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Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) para el tratamiento del trabajo de parto prematuro King J, Flenady V, Cole S, Thornton S Fecha de la modificación más reciente: 16 de febrero de 2005 Fecha de la modificación significativa más reciente: 02 de febrero de 2005

No existen pruebas suficientes de que los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), administrados a mujeres con amenaza de parto prematuro, puedan reducir el riesgo de nacimientos prematuros

Los recién nacidos prematuros presentan un riesgo mayor de contraer una enfermedad grave y a menudo no sobreviven. Los inhibidores de la COX inhiben las contracciones uterinas, de manera que pueden aplazar el nacimiento para permitir la administración de esteroides a la madre para ayudar a que los pulmones del recién nacido maduren. Los inhibidores de la COX pueden tener efectos adversos sobre el corazón, los pulmones y los riñones del recién nacido, así como sobre la madre. Otros fármacos administrados para el trabajo de parto prematuro también tienen efectos secundarios. Esta revisión encontró que los inhibidores de la COX pueden ser mejores que ningún tratamiento u otros fármacos para la reducción del número de recién nacidos prematuros; sin embargo, no hay pruebas suficientes de los posibles efectos adversos.

El nacimiento de prematuros, definido como el nacimiento que se presenta entre las 20 y las 36 semanas de gestación, es el contribuyente principal a la mortalidad y la morbilidad perinatales. Afecta aproximadamente entre el 6% y el 7% de los nacimientos en países de altos ingresos (Lumley 1993). De todas las muertes perinatales, aproximadamente el 75% ocurre en recién nacidos prematuros, aunque en muchos casos el feto está muerto o mortalmente deformado al inicio del trabajo de parto prematuro (Keirse 1989). Cerca de las dos terceras partes de los nacimientos de prematuros ocurren después de un trabajo de parto prematuro espontáneo o una rotura prematura de las membranas, el resto se deben a parto temprano iatrogénico por indicaciones maternas o fetales (Mercer 1996). El nacimiento de un recién nacido prematuro que requiere cuidados intensivos para su supervivencia representa una crisis no sólo para el recién nacido, sino también para los padres (McCain 1993).

En las dos últimas décadas se han logrado pocos avances en la reducción de la incidencia del nacimiento de prematuros, pero los beneficios pueden dar lugar a la prolongación del embarazo a corto plazo, lo que permite administrar corticosteroides a la madre (Crowley 1996) o el traslado in utero a un centro con servicio de cuidados intensivos neonatales (Powell 1995). Se ha utilizado una variedad de agentes farmacológicos (tocolíticos) para inhibir el trabajo de parto prematuro, con el objetivo de ganar tiempo que permita administrar las cointervenciones (tratamiento tocolítico a corto plazo). El tratamiento tocolítico de mantenimiento, utilizado para prevenir la recurrencia del trabajo de parto prematuro después de un ciclo inicial del tratamiento con éxito, no ha demostrado que mejore los resultados perinatales o prolongue eficazmente el embarazo, por lo que su uso no se ha extendido (Sanchez-Ramos 1999). El papel del tratamiento de mantenimiento en mujeres después de una amenaza de trabajo de parto prematuro no se aborda en esta revisión.

Se ha utilizado una variedad de agentes tocolíticos para inhibir el trabajo de parto prematuro y aplazar el nacimiento de prematuros (y son los temas de otras revisiones sistemáticas Cochrane), donde se incluyen los donantes de óxido nítrico (trinitrato de glicerilo) (Duckitt 2002), bloqueadores de los canales de calcio (con más frecuencia nifedipina) (King 2003), betamiméticos (Anotayanonth 2004), sulfato de magnesio (Crowther 2002), antagonistas de los receptores de oxitocina (Papatsonis 2003) y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX).

