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Anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para la claudicación intermitente Cosmi B, Conti E, Coccheri S Fecha de la modificación más reciente: 24 de mayo de 2001 Fecha de la modificación significativa más reciente: 27 de febrero de 2001

No hay suficiente evidencia para demostrar el efecto de la heparina y otros fármacos anticoagulantes en personas con claudicación intermitente

La arteriosclerosis es una enfermedad de las arterias en la que depósitos grasos bloquean el flujo sanguíneo. Esto puede causar claudicación intermitente, cuando el ejercicio produce calambres dolorosos en las piernas que son aliviados por el reposo. Estos depósitos grasos también pueden causar bloqueos graves que dan lugar a ataques cardíacos y a la necesidad de amputación (extirpación quirúrgica del miembro). Los anticoagulantes, como la heparina, son fármacos que impiden la coagulación y pueden ayudar a las personas con claudicación intermitente. La revisión de ensayos encontró que no existe bastante evidencia para demostrar el efecto de la heparina y otros anticoagulantes sobre la arteriosclerosis. Se necesita más investigación.

La claudicación intermitente es un síntoma de arteriosclerosis del miembro inferior. Las manifestaciones clínicas de la arteriosclerosis del miembro inferior dependen de la magnitud y gravedad de las lesiones obstructivas y de la magnitud de la circulación colateral. Se describen cuatro estadíos clínicos según Fontaine (Fontaine 1954), a saber:

I. insuficiencia arterial asintomática

II. claudicación intermitente, que es un complejo de síntomas caracterizado por dolor de la pierna y debilidad que se originan por la marcha, con desaparición de los síntomas después de un breve descanso

III. dolor en reposo

IV. ulceración y gangrena.

Los estadíos III y IV también se describen como isquemia crítica del miembro, en la que el proceso pone en peligro parte, o toda, la extremidad, y que puede provocar la pérdida del miembro (amputación) (Wolfe 1997). La presencia de arteriosclerosis del miembro inferior es un índice de un proceso ateroesclerótico difuso y, por ello, los pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares (accidente cerebrovascular e infarto agudo de miocardio) (Balkau 1994).

Los objetivos del tratamiento de la arteriosclerosis del miembro inferior son:

1. mejorar la capacidad funcional (aumento de la distancia de marcha)

2. inhibir la progresión local de lesiones ateroescleróticas

3. reducir la morbilidad y mortalidad cardíaca y cerebrovascular.

El tratamiento conservador puede mejorar los síntomas de la claudicación intermitente y se basa en la modificación de los factores de riesgo para la arteriosclerosis, el ejercicio regular e intervenciones farmacológicas.

Las intervenciones farmacológicas como los agentes antitrombóticos, es decir, agentes antiplaquetarios o anticoagulantes, pueden prevenir la progresión de lesiones ateroescleróticas al interferir con las complicaciones trombóticas. La formación de trombos parece ser un factor importante en la progresión de la enfermedad ateroesclerótica y en la conversión de los eventos de crónicos a agudos (Fuster 1992). La inhibición de la formación de trombina es la base racional del uso de fármacos anticoagulantes, como los anticoagulantes orales, la heparina y las heparinas de bajo peso molecular (HBPMs). Los efectos antitrombóticos de estos fármacos podrían ser beneficiosos para mantener o mejorar la capacidad funcional. Un ensayo con asignación al azar ha indicado un beneficio a largo plazo de los anticoagulantes orales, mejorando las tasas de supervivencia después de la reconstrucción arterial para la arteriosclerosis del miembro inferior (Kretschmer 1992). Así, el tratamiento con anticoagulantes podría reducir la incidencia de complicaciones cardiovasculares importantes producidas por la aterotrombosis en pacientes con claudicación intermitente.

El propósito de esta revisión es evaluar la evidencia con respecto a la efectividad y seguridad de fármacos anticoagulantes para el tratamiento de la claudicación intermitente.

