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Anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para la claudicación intermitente

Cosmi B, Conti E, Coccheri S
Fecha de la modificación más reciente: 24 de mayo de 2001
Fecha de la modificación significativa más reciente: 27 de febrero de 2001

Esta revisión debería citarse como: Cosmi B, Conti E, Coccheri S. Anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para la claudicación intermitente (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El tratamiento anticoagulante para la claudicación intermitente puede mejorar la capacidad funcional y prevenir las complicaciones cardiovasculares agudas causadas por la enfermedad arterial periférica obstructiva.

Objetivos

Evaluar los efectos de fármacos anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y los anticoagulantes orales) en pacientes con claudicación intermitente (estadío II de Fontaine), en términos de mejoría de la capacidad de marcha (distancia de marcha libre de dolor o distancia de marcha absoluta), mortalidad, eventos cardiovasculares, índice de presión tobillo / brazo, progresión a la cirugía, supervivencia sin amputación y efectos secundarios de estos fármacos.

Estrategia de búsqueda

Se buscaron ensayos con asignación al azar de anticoagulantes para la claudicación intermitente usando la estrategia de búsqueda descrita por el Grupo de Revisión Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group). Los ensayos adicionales se buscaron en: las listas de referencias resultantes de esta búsqueda; resúmenes de congresos recientes; contacto con autores de ensayos publicados y con las compañías farmacéuticas productoras de anticoagulantes.

Criterios de selección

Todos los ensayos con asignación al azar de anticoagulantes usados para tratar pacientes con claudicación intermitente.

Recopilación y análisis de datos

Inicialmente, trece ensayos se consideraron elegibles para la inclusión en la revisión. Dos estudios evaluaron anticoagulantes orales, cinco evaluaron heparina estándar y seis evaluaron HBPMs. Sólo tres estudios (dos que evaluaron anticoagulantes orales, uno que evaluó heparina) reunieron los criterios de inclusión de alta calidad metodológica y fueron incluidos en el análisis primario. Otros cuatro estudios fueron incluidos en el análisis de sensibilidad. Los revisores obtuvieron los datos de forma independiente.

Resultados principales

No se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos con tratamiento de heparina y los grupos control para la distancia de marcha libre de dolor o para la distancia máxima de marcha al final del tratamiento.

No había ningún dato que indicara que las HBPMs benefician la distancia de marcha. Las tasas de revascularización o de supervivencia sin amputaciones se informaron sólo en un estudio con un seguimiento de cinco años. Ningún estudio informó un efecto significativo sobre la mortalidad global o los eventos cardiovasculares y las odds-ratios agrupadas tampoco eran significativas para estos resultados. Los eventos hemorrágicos mayores y menores eran significativamente más frecuentes en el grupo tratado con anticoagulantes orales, comparado con los controles, con un aumento no significativo de los eventos hemorrágicos fatales. Ningún evento hemorrágico importante se informó en el estudio que evaluó la heparina, aunque se informó un aumento no significativo de los eventos hemorrágicos menores.

Conclusiones de los autores

No se ha establecido ningún beneficio de la heparina, las HBPMs o los anticoagulantes orales en la claudicación intermitente.

Se ha observado un riesgo aumentado de eventos hemorrágicos importantes, sobre todo con los anticoagulantes orales. El uso de anticoagulantes para la claudicación intermitente no puede recomendarse en este momento.

Esta revisión debería citarse como:
Cosmi B, Conti E, Coccheri S Anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para la claudicación intermitente (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No hay suficiente evidencia para demostrar el efecto de la heparina y otros fármacos anticoagulantes en personas con claudicación intermitente

La arteriosclerosis es una enfermedad de las arterias en la que depósitos grasos bloquean el flujo sanguíneo. Esto puede causar claudicación intermitente, cuando el ejercicio produce calambres dolorosos en las piernas que son aliviados por el reposo. Estos depósitos grasos también pueden causar bloqueos graves que dan lugar a ataques cardíacos y a la necesidad de amputación (extirpación quirúrgica del miembro). Los anticoagulantes, como la heparina, son fármacos que impiden la coagulación y pueden ayudar a las personas con claudicación intermitente. La revisión de ensayos encontró que no existe bastante evidencia para demostrar el efecto de la heparina y otros anticoagulantes sobre la arteriosclerosis. Se necesita más investigación.


ANTECEDENTES

La claudicación intermitente es un síntoma de arteriosclerosis del miembro inferior. Las manifestaciones clínicas de la arteriosclerosis del miembro inferior dependen de la magnitud y gravedad de las lesiones obstructivas y de la magnitud de la circulación colateral. Se describen cuatro estadíos clínicos según Fontaine (Fontaine 1954), a saber:

I. insuficiencia arterial asintomática

II. claudicación intermitente, que es un complejo de síntomas caracterizado por dolor de la pierna y debilidad que se originan por la marcha, con desaparición de los síntomas después de un breve descanso

III. dolor en reposo

IV. ulceración y gangrena.

Los estadíos III y IV también se describen como isquemia crítica del miembro, en la que el proceso pone en peligro parte, o toda, la extremidad, y que puede provocar la pérdida del miembro (amputación) (Wolfe 1997). La presencia de arteriosclerosis del miembro inferior es un índice de un proceso ateroesclerótico difuso y, por ello, los pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares (accidente cerebrovascular e infarto agudo de miocardio) (Balkau 1994).

Los objetivos del tratamiento de la arteriosclerosis del miembro inferior son:

1. mejorar la capacidad funcional (aumento de la distancia de marcha)

2. inhibir la progresión local de lesiones ateroescleróticas

3. reducir la morbilidad y mortalidad cardíaca y cerebrovascular.

El tratamiento conservador puede mejorar los síntomas de la claudicación intermitente y se basa en la modificación de los factores de riesgo para la arteriosclerosis, el ejercicio regular e intervenciones farmacológicas.

Las intervenciones farmacológicas como los agentes antitrombóticos, es decir, agentes antiplaquetarios o anticoagulantes, pueden prevenir la progresión de lesiones ateroescleróticas al interferir con las complicaciones trombóticas. La formación de trombos parece ser un factor importante en la progresión de la enfermedad ateroesclerótica y en la conversión de los eventos de crónicos a agudos (Fuster 1992). La inhibición de la formación de trombina es la base racional del uso de fármacos anticoagulantes, como los anticoagulantes orales, la heparina y las heparinas de bajo peso molecular (HBPMs). Los efectos antitrombóticos de estos fármacos podrían ser beneficiosos para mantener o mejorar la capacidad funcional. Un ensayo con asignación al azar ha indicado un beneficio a largo plazo de los anticoagulantes orales, mejorando las tasas de supervivencia después de la reconstrucción arterial para la arteriosclerosis del miembro inferior (Kretschmer 1992). Así, el tratamiento con anticoagulantes podría reducir la incidencia de complicaciones cardiovasculares importantes producidas por la aterotrombosis en pacientes con claudicación intermitente.

