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Hipercapnia permisiva para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica

Woodgate PG, Davies MW
Fecha de la modificación más reciente: 10 de julio de 2001
Fecha de la modificación significativa más reciente: 10 de febrero de 2001

Esta revisión debería citarse como: Woodgate PG, Davies MW. Hipercapnia permisiva para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los datos experimentales en animales y los estudios observacionales no controlados en niños han sugerido que la hiperventilación y la hipocapnia pueden estar asociadas a un aumento en la morbilidad pulmonar y del neurodesarrollo. Las estrategias de asistencia respiratoria protectora que permiten niveles más altos de CO2 arterial (hipercapnia permisiva) son utilizadas ampliamente en la actualidad en el cuidado intensivo del adulto. La búsqueda agresiva de normocapnia en recién nacidos con asistencia respiratoria puede contribuir a la carga ya establecida de la enfermedad pulmonar. Sin embargo, el rango ideal o seguro para la PCO2 en esta población vulnerable todavía no ha sido establecido.

Objetivos

Evaluar si, en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica, una estrategia de hipercapnia permisiva mejora los resultados a corto y largo plazo (especialmente mortalidad, duración de la asistencia respiratoria, incidencia de la enfermedad pulmonar crónica y resultado del neurodesarrollo).

Estrategia de búsqueda

Se utilizaron las estrategias estándar del Grupo Cochrane de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Las búsquedas se llevaron a cabo en la Base de Datos de Oxford de Ensayos Clínicos Perinatales (Oxford Database of Perinatal Trials), MEDLINE, CINAHL, y Current Contents. También se realizaron búsquedas en revisiones previas, incluyendo referencias cruzadas, resúmenes, y artículos procedentes de conferencias y simposios publicados en Pediatric Research.

Criterios de selección

Fueron elegibles todos los ensayos controlados aleatorios en los que fue comparada una estrategia de hipercapnia permisiva con estrategias convencionales cuyo objetivo era lograr normocapnia (o niveles inferiores de hipercapnia) en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica.

Recopilación y análisis de datos

Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Los ensayos identificados mediante la estrategia de búsqueda fueron revisados de manera independiente por cada autor y evaluados según la elegibilidad y la calidad del ensayo. Los datos fueron obtenidos de manera independiente. Las diferencias fueron comparadas y resueltas. Se solicitó información adicional de los autores de los ensayos. Solamente estuvieron disponibles para la revisión los datos publicados. Los resultados se expresaron como riesgo relativo y diferencia de riesgo para los resultados dicotómicos, y diferencia de medias ponderada para las variables continuas.

Resultados principales

Se incluyeron 2 ensayos que involucraron a 269 recién nacidos. El metanálisis de los datos combinados fue posible para 3 medidas de resultado. No se encontraron pruebas de que la hipercapnia permisiva redujera la incidencia de muerte o enfermedad pulmonar crónica a las 36 semanas (RR 0,94; IC del 95%: 0,78 a 1,15), la hemorragia intraventricular grado 3 ó 4 (RR 0,84; IC del 95%: 0,54 a 1,31) o la leucomalacia periventricular (RR 1,02; IC del 95%: 0,49 a 2,12). No hubo diferencias en ninguna otra medida de resultado informada cuando se comparó la estrategia de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima con asistencia respiratoria regular en recién nacidos. No se informaron resultados a largo plazo en cuanto al neurodesarrollo. Un ensayo informó que la hipercapnia permisiva redujo la incidencia de la enfermedad pulmonar crónica en el subgrupo de 501 a 750 gramos de peso.

Conclusiones de los autores

Esta revisión no demostró beneficios generales significativos de una estrategia de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima en comparación con la estrategia de asistencia respiratoria regular. Hasta el momento, por lo tanto, estas estrategias de ventilación no pueden ser recomendadas para reducir la mortalidad, o la morbilidad pulmonar y del neurodesarrollo. Las estrategias de asistencia respiratoria que intenta alcanzar altos niveles de PCO2 (> 55 mmHg) solamente se deben llevar a cabo en el contexto de ensayos clínicos controlados bien diseños. Estos ensayos deberían intentar establecer el rango seguro, o ideal, para el CO2 en recién nacidos con asistencia respiratoria, y examinar el papel de las técnicas de asistencia respiratoria protectora para alcanzar este objetivo.

Esta revisión debería citarse como:
Woodgate PG, Davies MW Hipercapnia permisiva para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No se encuentran pruebas suficientes para mostrar el efecto de la hipercapnia permisiva en comparación con la asistencia respiratoria regular en recién nacidos prematuros que necesitan asistencia respiratoria mecánica.

A veces los recién nacidos prematuros necesitan ayuda de una máquina para respirar (asistencia respiratoria mecánica). Se piensa que los niveles de dióxido de carbono muy bajos, producidos por la asistencia respiratoria a los pulmones, causan daño pulmonar y problemas de desarrollo. La hipercapnia (niveles crecientes de dióxido de carbono en sangre) se utiliza en el cuidado intensivo del adulto. Ésta podría ayudar a los recién nacidos, especialmente los que tienen daño pulmonar con asistencia respiratoria mecánica. La revisión de ensayos encontró que no hay pruebas suficientes para mostrar el efecto de la hipercapnia permisiva en comparación con la asistencia respiratoria regular para los recién nacidos prematuros. Se necesita investigación adicional.