Evaluar los efectos de fármacos anticoagulantes (heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPMs), anticoagulantes orales) en pacientes con claudicación intermitente (estadío de Fontaine II) (Fontaine 1954) en términos de mejoría de la capacidad de marcha (es decir, distancia de marcha libre de dolor o capacidad de marcha absoluta), mortalidad, eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, muerte súbita y accidente cerebrovascular), el índice de presión tobillo / brazo, progresión a la cirugía, supervivencia sin amputación y efectos secundarios de estos fármacos.

Nosotros deseamos comprobar las siguientes hipótesis a priori:

1. Los anticoagulantes (ya sea la heparina o HBPMs o los anticoagulantes orales) son más eficaces que el placebo para aumentar la distancia de marcha libre de dolor o máxima.

2. Los anticoagulantes (heparina o HBPMs o anticoagulantes orales) son más eficaces que los tratamientos alternativos para aumentar la distancia de marcha libre de dolor o máxima.

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).

Se buscaron todas las publicaciones que describían (o que podían describir) ECAs o ECACs de anticoagulantes para la claudicación intermitente, usando la estrategia de búsqueda descrita por el Grupo de Revisión Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas. Esta estrategia incluye la búsqueda manual en revistas médicas pertinentes y búsquedas extensas en MEDLINE y EMBASE (hasta diciembre de 2000 inclusive).

Se hicieron búsquedas adicionales en MEDLINE (1966 en adelante) usando el Cochrane Randomised Controlled Trials Filter para la identificación de ensayos controlados con asignación al azar, combinado con los términos:

heparin OR low molecular weight heparin OR warfarin OR acenocoumarol OR phenprocoumon AND intermittent claudication.

Se hicieron búsquedas adicionales en EMBASE (1974 en adelante) usando los términos siguientes:

heparin OR low molecular weight heparin OR warfarin OR acenocoumarol OR phenprocoumon AND intermittent claudication.

Se buscaron informes adicionales de ensayos en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register/CENTRAL); por examen de las listas de referencias resultantes de esta búsqueda; en libros de resúmenes recientes de congresos de sociedades europeas y norteamericanas de enfermedades cardiovasculares; por contacto con autores de ensayos publicados, solicitando información sobre cualquier ensayo no publicado elegible y por contacto con las compañías farmacéuticas productoras de los anticoagulantes.

Los apartados de las bases de datos de todas las citas identificadas fueron revisados de forma independiente por dos revisores (BC, no experto en el tema, con un entrenamiento clínico y epidemiológico y CEE, un experto en el tema) para identificar estudios primarios, revisiones y metanálisis potencialmente pertinentes. Se obtuvieron todos los trabajos que cualquiera de los revisores juzgó como potencialmente pertinentes. El texto completo se verificó en busca de informes adicionales de ensayos potencialmente elegibles, y los trabajos citados frecuentemente se identificaron para introducirlos en SCISEARCH, con el fin de recuperar informes adicionales que los citaran. Se consideraron estudios publicados y no publicados sin restricción de idiomas (Egger 1997B).

Selección de artículos

Dos revisores (BC y CEE) seleccionaron los artículos potencialmente elegibles para la inclusión en la revisión a partir de los datos que figuraban en los apartados. Los estudios fueron considerados potencialmente elegibles si eran ensayos prospectivos con, por lo menos, dos grupos de comparación coexistentes, en los que los pacientes con claudicación intermitente se asignaron a un régimen de tratamiento con fármacos anticoagulantes (como se definió anteriormente). Con la finalidad de asegurar la relevancia clínica de la selección de artículos, la elegibilidad para la inclusión fue verificada por un tercer revisor (SC). Se solicitó información adicional, cuando fue posible, a los investigadores de todos los ensayos que parecían cumplir los criterios de inclusión.

La calidad metodológica de cada ensayo se evaluó usando una escala convalidada desarrollada por Jadad (que incluye la adecuación de la asignación al azar y del doble cegamiento, una descripción de abandonos y retiros). Esta escala consiste en tres items que contribuyen a una puntuación máxima de cinco puntos (dos puntos para asignación al azar y doble cegamiento y un punto para los retiros y abandonos); sin embargo, no evalúa ni el encubrimiento de la asignación, ni la proporción y tratamiento de abandonos y retiros. Se requieren tres o más puntos para que un ensayo sea considerado de alta calidad (Jadad 1996). La puntuación de calidad también fue evaluada según los criterios sugeridos en el Manual de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook) (Mulrow 1997).