El propósito de esta revisión es evaluar la evidencia con respecto a la efectividad y seguridad de fármacos anticoagulantes para el tratamiento de la claudicación intermitente.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos de fármacos anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPMs), anticoagulantes orales) en pacientes con claudicación intermitente (estadío de Fontaine II) (Fontaine 1954) en términos de mejoría de la capacidad de marcha (es decir, distancia de marcha libre de dolor o capacidad de marcha absoluta), mortalidad, eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, muerte súbita y accidente cerebrovascular), el índice de presión tobillo / brazo, progresión a la cirugía, supervivencia sin amputación y efectos secundarios de estos fármacos.

Nosotros deseamos comprobar las siguientes hipótesis a priori:

1. Los anticoagulantes (ya sea la heparina o HBPMs o los anticoagulantes orales) son más eficaces que el placebo para aumentar la distancia de marcha libre de dolor o máxima.

2. Los anticoagulantes (heparina o HBPMs o anticoagulantes orales) son más eficaces que los tratamientos alternativos para aumentar la distancia de marcha libre de dolor o máxima.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Dos tipos de estudios fueron incluidos:

1. Ensayos controlados con asignación al azar (ECAs), es decir, ensayos con una generación al azar de secuencias de asignación, como el uso de tablas de números aleatorios, generación por computadora de números al azar, cara o cruz de una moneda.

2. Ensayos controlados con asignación al cuasi azar (ECACs), es decir, ensayos con generación de la asignación cuasi al azar, según la fecha de nacimiento o el número de historia clínica (Dickersin 1995).

Se dio prioridad a los ensayos a doble ciego en los que los pacientes, profesionales y asesores del resultado ignoraban la asignación de tratamiento. De esta forma, debe reducirse a un mínimo el sesgo debido a la sugestión del paciente en ensayos de claudicación (Waller 1989). Para el análisis principal, un ensayo se consideró como a doble ciego si la palabra "a doble ciego" se usaba para describirlo o si se manifestaba explícitamente que los asesores de resultado, los profesionales y los pacientes se cegaron respecto a la asignación del tratamiento (Jadad 1996). Si los tratamientos no fueran asignados a doble ciego, los ensayos fueron considerados elegibles sólo en caso de cegamiento de los asesores del resultado.

Tipos de participantes

Pacientes con claudicación intermitente (CI) estadío II de Fontaine (Fontaine 1954) independientemente de la gravedad o duración del ataque.

Se consideró el diagnóstico de CI si se basaba en una historia clínica típica (Rose 1962). Además, fueron considerados necesarios un examen físico (Criqui 1985), una evaluación estandarizada de distancia de marcha (Siggaard 1968), la disminución anormal de la presión sanguínea en el tobillo después del ejercicio (Carter 1972), una disminución del valor de la relación presión sistólica tobillo / brazo en reposo (Winsor 1950; Yao 1973), una hiperemia reactiva (Hummel 1978) y una ecografía o angiografía, para el diagnóstico de arteriosclerosis del miembro inferior.

Los ensayos que incluyeron pacientes con arteriopatía inflamatoria, tromboangeítis obliterante, isquemia aguda, ulceración neuropática pura o intentos de reconstrucción y/o simpatectomía dentro de los tres meses precedentes fueron excluidos.

Tipos de intervención

Se consideraron las intervenciones siguientes:

1. Todos los tipos de regímenes anticoagulantes versus un placebo

2. Un fármaco anticoagulante versus otro

3.Tratamiento anticoagulante versus un tratamiento alternativo (como agentes antiplaquetarios, p.ej., aspirina o agentes hemorreológicos, p.ej., pentoxifilina).

Se registró el tipo de tratamiento, la dosis, el efecto buscado del anticoagulante y la duración del tratamiento. Los tratamientos habituales, como las intervenciones dirigidas contra los factores de riesgo de la arteriosclerosis, eran aceptables si se aplicaban a todos los grupos. Se consideraron los fármacos anticoagulantes siguientes: anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol, fenprocumón) la heparina y las HBPMs.

Tipos de medidas de resultado

Las dos medidas de resultado principales fueron:

1. La distancia máxima de marcha (distancia absoluta de claudicación), definida como la distancia en metros o en tiempo, recorrida hasta que el paciente se detiene como resultado de la aparición de síntomas de claudicación

2. Distancia de marcha libre de dolor (distancia de claudicación inicial), definida como la distancia en metros o en tiempo, recorrida hasta el inicio de síntomas de claudicación, es decir, dolor, calambres o fatiga severa.

Ambas distancias debían ser evaluadas mediante ejercicio en bicicleta, usando criterios preespecificados (Boyd 1949; Siggaard 1968).

Las medidas de resultado secundarias incluyeron:

1. Evaluación objetiva del flujo sanguíneo del miembro inferior: índice tobillo / brazo

2. Proporción de pacientes para los que el procedimiento de revascularización (angioplastia transluminal percutánea o cirugía de derivación) se juzgó necesaria

3. Supervivencia sin amputación - tasas de supervivencia con miembro intacto

4. Eventos cardiovasculares: ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto agudo de miocardio

5. Mortalidad global

6. Proporción de pacientes que experimentan eventos adversos: complicaciones hemorrágicas mayores y menores.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).

Se buscaron todas las publicaciones que describían (o que podían describir) ECAs o ECACs de anticoagulantes para la claudicación intermitente, usando la estrategia de búsqueda descrita por el Grupo de Revisión Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas. Esta estrategia incluye la búsqueda manual en revistas médicas pertinentes y búsquedas extensas en MEDLINE y EMBASE (hasta diciembre de 2000 inclusive).

Se hicieron búsquedas adicionales en MEDLINE (1966 en adelante) usando el Cochrane Randomised Controlled Trials Filter para la identificación de ensayos controlados con asignación al azar, combinado con los términos:

heparin OR low molecular weight heparin OR warfarin OR acenocoumarol OR phenprocoumon AND intermittent claudication.