Los agentes tocolíticos que se han evaluado con más cuidado son los betamiméticos (ritodrina, salbutamol y terbutalina). Éstos son efectivos para demorar el parto hasta 48 horas (Anotayanonth 2004), aunque no han mostrado repercusión sobre la mortalidad o la morbilidad perinatales (Anotayanonth 2004; Gyetvai 1999; King 1988). Los fármacos betamiméticos presentan una alta frecuencia de efectos secundarios desagradables y en ocasiones graves, como taquicardia, hipotensión, temblores y varios trastornos bioquímicos. Los betamiméticos también se han vinculado a muerte materna debida a edema pulmonar (Keirse 1989). En una revisión Cochrane reciente, se ha sugerido que los bloqueadores de los canales de calcio son seguros y algo más efectivos comparados con los betamiméticos, con una menor incidencia de efectos secundarios adversos maternos y una menor morbilidad neonatal (King 2003).

Las prostaglandinas tienen un papel importante en el comienzo y mantenimiento del trabajo de parto (Keirse 1992). Las enzimas COX son fundamentales para la producción de las prostaglandinas y sus inhibidores reducen las contracciones uterinas (Doret 2002; Van den Veyver 1993). Los inhibidores de la COX se administran (por vía oral o por vía rectal) y tienen menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos (Babay 1998). Sin embargo, los inhibidores de la COX cruzan libremente la placenta y pueden interferir con la homeostasis de las prostaglandinas en el feto (Moise 1990). Informes de series de casos han atribuido varios efectos adversos en el feto y el recién nacido a la exposición in utero a la indometacina (el inhibidor de la COX utilizado con más frecuencia) durante la tocólisis (Eronen 1994; Norton 1993; Souter 1998). Estos efectos adversos informados incluyen oligohidramnios, insuficiencia renal, cierre prematuro del conducto arterioso con hipertensión pulmonar consiguiente, conducto arterioso permeable persistente, enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular.

El reconocimiento de las formas diferenciadas de la COX, llamadas COX-1 y COX-2, llevó al desarrollo de los inhibidores específicos de la COX-2. La COX-2 se asocia específicamente con la contractilidad miometrial. Es posible que la inhibición selectiva permita una tocólisis más efectiva, con menos eventos adversos.

Esta revisión resume la evidencia con respecto al beneficio y el daño, a la madre y al recién nacido, de la administración a corto plazo de inhibidores de la COX durante la amenaza de trabajo de parto prematuro.

(1) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) administrados como agentes tocolíticos a mujeres en trabajo de parto prematuro, comparados con placebo o ninguna intervención.

(2) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de los inhibidores de la COX administrados como agentes tocolíticos a mujeres en trabajo de parto prematuro, comparados con otros agentes tocolíticos.

(3) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de los inhibidores no selectivos de la COX administrados como agentes tocolíticos a mujeres en trabajo de parto prematuro, comparados con los inhibidores selectivos de la COX-2.

(4) Realizar análisis de subgrupos cuando estén disponibles datos suficientes, tales como:

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) mediante el contacto con el Coordinador de Búsqueda de Ensayos (agosto de 2004).

El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identificados mediante:
1. búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL);
2. búsquedas mensuales en MEDLINE;
3. búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
4. búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.

A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas más arriba, se les asigna un código (o códigos), dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca en el registro para cada revisión con el uso de estos códigos en lugar de palabras clave.

Además, los autores de la revisión buscaron ensayos en curso y no publicados mediante el contacto con expertos en el campo.

Se utilizaron los métodos estándar de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) (Alderson 2004a). Tres autores de la revisión (James King, Vicki Flenady, Steve Cole), independientemente, seleccionaron los ensayos para la inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica. Las diferencias se resolvieron por discusión.