Cada ensayo recibió una puntuación de asignación de A (claramente encubierta), B (encubrimiento incierto) o C (claramente no encubierta) y una puntuación global de A (riesgo bajo de sesgo), B (riesgo moderado de sesgo) o C (riesgo alto de sesgo), según los criterios indicados por el Manual de la Colaboración Cochrane (Mulrow 1997). Los ensayos con puntuación A fueron incluidos y los C excluidos. En el caso de los ensayos con puntuación B, se han hecho esfuerzos para obtener más información estableciendo contacto con los autores.

La evaluación fue hecha por dos revisores de forma independiente (BC, CEE) y el tercer revisor (SC) resolvió cualquier discrepancia.

Para cada ensayo, se obtuvo a partir de los datos el número de pacientes asignados originalmente a cada tratamiento y se llevó a cabo un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Obtención de los datos

Los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores (BC y CEE).

Cualquier discrepancia fue resuelta por el tercer revisor (SC).

Se estableció contacto con los autores primarios por medio de cuestionarios y, si era necesario, por entrevistas telefónicas, para obtener información adicional.

Análisis estadísticos

Todos los análisis se basaron en los datos tipo intención de tratar de los ensayos clínicos individuales.

Los efectos del tratamiento se definieron como las diferencias entre cambios promedio de las distancias de marcha libre de dolor o máxima entre los valores basales hasta la finalización del ensayo entre los grupos de tratamiento, en metros. Si se proporcionaba sólo el tiempo transcurrido hasta el inicio de los síntomas de claudicación o de detención de la marcha, estos valores se convirtieron en distancias de marcha en metros multiplicando la velocidad de la bicicleta (metros por segundo) por el tiempo de marcha (segundos). Como estimación de conjunto del efecto del tratamiento, se calculó la diferencia de promedios ponderados (DPP) empleando el método de inversa de la varianza, un modelo de efectos fijos descrito por Hald (Hald 1952) que resume los efectos del tratamiento en las mismas unidades que se usaron en cada ensayo, es decir, metros. Su principal ventaja es su amplitud y su inconveniente es la suposición implícita de que las medidas de resultado están estandarizadas entre ensayos, es decir, hablando estrictamente, los ensayos individuales no sólo deben usar las mismas unidades de medida (metros), sino también las mismas condiciones de evaluación, como intensidad de las pruebas de marcha, velocidad e inclinación de las bicicletas usadas, etc. La DPP depende de la varianza de los cambios de distancia de marchas desde los valores basales hasta el fin del ensayo en los grupos de tratamiento individuales. Si no se proporcionaban estas medidas, se usó el enfoque de Follmann y cols. (Follmann 1992) y nosotros confiamos principalmente en las pruebas estadísticas respectivas o en las varianzas de las distancias de marcha individuales basales y al fin del ensayo. Cuando la estadística de la prueba no estaba disponible, nosotros la computamos a partir del valor de p correspondiente, usando tablas de distribución normal.

Para examinar el efecto sobre resultados binarios, como la mortalidad, se calcularon odds- ratios usando un modelo de efectos aleatorios.

Cuando había más de una evaluación de la distancia de marcha dentro del intervalo, para el análisis se tomó la última.

Se examinaron distribuciones en embudo (Light 1984) y se evaluó la posible asimetría de los gráficos mediante un enfoque de regresión (Egger 1997A).

Aunque es de poder estadístico limitado, se usó una prueba de ji cuadrado para evaluar la heterogeneidad de los ensayos (Hedges 1985) con el nivel de significación fijado en p = 0.1.

La heterogeneidad entre los resultados de los ensayos se probó subjetivamente por el juicio clínico de las diferencias entre poblaciones de pacientes e intervenciones, y objetivamente usando pruebas estadísticas apropiadas. En los casos en que fue posible, los resultados de los ensayos se agruparon por metanálisis.