ANTECEDENTES

Pasaron más de 30 años desde que Northway y cols. informaron de la enfermedad pulmonar crónica grave de los recién nacidos prematuros que ellos describieron como displasia broncopulmonar (DBP) (Northway 1967). Ellos consideraron que la inhalación de altas concentraciones de oxígeno (O2) era la causa más probable. También se reconoció durante más de 20 años la contribución etiológica de la asistencia respiratoria con presión positiva que produce un barotrauma (Moylan 1978). También se piensa que otros factores como la pérdida de aire, el edema pulmonar y el conducto arterioso persistente, además de la inmadurez, tienen un papel en la patogénesis de la DBP (Yu 1983). Recientemente se ha sugerido que la variación excesiva en el volumen pulmonar, descrita como volutrauma, durante la asistencia respiratoria mecánica, es la causa del daño pulmonar agudo que predispone a la DBP (Dreyfuss 1993).

Después de un informe de Avery y cols. (Avery 1987) que destacó la variación en las tasas de DBP en centros de neonatología, la atención se re-enfocó en las diferencias en los métodos de tratamiento de los trastornos respiratorios agudos en el recién nacido prematuro. Ellos postularon que el riesgo de DBP puede ser disminuido si se reduce el barotrauma mediante el uso precoz de presión positiva continua de las vías respiratorias (PPCVR), y mediante la aceptación de niveles de dióxido de carbono arterial (PaCO2) por encima del rango fisiológico. Ésta fue la primera sugerencia de que la incidencia de la DBP podría estar asociada con bajos niveles de PaCO2 durante el tratamiento agudo de la enfermedad respiratoria neonatal. Para probar esta hipótesis, Kraybill y cols. realizaron un análisis multicéntrico de cohorte histórico de 235 recién nacidos con pesos al nacer de 751 a 1 000 gramos (Kraybill 1989). En esta población de estudio, la PaCO2 de menos de 40 mmHg a las 48 ó 96 horas de vida predijo mejor la DBP. Además, entre los 10 centros de neonatología que participaron, la PaCO2 media en recién nacidos que recibieron asistencia respiratoria mecánica a las 48 y 96 horas se correlacionó fuertemente con las tasas de DBP. Garland et al (Garland 1995) realizaron un estudio de cohorte retrospectivo para determinar hasta qué punto el tratamiento de asistencia respiratoria antes de la primera dosis de surfactante afectaba al riesgo de DBP. Ellos también encontraron una asociación significativa entre los niveles bajos de PaCO2 previos a la primera dosis de surfactante y el desarrollo posterior de DBP. En los recién nacidos en los que el nivel más bajo de PaCO2 era 29 mmHg o menos, las probabilidades para DBP fueron 5,6 veces en los niños en los que el nivel más bajo de PaCO2 era 40 mmHg o más. La asociación de hipocapnia precoz y DBP también estuvo presente en los recién nacidos que se pensaba tenían una enfermedad pulmonar menos grave. Ellos concluyeron que las estrategias de asistencia respiratoria utilizadas para alcanzar niveles más bajos de PaCO2 producían volutrauma que contribuía al desarrollo de DBP.

También ha sido estudiada la asociación entre hipocapnia en recién nacidos prematuros y el estado del neurodesarrollo. Graziani et al (Graziani 1992) utilizaron un análisis de regresión logística para estudiar las relaciones de factores perinatales, como la asistencia respiratoria mecánica y la hipocapnia, para la aparición posterior de anormalidades neurosonográficas o del neurodesarrollo. Este análisis reveló que en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica, los niveles extremadamente bajos de PaCO2 (menos de 17 mmHg) durante los 3 primeros días de vida se asociaron con un riesgo significativamente mayor de ecodensidad periventricular moderada a grave, grandes quistes periventriculares, hemorragia intracraneal grado III/IV y parálisis cerebral. Cuando la PaCO2 más baja fue de más de 20 mmHg, no estuvo asociada con un aumento en el riesgo de resultados adversos. Ninguna de las mediciones de gases sanguíneos más allá del tercer día de vida se relacionó con alguna anomalía neurosonográfica o del neurodesarrollo. Los análisis adicionales que compararon recién nacidos con y sin hipocapnia grave no revelaron factores clínicos relacionados con la asistencia respiratoria mecánica o la gravedad del trastorno respiratorio que pudieran además definir la relación entre la PaCO2 más baja y los resultados. Fujimoto y cols. (Fujimoto 1994), que de forma prospectiva estudiaron recién nacidos de muy bajo peso al nacer cuya edad gestacional era de menos de 35 semanas, describieron una relación similar. En esta población, las complicaciones perinatales como la hemorragia preparto o la asfixia perinatal grave representaron menos de la mitad de los recién nacidos con leucomalacia periventricular (LPV) quística. En ausencia de tales complicaciones perinatales, hubo una fuerte correlación entre la hipocapnia grave (PaCO2 de menos de 20 mmHg) y la LPV quística. La duración y la gravedad de la hipocapnia también han estado asociadas con resultados adversos del desarrollo nervioso. Calvert et al (Calvert 1987) retrospectivamente compararon recién nacidos prematuros con LPV quística con controles pareados. Ellos encontraron que los niños con LPV quística tenían niveles medios de PaCO2 menores y períodos más largos con niveles de PaCO2 menores de 25 mmHg.