Evaluación de la calidad
Cuando se evaluó la calidad del ensayo se tomaron en consideración cuatro fuentes principales de sesgo potencial y los métodos para evitar dichos sesgos: (1) sesgo de selección: cegamiento de la asignación al azar, (2) sesgo de realización: cegamiento de la intervención, (3) sesgo de deserción: compleción del seguimiento, (4) sesgo de detección: cegamiento de la evaluación de los resultados. A cada ensayo se le asignó una puntuación de calidad para el cegamiento de la asignación al azar, de acuerdo con los criterios descritos en el Manual Cochrane del Revisor (Alderson 2004b): A = adecuado, B = incierto, C = inadecuado o D = no utilizado. Se asignó una calificación de la calidad de (A) sí, (B) no se puede decir o (C) ninguna, a los otros componentes de la calidad (cegamiento de la intervención, compleción del seguimiento y cegamiento de la evaluación de resultados). Los ensayos de alta calidad se definieron como aquellos que recibieron una calificación A para el criterio de cegamiento de la asignación al azar (servicio central computarizado de asignación al azar o sobres opacos cerrados) y para el cegamiento de la intervención (uso de un placebo).

Manejo y análisis de los datos
Para el manejo y análisis de los datos se utilizó el software Review Manager (RevMan 2003). Se solicitaron los datos faltantes a los investigadores de uno de los ensayos incluidos (McWhorter 2004) para realizar los análisis sobre la base de la intención de tratar. Un ensayo (Sawdy 2003) comparó tres inhibidores de la ciclooxigenasa (COX): indometacina, nimesulida y sulindac. Este ensayo se incluyó en la comparación inhibidores selectivos de la COX versus no selectivos, estos últimos combinaron los grupos de tratamiento indometacina y sulindac. Para los ensayos individuales se informaron las diferencias de medias (y los intervalos de confianza del 95%) para las variables continuas. Para los resultados categóricos, se informaron el riesgo relativo y la diferencia de riesgo (y los intervalos de confianza del 95%). Para el metanálisis, se informaron las diferencias de medias ponderadas (y los intervalos de confianza del 95%) para las variables continuas y el riesgo relativo (y los intervalos de confianza del 95%) para los resultados categóricos. De ser apropiado, se presenta el número necesario a tratar.

Metanálisis y heterogeneidad
El metanálisis se realizó mediante el modelo de efectos fijos para todos los resultados, excepto en la comparación de los inhibidores de la COX versus placebo (dos ensayos (Panter 1999; Zuckerman 1984) que incluyeron 70 mujeres) para el resultado parto en el transcurso de las 48 horas y los siete días de iniciado el tratamiento. Para estos resultados, se utilizó un modelo de efectos aleatorios que abordara la heterogeneidad estadística (Higgins 2002). La aplicación de un modelo de efectos aleatorios dio lugar a una pérdida de significación estadística para ambos resultados, la que apareció cuando se aplicó un modelo de efectos fijos. En estos dos ensayos pequeños los autores de la revisión estuvieron de acuerdo en que hubo cierta heterogeneidad clínica. Un ensayo (Panter 1999) incluyó embarazos gemelos y utilizó un régimen menor de dosificación de indometacina (dosis inicial de 50 mg y luego 25 mg cada seis horas) y el otro ensayo, que mostró un mayor beneficio en cuanto a estos resultados, (Zuckerman 1984) reclutó solamente embarazos únicos y utilizó una dosis mayor de indometacina (100 mg con una opción de 100 mg adicionales y luego 25 mg cada seis horas). Sin embargo, se decidió que era razonable combinar estos resultados mediante un modelo de efectos aleatorios, ya que los estudios fueron razonablemente comparables desde el punto de vista clínico y en la inspección visual de los gráficos, los efectos del ensayo individual estaban en la misma dirección, con intervalos de confianza superpuestos. La presencia de heterogeneidad estadística en los análisis de subgrupos se evaluó según el método descrito por Deeks 2004, que se basa en la estadística ji cuadrado de heterogeneidad calculada en RevMan 2003.

Los análisis de subgrupos se realizaron dentro de la comparación de los inhibidores de la COX versus otros agentes tocolíticos según el tipo del otro tocolítico utilizado, es decir, betamiméticos y sulfato de magnesio.