El acuerdo entre revisores con respecto a la identificación de ensayos potencialmente elegibles y a la selección de artículos definitiva fue determinado usando el coeficiente kappa (Cohen 1960). El acuerdo con respecto a las evaluaciones de validez interna fue determinado usando el coeficiente de correlación intraclase (Shrout 1979). Los valores superiores a 0.60 se consideraron como sustanciales (Landis 1977).

Se consideró que trece informes de ensayos eran elegibles para la inclusión en la revisión. El coeficiente kappa para la selección de ensayos fue 0.70. Dos estudios se informaron por duplicado (Andreozzi 1993; de Smit 1987). Dos estudios evaluaron anticoagulantes orales (de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989), cinco estudios evaluaron heparina estándar (Andreozzi 1993; Allegra 1994; Cina 1996; Montesi 1991; Antonicelli 1999), seis estudios evaluaron HBPM (Calabrò 1993; Tesi 1989; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Simoni 1993; Serrao 1991).

Entre los estudios que evaluaron heparina estándar, cuatro estudios fueron excluidos del análisis primario porque, aunque eran con asignación al azar, no eran a doble ciego ni tenían evaluación de resultados cegada (Allegra 1994; Andreozzi 1993; Montesi 1991; Cina 1996). Entre los estudios que evaluaron HBPM, dos estudios fueron excluidos del análisis primario porque recibieron una puntuación C según la escala Cochrane (Serrao 1991;Simoni 1993).

Por tanto, en la revisión se incluyen siete ensayos. éstos evaluaron un total de 802 participantes (Antonicelli 1999: 201 participantes; Calabrò 1993: 36 participantes; de Smit 1987: 300 participantes; Dettori [APIC] 1989: 146 participantes; Mannarino 1991: 44 participantes; Palmieri 1988: 82 participantes, con sólo 55 evaluados; Tesi 1989: 20 participantes).

En todos los ensayos el diagnóstico de claudicación intermitente fue confirmado por examen clínico y criterios objetivos, como el índice tobillo / brazo (Dettori [APIC] 1989; Tesi 1989) o por ecografía (de Smit 1987; Antonicelli 1999; Mannarino 1991; Palmieri 1988) o por pletismografía con calibre de tensión (Calabrò 1993) y/o arteriogramas (Mannarino 1991; Calabrò 1993) (Ver: "Tabla de Características de los estudios incluidos"). El juicio clínico de heterogeneidad indicó que las poblaciones involucradas eran similares en lo que respecta a la edad, sexo y comorbilidad, salvo el estudio de de Smit (de Smit 1987) que incluyó pacientes en los estadíos de Fontaine III y IV y el estudio de Palmieri (Palmieri 1988) en el que no se especificó el estadío de la enfermedad. Los valores basales de distancia de marcha libre de dolor eran diferentes entre los estudios, lo que indica una variación en la gravedad de la enfermedad. La duración del tratamiento varió entre un mínimo de tres meses a un máximo de 18 meses. La duración del seguimiento fue de seis meses (Antonicelli 1999; Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Tesi 1989) a un año (Dettori [APIC] 1989) y cinco años (de Smit 1987). La evaluación de la distancia de marcha libre de dolor y máxima fue realizada con pruebas de marcha de intensidades diferentes.

Entre los estudios incluidos, cuatro estudios recibieron una puntuación B en la escala Cochrane (Tesi 1989; Palmieri 1988; Mannarino 1991; Calabrò 1993) y se hizo un esfuerzo para obtener información adicional de los primeros autores. Sin embargo, no se obtuvo ningún detalle debido al tiempo transcurrido desde la publicación. Estos cuatro estudios se excluyeron del análisis primario, pero se incluyeron en el análisis de sensibilidad. Sólo tres estudios que recibieron una puntuación A fueron incluidos en el análisis primario (Antonicelli 1999; de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989). Estos estudios eran a doble ciego, salvo uno que evaluó anticoagulantes orales y que era a simple ciego, pero con evaluación cegada del resultado (Dettori [APIC] 1989).