Wiswell y cols. recientemente informaron de la relación entre el riesgo del neurodesarrollo y la hipocapnia que resulta del tratamiento con asistencia respiratoria por chorro de aire de alta frecuencia (ARCAAF) (Wiswell 1996a). Ellos evaluaron de forma prospectiva recién nacidos prematuros que recibieron ARCAAF con neurosonografías seriadas, y evaluaron los efectos acumulativos de la hipotensión, la acidosis, la hipoxemia y la hipocapnia. Mediante el análisis de regresión logística, encontraron que los niños con LPV quística presentaron más probabilidades de tener hipocapnia acumulativa por debajo de un nivel umbral de 25 mmHg durante el primer día de vida. Sin embargo, en un ensayo controlado aleatorio prospectivo realizado por los mismos investigadores en el que se comparó ARCAAF con asistencia respiratoria convencional en recién nacidos prematuros con síndrome de dificultad respiratoria (Wiswell 1996b), no se encontró que la hipocapnia predijera de forma independiente un resultado adverso. En este estudio, el tratamiento con ARCAAF aumentó significativamente el riesgo de desarrollar LPV quística.

En respuesta a la creciente preocupación con respecto a la asociación entre la hipocapnia y el aumento de la morbilidad pulmonar y del neurodesarrollo, se desarrolló la práctica de permitir niveles más altos de PaCO2. La hipoventilación intencional que permite, o específicamente intenta lograr, altos niveles de PaCO2 se conoce como hipercapnia permisiva (Dries 1995). En este enfoque, a veces se evita la búsqueda agresiva de gases sanguíneos arteriales normales, con el consiguiente incremento en el daño pulmonar y otras posibles morbilidades neurológicas, pero se equilibra con respecto a los efectos menos conocidos de la hipercapnia y la acidosis. El uso de asistencia respiratoria hipercápnica permisiva se volvió generalizado en el cuidado intensivo del adulto (Dries 1995). Los efectos de la hipercapnia en los sistemas fisiológicos, especialmente en modelos animales, han sido resumidos de forma correcta (Feihl 1994), y la mayoría de los efectos fisiológicos no deseados de la acidosis respiratoria moderada (PaCO2 <= 80 mmHg, pH arterial >= 7,15) se piensa que son reversibles. Dos revisiones detalladas de hipercapnia permisiva en la insuficiencia respiratoria aguda en adultos concluyen que las pruebas clínicas experimentales y no controladas sugieren un beneficio general, pero hubo desacuerdo respecto a si las pruebas son lo suficientemente convincentes para garantizar su introducción en la práctica clínica (Tuxen 1994, Bidani 1994). Sin embargo, ambos destacaron la necesidad de ensayos controlados aleatorios.

A principios de 1998, se informaron simultáneamente 2 ensayos aleatorios en adultos. Amato et al (Amato 1998) compararon una estrategia de asistencia respiratoria protectora, que incluyó limitaciones tanto en la presión espiratoria final como en el volumen corriente, hipercapnia permisiva, uso preferencial de modos de asistencia respiratoria limitada en presión y asistencia respiratoria convencional. En el grupo asignado a la estrategia protectora, hubo un aumento en la supervivencia a los 28 días y una tasa inferior de barotrauma. Sin embargo, la asistencia respiratoria protectora no estuvo asociada con una tasa mayor de supervivencia en el alta hospitalaria. Un ensayo similar pero más pequeño de Stewart y cols. (Stewart 1998) informó que no hubo diferencias en la mortalidad, la incidencia del barotrauma o la disfunción orgánica e insuficiencia orgánica múltiples en pacientes asignados a asistencia respiratoria limitada en presión y volumen con hipercapnia permisiva o asistencia respiratoria convencional. Más recientemente, se informó un gran ensayo aleatorio y multicéntrico que comparó asistencia respiratoria con volumen corriente menores con volumen corriente tradicionales para el daño pulmonar agudo y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en adultos (ARDS Network 2000). En este ensayo que se centró en volúmenes corrientes específicos en lugar de rangos de PaCO2 o pH, se encontraron reducciones significativas en la mortalidad y el número de días sin asistencia respiratoria en el grupo tratado con volúmenes corrientes menores. Los resultados de este estudio bien realizado sugieren que una estrategia de asistencia respiratoria diseñada para proteger los pulmones de la distensión excesiva mejora los resultados clínicos importantes en pacientes con daño pulmonar agudo y SDRA.

