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Expansión temprana de volumen versus inotropos para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos muy prematuros Osborn DA, Evans N Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de febrero de 2001

Sinopsis pendiente

La reducción en la perfusión de órganos como el cerebro, el corazón, los riñones y el tracto gastrointestinal puede provocar una disfunción aguda y asociarse con daño permanente. El veinte por ciento de los niños supervivientes muy prematuros lo hacen con algún grado de discapacidad en el neurodesarrollo (Lorenz 1998). La hemorragia peri/intraventricular (HPIV) es un factor de riesgo importante para la discapacidad en el neurodesarrollo (Vohr 2000). Tanto la presión sistémica baja como el flujo sanguíneo bajo se han vinculado con el daño cerebral (Miall-Allen 1987, Goldstein 1995, Low 1993). El flujo sanguíneo disminuido en el hemicuerpo superior (Kluckow 2000) y el flujo sanguíneo cerebral bajo (Meek 1999) durante el primer día de vida se asocia también a HPIV tardía. En el estudio Kluckow 2000, el flujo sanguíneo disminuido en el hemicuerpo superior durante el primer día de vida (cuando se midió mediante el flujo en la vena cava superior) se asoció con un aumento significativo en la mortalidad en niños nacidos con < 30 semanas de embarazo (41% vs. 10%).

Los hechos clínicos que sugieren una perfusión reducida incluyen presión sanguínea baja, perfusión cutánea reducida y acidosis metabólica. Sin embargo, se ha demostrado que la presión arterial sistémica está pobremente correlacionada con el flujo sanguíneo sistémico en los niños prematuros (Kluckow 1996, Kluckow 2000). Además, se ha encontrado que las medidas clínicas de hipovolemia que incluyen hipotensión sistémica están muy poco correlacionadas con el volumen sanguíneo (Barr 1977, Bauer 1993).

Se han utilizado varias estrategias de tratamiento para suministrar apoyo cardiovascular a niños prematuros, que incluyen inotropos, corticosteroides y expansión de volumen. La mayoría de las estrategias se han dirigido hacia la presión sanguínea baja usando inotropos tales como dopamina y dobutamina (Greenough 1993, Hentschel 1995, Klarr 1994, Roze 1993) y corticosteroides (Bourchier 1997). Los ensayos de dopamina versus dobutamina en niños muy prematuros con hipotensión sistémica no han encontrado diferencias entre estos inotropos para la prevención de la mortalidad y la HPIV. La dopamina fue más efectiva que la dobutamina en el tratamiento de la hipotensión sistémica en niños muy prematuros (Subhedar 1999). A pesar del aumento en la presión sanguínea sistémica, se demostró en un estudio que la dopamina reduce el flujo sanguíneo aórtico (Roze 1993). Las estrategias para corregir la hipotensión sistémica y la hipovolemia también han incluido la expansión de volumen. Estudios observacionales han encontrado un aumento en el gasto cardiaco después de una infusión de albúmina en niños prematuros enfermos (Pladys 1997) y un pequeño aumento en la presión sanguínea sistémica (Barr 1977, Bignall 1989). Estudios observacionales también han encontrado un aumento en la incidencia de HPIV (Goldberg 1980) y enfermedad pulmonar crónica (Van Marter 1990) en niños prematuros que reciben expansión de volumen. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios de infusiones de albúmina en pacientes críticamente enfermos que incluyen aquellos con hipovolemia, "BURNS" e hipoalbuminemia encontró un aumento en la mortalidad en aquellos pacientes que recibieron albúmina comparados con el control (Alderson 1999).

La pregunta formulada por esta revisión fue la búsqueda de la evidencia a partir de ensayos controlados aleatorios acerca del uso de expansión temprana de volumen comparada con inotropos para prevenir la mortalidad y la morbilidad en niños muy prematuros. En vista de las dificultades para la identificación de niños con perfusión pobre e hipovolemia, se planificaron análisis de subgrupo de acuerdo con el método de diagnóstico de perfusión pobre (niños prematuros no seleccionados, niños prematuros con indicadores clínicos de perfusión pobre [presión sanguínea baja, perfusión cutánea disminuida y acidosis metabólica] y niños con flujo sanguíneo bajo detectado mediante ecografía Doppler). Debido a que existe evidencia que sugiere que la HPIV tardía se asocia con hipotensión sistémica y flujo sanguíneo sistémico bajo durante el primer día de vida (Miall-Allen 1987, Goldstein 1995, Kluckow 2000), se planificaron análisis de subgrupo con la hipótesis de que los ensayos clínicos que trataron niños tempranamente (antes de las 12 o 24 horas) tenían más probabilidades de prevenir la HPIV. Como los diferentes expansores de volumen e inotropos tienen diferentes efectos, se planificaron análisis de subgrupo de acuerdo con el tipo de expansión de volumen (solución salina normal, plasma fresco congelado, albúmina, sustitutos de plasma o sangre) e inotropo utilizado.