Distancia de marcha libre de dolor

Se evaluó la distancia de marcha libre de dolor en dos estudios (Antonicelli 1999; Dettori [APIC] 1989) con pruebas de marcha de intensidades diferentes. En el estudio realizado por Dettori no pudo calcularse la diferencia en la distancia de marcha a partir de los datos y el autor primario no proporcionó información adicional. Sin embargo, este estudio informó un efecto significativo del acenocumarol, que aumentó la proporción de pacientes que mejoraron su rendimiento en la bicicleta, en comparación con el placebo, después de un año.

En el estudio realizado por Antonicelli, después de 18 meses de tratamiento, la distancia de marcha libre de dolor aumentó de 196 m a 283 m en el grupo con heparina estándar y de 196 m a 247 m en el grupo placebo. Para comprobar la significancia de los resultados, se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó el cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento y no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (DPP: 36.63 m; IC del 95%: -7.30 a +80.56; p = 0.10).

Se intentó hacer un análisis de sensibilidad, pero no fue posible calcular el cambio promedio en metros antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron distancia de marcha libre de dolor (Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988) como se indica en la tabla "Características de los estudios incluidos". Todos estos estudios informaron un aumento significativo en el tiempo de marcha libre de dolor con el tratamiento en comparación con el placebo.

Distancia máxima de marcha

Se evaluó la distancia máxima de marcha en un estudio (Antonicelli 1999). Después de 18 meses de tratamiento, la distancia máxima de marcha aumentó de 266 m a 388 m en el grupo con heparina estándar y de 289 m a 342 m en el grupo placebo. Para comprobar la significancia de los resultados se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó el cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento y no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (DPP: 66.60 m; IC del 95%: -2.30 a +135.50; p = 0.06).

Se intentó hacer un análisis de sensibilidad, pero no fue posible calcular el cambio promedio en metros antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron la distancia máxima de marcha (Calabrò 1993; Tesi 1989) como se indica en la tabla "Características de los estudios incluidos". Estos estudios informaron un significativo aumento de la distancia máxima de marcha con el tratamiento en comparación con el placebo.

índice tobillo / brazo (ITB)

El índice tobillo / brazo (ITB) se evaluó en un estudio tanto en reposo como después de un esfuerzo (Dettori [APIC] 1989). Para comprobar la significancia de los resultados, se usó diferencia de promedios ponderados y un modelo de efectos fijos. Se analizó la diferencia promedio entre los dos grupos al final del tratamiento, en lugar del cambio promedio dentro de los dos grupos antes y después del tratamiento. No se observó diferencia significativa en el ITB en reposo (entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo con pentoxifilina) ni después del esfuerzo (entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo con pentoxifilina). Sólo se observó una diferencia significativa en el ITB en reposo entre el grupo tratado con anticoagulante oral y el grupo placebo (DPP: 0.10; IC del 95%:0.01 a 0.19; p=0.02).

No fue posible calcular el cambio promedio en el ITB antes y después del tratamiento en los estudios de calidad más baja que informaron ITB (Mannarino 1991; Tesi 1989) como se indica en la tabla de "Características de los estudios incluidos". En el estudio realizado por Tesi y cols. se informó un significativo aumento en el ITB después del ejercicio con el tratamiento, comparado con los controles, mientras que Mannarino y cols. no informaron efectos del tratamiento sobre eI ITB en reposo ni después del ejercicio, en comparación con el placebo.

Revascularización, supervivencia sin amputación

Un estudio (de Smit 1987) informó un efecto significativo del tratamiento sobre la progresión de la enfermedad periférica y vascular durante el seguimiento de cinco años en comparación con el placebo; sin embargo, no se especifica el tipo y tasa de eventos de las complicaciones (p.ej., eventos cardiovasculares, revascularización, supervivencia sin amputación). Ningún otro estudio informó datos de revascularización y de supervivencia sin amputación.

Eventos cardiovasculares

Los eventos cardiovasculares fueron informados por Dettori (Dettori [APIC] 1989) y por Antonicelli (Antonicelli 1999). Ninguno de los estudios individuales informó un beneficio significativo del tratamiento.