Se identificaron 57 publicaciones como potencialmente elegibles para la inclusión. De éstos, se excluyeron 13 ensayos (que incluyen 24 publicaciones). Además cuatro ensayos están pendientes de evaluación, en espera de información adicional de los autores (Castillo 1988; Nevils 1994; Odeh 1997; Purwaka 2004). Por lo tanto, esta revisión incluye trece ensayos aleatorios (que incluyen 29 publicaciones) que evalúan los efectos de los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) para la tocólisis en mujeres con trabajo de parto prematuro.

Para las razones de exclusión, ver tabla, "Características de los estudios excluidos".

Estudios incluidos
Un total de 713 mujeres participó en los 13 ensayos incluidos (Besinger 1991; Kramer 1999; Kurki 1991; McWhorter 2004; Morales 1989; Morales 1993; Niebyl 1980; Panter 1999; Parilla 1997; Sawdy 2003; Schorr 1998; Stika 2002; Zuckerman 1984).

Participantes
Hubo una homogeneidad razonable entre las participantes incluidas en estos ensayos. En ocho ensayos la edad gestacional al momento de la inclusión varió de un mínimo de 23 a 25 semanas a un máximo de 32 a 35 semanas (Besinger 1991; Kramer 1999; Kurki 1991; McWhorter 2004; Niebyl 1980; Sawdy 2003; Stika 2002; Zuckerman 1984). En cinco ensayos, la edad gestacional al momento de la inclusión varió de menos de 30 a menos de 34, sin especificar el límite inferior. El trabajo de parto prematuro se definió razonablemente de forma sistemática en los ensayos, la mayoría excluyó mujeres con una dilatación cervical mayor de 4 cm. Doce ensayos informaron la exclusión de mujeres con rotura prematura de las membranas; Morales 1993 no informó si éste fue un criterio de exclusión. Siete ensayos incluyeron mujeres con embarazo múltiple (Besinger 1991; McWhorter 2004; Morales 1989; Niebyl 1980; Panter 1999; Parilla 1997; Schorr 1998) y tres de éstos excluyeron embarazos múltiples de mayor orden (Niebyl 1980; Panter 1999; Schorr 1998). En la mayoría de los ensayos incluidos las contraindicaciones estándar para la tocólisis se informaron como criterios de exclusión , es decir, sufrimiento fetal, corioamnionitis, preeclampsia grave/eclampsia, desprendimiento prematuro de la placenta o las contraindicaciones a los agentes antiinflamatorios no esteroides.

Tocólisis
Diez de los trece ensayos utilizaron un inhibidor no selectivo de la COX, la indometacina. Los regímenes de dosificación de la indometacina fueron similares entre los ensayos, con dosis de carga de 50 a 100 mg (administrada principalmente por vía rectal), seguidas de 25 a 50 mg por vía oral cada cuatro a seis horas durante 24 a 48 horas. Un ensayo (Sawdy 2003) administró 200 mg de indometacina por vía rectal cada 12 horas durante 48 horas. Tres ensayos administraron una dosis de carga adicional de 100 mg de indometacina, de persistir las contracciones (Morales 1989; Morales 1993; Zuckerman 1984). Los inhibidores de la COX utilizados en los tres ensayos restantes fueron: nimesulida, sulindac, ketorolac y rofecoxib. Ocho ensayos compararon los inhibidores de la COX con otros agentes tocolíticos. Cuatro ensayos los compararon con agentes betamiméticos (dos, ritodrina; uno, terbutalina y uno, nilidrin) y cuatro con sulfato de magnesio. Dos ensayos pequeños (Sawdy 2003; Stika 2002) compararon inhibidores no selectivos de la COX con inhibidores selectivos. Un ensayo (Stika 2002) comparó indometacina con el inhibidor de la COX-2 celecoxib y el otro comparó sulindac e indometacina con nimesulida (Sawdy 2003). Cinco ensayos informaron la utilización de tocólisis de mantenimiento. La edad gestacional a la cual se utilizó tratamiento de mantenimiento (informado sólo en tres ensayos) varió de 35 a 37 semanas. Ocho ensayos informaron que utilizaron tocolíticos alternativos después del fracaso del tratamiento de estudio (tocólisis de rescate), aunque en la mayor parte no se informaron los detalles de los tocolíticos utilizados.