Determinar, en niños muy prematuros, el efecto de la expansión temprana de volumen comparada con el uso temprano de inotropos en la reducción de la morbilidad y la mortalidad. Se planificaron análisis de subgrupo de acuerdo con el método de diagnóstico de perfusión pobre (presión sanguínea baja, perfusión cutánea disminuida y acidosis metabólica) y niños con flujo sanguíneo bajo detectado mediante ecografía Doppler, edad postnatal al momento del tratamiento y tipo de expansión de volumen e inotropo utilizados.

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).

Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Para más información ver los detalles del Grupo de Revisión. La misma incluyó búsquedas en la Base de Datos de Oxford de Ensayos Clínicos Perinatales, el Registro Cochrane de Ensayos Clínicos Controlados (2000, número 4), MEDLINE, revisiones previas incluyendo referencias cruzadas, resúmenes y reuniones (Reuniones de 1998-2000 de la Sociedad Perinatal de Australia y Nueva Zelanda, y las Sociedades Académicas de Pediatría y la Academia Americana de Pediatría).

La búsqueda en MEDLINE desde 1966 - diciembre 2000 incluyó búsquedas MeSH usando los siguientes términos ("[colloids or plasma substitiutes or sodium chloride or serum albumin or hypotension] and [dopamine or dobutamine or epinephrine or isoproterenol] and [infant-premature or newborn]") y se buscaron las palabras de texto usando los siguientes términos ("[colloid or crystalloid or saline or volume or hypotension] and [dopamine or dobutamine or epinephrine or isoproterenol or inotrope or adrenaline or dopexamine or isoprenaline] and [infant-premature]"). No se aplicaron restricciones de idioma.

Criterios y métodos utilizados para evaluar la calidad metodológica de los ensayos incluidos: Se utilizaron los métodos estándar de la Colaboración Cochrane y su Grupo de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). La calidad metodológica de cada ensayo se revisó de manera independiente por el segundo autor. Se le dio particular énfasis al encubrimiento de la asignación, el cegamiento, un seguimiento completo y un encubrimiento de la evaluación de los resultados. El encubrimiento de la asignación se categorizó: Grado A: adecuado; Grado B: dudoso; Grado C: evidentemente inadecuado.

Métodos utilizados para la obtención de los datos de los ensayos incluidos: cada autor obtuvo los datos de manera separada, luego compararon y resolvieron las diferencias. Se solicitarán datos adicionales a los autores de cada ensayo para la próxima actualización.

Métodos utilizados para la síntesis de los datos: el método estándar del Grupo de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) con el uso de riesgo relativo, diferencia de riesgo y diferencia ponderada de medias donde fueron apropiados. Se usó el modelo de efectos fijos usando RevMan 4.1 para el metanálisis.

Se planificaron análisis de sensibilidad sobre la base de la calidad metodológica.

Ver 'Tabla de estudios incluidos'.

Dos estudios llenaron los criterios de inclusión para esta revisión (Gill 1993, Lundstrom 2000). Se excluyó un estudio no aleatorio que comparaba un inotropo con volumen (Kawczynski 1996).

Participantes: ambos estudios reclutaron niños muy prematuros, con < 1501 g (Gill 1993) o con < 33 semanas (Lundstrom 2000). Los niños del estudio Gill 1993 estaban hipotensos (presión sanguínea promedio < 10º percentil) niños de < 24 horas de edad con un catéter arterial. Se les administró 20 ml/kg de fracción de proteína plasmática previo al reclutamiento si se consideró que estaban en shock (49% de los niños). Los niños del estudio Lundstrom 2000 se reclutaron si la presión sanguínea media estaba en el rango normal (29-40 mmHg) y no habían recibido volumen o inotropos en las 3 horas previas. Los autores establecieron que se consideró que este grupo estaba por encima del límite superior normal para la hipotensión pero a partir de trabajos previos aún pueden presentar riesgo de gasto ventricular izquierdo y flujo sanguíneo cerebral bajo. La edad promedio de reclutamiento fue 31.8 horas (rango 5-224). Los tamaños de las muestras fueron pequeños, con 39 niños en el estudio Gill 1993 y 24 en el estudio Lundstrom 2000. Este estudio tuvo un grupo control de 12 niños que no recibieron tratamiento. Los datos para este grupo no se presentaron en esta revisión pero se documentó la significación estadística usando ANOVA tal como se reportó en el trabajo. Las desviaciones estándar para la presión sanguínea media, el gasto ventricular izquierdo y el flujo sanguíneo cerebral se calcularon a partir de los intervalos de confianza del 95%.