Se hicieron búsquedas adicionales en EMBASE (1974 en adelante) usando los términos siguientes:

heparin OR low molecular weight heparin OR warfarin OR acenocoumarol OR phenprocoumon AND intermittent claudication.

Se buscaron informes adicionales de ensayos en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register/CENTRAL); por examen de las listas de referencias resultantes de esta búsqueda; en libros de resúmenes recientes de congresos de sociedades europeas y norteamericanas de enfermedades cardiovasculares; por contacto con autores de ensayos publicados, solicitando información sobre cualquier ensayo no publicado elegible y por contacto con las compañías farmacéuticas productoras de los anticoagulantes.

Los apartados de las bases de datos de todas las citas identificadas fueron revisados de forma independiente por dos revisores (BC, no experto en el tema, con un entrenamiento clínico y epidemiológico y CEE, un experto en el tema) para identificar estudios primarios, revisiones y metanálisis potencialmente pertinentes. Se obtuvieron todos los trabajos que cualquiera de los revisores juzgó como potencialmente pertinentes. El texto completo se verificó en busca de informes adicionales de ensayos potencialmente elegibles, y los trabajos citados frecuentemente se identificaron para introducirlos en SCISEARCH, con el fin de recuperar informes adicionales que los citaran. Se consideraron estudios publicados y no publicados sin restricción de idiomas (Egger 1997B).


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de artículos

Dos revisores (BC y CEE) seleccionaron los artículos potencialmente elegibles para la inclusión en la revisión a partir de los datos que figuraban en los apartados. Los estudios fueron considerados potencialmente elegibles si eran ensayos prospectivos con, por lo menos, dos grupos de comparación coexistentes, en los que los pacientes con claudicación intermitente se asignaron a un régimen de tratamiento con fármacos anticoagulantes (como se definió anteriormente). Con la finalidad de asegurar la relevancia clínica de la selección de artículos, la elegibilidad para la inclusión fue verificada por un tercer revisor (SC). Se solicitó información adicional, cuando fue posible, a los investigadores de todos los ensayos que parecían cumplir los criterios de inclusión.

La calidad metodológica de cada ensayo se evaluó usando una escala convalidada desarrollada por Jadad (que incluye la adecuación de la asignación al azar y del doble cegamiento, una descripción de abandonos y retiros). Esta escala consiste en tres items que contribuyen a una puntuación máxima de cinco puntos (dos puntos para asignación al azar y doble cegamiento y un punto para los retiros y abandonos); sin embargo, no evalúa ni el encubrimiento de la asignación, ni la proporción y tratamiento de abandonos y retiros. Se requieren tres o más puntos para que un ensayo sea considerado de alta calidad (Jadad 1996). La puntuación de calidad también fue evaluada según los criterios sugeridos en el Manual de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook) (Mulrow 1997).

Cada ensayo recibió una puntuación de asignación de A (claramente encubierta), B (encubrimiento incierto) o C (claramente no encubierta) y una puntuación global de A (riesgo bajo de sesgo), B (riesgo moderado de sesgo) o C (riesgo alto de sesgo), según los criterios indicados por el Manual de la Colaboración Cochrane (Mulrow 1997). Los ensayos con puntuación A fueron incluidos y los C excluidos. En el caso de los ensayos con puntuación B, se han hecho esfuerzos para obtener más información estableciendo contacto con los autores.

La evaluación fue hecha por dos revisores de forma independiente (BC, CEE) y el tercer revisor (SC) resolvió cualquier discrepancia.

Para cada ensayo, se obtuvo a partir de los datos el número de pacientes asignados originalmente a cada tratamiento y se llevó a cabo un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Obtención de los datos

Los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores (BC y CEE).

Cualquier discrepancia fue resuelta por el tercer revisor (SC).

Se estableció contacto con los autores primarios por medio de cuestionarios y, si era necesario, por entrevistas telefónicas, para obtener información adicional.

Análisis estadísticos

Todos los análisis se basaron en los datos tipo intención de tratar de los ensayos clínicos individuales.

Los efectos del tratamiento se definieron como las diferencias entre cambios promedio de las distancias de marcha libre de dolor o máxima entre los valores basales hasta la finalización del ensayo entre los grupos de tratamiento, en metros. Si se proporcionaba sólo el tiempo transcurrido hasta el inicio de los síntomas de claudicación o de detención de la marcha, estos valores se convirtieron en distancias de marcha en metros multiplicando la velocidad de la bicicleta (metros por segundo) por el tiempo de marcha (segundos). Como estimación de conjunto del efecto del tratamiento, se calculó la diferencia de promedios ponderados (DPP) empleando el método de inversa de la varianza, un modelo de efectos fijos descrito por Hald (Hald 1952) que resume los efectos del tratamiento en las mismas unidades que se usaron en cada ensayo, es decir, metros. Su principal ventaja es su amplitud y su inconveniente es la suposición implícita de que las medidas de resultado están estandarizadas entre ensayos, es decir, hablando estrictamente, los ensayos individuales no sólo deben usar las mismas unidades de medida (metros), sino también las mismas condiciones de evaluación, como intensidad de las pruebas de marcha, velocidad e inclinación de las bicicletas usadas, etc. La DPP depende de la varianza de los cambios de distancia de marchas desde los valores basales hasta el fin del ensayo en los grupos de tratamiento individuales. Si no se proporcionaban estas medidas, se usó el enfoque de Follmann y cols. (Follmann 1992) y nosotros confiamos principalmente en las pruebas estadísticas respectivas o en las varianzas de las distancias de marcha individuales basales y al fin del ensayo. Cuando la estadística de la prueba no estaba disponible, nosotros la computamos a partir del valor de p correspondiente, usando tablas de distribución normal.

Para examinar el efecto sobre resultados binarios, como la mortalidad, se calcularon odds- ratios usando un modelo de efectos aleatorios.

Cuando había más de una evaluación de la distancia de marcha dentro del intervalo, para el análisis se tomó la última.

Se examinaron distribuciones en embudo (Light 1984) y se evaluó la posible asimetría de los gráficos mediante un enfoque de regresión (Egger 1997A).

Aunque es de poder estadístico limitado, se usó una prueba de ji cuadrado para evaluar la heterogeneidad de los ensayos (Hedges 1985) con el nivel de significación fijado en p = 0.1.

La heterogeneidad entre los resultados de los ensayos se probó subjetivamente por el juicio clínico de las diferencias entre poblaciones de pacientes e intervenciones, y objetivamente usando pruebas estadísticas apropiadas. En los casos en que fue posible, los resultados de los ensayos se agruparon por metanálisis.