En el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN), una enfermedad que complica la sepsis o el síndrome de aspiración de meconio, o que ocurre de forma idiopática en recién nacidos a término o cerca del término, se puede emplear la hiperventilación para disminuir la presión arterial pulmonar. Para lograr un efecto significativo con un aumento resultante en la oxigenación, puede ser necesario disminuir la PaCO2 a niveles por debajo de 20 mmHg y aumentar el pH por encima de 7,60 (Drummond 1981), aunque la respuesta se puede relacionar más directamente con un pH en lugar de una disminución en la PaCO2. Sin embargo, la hipocapnia que resulta de la hiperventilación en el tratamiento de la HPPRN se ha demostrado que está asociada a un aumento en el riesgo de pérdida de la audición neurosensorial (Hendricks-Munoz 1988) y bajas puntuaciones en la prueba de desarrollo psicomotor (Ferrara 1984). Con el objetivo de evitar la hiperventilación, Wung y cols. (Wung 1985) describieron una técnica de "asistencia respiratoria suave" en niños con HPPRN, cuyo objetivo era alcanzar niveles de PaCO2 de hasta 60 mmHg. Aunque afirmaron que tuvieron éxito en los 15 pacientes, este estudio no es controlado y no se informó el resultado de neurodesarrollo a largo plazo.

Hasta el momento, las pruebas clínicas experimentales en animales y no controladas sugieren que la hiperventilación y la hipocapnia podrían estar asociadas con un aumento en la morbilidad pulmonar y del neurodesarrollo. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Por otra parte, tampoco ha sido establecida la seguridad de las estrategias de asistencia respiratoria hipercápnica en el recién nacido. Aún se desconoce si es mejor evitar la hiperventilación y la hipocapnia, lograr niveles normales de PaCO2, o específicamente lograr niveles más altos de PaCO2. El rango "seguro" o ideal para la PaCO2 todavía no está determinado. Si tal rango existe, puede que no sea el mismo para todos los recién nacidos sino que puede variar según el peso al nacer y/o la edad gestacional. Además, pueden existir variaciones en el efecto que depende de la estrategia de asistencia respiratoria, p. ej. ARAFO versus ARMC. Esto solamente se puede establecer mediante ensayos clínicos controlados aleatorios grandes que estudien los beneficios a corto plazo clínicamente importantes y los resultados a largo plazo del neurodesarrollo.


OBJETIVOS

El objetivo primario es evaluar si, en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica, una estrategia de hipercapnia permisiva mejora los resultados a corto y largo plazo (especialmente mortalidad, duración de la asistencia respiratoria, incidencia de la enfermedad pulmonar crónica y resultado del neurodesarrollo).

Un objetivo secundario es evaluar si una estrategia de hipercapnia permisiva está asociada a efectos secundarios significativos.

Se planificó realizar análisis de subgrupos para determinar si los resultados difieren según:

Población:
i. edad gestacional
ii. peso al nacer

Intervenciones:
i. tipo de asistencia respiratoria: asistencia respiratoria con presión positiva intermitente (ARPPI) asistencia respiratoria de alta frecuencia (ARAF) o controlada en presión o volumen
ii. PaCO2 o pH logrado para la hipercapnia permisiva, p.ej. 45 mmHg a 55 mmHg, 55 mmHg a 65 mmHg, > 65 mmHg


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios en los que se compare una estrategia de hipercapnia permisiva (PaCO2 alcanzada > 45 mmHg) con estrategias convencionales cuyo objetivo es lograr la normocapnia (o niveles inferiores de hipercapnia) en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica.

Tipos de participantes

Recién nacidos ventilados mecánicamente.

Tipos de intervención

Una estrategia de asistencia respiratoria mecánica que permita lograr una tensión de dióxido de carbono arterial (PaCO2) mayor que el rango normal (PaCO2 de 35 mmHg a 45 mmHg) o mayor que un rango inferior especificado de PaCO2.

Una estrategia de asistencia respiratoria mecánica que permita lograr un pH arterial menor que el rango normal (pH 7,35 a 7,45) o menor que un rango mayor especificado de pH.

Tipos de medidas de resultado

Mortalidad (neonatal, antes del alta)
Pérdida de aire
Hemorragia intraventricular (cualquiera, grado 3-4)
Leucomalacia periventricular
Duración de la ventilación mecánica (VPPI)
Duración del apoyo respiratorio (VPPI o CPAP)
Duración del tratamiento con oxígeno
Duración de la estancia hospitalaria
Retinopatía del prematuro (cualquiera, estadio 2 o mayor)
Displasia broncopulmonar/enfermedad pulmonar crónica (28 días, 36 semanas de EPM)
Resultado del neurodesarrollo

Efectos adversos inmediatos tales como hemodinámica o flujo sanguíneo cerebral alterados, y oxigenación.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Neonatal Group