Intervenciones: Gill 1993 comparó albúmina 4.5% 20 ml/kg durante 20 minutos (repetida si la presión sanguínea media permanecía <10º percentil) con dopamina 5 mcg/kg/min (incrementado cada 30 minutos en 2.5 mcg/kg/min hasta un máximo de 10 mcg/kg/min si la presión sanguínea media permanecía <10th percentil). Lundstrom 2000 comparó albúmina 20% ml/kg con dopamina 5 mcg/kg/min.

Resultados: El resultado primario de Gill 1993 fue la corrección de la hipotensión (presión sanguínea media >10º percentil). Los datos clínicos estuvieron disponibles para la HPIV, la duración de la ventilación, enfermedad pulmonar crónica (Rx anormal y oxígeno a los 28 días) y retinopatía. El resultado primario de Lundstrom 2000 fue cambio en el flujo sanguíneo cerebral medido usando aclaramiento de xenón. También se midieron la presión sanguínea arterial invasiva media y el gasto ventricular izquierdo determinado por ecografía. No se observó leucomalacia periventricular. No hubo otros datos clínicos disponibles de acuerdo con los grupos aleatorios.

Tanto Gill 1993 como Lundstrom 2000 son estudios adecuadamente aleatorios, no ciegos, sin pérdidas en el seguimiento y analizados según intención de tratar (intention to treat analysis) (ver 'Tabla de estudios incluidos') .

Mortalidad: Dos ensayos informaron acerca de mortalidad (Gill 1993; Lundstrom 2000). Ninguno encontró evidencia de efecto. El metanálisis no mostró diferencia significativa en la mortalidad entre niños que recibieron albúmina y dopamina (RR 1.45; IC 95% 0.53 a 3.95: DR 0.08, IC 95% -0.12 a 0.20).

Hemorragia peri/intraventricular: Un estudio reportó HPIV (Gill 1993). Se informó que todos los niños tuvieron algún grado de HIPV. Hubo un aumento en la proporción de HIPV grado 2-4 con la albúmina la cual estuvo en el límite de la significación estadística (RR 1.47; IC 95% 0.96 a 2.25: DR 0.27, IC 95% 0.00 a 0.54). Lundstrom 2000 informó leucomalacia periventricular, pero ningún niño presentó este resultado.

Fallo del tratamiento: Un estudio (Gill 1993) reclutó niños muy prematuros hipotensos y reportó proporciones de fallo en el tratamiento (hipotensión). Los niños que recibieron albúmina tuvieron una proporción de fallo de tratamiento mayor (hipotensión persistente) comparada con niños que recibieron dopamina (RR 5.22; IC 95% 1.33 a 20.55; DR 0.44, IC 95% 0.19 a 0.70).

Se informó enfermedad pulmonar crónica y retinopatía en un solo estudio (Gill 1993). No se encontraron diferencias en la incidencia de enfermedad pulmonar crónica (RR 0.7, IC 95% 0.4 a 1.3: DR -0.19, IC 95% -0.49 a 0.13) o retinopatía de la prematuridad (RR 0.83, IC 95% 0.37 a 1.84: DR 0.07, IC 95% -0.38 a 0.23).

No se reportaron resultados del neurodesarrollo en ninguno de los estudios.

Presión sanguínea y respuesta cardiovascular: Lundstrom 2000 informó que la albúmina producía una tendencia a un menor aumento porcentual en la presión sanguínea media comparada con dopamina (Diferencia Promedio -13.9%, IC 95% -43.6 a 15.8%). Cuando se comparó volumen con no tratamiento, la dopamina produjo un incremento porcentual significativamente mayor en la presión sanguínea media (ANOVA reportada en el trabajo). Los niños que recibieron albúmina y dopamina tuvieron aumentos similares en el gasto ventricular izquierdo (DP 3.4%, IC 95% -47.2 a 54.0%). Estos cambios fueron significativos cuando se compararon con el grupo control no tratado (ANOVA reportada en el trabajo). Los cambios en el flujo sanguíneo cerebral no fueron significativamente diferentes entre ellos o con respecto el grupo control no tratado.