Corticosteroides prenatales
Nueve ensayos informaron un protocolo para la administración de corticosteroides prenatales a todas las mujeres reclutadas; en los cuatro ensayos restantes no se informó el uso de corticosteroides prenatales.

Medidas de resultado
Los datos de resultado no estaban disponibles en los ensayos incluidos para dos de las cuatro medidas de resultado primarias preespecificadas para esta revisión: muerte o discapacidad neurosensorial grave a los dos años de edad y nacimiento muy prematuro (menos de 28 semanas de gestación). Cuatro ensayos informaron datos para la medida de resultado primaria preespecificada nacimiento antes de las 48 horas después de iniciado el tratamiento. Hubo información limitada para el otro resultado primario resultado materno grave (definido como muerte, paro cardíaco, paro respiratorio, ingreso en una unidad de cuidados intensivos). Aunque cinco ensayos informaron las reacciones adversas maternas al fármaco que requirieron interrupción del tratamiento, otros efectos adversos potenciales como la hemorragia antes y después del parto se informaron en sólo dos ensayos.

Otros resultados fetales y neonatales preespecificados se informaron de la siguiente manera: mortalidad perinatal (informado en ocho de los trece ensayos incluidos); síndrome de dificultad respiratoria (nueve ensayos), hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (siete ensayos), hemorragia intraventricular (seis ensayos), cierre prematuro del conducto arterioso (nueve ensayos), oligohidramnios (cinco ensayos), insuficiencia renal neonatal (un ensayo). Con frecuencia no hubo definiciones claras de las medidas de resultado en los informes de los ensayos.

Para detalles adicionales, ver tabla "Características de los estudios incluidos".

La mayoría de los ensayos incluidos se consideraron de alta calidad. Doce de los 13 ensayos incluidos informaron un ocultamiento adecuado de la asignación aleatoria al tratamiento (calificación de la calidad A). En un ensayo no se describió el método preciso de asignación aleatoria al tratamiento (Zuckerman 1984). En ocho ensayos se informó el cegamiento de la intervención y de la evaluación de los resultados (Kramer 1999; Kurki 1991; McWhorter 2004; Niebyl 1980; Panter 1999; Sawdy 2003; Stika 2002; Zuckerman 1984). Sin embargo, en un ensayo (McWhorter 2004), el método utilizado para el cegamiento de la intervención se considera subóptimo ya que las diferencias de los regímenes de dosificación para los dos grupos de estudio hicieron que la asignación fuera potencialmente identificable.

En esta revisión se intentó realizar un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) para todos los resultados. Cuatro ensayos presentaron exclusiones después de la asignación al azar (Besinger 1991; McWhorter 2004; Morales 1993; Niebyl 1980). En tres ensayos las tasas de las exclusiones fueron generalmente bajas (rango de 7% a 11%) y los autores de esta revisión no consideraron que significaran un riesgo para su validez. Sin embargo, en un ensayo (McWhorter 2004) los datos de resultado no estaban disponibles para 36 recién nacidos (16%), 21 recién nacidos en el brazo de rofecoxib y 15 en el de sulfato de magnesio (MgSO4). Las pérdidas incluyeron resultados para el segundo gemelo en un embarazo múltiple (ocho en cada grupo de estudio), ya que sólo se informaron los resultados para el primer gemelo. Además, los resultados para 13 embarazos únicos en el rofecoxib y siete en el sulfato de magnesio, no estuvieron disponibles debido a pérdidas durante el seguimiento. Como las exclusiones, incluyendo los partos múltiples, se distribuyeron de forma bastante pareja entre los grupos de estudio, se consideró que el riesgo de sesgo fue bajo. Se estableció contacto con los investigadores del ensayo para los datos faltantes, pero en el momento de la revisión estos datos no estaban disponibles.