El acuerdo entre revisores con respecto a la identificación de ensayos potencialmente elegibles y a la selección de artículos definitiva fue determinado usando el coeficiente kappa (Cohen 1960). El acuerdo con respecto a las evaluaciones de validez interna fue determinado usando el coeficiente de correlación intraclase (Shrout 1979). Los valores superiores a 0.60 se consideraron como sustanciales (Landis 1977).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se consideró que trece informes de ensayos eran elegibles para la inclusión en la revisión. El coeficiente kappa para la selección de ensayos fue 0.70. Dos estudios se informaron por duplicado (Andreozzi 1993; de Smit 1987). Dos estudios evaluaron anticoagulantes orales (de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989), cinco estudios evaluaron heparina estándar (Andreozzi 1993; Allegra 1994; Cina 1996; Montesi 1991; Antonicelli 1999), seis estudios evaluaron HBPM (Calabrò 1993; Tesi 1989; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Simoni 1993; Serrao 1991).

Entre los estudios que evaluaron heparina estándar, cuatro estudios fueron excluidos del análisis primario porque, aunque eran con asignación al azar, no eran a doble ciego ni tenían evaluación de resultados cegada (Allegra 1994; Andreozzi 1993; Montesi 1991; Cina 1996). Entre los estudios que evaluaron HBPM, dos estudios fueron excluidos del análisis primario porque recibieron una puntuación C según la escala Cochrane (Serrao 1991;Simoni 1993).

Por tanto, en la revisión se incluyen siete ensayos. éstos evaluaron un total de 802 participantes (Antonicelli 1999: 201 participantes; Calabrò 1993: 36 participantes; de Smit 1987: 300 participantes; Dettori [APIC] 1989: 146 participantes; Mannarino 1991: 44 participantes; Palmieri 1988: 82 participantes, con sólo 55 evaluados; Tesi 1989: 20 participantes).

En todos los ensayos el diagnóstico de claudicación intermitente fue confirmado por examen clínico y criterios objetivos, como el índice tobillo / brazo (Dettori [APIC] 1989; Tesi 1989) o por ecografía (de Smit 1987; Antonicelli 1999; Mannarino 1991; Palmieri 1988) o por pletismografía con calibre de tensión (Calabrò 1993) y/o arteriogramas (Mannarino 1991; Calabrò 1993) (Ver: "Tabla de Características de los estudios incluidos"). El juicio clínico de heterogeneidad indicó que las poblaciones involucradas eran similares en lo que respecta a la edad, sexo y comorbilidad, salvo el estudio de de Smit (de Smit 1987) que incluyó pacientes en los estadíos de Fontaine III y IV y el estudio de Palmieri (Palmieri 1988) en el que no se especificó el estadío de la enfermedad. Los valores basales de distancia de marcha libre de dolor eran diferentes entre los estudios, lo que indica una variación en la gravedad de la enfermedad. La duración del tratamiento varió entre un mínimo de tres meses a un máximo de 18 meses. La duración del seguimiento fue de seis meses (Antonicelli 1999; Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Tesi 1989) a un año (Dettori [APIC] 1989) y cinco años (de Smit 1987). La evaluación de la distancia de marcha libre de dolor y máxima fue realizada con pruebas de marcha de intensidades diferentes.


CALIDAD METODOLÓGICA

Entre los estudios incluidos, cuatro estudios recibieron una puntuación B en la escala Cochrane (Tesi 1989; Palmieri 1988; Mannarino 1991; Calabrò 1993) y se hizo un esfuerzo para obtener información adicional de los primeros autores. Sin embargo, no se obtuvo ningún detalle debido al tiempo transcurrido desde la publicación. Estos cuatro estudios se excluyeron del análisis primario, pero se incluyeron en el análisis de sensibilidad. Sólo tres estudios que recibieron una puntuación A fueron incluidos en el análisis primario (Antonicelli 1999; de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989). Estos estudios eran a doble ciego, salvo uno que evaluó anticoagulantes orales y que era a simple ciego, pero con evaluación cegada del resultado (Dettori [APIC] 1989).


RESULTADOS

Distancia de marcha libre de dolor

Se evaluó la distancia de marcha libre de dolor en dos estudios (Antonicelli 1999; Dettori [APIC] 1989) con pruebas de marcha de intensidades diferentes. En el estudio realizado por Dettori no pudo calcularse la diferencia en la distancia de marcha a partir de los datos y el autor primario no proporcionó información adicional. Sin embargo, este estudio informó un efecto significativo del acenocumarol, que aumentó la proporción de pacientes que mejoraron su rendimiento en la bicicleta, en comparación con el placebo, después de un año.

En el estudio realizado por Antonicelli, después de 18 meses de tratamiento, la distancia de marcha libre de dolor aumentó de 196 m a 283 m en el grupo con heparina estándar y de 196 m a 247 m en el grupo placebo. Para comprobar la significancia de los resultados, se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó el cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento y no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (DPP: 36.63 m; IC del 95%: -7.30 a +80.56; p = 0.10).

Se intentó hacer un análisis de sensibilidad, pero no fue posible calcular el cambio promedio en metros antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron distancia de marcha libre de dolor (Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988) como se indica en la tabla "Características de los estudios incluidos". Todos estos estudios informaron un aumento significativo en el tiempo de marcha libre de dolor con el tratamiento en comparación con el placebo.

Distancia máxima de marcha

Se evaluó la distancia máxima de marcha en un estudio (Antonicelli 1999). Después de 18 meses de tratamiento, la distancia máxima de marcha aumentó de 266 m a 388 m en el grupo con heparina estándar y de 289 m a 342 m en el grupo placebo. Para comprobar la significancia de los resultados se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó el cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento y no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (DPP: 66.60 m; IC del 95%: -2.30 a +135.50; p = 0.06).

Se intentó hacer un análisis de sensibilidad, pero no fue posible calcular el cambio promedio en metros antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron la distancia máxima de marcha (Calabrò 1993; Tesi 1989) como se indica en la tabla "Características de los estudios incluidos". Estos estudios informaron un significativo aumento de la distancia máxima de marcha con el tratamiento en comparación con el placebo.