Se realizaron búsquedas en MEDLINE desde 1966, CINAHL desde 1982, Current Contents desde 1998, la Oxford Database of Perinatal Trials mediante los términos de búsqueda MeSH "hypercapnia" y "exp infant, newborn". También se llevaron a cabo búsquedas en revisiones previas, incluyendo referencias cruzadas, resúmenes, y artículos procedentes de conferencias y simposios publicados en Pediatric Research.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Criterios y métodos utilizados para evaluar la calidad metodológica de los ensayos clínicos: se utilizaron los métodos estándar de la Colaboración Cochrane y su Grupo de Revisión de Neonatología (Neonatal Review Group). Los dos revisores trabajaron de forma independiente para buscar y evaluar los ensayos para su inclusión y calidad metodológica. Los estudios se evaluaron utilizando los siguientes criterios clave: cegamiento de la asignación aleatoria, cegamiento de la intervención, cumplimiento del seguimiento y cegamiento de la medida de resultado. Los datos se obtuvieron de manera independiente por los revisores. Las diferencias se resolvieron mediante discusión y consenso de los revisores. Cuando fue necesario, se contactó a los investigadores en busca de información o datos adicionales.

Se reportaron las diferencias de medias ponderadas (DMP) para las variables continuas como la duración de la terapia con oxígeno. Para resultados categóricos como mortalidad, se reportaron los riesgos relativos (RR). Para los hallazgos significativos, también se reportaron las diferencias de riesgo (DR) y el número necesario a tratar (NNT). Para esta revisión se usó el modelo de efectos fijos.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La estrategia de búsqueda identificó 2 estudios (Carlo 1999, Mariani 1999) que cumplieron con los criterios de inclusión. Los detalles de los participantes, intervenciones y resultados en cada uno de los ensayos se presentan en la tabla Características de los estudios incluidos. Un estudio (Carlo 1999) ha sido publicado solamente en forma de resumen. Se han solicitado datos adicionales de los autores de ambos estudios, pero hasta el momento solamente están disponibles para esta revisión los datos publicados.

Estrategia Ventilatoria
La definición de hipercapnia permisiva, y por lo tanto, la estrategia de asistencia respiratoria para alcanzar los objetivos, fue ligeramente diferente entre los dos estudios. Un estudio (Mariani 1999) intentó mantener la PaCO2 entre 45 mmHg y 55 mmHg, y el pH > 7,20 en el grupo de intervención (hipercapnia permisiva), mientras que el objetivo en el grupo control (normocapnia) fue mantener la PaCO2 entre 35 mmHg y 45 mmHg y el pH > 7,25. Estos objetivos se utilizaron para las primeras 96 horas después de la asignación al azar, después de este período también se permitieron niveles mayores de PaCO2 en el grupo control con los cambios en la asistencia respiratoria dirigidos hacia los criterios de pH. Los cambios en los parámetros de asistencia respiratoria se hicieron de acuerdo con un algoritmo clínico modificado. Los datos de 49 niños asignados al azar están disponibles para su análisis.

El otro estudio incluido (Carlo 1999) intentó lograr una PaCO2 > 52 mmHg en el grupo de intervención (asistencia respiratoria mínima) y una PaCO2 < 48 mmHg en el grupo control (asistencia respiratoria regular). Estas estrategias de asistencia respiratoria se mantuvieron durante 10 días, mediante la utilización de un protocolo de asistencia respiratoria mecánica. Este estudio fue parte de un ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, de diseño factorial 2x2 de dos estrategias de asistencia respiratoria y esteroides postnatales al inicio versus placebo durante los 10 primeros días de vida. Este ensayo fue interrumpido prematuramente debido a los efectos secundarios no previstos de los esteroides. Los datos de 220 niños aleatorizados están disponibles para su análisis.

Medidas de resultado
Ambos estudios informaron de medidas de resultado respiratorias y no-respiratorias.
Un estudio (Carlo 1999) informó de la enfermedad pulmonar crónica (EPC) mediante la utilización de la definición de dependencia de O2 a las 36 semanas de edad postmenstrual, e informó por separado enfisema pulmonar intersticial (EPI) y neumotórax. El otro estudio (Mariani 1999) informó de displasia broncopulmonar (DBP) mediante la utilización de la definición de necesidad de oxígeno y radiografía de tórax anormal en el día 28, y neumotórax y/o EPI se combinaron e informaron como pérdida de aire. Ambos estudios informaron de hemorragia intraventricular (Hiv) grado 3 a 4, y leucomalacia periventricular (LPV). Ningún estudio informó de medidas de resultado del neurodesarrollo.

Datos adicionales
Se ha contactado con los autores de los dos estudios incluidos y se han solicitado datos adicionales, pero aún no se ha recibido respuesta. Por lo tanto, esta revisión solamente incluye datos publicados.


