 33minocycline/33 clindamycin
Dropout: 2 (6%)/ 6(18%)
Age: range 14-35
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion: moderate to severe facial acne; 10-120 IL with maximum 6 NOD/CYST on face
Exclusion: PREG, BF, SENS, started or stopped OC within 90 days of the study, history of chronic bowel disease or diarrhoea
Baseline comparability: yes(age, sex, grade, count) 
Interventionsminocycline 50mg bd
clindamycin phosphate 1% topical solution bd
Appearance: standard but double dummy used
Concomitant therapy: not specified
Instructions: capsules to be taken before meals; apply lotion to whole face
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: not specified
Compliance: not specified 
OutcomesCount: NIL (Cc, Co); IL (PA, PU, NOD, MAC)
Grade: Leeds(0-10)
Primary outcome: mean changes in NILC and ILC and grade from baseline
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: UK
Language: English
Data presented in graphical form only
macules included in ILC
Grades and counts log transformed prior to analysis
Manufacturers or authors cannot supply further information 
Allocation concealment
StudyShee90 
Methods 
Participants 
Interventions 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealment
StudySmit78 
MethodsRCT: double-blind, hospital
Duration: 12 weeks
Randomisation: 'pre-arranged system'
Industrial support: not specified
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal : not specified
Evaluation: 0,4 8,12 wks
Area: not specified
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 18 subjects
Randomised: 9 minocycline/ 9 doxycycline
Dropout: 1 (11%)/ 1(11%)
Age: not specified
Recruitment : hospital
Inclusion: severe acne vulgar
Exclusion: not specified
Baseline comparability: not specified 
Interventionsminocycline 100mg od
doxycycline 100mg od
plus 5% salicylic acid/ 5% resorcinol applied topically bd
Concomitant therapy: not specified
Appearance: not specified
Instructions: capsules to be taken after dinner
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: no
Compliance: not specified 
OutcomesScore= E x (S+C+P+I+A)
E = Extent of symptoms(1-5)
S=Seborrohea(0-4)
C=Comedones(0-4)
P=Papules/pustules(0-4)
I=Infiltration(0-4)
A=Abscess(0-4)
Primary outcome: change in score from baseline
Laboratory tests
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: Netherlands
Language: English
Very small number of patients
Concommitant therapy likely to mask treatment effect
Trial report very brief: inadequate for validity assessment
Individual patient resutls given 
Allocation concealment
StudyStai93 
MethodsRCT: observer-blind, hospital 4 centres
Duration: 12 weeks
Randomisation: without stratification
Industrial support: Yamanouchi
UV control: yes
Previous treatment withdrawal: 1 month all acne therapy
Evaluation: 0,2,4,8,12 weeks
Area: whole face
Assessor: same for each patient at all times
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 109 subjects
Randomised: 54 minocycline/ 55 erythromycin
Dropout: 9(17%)/ 7(13%)
Age: mean 20.2; range 14-47
Recruitment: hospital
Inclusion: facial grade of 0.5 to 5 (Leeds); > 12 years of age;
Exclusion: Retinoids and hormonal preparations taken during preceeding 3 months; drug induced/ secondary acne; other dermatoses; females at risk of pregnancy; PREG; BF
Baseline comparability:age, sex; extent of disease; NILC, superficial ILC, ILC: Mean acne grade slightly greater in minocycline patients 1.18 (range 0.5 -2.5) versus 0.89 (0.5-2.0) 
Interventionsminocycline 50mg bd
4% erythromycin / 1.2% zinc acetate lotion topically bd
Concomitant therapy: not specified
Appearance: standard
Instructions: lotion to be applied after washing morning and evening; two tablets to be taken 12 hours apart.
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: Not specified
Compliance: not spedified 
OutcomesCount: NIL(Co,Cc); superficial IL( PA; PU); TILC( NOD, MAC, PA, PU)
Grade: Leeds(0-10); Overal response (0-5) derived from percent reduction in lesion counts
Primary outcome: absolute and percentage change in lesion counts
Patient: severity (10cm VAS); diary card of severity
Adverse Drug Reactions: patients 
NotesCountry: UK
Language: English
Minocycline counts static after 2 weeks of therapy
Total inflamed lesion count not valid as includes macules
Assessor guessed therapy allocation in seven cases
Results presented in graphical form only but additional information supplied by manufacturer 
Allocation concealment
StudyWask92 
MethodsRCT: open, hospital
Duration:12 weeks
Randomisation: not specified
Industrial support: Biorga, France
UV control: not specified
Previous treatment withdrawal: 6 weeks all acne therapy
Evaluation: 0,15,30,60,90 days
Area: 20cm2 of face
Assessor: single
Analysis: per protocol 
ParticipantsEnrolled: 74 subjects
Randomised: 38 minocycline/36 doxycycline
Dropout: 8 (21%)/ 6(17%)
Age: range 15-
Recruitment: hospital outpatients
Inclusion:acne vulgar with inflammatory component; > 15 years
Exclusion: SENS, OC, comedonal acne, previous isotretinoin therapy
Baseline comparability: TLC / score 
Interventionsminocycline 100mg od
doxycycline 50mg od
Concomitant therapy: not permitted
Appearance: standard
Instructions: with main meal
Skin hygiene: not specified
Empty stomach: no
Compliance: not specified 
OutcomesScore: Michaelson (Oc=1, Cc=2, PA=3, PU=4)
Count: Cc, Co, PA, PU, TLC
Primary outcome: percentage reduction in TLC and score from baseline
Adverse Drug Reactions: patients/open questioning 
NotesCountry: France
Language: French
Results given as percentage improvement and acne counts. No standard deviations given.
The authors state that the trial " was performed on 74 patients, randomly divided into 2 groups. In the course of the study 14 patients gave up and each of them was replaced by a new subject to maintain finally the number of 30 in each group. 3 patients dropped out and were reincluded in the trial, 3 to 6 months after their dropout. In the mean time their acne did not improve spontaneously or with other treatments" 
Allocation concealment
Abbreviations: AA= concommitant antacids; BF= lactating/breast feeding; Cc = closed comedone; Co=open comedone; IL= inflammatory lesion; ILC= inflammatory lesion count; ILL=significant systemic illness; IRON = concommitant iron supplements; ITT= intention to treat analysis; MAC= macule; MDR=history of multiple drug reactions; NIL=non-inflammatory lesion; NILC= non-inflammatory lesion count; NOD=nodule; OC= taking oral contraceptives; PA= papule; PREG = pregnancy; PU= pustule; RCT= Randomised controlled trial; SENS = history of sensitivity to tetracyclines; TLC= total lesion count; VAS= visual analogue scale

Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Albe90 Uncontrolled clinical study. 
Alti89 Uncontrolled clinical study. 
Arat69 Bacteriological evaluation with no clinical data 
Barb89 Uncontrolled clinical study 
Barb90 Uncontrolled clinical study. 
Beck74 Uncontrolled clinical study in subjects with tetracycline recalcitrant acne. 
Bodo97 RCT: Evaluation of impact of minocycine on pilosebaceous follicles 
Bok_85 Uncontrolled retrospective clinical study. 
Cler84 Uncontrolled clinical study. 
Cohe85 Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne. 
Cosk76 Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne. 
Cull78 Uncontrolled clinical study in subjects with tetracycline recalcitrant acne. 
Degr83 Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne. 
Dona89 All subjects given minocyline then randomised to topical treatment with either meclocycline or placebo. 
Eady90 Bacteriological investigation with additional clinical data. 
Eady93 Bacteriological investigation with additional clinical data. 
Funt85 Uncontrolled clinical investigation of combination therapy with minocyline and ibuprofen. 
Goto69 Bacteriological investigation. 
Goul96 Non-randomised uncontrolled study 
Grub98 Non-randomised controlled clinical trial. 
Hugh89 Non-randomised study in subjects with acne recalcitrant to erythromycin/ benzoyl peroxide combination therapy. 
Jean87 Uncontrolled clinical evaluation of combination therapy with minocycline and benzoyl peroxide. 
Kete88 Uncontrolled clinical study. 
Klig98 RCT: Microbiological evaluation 
Knag93 Retrospective study in patients with tetracycline recalcitrant acne. 
Kurk76 Uncontrolled clinical study. 
Laux87 Interim analysis of LAUX89 
Layt92 Abstract of KNAG93. 
Leyd82 Cross-over study with all patients receiving tetracycline 500mg bd followed by minocycline 100mg bd. Bacteriological investigation with additional clinical data. 
Leyd96 Controlled Clinical Trial: microbiological outcomes 
Lowy82 Uncontrolled clinical study. 
Mill87 Uncontrolled clinical study. 
Mina69 Bacteriological investigation. 
Miur69 Bacteriological investigation. 
Mizu80 Uncontrolled clinical study. 
Mont72 Uncontrolled clinical study. 
Nish96 Controlled clinical study: microbiological outcomes 
Pabl75 RCT: analysis of sebum by spectroscopy 
Pavo94 Non-randomised, controlled, open study. 
Rand81 No control group for minocycline as all subjects were allocated to minocycline then randomly assigned Varidase or placebo. 
Rocc98 Non-randomised microbiological evaluation with additional clinical data. 
Ross81 Open controlled cross-over trial with no wash-out period. Subjects assigned to tetracycline 250mg qds for six weeks followed by minocycline 50mg tds for six weeks. 
Schu84 Uncontrolled clinical study. 
Take80 Uncontrolled clinical study. 
Unna89 Uncontrolled clinical study. 
Vill84 Uncontrolled clinical study. 