La prueba para heterogeneidad no fue significativa cuando se agruparon los resultados de los estudios. Se observó una diferencia no significativa entre el grupo con anticoagulante y el grupo control (OR de conjunto 2.22; IC del 95%: 0.64 a 7.71). Entre los estudios de calidad baja que informaron este resultado, no se observó ningún evento en los grupos tratados ni en los grupos control.

Mortalidad

La mortalidad global se informó en cuatro estudios (Antonicelli 1999; de Smit 1987; Dettori [APIC] 1989; Tesi 1989). Ninguno de los estudios individuales informó un beneficio significativo del tratamiento.

La prueba para heterogeneidad no fue significativa cuando se agruparon los resultados. Se observó una diferencia no significativa entre los anticoagulantes y el control (14/338 [4.1%] con tratamiento versus 6/329 [1.8%] en el control; OR de conjunto: 2.27, IC del 95%: 0.83 a 6.15). No se informaron eventos en Tesi y cols. en el grupo tratamiento ni en el grupo control.

Eventos hemorrágicos importantes y fatales

Se informaron eventos hemorrágicos importantes en todos los estudios. Los resultados de los estudios que evaluaron anticoagulantes orales se agruparon por separado de los que evaluaron heparina y HBPMs.

La OR de conjunto para los eventos hemorrágicos importantes fue 11.40 (IC del 95%: 1.45 a 89.87) en los grupos tratados con anticoagulantes orales (tasa de evento:11/227 [4.8%]) en comparación con los controles (tasa de evento: 0/219). Esta diferencia fue debida principalmente al efecto del estudio realizado por de Smit (de Smit 1987 [trabajo de 1992]) (OR 16.77; IC del 95%: 0.96 a 293) en el que se usó un rango terapéutico más alto (REI: 2.8-4.8) que en el estudio de Dettori (Dettori [APIC] 1989) (REI: 2.0-4.5), con una OR para los eventos hemorrágicos de 7.50 (IC del 95%:0.38 a 148).

No se informó ningún evento hemorrágico importante en los estudios que evaluaron heparina y HBPMs.

Se informaron eventos hemorrágicos fatales en dos estudios que evaluaron anticoagulantes orales (Dettori [APIC] 1989; de Smit 1987) con una diferencia no significativa entre los grupos tratamiento y control (tasa de evento: 4/227-1.7% versus 0/219; OR de conjunto: 5.00; IC del 95%: 0.58 a 43.22).

No se informó ningún evento hemorrágico fatal en los estudios que evaluaron heparina y HBPM.

Eventos hemorrágicos menores

Se informaron eventos hemorrágicos menores en un estudio que evaluó anticoagulantes orales (de Smit 1987) con una OR de 8.78 (IC del 95%: 3.34 a 23.06) para la hemorragia debida a los anticoagulantes orales en comparación con el tratamiento control. Los eventos hemorrágicos menores también se informaron en un estudio que evaluó heparina (Antonicelli 1999) con una diferencia no significativa entre los grupos tratamiento y control (OR 5.15; IC del 95%:0.24 a 108.69).

No se informó ningún evento hemorrágico menor en los estudios que evaluaron HBPMs.

Las figuras y gráficos en las Revisiones Cochrane muestran las odds-ratio de Peto y la diferencia de promedios ponderados por defecto. éstos no son siempre los métodos usados por los revisores al combinar los datos en su revisión. El lector debe consultar el texto de la revisión para obtener una descripción de los métodos estadísticos usados.

Los fármacos anticoagulantes, como la heparina, HBPMs y anticoagulantes orales, pueden tener un papel en el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente. Su acción antitrombótica podría influenciar la progresión de la enfermedad y las complicaciones agudas de trombosis superpuestas a las lesiones ateroescleróticas crónicas.

Nuestra revisión se vio limitada por la imposibilidad de obtener información adicional sobre los problemas metodológicos y datos de varios estudios, debido al tiempo transcurrido desde la publicación de los informes del ensayo originales. Por ello, el análisis primario se basó sólo en tres estudios de calidad alta. Dos de estos estudios evaluaron anticoagulantes orales y un estudio evaluó la heparina estándar. Todos los estudios de calidad alta eran ensayos controlados con placebo y con asignación al azar. Un estudio que evaluó dosis fijas de heparina subcutánea era a doble ciego. Un estudio que evaluó anticoagulantes orales era a simple ciego, debido a la necesidad de corregir la dosis oral del anticoagulante según los resultados de la relación estandarizada internacional (REI) (Dettori [APIC] 1989), mientras el otro estudio (de Smit 1987) fue presentado como a doble ciego, pero no se encontró ninguna indicación de corrección de dosis en el grupo placebo por REI simulado.