CALIDAD METODOLÓGICA

En ambos estudios, la asignación al grupo tratamiento se asignó de forma aleatoria. Un estudio (Mariani 1999) utilizó un procedimiento de asignación al azar en bloques con asignaciones al grupo selladas en sobres opacos. El método de asignación al azar no se describió en el resumen que informó el otro estudio (Carlo 1999). Debido a la naturaleza de la intervención, no fue posible el cegamiento de los investigadores y clínicos con respecto al grupo intervención. Sin embargo, en ambos estudios, el tratamiento de asistencia respiratoria de todos los recién nacidos se basó en un algoritmo o protocolo en un intento de reducir el sesgo. El seguimiento fue completo en ambos estudios. Aunque se utilizaron criterios objetivos para definir las medidas de resultado, no se estableció si los que evaluaron estos resultados estaban cegados respecto a la asignación a cada grupo.


RESULTADOS

Parámetros Ventilatorios y PaCO2
En un estudio (Mariani 1999), la PaCO2 fue significativamente mayor, y las presiones de la asistencia respiratoria y las tasas fueron significativamente menores durante los intervalos de 12 horas como máximo en el grupo de intervención, durante las primeras 96 horas después de la asignación al azar. El otro estudio (Carlo 1999) informó que durante el período de 10 días después de la asignación al azar, la PaCO2 en el grupo de asistencia respiratoria mínima fue 4 mmHg mayor que en el grupo de asistencia respiratoria regular.

Mortalidad
Un ensayo (Mariani 1999) informó de este resultado. No hubo pruebas de efecto sobre la mortalidad. (RR 1,04, IC del 95%: 0,23 a 4,66)

Displasia Broncopulmonar y Enfermedad Pulmonar Crónica (en los supervivientes)
Un ensayo (Mariani 1999) informó de estos resultados. No hubo pruebas de efecto en la displasia broncopulmonar definida como necesidad de oxígeno y radiografía de tórax anormal a los 28 días de edad postnatal (RR 0,64; IC del 95%: 0,36 a 1,15) o en la enfermedad pulmonar crónica definida como necesidad de oxígeno a las 36 semanas (RR 1,05; IC del 95%: 0,16 a 6,77).

Muerte o Enfermedad Pulmonar Crónica a las 36 semanas
Ambos ensayos (Carlo 1999; Mariani 1999) informaron del resultado combinado de muerte o EPC. No hubo pruebas de efecto en los ensayos individuales o en el metanálisis (RR 0,94; IC del 95%: 0,78 a 1,15).

Hemorragia intraventricular y Leucomalacia Periventricular
Se informó hemorragia intraventricular de todos los grados en un ensayo (Mariani 1999), mientras que ambos ensayos informaron Hiv grados 3 y 4 (Carlo 1999; Mariani 1999). No hubo pruebas de efecto en todos los grados de Hiv (RR 0,82; IC del 95%: 0,47 a 1,43) o en la Hiv grado 3 y 4 (RR 0,84; IC del 95%: 0,54 a 1,31). Ambos ensayos reportaron LPV (Carlo 1999; Mariani 1999). Ninguno encontró pruebas de efecto, y el metanálisis no apoyó efecto alguno en la LPV (RR 1,02; IC del 95%: 0,49 a 2,12).

Pérdida de aire
En un ensayo (Mariani 1999) que informó de pérdida de aire como resultado único, no hubo pruebas de efecto (RR 0,52; IC del 95%: 0,10 a 2,59). Un ensayo (Carlo 1999) informó de enfisema pulmonar intersticial y neumotórax como resultados separados. Este ensayo no encontró pruebas de EPI (RR 1,14; IC del 95%: 0,63 a 2,07) o de neumotórax (RR 2,29; IC del 95%: 0,73 a 7,22).

Retinopatía de la prematuridad (RP)
Un ensayo (Mariani 1999) informó de RP estadio 2 o superior. No hubo pruebas de efecto en la RP (RR 1,04; IC del 95%: 0,07 a 15,73).

Duración de la estadía hospitalaria
La duración de la estancia hospitalaria (días) se informó en un ensayo (Mariani 1999). No hubo pruebas de efecto en la duración de la estancia hospitalaria (DMP -2,00; IC del 95%: -14,87 a 10,87).

Análisis de subgrupos
Debido a la limitada disponibilidad de los datos, no fue posible realizar análisis de subgrupos de acuerdo a la población o al tipo de intervención. Sin embargo, un estudio (Carlo 1999) informó de una reducción en la EPC o muerte en el subgrupo de recién nacidos de 501 a 750 gramos (estrategia de asistencia respiratoria mínima 68% versus asistencia respiratoria regular 86%, p < 0,05) debido a la reducción en la EPC en este grupo. Este resultado no aparece en la tabla de comparaciones ya que no se reportó el número de niños en cada subgrupo.


DISCUSIÓN

El análisis de los datos disponibles de los dos estudios incluidos en esta revisión no proporcionó pruebas que apoyen el uso de hipercapnia permisiva para prevenir la morbilidad o mortalidad en recién nacidos con asistencia respiratoria. La única diferencia significativa informada fue la reducción en la incidencia de EPC definida como dependencia de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual en el subgrupo de recién nacidos de peso al nacer entre 501 y 750 gramos informado en un estudio. No hubo otras diferencias en ninguna medida de resultado pulmonar o no-pulmonar, y no se informó del seguimiento del neurodesarrollo. Los datos utilizados para evaluar la mayoría de los resultados en esta revisión derivan principalmente de 1 ensayo (Carlo 1999) que se publicó en forma de resumen solamente en este estadio. El informe completo, que se espera en un futuro próximo, puede facilitar pruebas adicionales a favor o en contra de la estrategia de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima.