Para obtener detalles adicionales, ver tabla "Características de los estudios incluidos".

Esta revisión incluye datos de resultado de 13 ensayos con 713 mujeres. Por lo tanto, debido a los pequeños números, todas las estimaciones del efecto son imprecisas y es necesario interpretarlas con cuidado. Se realizaron tres comparaciones: cualquier inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) versus placebo, inhibidor de la COX versus otro tocolítico y cualquier inhibidor no selectivo de la COX versus cualquier inhibidor de la COX-2.

Cualquier inhibidor de la COX versus placebo
Esta comparación incluye tres ensayos (Niebyl 1980; Panter 1999; Zuckerman 1984)con un total de 106 mujeres. Comparada con placebo, la inhibición de la COX (indometacina sola) dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la cantidad de mujeres con parto menor a las 37 semanas de gestación (riesgo relativo (RR) 0,21; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,07 a 0,62 (número necesario a tratar (NNT) 2; IC del 95%: 1 a 3)) en un pequeño ensayo de 36 mujeres (Zuckerman 1984). También se demostró un aumento de la edad gestacional al nacimiento ((diferencia de medias ponderada (DMP) 3,53 semanas; IC del 95%: 1,13 a 5,92) y del peso al nacer (DMP 716,34 g; IC del 95%: 425,52 a 1007,16) (dos ensayos de 67 mujeres: Niebyl 1980; Zuckerman 1984). Los datos de dos ensayos (Panter 1999; Zuckerman 1984) que incluyeron 70 mujeres mostraron una tendencia hacia una reducción del parto en las 48 horas de iniciado el tratamiento (RR 0,20; IC del 95%: 0,03 a 1,28) y en los siete días (RR 0,41; IC del 95%: 0,10 a 1,66) (modelo de efectos aleatorios). No se detectaron diferencias en otros resultados informados, incluidos: mortalidad perinatal, síndrome de dificultad respiratoria, cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (informados en todos los ensayos); hemorragia intraventricular (un ensayo de 38 recién nacidos) o insuficiencia renal neonatal (un ensayo de 20 recién nacidos). Un ensayo de 34 mujeres (Panter 1999) mostró una tendencia hacia más hemorragia posparto en mujeres tratadas con inhibidores de la COX (RR 3,94; IC del 95%: 0,95 a 16,29).

Inhibidores de la COX versus cualquier otro tocolítico
Esta comparación incluye ocho ensayos (Besinger 1991; Kramer 1999; Kurki 1991; McWhorter 2004; Morales 1989; Morales 1993; Parilla 1997; Schorr 1998) con un total de 557 mujeres. En tres ensayos (Kramer 1999; Kurki 1991; Schorr 1998) incluidas 168 mujeres, la inhibición de la COX comparada con cualquier otro tocolítico dio lugar a una reducción en el número de mujeres con parto menor a las 37 semanas de gestación (RR 0,53; IC del 95%: 0,31 a 0,94 (NNT 8; IC del 95%: 4 a 50)) , una reducción en la reacción adversa materna al fármaco (RR 0,22; IC del 95%: 0,15 a 0,33 (siete ensayos y 629 mujeres)) y en la reacción adversa materna al fármaco que requirió interrupción del tratamiento (RR 0,07; IC del 95%: 0,02 a 0,29 (NNT 7; IC del 95%: 5 a 10) (cinco ensayos y 355 mujeres)).