Characteristics of ongoing studies

StudyMann00 
Trial name or titleTetrabuk 
Participants128 individuals aged 12-30 with 15-120 inflammatory lesions 
Interventions1. minocycline
2. lymecycline 
OutcomesLesion counts
Adverse Drug Reactions 
Starting dateMarch 2000 
Contact informationDr Thomas Mann, Department Dermatology, North Middlesex Hospital, Sterling Way, Edmonton, London 
NotesFunded by Galderma UK 
StudyWill01 
Trial name or titleIdentification of the most cost effective, microbiologically safe antimicrobial treatments for acne 
Participants600 individuals with mild to moderate acne 
Interventions1. minocycline 100mg MR od
2. oxytetracycline 500mg bd
3. benzoyl peroxide 5% bd
4. benzoyl peroxide 5% bd / erythromycin 3% bd
5. 2% erythromycin each morning plus 5% benzoyl peroxide at night 
OutcomesLesion counts
Leeds Grade
Patient global measures
DLQI, SF26, 
Starting dateSeptember 1998 
Contact informationProfessor Hywel Williams, Department of Dermatology, Queen's Medical Centre, Nottingham NG7 2UH
Tel: +44 (0) 115 9249924 
NotesFunded by Department of Health 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Blechschmidt J, Engst R, Hoting E, Klovekorn W, Maas B, Meinhof W, Metz J, Rahm-Hoffmann A. Treatment of papulo-pustular acne- comparison of the efficacy and tolerance of minocycline and oxytetracycline [German] [Behandlung der acne papulopustulosa -vergleich der wirksamkeit und verträglichkeit von minocyclin und oxytetracyclin]. Munchener Medizinische Wochenschrift 1987;129(29/30):562-4.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 MINOCICLINA 100 mg o.d. versus 100 mg/50 mg o.d.
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 RECUENTOS DE LESIONES - reducción del valor inicial después de 60 días de tratamiento    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 MEJORÍA CLÍNICA GENERAL - evaluado por el médico    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 EVALUACIONES DE LOS PACIENTES escalas analógicas visuales de 10 cm    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 250 mg BD
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 GRADO DE LA LESIÓN DE SAMUELSON: reducción del valor inicial    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 NÚMERO DE PACIENTES QUE SE CONVIRTIERON EN EL GRADO I DE PILLSBURY    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 MEJORÍA GENERAL    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 500 mg BD
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PUNTUACIÓN DE LA LESIÓN DE ACNÉ DE KHANNA: reducción absoluta con respecto al valor inicial    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 MEJORÍA GENERAL: investigador evaluado    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 MINOCICLINA 50 mg bd versus OXITETRACICLINA 250 mg qd/bd
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 ESCALA DE CLASIFICACIÓN DE COOK - número de pacientes con al menos dos grados de mejoría    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 MINOCICLINA versus DOXICICLINA
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 NÚMERO DE PACIENTES CON REDUCCIÓN >50% DEL RECUENTO DE LESIONES INFLAMADAS    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 CLASIFICACIÓN GENERAL DE EFICACIA    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 RECUENTO DE LESIONES - tratamiento combinado con peróxido de benzoilo al 5% / clorhexidina al 4%    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 OTROS RESULTADOS    Otros datosDatos no numéricos
06 MINOCICLINA versus LIMECICLINA
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 RECUENTO DE LESIONES - cambio absoluto con respecto al valor inicial.    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 RECUENTO DE LESIONES - cambio porcentual con respecto al valor inicial    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 25%    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 50%    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 GRADO DE LEEDS    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 EVALUACIÓN GENERAL - número global de pacientes con mejoría general    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
07 MINOCICLINA 50 mg bd versus DIANE (acetato de ciproterona 2 mg/etinilestradiol 50 mcg)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EVALUACIÓN SUBJETIVA DE LOS PACIENTES    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
08 MINOCICLINA 50 mg bd versus ZINERYT bd (loción de eritromicina al 4% / cinc al 1,2%)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 RECUENTO DE LESIONES - cambio con respecto al valor inicial    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 NÚMERO DE PACIENTES QUE LOGRAN UNA REDUCCIÓN > 45% EN LOS RECUENTOS DE LESIONES CON RESPECTO AL VALOR INICIAL    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 GRADO DE LEEDS - cambio con respecto al valor inicial    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
09 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de clindamicina al 1% bd
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mejoría general - evaluada por el paciente    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
10 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de ÁCIDO FUSÍDICO al 2% bd
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PACIENTES QUE LOGRAN REDUCCIÓN > 40% EN EL RECUENTO DE LESIONES    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 CAMBIOS DEL RECUENTO DE LESIONES CON RESPECTO AL VALOR INICIAL    Diferencia de medias estandarizada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 RESPUESTA CLÍNICA GENERAL    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
11 MINOCICLINA versus PLACEBO más gel combinado de eritromicina / tretinoina (concentración no especificada)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EVALUACIÓN GLOBAL - respuesta buena / muy buena    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
12 TABLA DE RESUMEN
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 REDUCCIONES PORCENTUALES EN LOS RECUENTOS DE LESIONES DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON MINOCICLINA    Otros datosDatos no numéricos
13 REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 NECESIDAD DE CESE DEL TRATAMIENTO    Diferencia de riesgo (fija) IC del 95%Subtotales únicamente
02 TODAS LAS REACCIONES    Diferencia de riesgo (fija) IC del 95%Subtotales únicamente
03 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES    Diferencia de riesgo (fija) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad.