índice tobillo / brazo (ITB)

El índice tobillo / brazo (ITB) se evaluó en un estudio tanto en reposo como después de un esfuerzo (Dettori [APIC] 1989). Para comprobar la significancia de los resultados, se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó la diferencia promedio entre los dos grupos al final del tratamiento, en lugar del cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento. No se observó diferencia significativa en el ITB en reposo (entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo con pentoxifilina) ni después del esfuerzo (entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo con pentoxifilina). Sólo se observó una diferencia significativa en el ITB en reposo entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo placebo (DPP: 0.10; IC del 95%:0.01 a 0.19; p=0.02).

No fue posible calcular el cambio promedio en el ITB antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron ITB (Mannarino 1991; Tesi 1989) como se indica en la tabla de "Características de los estudios incluidos". En el estudio realizado por Tesi y cols. se informó un significativo aumento en el ITB después del ejercicio con el tratamiento, comparado con los controles, mientras que Mannarino y cols. no informaron efectos del tratamiento sobre eI ITB en reposo ni después del ejercicio, en comparación con el placebo.

Revascularización, supervivencia sin amputación

Un estudio (de Smit 1987) informó un efecto significativo del tratamiento sobre la progresión de la enfermedad periférica y vascular durante el seguimiento de cinco años en comparación con el placebo; sin embargo, no se especifica el tipo y tasa de eventos de las complicaciones (p.ej., eventos cardiovasculares, revascularización, supervivencia sin amputación). Ningún otro estudio informó datos de revascularización y de supervivencia sin amputación.

Eventos cardiovasculares

Los eventos cardiovasculares fueron informados por Dettori (Dettori [APIC] 1989) y por Antonicelli (Antonicelli 1999). Ninguno de los estudios individuales informó un beneficio significativo del tratamiento.

La prueba para heterogeneidad no fue significativa cuando se agruparon los resultados de los estudios. Se observó una diferencia no significativa entre el grupo con anticoagulante y el grupo control (OR de conjunto 2.22; IC del 95%: 0.64 a 7.71). Entre los estudios de calidad baja que informaron este resultado, no se observó ningún evento en los grupos tratados ni en los grupos control.

Mortalidad

La mortalidad global se informó en cuatro estudios (Antonicelli 1999; de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989; Tesi 1989). Ninguno de los estudios individuales informó un beneficio significativo del tratamiento.

La prueba para heterogeneidad no fue significativa cuando se agruparon los resultados. Se observó una diferencia no significativa entre los anticoagulantes y el control (14/338 [4.1%] con tratamiento versus 6/329 [1.8%] en el control; OR de conjunto: 2.27, IC del 95%: 0.83 a 6.15). No se informaron eventos en Tesi y cols. en el grupo tratamiento ni en el grupo control.

Eventos hemorrágicos importantes y fatales

Se informaron eventos hemorrágicos importantes en todos los estudios. Los resultados de los estudios que evaluaron anticoagulantes orales se agruparon por separado de los que evaluaron heparina y HBPMs.

La OR de conjunto para los eventos hemorrágicos importantes fue 11.40 (IC del 95%: 1.45 a 89.87) en los grupos tratados con anticoagulantes orales (tasa de evento:11/227 [4.8%]) en comparación con los controles (tasa de evento: 0/219). Esta diferencia fue debida principalmente al efecto del estudio realizado por de Smit (de Smit 1987 [trabajo de 1992]) (OR 16.77; IC del 95%: 0.96 a 293) en el que se usó un rango terapéutico más alto (REI: 2.8-4.8) que en el estudio de Dettori (Dettori [APIC] 1989) (REI: 2.0-4.5), con una OR para los eventos hemorrágicos de 7.50 (IC del 95%:0.38 a 148).

No se informó ningún evento hemorrágico importante en los estudios que evaluaron heparina y HBPMs.

Se informaron eventos hemorrágicos fatales en dos estudios que evaluaron anticoagulantes orales (Dettori [APIC] 1989; de Smit 1987) con una diferencia no significativa entre los grupos tratamiento y control (tasa de evento: 4/227-1.7% versus 0/219; OR de conjunto: 5.00; IC del 95%: 0.58 a 43.22).

No se informó ningún evento hemorrágico fatal en los estudios que evaluaron heparina y HBPM.

Eventos hemorrágicos menores

Se informaron eventos hemorrágicos menores en un estudio que evaluó anticoagulantes orales (de Smit 1987) con una OR de 8.78 (IC del 95%: 3.34 a 23.06) para la hemorragia debida a los anticoagulantes orales en comparación con el tratamiento control. Los eventos hemorrágicos menores también se informaron en un estudio que evaluó heparina (Antonicelli 1999) con una diferencia no significativa entre los grupos tratamiento y control (OR 5.15; IC del 95%:0.24 a 108.69).

No se informó ningún evento hemorrágico menor en los estudios que evaluaron HBPMs.

Las figuras y gráficos en las Revisiones Cochrane muestran las odds-ratio de Peto y la diferencia de promedios ponderados por defecto. éstos no son siempre los métodos usados por los revisores al combinar los datos en su revisión. El lector debe consultar el texto de la revisión para obtener una descripción de los métodos estadísticos usados.


DISCUSIÓN

Los fármacos anticoagulantes, como la heparina, HBPMs y anticoagulantes orales, pueden tener un papel en el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente. Su acción antitrombótica podría influenciar la progresión de la enfermedad y las complicaciones agudas de trombosis superpuestas a las lesiones ateroescleróticas crónicas.

Nuestra revisión se vio limitada por la imposibilidad de obtener información adicional sobre los problemas metodológicos y datos de varios estudios, debido al tiempo transcurrido desde la publicación de los informes del ensayo originales. Por ello, el análisis primario se basó sólo en tres estudios de calidad alta. Dos de estos estudios evaluaron anticoagulantes orales y un estudio evaluó la heparina estándar. Todos los estudios de calidad alta eran ensayos controlados con placebo y con asignación al azar. Un estudio que evaluó dosis fijas de heparina subcutánea era a doble ciego. Un estudio que evaluó anticoagulantes orales era a simple ciego, debido a la necesidad de corregir la dosis oral del anticoagulante según los resultados de la relación estandarizada internacional (REI) (Dettori [APIC] 1989), mientras el otro estudio (de Smit 1987) fue presentado como a doble ciego, pero no se encontró ninguna indicación de corrección de dosis en el grupo placebo por REI simulado.

En todos los estudios la claudicación intermitente se diagnosticó clínicamente y los pacientes eran similares con respecto a las características basales, como edad, sexo y comorbilidad. Había variación, sin embargo, entre la capacidad de marcha de los pacientes y, por tanto, en la gravedad de la enfermedad basal. Un estudio que evaluó anticoagulantes orales también incluyó pacientes en los estadíos de Fontaine III y IV. La intensidad de la prueba de marcha varió entre los estudios y, por consiguiente, variaron las distancias de marcha basales y de seguimiento.