No se detectaron diferencias en otros resultados perinatales y maternos informados. Se mostró una tendencia hacia una reducción del número de mujeres con parto menor a las 48 horas de iniciado el tratamiento para las mujeres que recibieron inhibidores de la COX (RR 0,59; IC del 95%: 0,34 a 1,02 (cuatro ensayos y 415 mujeres)). No se mostraron diferencias en cuanto al número de mujeres con parto en el transcurso de siete días (dos ensayos y 146 mujeres). Hubo una tendencia hacia un aumento del oligohidramnios en las mujeres que recibieron inhibidores de la COX (RR 2,53; IC del 95%: 0,76 a 8,46 (tres ensayos que incluyeron 295 mujeres)). No se detectaron diferencias en los siguientes resultados fetales o neonatales: mortalidad perinatal (ocho ensayos que incluyeron 696 recién nacidos); síndrome de dificultad respiratoria (seis ensayos y 403 recién nacidos); hemorragia intraventricular (siete ensayos y 548 recién nacidos); enterocolitis necrotizante (ECN) (cuatro ensayos que incluyeron 298 recién nacidos); cierre prematuro del conducto arterioso (cuatro ensayos y 337 recién nacidos); hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) (seis ensayos y 490 recién nacidos), aunque se mostraron tendencias hacia un aumento de la ECN y la HPPRN en los recién nacidos de madres que recibieron inhibidores de la COX.

Inhibidores no selectivos de la COX versus cualquier inhibidor de la COX-2
Una comparación de los inhibidores no selectivos de la COX (indometacina y nimesulida) versus cualquier inhibidor de la COX-2 (dos ensayos de 54 mujeres: Sawdy 2003; Stika 2002) no mostró diferencias en cualquier resultado materno o neonatal informado.

Análisis de subgrupos: inhibidores de la COX comparados con betamiméticos y con sulfato de magnesio
Se realizaron dos análisis de subgrupos según los grupos de comparación del tipo de tocolítico, es decir, inhibidores de la COX comparados con betamiméticos (cuatro ensayos que incluyeron 229 mujeres: Besinger 1991; Kramer 1999; Kurki 1991; Morales 1989) e inhibidores de la COX comparados con sulfato de magnesio (cuatro ensayos que incluyeron 328 mujeres: McWhorter 2004; Morales 1993; Parilla 1997; Schorr 1998). La única heterogeneidad estadísticamente significativa evidente para los resultados a través de estos análisis de subgrupos fue la reacción adversa materna al fármaco. La inhibición de la COX comparada con los betamiméticos dio lugar a una mayor reducción de las reacciones adversas maternas al fármaco, en comparación con la inhibición de la COX versus el sulfato de magnesio (valor de P 0,02). Se mostró una diferencia marginal para el resultado de parto en el transcurso de las 48 horas de iniciado el tratamiento. La inhibición de la COX comparada con los agentes betamiméticos dio lugar a una reducción límite estadísticamente significativa del número de mujeres con parto en el transcurso de las 48 horas de iniciado el tratamiento (RR 0,27; IC del 95%: 0,08 a 0,96 (dos ensayos que incluyeron 100 mujeres)). No obstante, no hubo pruebas de heterogeneidad estadísticamente significativa para este resultado (valor de P 0,24).

Debido a los pequeños números, todas las estimaciones del efecto son imprecisas y es necesario interpretarlas con cuidado. Los efectos adversos potenciales de la inhibición de la COX sobre el feto, el recién nacido o la madre no se pudieron evaluar adecuadamente debido a que no hay suficientes datos. También debido a que no hay suficientes datos, no se pudieron realizar los análisis de subgrupos planificados (tratamiento comenzado antes de las 28 semanas de gestación y ensayos que reclutaron mujeres con un embarazo múltiple).