Autor(es)

Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.

Contribución de los autores

SEG se encargó de las estrategias de búsqueda, la obtención de los estudios, la selección de los estudios, la evaluación de la calidad, el resumen de los datos, el análisis de los datos, la redacción del manuscrito y la actualización de noviembre de 2002.

EAE se encargó de la selección de los estudios, la evaluación de la calidad, el resumen de los datos, el análisis de los datos y la redacción del manuscrito.

CP tradujo las publicaciones en idiomas diferentes del inglés y ayudó con el resumen de los datos.

JN y ALP contribuyeron con experiencia metodológica y realizaron comentarios sobre los borradores del informe original.

Número de protocolo publicado inicialmente1999/1
Número de revisión publicada inicialmente2000/2
Fecha de la modificación más reciente18 agosto 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente20 noviembre 2002
Cambios más recientes Las búsquedas que se realizaron el 18/11/02 identificaron: 1. Tres ECA incluidos (agregados a "Estudios en espera de evaluación")2. Una publicación adicional de un estudio ya incluido (agregado a "Estudios en espera de evaluación")3. Dos revisiones sistemáticas y un estudio de base de datos que evaluaba las reacciones adversas a los fármacos asociadas con la minociclina (agregadas a "Estudios en espera de evaluación")4. Seis ECA adicionales que no cumplieron con los criterios de inclusión para esta revisión debido a que estudiaron principalmente resultados no clínicos (agregados a "Estudios excluidos"). Se agregaron detalles a la "Tabla de los estudios excluidos"5. Un estudio en curso adicional (agregado a estudios en curso). Se agregaron detalles a la "Tabla de estudios en curso" Estos estudios se revisarán para una actualización importante cuando los resultados de dos ECA en curso estén disponibles. Se modificaron los detalles de contacto del primer autor y se escribió la contribución de los revisores. Texto modificado en 1. resumen (obtención y análisis de los datos; estrategia de búsqueda)2. estrategia de búsqueda3. descripción de los estudios4. discusión/reacciones adversas Detalle:Actualización hasta descripción de los estudios:"Las búsquedas realizadas para esta actualización identificaron tres ECA adicionales (Dren01; Fern00; Pier02) y una publicación adicional (Goll01) de un ECA ya incluido en esta revisión (Cunl98). Las reacciones adversas asociadas con la minociclina se estudiaron en dos revisiones sistemáticas (Schl00; Lawr00) y un estudio de base de datos (Seam01). Estas siete publicaciones se revisarán para una actualización importante que se completará a principios de 2003, cuando se espera que los resultados de dos ECA en curso adicionales también estén disponibles (Will01; Mann00). Se identificaron seis ECA adicionales que no cumplieron con los criterios de inclusión para esta revisión, principalmente debido a que se utilizaron resultados no clínicos en los estudios (Bodo97; Goul96; Klig98; Leyd96; Nish96; Pabl75)". La actualización a Discusión/eventos adversos:"La búsqueda bibliográfica para esta actualización identificó dos revisiones sistemáticas Lawr00; Schl00 y un estudio de base de datos Seam01 que estudiaron las reacciones adversas a los fármacos asociadas con la minociclina. Éstos se examinarán para una actualización importante a principios de 2003".
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos18 noviembre 2002
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Sarah Garner BPharm MRPharms
Senior Research Fellow
Department of Public Health
St George's Hospital Medical School
Cranmer Terrace
Tooting
London
SW17 0RE
UK
tel: +442077669183
sarah.garner@nice.nhs.uk
fax: +442077669123
Número de la Cochrane LibraryCD002086
Grupo editorialCochrane Skin Group
Código del grupo editorialHM-SKIN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Leeds Foundation for Dermatological Research UK
  • National Institute for Clinical Excellence UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Acne Vulgaris [drug therapy]; Anti-Bacterial Agents [therapeutic use]; Minocycline [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.