Todos los estudios carecen de criterios definidos para la evaluación de la gravedad de los eventos hemorrágicos y para el diagnóstico de eventos cardiovasculares, como accidente cerebrovascular, angina inestable e infarto de miocardio.

El efecto de los anticoagulantes sobre la distancia de marcha libre de dolor y máxima se evaluó adecuadamente sólo en dos estudios (Dettori [APIC] 1989; Antonicelli 1999), pero nosotros no pudimos extraer ni pudimos obtener datos del estudio que evaluó anticoagulantes orales (Dettori [APIC] 1989). No se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos con tratamiento con heparina y control para la distancia de marcha libre de dolor ni para la distancia de marcha máxima al final del tratamiento.

Ningún estudio informó las tasas de revascularización ni de supervivencia sin amputación. Ningún estudio informó un efecto significativo sobre la mortalidad global ni sobre los eventos cardiovasculares. Las odds-ratios de conjunto fueron no significativas para ambos resultados.

Nosotros analizamos los datos de eventos hemorrágicos de forma separada para los anticoagulantes orales y la heparina y HBPMs. Los eventos hemorrágicos importantes y menores fueron significativamente más frecuentes en los grupos tratados con anticoagulantes orales en comparación a los grupos control, con un aumento no significativo en los eventos hemorrágicos fatales. Esto podría ser atribuido al rango terapéutico alto usado en uno de los estudios (de Smit 1987) (REI:2.8-4.8).

No se informaron eventos hemorrágicos importantes ni menores en los estudios que evaluaron HBPMs (Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Tesi 1989). No se informó ningún evento hemorrágico importante en el estudio que evaluó heparina, pero se informó un aumento no significativo en los eventos hemorrágicos menores.

Recientemente, se ha publicado un metanálisis del papel de los fármacos antitrombóticos en el tratamiento médico de la claudicación intermitente (Girolami 1999). Las conclusiones de los autores fueron similares a las nuestras. No pudo establecerse un beneficio claro de los anticoagulantes para la claudicación intermitente, debido a la baja calidad metodológica de los estudios disponibles.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No se ha establecido el beneficio de la heparina, las heparinas de bajo peso molecular y los anticoagulantes orales para el tratamiento de la claudicación intermitente, y al mismo tiempo, se ha observado un mayor riesgo de eventos hemorrágicos importantes, sobre todo, con anticoagulantes orales. No hay ninguna evidencia clara que apoye el uso de anticoagulantes para la claudicación intermitente en este momento.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos adicionales de anticoagulantes para la claudicación intermitente para determinar su efectividad. Estos ensayos deben ser metodológicamente adecuados, en términos de tamaño de muestra, dosis del fármaco, duración del seguimiento y resultados clínicamente pertinentes, como tasa de eventos cardiovasculares, supervivencia sin amputación, procedimientos del revascularización y mortalidad. La evaluación de las mejoras funcionales debe basarse en los cambios promedio en las distancias de marcha libre de dolor y máxima. Los eventos hemorrágicos también deben ser evaluados con criterios estandarizados.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