Los resultados de esta revisión, que incluye 12 ensayos de alta calidad con 683 mujeres, indican cierto beneficio para los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) con respecto a la prolongación del embarazo y también a menos efectos secundarios maternos que con los betamiméticos. Comparados con placebo, los inhibidores de la COX disminuyeron la proporción de las mujeres con parto prematuro (menos de 37 semanas), aumentaron el peso al nacer y mostraron una tendencia hacia una reducción en la incidencia del parto en el transcurso de las 48 horas, así como en el transcurso de siete días. Debido a que estas conclusiones se basan en números muy pequeños (un estudio con 36 participantes y dos estudios con 67 participantes), las mismas deben interpretarse con cuidado. A pesar de estos hallazgos beneficiosos, los inhibidores de la COX no se asociaron con mejorías en la mortalidad neonatal o cualquier marcador de morbilidad neonatal. Nuevamente, los resultados de esta revisión se deben interpretar con cautela. Existen sólo tres estudios (Niebyl 1980; Panter 1999; Zuckerman 1984) que comparan la inhibición de la COX con placebo, con un total de 106 participantes. Dos de estos estudios (Niebyl 1980; Zuckerman 1984) incluyeron participantes con hasta 35 semanas de gestación, cuando la incidencia de eventos neonatales adversos es baja. El pequeño número de eventos adversos informados no permite establecer conclusiones significativas.

Comparados con otros tocolíticos, los inhibidores de la COX se asociaron nuevamente con una disminución en la proporción de mujeres con parto menor a las 37 semanas de gestación y con una tendencia a una reducción en la proporción de mujeres con parto antes de las 48 horas de iniciado el tratamiento. Similar a la comparación con placebo, no se mostraron beneficios en cuanto a los resultados neonatales para la inhibición de la COX. Dos ensayos pequeños compararon los inhibidores selectivos de la COX (rofecoxib y nimesulida) con los inhibidores no selectivos de la COX (indometacina y sulindac). No se mostraron diferencias en cualquier resultado materno o neonatal informado y debido a los pequeños números de mujeres reclutadas en estos ensayos (54), no se pueden establecer conclusiones sobre los beneficios relativos de los inhibidores selectivos de la COX.

Para muchos de los resultados, la revisión estuvo limitada debido a los pequeños números; el problema de las diferentes técnicas de informe en los ensayos dio lugar a dificultades significativas en el análisis de los datos. La consistencia en la medición y el informe de los resultados son áreas que merecen mucha más atención cuando se realicen otros ensayos de tocolíticos en el futuro.

Un tema clínico importante con respecto al uso de los inhibidores de la COX ha sido la preocupación con respecto a los posibles efectos sobre el conducto arterioso fetal, en particular, constricción prenatal y cierre, lo que da lugar al conducto permeable persistente posnatal. En esta revisión, 403 mujeres recibieron tocólisis a corto plazo (hasta 48 horas) con inhibidores de la COX (principalmente indometacina) y hubo un solo caso de cierre prenatal del conducto arterioso. No se produjeron aumentos en la incidencia de conducto arterioso permeable posnatal (ocho tratados con inhibidores de la COX versus ocho tratados con placebo u otros tocolíticos). Estos datos indican que, para la inhibición de la COX a corto plazo, pueden haberse exagerado las preocupaciones acerca de los efectos ductales de los inhibidores de la COX y, debido a los beneficios mostrados en esta revisión, (prolongación del embarazo y menos efectos adversos maternos que con los betamiméticos), el papel de los inhibidores de la COX para las mujeres en trabajo de parto prematuro merece atención adicional.

No hay información suficiente sobre la que se puedan basar las decisiones con respecto al valor de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) para las mujeres en trabajo de parto prematuro.

Sobre la base de los resultados de esta revisión, se justifica realizar otros ensayos controlados con placebo bien diseñados para evaluar los beneficios potenciales y la seguridad de la inhibición de la COX en mujeres en trabajo de parto prematuro, que aborden, en particular, los resultados a más largo plazo en los recién nacidos y los niños.

Deseamos dar las gracias a Steve Carlan por su ayuda al proporcionar información no publicada del ensayo McWhorter 2004. Se agradece a Katie Welsh por su ayuda con el manejo de las referencias.

Como parte del proceso editorial previo a la publicación, se han realizado observaciones sobre esta revisión por tres pares (un editor y dos consultores externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el Asesor Estadístico del Grupo.

Steve Thornton proporciona asesoramiento de consulta industrial.