Los objetivos ventilatorios utilizados en cada ensayo fueron similares, aunque los periodos de estudio fueron diferentes. Se debería notar que el ensayo que informó de la reducción en la EPC en el subgrupo de 501 a 750 gramos (Carlo 1999) mantuvo la estrategia de asistencia respiratoria mínima durante un período de 10 días. Durante este tiempo, la PCO2 media fue 4 mmHg mayor que en el grupo de intervención. No está claro, sin embargo, con qué rapidez se lograron estos parámetros. En el ensayo que mantuvo la PCO2 alcanzada durante 96 horas (Mariani 1999), la diferencia en los niveles de PCO2 no fue significativa hasta 12 horas después de la asignación al azar. Si las técnicas de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima se utilizaron para reducir la morbilidad pulmonar y para que fueran neuroprotectoras, los beneficios de estas estrategias solamente se pueden obtener si se instituyen inmediatamente después del nacimiento, y se mantienen mientras dure la asistencia respiratoria.

Los datos experimentales en animales y observacionales a partir de recién nacidos humanos (Garland 1995, Graziani 1992, Calvert 1987) sugieren que los niveles de PCO2 que pueden ser tanto perjudiciales como protectores para los pulmones y del cerebro inmaduro, siendo más extremos que los que se alcanzaron en los dos estudios incluidos. Puede ser necesaria una PCO2 mayor y un pH menor en el grupo de intervención para demostrar los efectos beneficiosos sugeridos por los datos observacionales y experimentales.

No se informaron efectos adversos debido a la estrategia de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima en los estudios incluidos. Se puede concluir que la hipercapnia, al menos en el rango alcanzado en estos dos ensayos, no es perjudicial a corto plazo. Sin embargo, no se ha informado la evaluación del neurodesarrollo a largo plazo. La seguridad de la exposición prolongada a niveles más altos de CO2 todavía se debe comprobar en estudios controlados.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Esta revisión que incluye datos de 2 ensayos clínicos no demuestra beneficios generales significativos de la estrategia de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima que comparó hipercapnia alcanzada con una estrategia de asistencia respiratoria regular cuyo objetivo era la normocapnia. Hasta el momento, por lo tanto, estas estrategias de ventilación no pueden ser recomendadas para reducir la mortalidad, o la morbilidad pulmonar y del neurodesarrollo. Aunque hubo una reducción en la EPC en el grupo de 501 a 750 gramos en un estudio, la elección de esta estrategia de asistencia respiratoria "protectora" no debe preceder a un análisis detallado que incluya una evaluación minuciosa del neurodesarrollo. Hasta que se disponga de más pruebas que apoyen la seguridad y los beneficios de esta estrategia, sería más apropiado evitar la exposición de recién nacidos con asistencia respiratoria a hipocapnia o hipercapnia graves. Las estrategias de asistencia respiratoria que intentan lograr niveles más altos de PCO2 (> 55 mmHg) solamente se deberían implementar en el contexto de ensayos clínicos controlados bien diseñados.

Implicaciones para la investigación

Se deberían realizar ensayos clínicos adicionales que evalúen los efectos de las estrategias de hipercapnia permisiva/asistencia respiratoria mínima. Estos deberían evaluar resultados a corto plazo como la muerte o la morbilidad pulmonar y resultados a largo plazo de significación clínica como el estado de desarrollo nervioso y la EPC. Siempre que sea posible, se deberían investigar los efectos diferenciales del grado y la duración de la hipercapnia. También se debería estudiar la combinación de hipercapnia permisiva con nuevas técnicas asistencia respiratoria tales como asistencia respiratoria de alta frecuencia e insuflación de gas en tráquea. Se deberían medir las implicaciones económicas de cualquier cambio en la práctica médica. Los ensayos clínicos aleatorios deberían tener poder estadístico suficiente para detectar diferencias clínicamente significativas en subgrupos importantes, y deberían emplear estrategias que alcancen los objetivos de la asistencia respiratoria tan pronto como sea posible y mantenerlos durante todo el período que dure la asistencia respiratoria.