No existe ningún conflicto de interés.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAntonicelli 1999 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial with adequate sequence generation and adequate double-blinding.
Run-in period: 2 weeks.
Drop-outs and study withdrawals: 65/201.
Intention-to-treat: yes.
Characteristics of study sample: no significant difference between the two groups at baseline. 
ParticipantsCountry: Italy, 201 participants.
Age: mean 67 years; males: 160; females: 41;
diabetes mellitus: 69.
Inclusion criteria: 6-month history of IC with mean walking distance equal or <500 m with <20% variability of walking test; PAOD confirmed by Doppler examination.
Exclusion criteria: unstable PAOD, indication for surgery, any clinical condition limiting exercise, active peptic ulcer, untreatable or uncontrolled blood pressure, AMI or stroke within previous 6 months, any haemorrhagic condition, renal or hepatic failure, cancer, or auto-immune disease. 
InterventionsTreatment group: 101 participants:
calcium heparin 12,500 U sc od + ASA 50 mg od.
Control group: 100 participants:
placebo (provided in prefilled sterile syringes identical to treatment) + ASA 50 mg od.
Duration: 3 months, with a 6-month follow-up ( with ASA alone).
Compliance: not evaluated. 
OutcomesPain-free walking distance, maximum walking distance, cardiovascular events (TIA, stroke, UA, AMI), overall mortality, bleeding events. 
NotesReasons for study withdrawals:
16 participants (8 in each group) for poor compliance;
21 participants (9 in treatment group, 12 in control group) for concurrent disease;
9 participants (5 in treatment group, 4 in placebo) for poor tolerability;
3 participants (1 in treatment group, 2 in placebo) for lack of efficacy;
5 participants (3 in treatment group, 2 in placebo group) for loss to follow-up;
11 participants (5 in treatment group, 6 in placebo group) for reasons unrelated to study drug.
Intensity of walking test: 2.6 km/h in the first minute and 4 km/h thereafter with 0% slope. 
Allocation concealment
StudyCalabrò 1993 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial, allocation concealment unclear, method of random sequence generation not stated.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: none.
Intention-to-treat: yes.
Characteristics of study sample: no significant difference between the two groups at baseline. 
ParticipantsCountry: Italy, 36 participants (all male).
Age: mean 64 years; diabetes mellitus: 11.
Inclusion criteria: stage II PAOD (clinical, plethysmographic and/or angiographic diagnostic criteria).
Exclusion criteria: severe liver failure, renal insufficiency, cancer, haemorrhagic diathesis, stroke in previous 6 months, patients taking heparin or haemorheological agents or fibrinolytic drugs of any kind, nicotinic acid derivatives or hypolipemic drugs. 
InterventionsTreatment group: 18 participants:
LMWH 15,000 U sc od.
Control group: 18 participants:
placebo (provided in prefilled sterile syringes identical to treatment) sc od.
Duration: 6 months.
Compliance: not evaluated. 
OutcomesPain-free walking distance, maximum walking distance, ABI, major and minor bleeding events. 
NotesBar graphs only provided for pain-free and maximum walking distances. Intensity of walking test not stated.
No further data provided by author due to length of time since publication.
Significant increase in maximum walking distance reported in treatment group at end of treatment but no comparison with placebo. 
Allocation concealment
StudyDettori [APIC] 1989 
MethodsSingle-blind, placebo-controlled randomised trial with blinded outcome assessment.
4 treatment arms: sintrom, placebo, pentoxifylline, pentoxifylline + sintrom.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: 28.
Intention-to-treat: no.
Characteristics of study sample: no significant difference between groups at baseline. 
ParticipantsCountry: Italy: 146 participants:
Age: range of mean 58-62 years; males: 134; females: 12; diabetes mellitus: 21.
Inclusion criteria: 12-month history of IC with ABI < 0.90.
Exclusion criteria: age >75, effort angina or other diseases interfering with walking capacity, rest pain, ischemic ulcers, gangrene, indication for surgery, previous vascular surgery, diseases necessitating oral anticoagulation or contra-indication to oral anticoagulation, non-atherosclerotic causes of IC, any clinical condition limiting exercise. 
InterventionsTreatment group (A): 36 patients:
acenocoumarol (Sintrom) + placebo, target INR range:2.0-4.5.
Treatment group (B): 36 patients:
Sintrom + pentoxifylline 400 mg tid.
Control group (A): 37 patients:
placebo (indistinguishable from Control group (B) tablets).
Control group (B): 37 patients:
pentoxifylline 400 mg tid.
Duration: 1 year.
Compliance: evaluated (90%). 
OutcomesPain-free walking distance, ABI, cardiovascular events (TIA, stroke, UA, AMI), overall mortality, bleeding events. 
NotesPain-free walking distance expressed as geometric mean and range.
No data provided by authors on pain-free walking distance due to length of time since publication.
Improvement >25% of baseline significant in pentoxifylline and sintrom group.
Reasons for withdrawal:
11 participants for negative end-points of trial; 8 participants for medical problems unrelated to study medication; 4 participants for intolerance to pentoxifylline; 5 participants for refusal to attend regularly.
Intensity of walking test: 3 km/h elevation 10%. 
Allocation concealment
StudyMannarino 1991 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial, allocation concealment unclear, method of random sequence generation not stated.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: yes (2/44).
Intention-to-treat: no.
Not stated whether groups comparable at baseline. 
ParticipantsCountry: Italy, 44 participants.
Age: mean 66 years; males: 37; females: 7; co-morbidity not stated.
Inclusion criteria: stage II PAOD diagnosed on basis of clinical examination and Doppler velocimetry, and confirmed by angiography.
Exclusion criteria: cardiac and lung failure; major liver, kidney or metabolic disease; infections and cancer; patients taking haemorheological or anticoagulant drugs; patients with contra-indication to heparin therapy. 
InterventionsTreatment group: 22 participants:
LMWH 15,000 U od sc.
Control group: 22 participants:
placebo in prefilled syringes.
Duration: 6 months.
Compliance: not evaluated. 
OutcomesPain-free walking distance, ABI, major and minor bleeding events. 
NotesVariation measure (SD?, SEM?) not specified for pain-free walking distance or ABI.
No data provided by primary author due to length of time since publication.
Pain-free walking distance significantly improved in treatment group, but no comparison with placebo.
Intensity of walking test: 12° slope/5 min/ 2 km /hr. 
Allocation concealment
StudyPalmieri 1988 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial, allocation concealment unclear, method of random sequence generation not stated.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: yes (27/82 for reasons not related to treatment but not stated).
Intention-to-treat: no.
Baseline characteristics of two groups not compared. 
ParticipantsCountry: Italy, 82 participants:
Age: mean 67 years; males: 52; females: 30.
Inclusion criteria: PAOD (no stage defined) diagnosed on the basis of clinical examination and Doppler sonography.
Exclusion criteria: renal or hepatic insufficiency, congestive heart failure, stage III hypertension, diabetes mellitus, thromboangioitis obliterans, Moenckeberg calcific arteriopathy, arteritis of non-chronic degenerative aetiology, phlebopathy of the lower limbs. 
InterventionsTreatment group: 40 participants:
LMWH 8,000 U sc od.
Control: 42 participants:
placebo (appearance not stated).
Duration: 6 months.
Compliance: not evaluated. 
OutcomesPain-free walking distance, ABI, major and minor bleeding events. 
NotesBar graphs only provided for pain-free walking distance.
No data provided by primary author.
No comparison of change in walking distance between treatment group and control group.
Intensity of walking test: 2 mph at 3 min interval. 
Allocation concealment
StudyTesi 1989 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial, allocation concealment unclear, method of random sequence generation not stated.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: no.
Intention-to-treat: yes.
Baseline characteristics comparable between two groups. 
ParticipantsCountry: Italy, 20 participants:
Age: range 44-70 years; males: 11; females: 9; co-morbidity not stated.
Inclusion criteria: PAOD and IC diagnosed by clinical examination and ABI.
Exclusion criteria: obesity, smoking, previous arterial surgery, AMI, angina pectoris. 
InterventionsTreatment group: 10 participants:
LMWH 8,000 U sc od .
Control group: 10 participants:
placebo sc od (indistinguishable from treatment).
Duration: 6 months.
Compliance: evaluated. 
OutcomesMaximum walking distance, ABI, thrombotic complications, major and minor bleeding events. 
NotesBar graphs only provided for maximum walking distance.
No data provided by primary author.
Intensity of walking test not stated. 
Allocation concealment
Studyde Smit 1987 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled randomised trial with adequate double-blinding.
Method of random sequence generation not stated.
Run-in period: none.
Drop-outs and study withdrawals: 4.
Intention-to-treat: no.
Characteristics of study sample: no significant difference between the two groups at baseline. 
ParticipantsCountry: The Netherlands, 300 participants.
Age: mean 59 years; males: 241; females: 59; diabetes mellitus: 20; smokers: 269; stage III and IV PAOD in 7% of included patients.
Inclusion criteria: IC or aorto-iliac surgery, PAOD confirmed by Doppler / exercise test.
Exclusion criteria: age >70 years; contra-indication to oral anticoagulants; femoro-popliteal, femoro-crural, distal or extra-anatomic by-pass. 
InterventionsTreatment group: 155 participants:
phenprocoumon (Marcumar), target INR range: 2.8-4.8.
Control group: 145 participants:
placebo (indistinguishable tablets).
Duration: 5 years.
Compliance: not evaluated. 
OutcomesDisease progression (doppler exercise test), overall mortality, and
bleeding events. 
NotesSignificant difference in progression of peripheral and vascular disease reported between treatment and control. No specification of type of complications
(e.g. cardiovascular events, revasculariation, amputation-free survival) reported.
No indication of adjustment of placebo on the basis of sham INR reported.
Intensity of walking test not stated. 
Allocation concealment
Abbreviations:
ABI: ankle/brachial index
AMI: acute myocardial infarction
ASA: acetylsalicylic acid
IC: intermittent claudication
INR: international normalised ratio
LMWH: low molecular weight heparin
od: once daily
PAOD: peripheral arterial obstructive disease
sc: subcutaneously
SD: standard deviation
SEM: standard error of the mean
TIA: transient ischemic attack
tid: tris in diem (thrice daily)
UA: unstable angina