En todos los estudios la claudicación intermitente se diagnosticó clínicamente y los pacientes eran similares con respecto a las características basales, como edad, sexo y comorbilidad. Había variación, sin embargo, entre la capacidad de marcha de los pacientes y, por tanto, en la gravedad de la enfermedad basal. Un estudio que evaluó anticoagulantes orales también incluyó pacientes en los estadíos de Fontaine III y IV. La intensidad de la prueba de marcha varió entre los estudios y, por consiguiente, variaron las distancias de marcha basales y de seguimiento.

Todos los estudios carecen de criterios definidos para la evaluación de la gravedad de los eventos hemorrágicos y para el diagnóstico de eventos cardiovasculares, como accidente cerebrovascular, angina inestable e infarto de miocardio.

El efecto de los anticoagulantes sobre la distancia de marcha libre de dolor y máxima se evaluó adecuadamente sólo en dos estudios (Dettori [APIC] 1989; Antonicelli 1999), pero nosotros no pudimos extraer ni pudimos obtener datos del estudio que evaluó anticoagulantes orales (Dettori [APIC] 1989). No se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos con tratamiento con heparina y control para la distancia de marcha libre de dolor ni para la distancia de marcha máxima al final del tratamiento.

Ningún estudio informó las tasas de revascularización ni de supervivencia sin amputación. Ningún estudio informó un efecto significativo sobre la mortalidad global ni sobre los eventos cardiovasculares. Las odds-ratios de conjunto fueron no significativas para ambos resultados.

Nosotros analizamos los datos de eventos hemorrágicos de forma separada para los anticoagulantes orales y la heparina y HBPMs. Los eventos hemorrágicos importantes y menores fueron significativamente más frecuentes en los grupos tratados con anticoagulantes orales en comparación a los grupos control, con un aumento no significativo en los eventos hemorrágicos fatales. Esto podría ser atribuido al rango terapéutico alto usado en uno de los estudios (de Smit 1987) (REI:2.8-4.8).

No se informaron eventos hemorrágicos importantes ni menores en los estudios que evaluaron HBPMs (Calabrò 1993; Mannarino 1991; Palmieri 1988; Tesi 1989). No se informó ningún evento hemorrágico importante en el estudio que evaluó heparina, pero se informó un aumento no significativo en los eventos hemorrágicos menores.

Recientemente, se ha publicado un metanálisis del papel de los fármacos antitrombóticos en el tratamiento médico de la claudicación intermitente (Girolami 1999). Las conclusiones de los autores fueron similares a las nuestras. No pudo establecerse un beneficio claro de los anticoagulantes para la claudicación intermitente, debido a la baja calidad metodológica de los estudios disponibles.

No se ha establecido el beneficio de la heparina, las heparinas de bajo peso molecular y los anticoagulantes orales para el tratamiento de la claudicación intermitente, y al mismo tiempo, se ha observado un mayor riesgo de eventos hemorrágicos importantes, sobre todo, con anticoagulantes orales. No hay ninguna evidencia clara que apoye el uso de anticoagulantes para la claudicación intermitente en este momento.

Se necesitan ensayos adicionales de anticoagulantes para la claudicación intermitente para determinar su efectividad. Estos ensayos deben ser metodológicamente adecuados, en términos de tamaño de muestra, dosis del fármaco, duración del seguimiento y resultados clínicamente pertinentes, como tasa de eventos cardiovasculares, supervivencia sin amputación, procedimientos del revascularización y mortalidad. La evaluación de las mejoras funcionales debe basarse en los cambios promedio en las distancias de marcha libre de dolor y máxima. Los eventos hemorrágicos también deben ser evaluados con criterios estandarizados.

No existe ningún conflicto de interés.