AGRADECIMIENTOS

Ninguno


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyCarlo 1999 
MethodsRCT
2x2 factorial design (with early postnatal steroids)
Blinding of randomisation: Can't tell from abstract
Blinding of intervention: No
Complete followup: Yes
Blinding of outcome: Can't tell from abstract 
ParticipantsCharacteristics of included studies
501-1000 grams birthweight.
Mechanically ventilated at <12 hours old.
If 751-1000 grams birthweight then FiO2 >= 0.3 and received surfactant. 
InterventionsIntervention group -
Minimal ventilation with PaCO2 goal of >52 mmHg for 10 days. (n = 109)

Control group -
PaCO2 goal of <48 mmHg for 10 days. (n = 111) 
OutcomesCLD or death.
PIE.
Pneumothorax.
IVH grade 3 or 4.
PVL.
Reintubation. 
NotesThe other arms of the factorial design compared early steroids with placebo.
The entire study was terminated early because of "unanticipated adverse effects of steroids". 
Allocation concealment
StudyMariani 1999 
MethodsRCT
Blinding of randomisation: Yes
Blinding of intervention: No
Complete followup: Yes
Blinding of outcome: Can't tell 
Participants49 newborn infants.
601-1250 grams birthweight.
Had RDS and ventilated <24 hours old.
Received surfactant. 
InterventionsIntervention group -
Permissive hypercapnia - PaCO2 45-55 mmHg and pH >= 7.2. (n = 24)

Control group - PaCO2 35-45 mmHg and pH >= 7.25. (n = 25)

These goals maintained for the first 96 hours following randomisation. After 96 hours the changes in the ventilator settings were directed at the pH criteria allowing high levels of PaCO2 also in the control group. 
OutcomesPrimary -
Duration assisted ventilation.

Secondary -
Duration supplemental O2.
Postnatal steroid use.
Air leaks.
IVH.
PVL.
ROP.
PDA.
NEC.
Duration of hospital stay. 
Notes 
Allocation concealment


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Carlo 1999{Solo datos publicados}
Carlo WA, Stark AR, Bauer C, Donovan E, Oh W, Papile L-A, Shankaran S, Tyson JE, Wright LL, Temprosa, Poole K. Effects of minimal ventilation in a multicenter randomized controlled trial of ventilator support and early corticosteroid therapy in extremely low birthweight infants. Pediatrics 1999;104(3, Suppl):738-739.

Mariani 1999{Solo datos publicados}
Mariani G, Cifuentes J, Carlo WA. Randomized trial of permissive hypercapnia in preterm infants. Pediatrics 1999;104:1082-1088.


Carlo 1999 (full)
Full report of Carlo 1999 expected in 2001. .


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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Hipercapnia permisiva versus normocapnia
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte antes del alta hospitalaria149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.04 [0.23, 4.66]
02 Displasia broncopulmonar en supervivientes a los 28 días143Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.67 [0.37, 1.21]
03 Enfermedad pulmonar crónica en supervivientes a las 36 semanas de edad posmenstrual143Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.05 [0.16, 6.77]
04 Muerte o enfermedad pulmonar crónica (36 semanas)2269Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.94 [0.78, 1.15]
05 Hemorragia intraventricular (todas Hiv)149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.82 [0.47, 1.43]
06 Hemorragia intraventricular (grado 3 ó 4)2269Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.84 [0.54, 1.31]
07 Leucomalacia periventricular2269Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.02 [0.49, 2.12]
08 Pérdida de aire149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.52 [0.10, 2.59]
09 Neumotórax1220Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.29 [0.73, 7.22]
10 Enfisema intersticial pulmonar1220Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.14 [0.63, 2.07]
11 Retinopatía del prematuro (grado 2 o más )149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.04 [0.07, 15.73]
12 Duración de la estancia hospitalaria (días), en supervivientes143Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-2.00 [-14.87, 10.87]


CARÁTULA
Titulo

Hipercapnia permisiva para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica

Autor(es)

Woodgate PG, Davies MW

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmente2000/2
Número de revisión publicada inicialmente2001/2
Fecha de la modificación más reciente10 julio 2001
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente10 febrero 2001
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Paul Woodgate MB BS FRACP MMedSc
Consultant Neonatologist
Department of Neonatology
Mater Mother's Hospital
Raymond Terrace
South Brisbane
Brisbane
4101
Queensland
AUSTRALIA
tel: +61 7 3840 1911
PWOODGAT@mater.org.au
fax: +61 7 3840 1949
Número de la Cochrane LibraryCD002061
Grupo editorialCochrane Neonatal Group
Código del grupo editorialHM-NEONATAL


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Dept of Neonatology, Mater Mother's Hospital, Brisbane AUSTRALIA
  • Perinatal Research Centre, Royal Women's Hospital, Brisbane AUSTRALIA
  • Royal Children's Hospital Foundation, Brisbane AUSTRALIA
  • Grantley Stable Neonatal Unit, Royal Women's Hospital, Brisbane AUSTRALIA
  • Mater Perinatal Epidemiology Unit, Mater Hospital, South Brisbane. AUSTRALIA
  • Dept of Paediatrics and Child Health, University of Queensland, Brisbane AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Bronchopulmonary Dysplasia [prevention & control]; Carbon Dioxide [blood]; Cerebral Hemorrhage [prevention & control]; Chronic Disease; Infant Mortality; Infant, Newborn; Leukomalacia, Periventricular [prevention & control]; Lung Diseases [prevention & control]; Randomized Controlled Trials; Respiration; Respiration, Artificial; Retinopathy of Prematurity [prevention & control]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.