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Allegra 1994 No allocation concealment, no double-blinding, score C. 
Andreozzi 1993 No double-blinding, no appropriate randomisation. 
Cina 1996 No double-blinding, no appropriate randomisation. 
Montesi 1991 No double-blinding, no appropriate randomisation, un-blinded outcome assessment. 
Serrao 1991 No appropriate randomisation, non-appropriate double-blinding, allocation clearly unconcealed, method of random sequence generation not stated. 
Simoni 1993 No appropriate randomisation, no double-blinding, un-blinded outcome assessment. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Antonicelli R, Sardina M, Scotti A, Bonizzoni E, Paciaroni E on behalf of the CAP study group. Randomized trial of the effects of low-dose calcium-heparin in patients with peripheral arterial disease and claudication. Am J Med 1999;107:234-239.

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Andreozzi GM, Signorelli SS, Cacciaguerra G, Di Pino L, Martini R, Monaco S. Three-month therapy with calcium-heparin in comparison with ticlopidine in patients with peripheral arterial occlusive disease at Leriche-Fontaine IIb class. Angiology 1993;44:307-313.

Cacciaguerra G, Buttò G, Monaco S, Garagozzo G, Pasquale R, Zappalà D et al. Effects of calcium heparin on walking performance in Leriche and Fontaine stage IIb peripheral obstructive arterial disease [Effetti dell'eparina calcica sulla performance deambulatoria di arteriopatici periferici allo stadio IIb di Leriche e Fontaine]. Minerva Angiologica 1991;16:71-4.

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Montesi G, Arosio E, Zannoni M, Pancera P, Priante F, Ribul M et al. Efficacy of calcium heparin and ASA on long-term therapy of subjects with peripheral obstructive arterial disease [Efficacia di eparina calcica ed ASA nella terapia a lungo termine di soggetti affetti da arteriopatia obliterante degli arti inferiori]. Minerva Cardioangiologica 1991;16(2 suppl 1):148-150.

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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Pain-free walking distance
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 pain-free walking distance in all studies1201WMD [Fixed] [95% CI]36.630 [-7.296, 80.556]
02 Maximum walking distance
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 maximum walking distance in all studies1201WMD [Fixed] [95% CI]66.600 [-2.298, 135.498]
03 Ankle/brachial pressure index (ABI)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 ABI at rest: sintrom vs pentoxifylline159WMD [Fixed] [95% CI]0.040 [-0.055, 0.135]
02 ABI after effort: sintrom vs placebo159WMD [Fixed] [95% CI]0.090 [-0.021, 0.201]
03 ABI at rest: sintrom vs placebo160WMD [Fixed] [95% CI]0.100 [0.015, 0.185]
04 ABI after effort: sintrom vs pentoxifylline159WMD [Fixed] [95% CI]-0.010 [-0.125, 0.105]
04 Revascularisation and amputation-free survival
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 disease progression at 5 years (peripheral disease)1300Odds Ratio [Random] [95% CI]0.92 [0.58, 1.44]
06 Cardiovascular events (TIA, stroke, UA, AMI)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 cardiovascular events3367Odds Ratio [Random] [95% CI]2.22 [0.64, 7.71]
02 progression of vascular disease (events at 5 years)1300Odds Ratio [Random] [95% CI]0.81 [0.52, 1.28]
07 Overall mortality
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 overall mortality4667Odds Ratio [Random] [95% CI]2.27 [0.83, 6.15]
08 Major bleeding events
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 major bleeding events in all studies7802Odds Ratio [Random] [95% CI]11.40 [1.45, 89.87]
02 major bleeding events (oral anticoagulants)2446Odds Ratio [Random] [95% CI]11.40 [1.45, 89.87]
09 Minor bleeding events
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 minor bleeding events in all studies6656Odds Ratio [Random] [95% CI]8.36 [3.33, 21.00]
02 minor bleeding events (oral anticoagulants)1300Odds Ratio [Random] [95% CI]8.78 [3.34, 23.06]
03 minor bleeding events (standard heparin)1201Odds Ratio [Random] [95% CI]5.15 [0.24, 108.69]
10 Fatal bleeding events
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 fatal bleeding events in all studies7802Odds Ratio [Random] [95% CI]5.00 [0.58, 43.22]
02 fatal bleeding events (oral anticoagulants)2446Odds Ratio [Random] [95% CI]5.00 [0.58, 43.22]


CARÁTULA
Titulo

Anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para la claudicación intermitente

Autor(es)

Cosmi B, Conti E, Coccheri S

Contribución de los autores

Benilde Cosmi: elected potentially eligible articles; assessed trial quality and extracted data.

Eleonora Conti: elected potentially eligible articles; assessed trial quality and extracted data.

Sergio Coccheri: determined trial eligibility; and resolved disagreements pertaining to eligibility, quality of trials, and data extraction.

Número de protocolo publicado inicialmente2000/1
Número de revisión publicada inicialmente2001/3
Fecha de la modificación más reciente24 mayo 2001
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente27 febrero 2001
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Benilde Cosmi
Assistant Professor
Division Angiology, Department of Cardiovascular Diseases,
University of Bologna
University Hospital S.Orsola-Malpighi- Via Massarenti 9
BOLOGNA
I-40138
ITALY
tel: +39 51 6363420
bcosmi@med.unibo.it
fax: +39 51 341642
Número de la Cochrane LibraryCD001999
Grupo editorialCochrane Peripheral Vascular Diseases Group
Código del grupo editorialHM-PVD


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Chief Scientist Office, Health Department, The Scottish Executive UK
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Administration, Oral; Anticoagulants [adverse effects] [therapeutic use]; Heparin [adverse effects] [therapeutic use]; Heparin, Low-Molecular-Weight [adverse effects] [therapeutic use]; Intermittent Claudication [drug therapy]; Prospective Studies; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.