ANÁLISIS DE SUBGRUPO

Análisis de subgrupo según el momento de la intervención (<24 horas): Gill 1993 reclutó niños de < 24 horas de edad y no demostró diferencias en cuanto a la mortalidad pero sí una proporción mayor de HPIV grado 2-4 de significación estadística límite en los niños que recibieron albúmina. Esta observación es consistente con la hipótesis general de que es más probable que el tratamiento temprano prevenga la HPIV. La proporción de fallo en el tratamiento fue mayor en el grupo albúmina (ver previamente).

Análisis de subgrupo según tipo de niños reclutados: Lundstrom 2000 reclutó niños no seleccionados (sin evidencia clínica de compromiso cardiovascular). No se encontraron diferencias en las tasas de mortalidad o leucomalacia periventricular. Dopamina fue mejor que albúmina y control (pero no mejor que albúmina sola) para el aumento de la presión sanguínea media y tuvo un efecto similar a la albúmina en el flujo sanguíneo. Gill 1993 reclutó niños prematuros hipotensos. No encontró diferencias en la mortalidad. Las proporciones de HPIV grado 2-4 fueron de significación estadística límite (ver previamente). La proporción de fallo del tratamiento fue mayor en el grupo albúmina (ver previamente).

Análisis de subgrupo según tipo de intervención: ambos estudios compararon albúmina y dopamina. No fue posible otro análisis.

HETEROGENEIDAD

No hubo heterogeneidad entre los dos estudios en cuanto a mortalidad, el único resultado donde los dos ensayos contribuyeron al metanálisis.

Resumen de análisis

MetaView: Tablas y Cifras

Las cifras y gráficos en las Revisiones Cochrane muestran los Odds Ratio de Peto y la Diferencia Ponderada de Medias por defecto. Estos no son siempre los métodos usados por los revisores cuando combinan los datos en su revisión. Usted debería chequear el texto de la revisión para la descripción de los métodos estadísticos utilizados.

En un único estudio pequeño que reclutó niños muy prematuros hipotensos en el primer día de vida, dopamina fue mejor que albúmina para el aumento de la presión sanguínea. Debido a que el 49% de estos niños ya habían recibido volumen, la pregunta de qué tratamiento se le debería haber administrado primero no fue respondida. En niños prematuros normotensos con una edad promedio de 32 horas, albúmina y dopamina producen aumentos similares en el gasto ventricular izquierdo y no afectan el flujo sanguíneo cerebral. No se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad o cualquier morbilidad incluyendo HPIV. Enfermedad pulmonar crónica y retinopatía. Los niños que recibieron dopamina tuvieron una proporción menor de HPIV grado 2-4 de significación estadística límite comparados con aquellos que recibieron albúmina en un estudio. No hubo datos disponibles para los resultados relacionados con el neurodesarrollo.

Las limitaciones de los estudios en esta revisión incluyen su pequeño tamaño de muestra que limita el poder para detectar resultados clínicamente importantes, el reclutamiento de niños que pueden no tener compromiso cardiovascular, el tratamiento no ciego de niños y medidas de resultado importantes incluyendo el neurodesarrollo. Mientras que la presión sanguínea baja se ha vinculado a daño cerebral (Low 1993, Miall-Allen 1987), la misma ha sido pobremente correlacionada con el gasto cardiaco en niños muy prematuros en el primer día de vida (Kluckow 1996). El flujo sanguíneo bajo en el primer día de vida es fuertemente predictivo de daño cerebral (Kluckow 2000, Meek 1999). Existen dudas acerca de si la selección de los niños sobre la base de una presión sanguínea baja y usando la presión sanguínea como resultado primario identifique con exactitud aquellos niños que necesitan intervención cardiovascular y evalúe de manera apropiada la respuesta al tratamiento. El estudio que examinó el efecto del volumen y la dopamina sobre el flujo sanguíneo reclutó niños prematuros normotensos.

La dopamina fue más efectiva que la albúmina para la corrección de la presión sanguínea baja en niños prematuros hipotensos. Ninguna intervención mostró ser superior para la mejoría del flujo sanguíneo, o de la mortalidad y morbilidad en niños prematuros. Los ensayos no permiten determinar conclusiones firmes acerca de si se debe usar y cuándo usar volumen o dopamina en niños prematuros.

Se necesitan estudios que identifiquen los niños con compromiso cardiovascular y que tengan el poder necesario para detectar resultados clínicamente importantes incluyendo mortalidad, hemorragia peri/intraventricular y discapacidad del neurodesarrollo. Se deberían incluir medidas de flujo sanguíneo, orgánico y cerebral o de gasto cardiaco en la medición de efectos a corto plazo.

Ninguno