Pulse aquí para volver atrás
¡Actualizado!

Enviar un comentario sobre esta revisión
Visualizar esta revisión en formato PDF
Versión para imprimir
 

Estrógenos locales para la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas

Suckling J, Lethaby A, Kennedy R
Fecha de la modificación más reciente: 18 de agosto de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de junio de 2006

Esta revisión debería citarse como: Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Estrógenos locales para la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La atrofia vaginal es un motivo de consulta frecuente entre las mujeres postmenopáusicas; los síntomas incluyen sequedad vaginal, prurito, molestias y dolor durante el coito. No siempre es necesario el tratamiento sistémico de estos síntomas mediante la terapia de reemplazo hormonal por vía oral. Una alternativa son las preparaciones con estrógeno administradas por vía vaginal (en forma de cremas, pesarios, comprimidos y el anillo liberador de estradiol).

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue comparar la efectividad, seguridad y aceptabilidad de las preparaciones de estrógeno para mujeres que presentan atrofia vaginal.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (consultado en enero 2006), The Cochrane Library (2006,número 2), MEDLINE (1966 hasta enero 2006), EMBASE (1980 hasta enero 2006), Current Contents (1993 hasta enero 2006, Biological Abstracts (1969 hasta 2006), Social Sciences Index (1980 hasta enero 2006), PsycINFO (1972 hasta febrero 2006), CINAHL (1982 hasta enero 2006) y en las listas de referencias de artículos. También contactamos con los fabricantes e investigadores en el tema.

Criterios de selección

Los criterios de inclusión fueron comparaciones aleatorias de las preparaciones de estrógeno administradas por vía vaginal en mujeres postmenopáusicas para el tratamiento de los síntomas derivados de la atrofia vaginal o la vaginitis.

Recopilación y análisis de datos

Se identificaron 37 ensayos: de los cuales se excluyeron 18. Se evaluó la calidad de los ensayos incluidos y dos revisores obtuvieron los datos de forma independiente. Se calcularon los cocientes para los resultados dicotómicos y las medias para los resultados continuos. Los resultados analizados se categorizaron bajo los encabezados: eficacia, seguridad y aceptabilidad.

Resultados principales

En esta revisión, se incluyeron 19 ensayos con 4 162 mujeres. En general, la calidad de los estudios fue buena, aunque no todos los ensayos evaluaron las mismas medidas de resultado. Todos los ensayos evaluaron la eficacia mediante varias medidas de resultado. Cuando se comparó la eficacia de diferentes preparaciones estrogénicas (en forma de cremas, pesarios, comprimidos y el anillo vaginal liberador de estradiol) en el alivio de los síntomas de la atrofia vaginal, los resultados indicaron hallazgos significativos que favorecieron la crema, el anillo y los comprimidos cuando se compararon con placebo y gel no hormonal.

Catorce ensayos compararon la seguridad. Cuatro analizaron la hiperplasia, cuatro la hiperestimulación endometrial y siete los efectos adversos. Un ensayo mostró efectos adversos significativos de la crema (estrógeno equino conjugado) cuando se comparó con los comprimidos (estradiol), con respecto a hemorragia uterina, dolor de las mamas y dolor perineal (un ECA; OR 0,18; IC del 95%: 0,07 a 0,50). Dos ensayos mostraron hiperestimulación endometrial significativa en el grupo crema (estrógeno equino conjugado), cuando se evaluó mediante la prueba de provocación con progestágeno, en comparación con el anillo (OR 0,29; IC del 95%: 0,11 a 0,78). Aunque no fueron estadísticamente significativas, hubo una incidencia de hiperplasia simple del 2% en el grupo anillo comparado con el de crema (estrógeno equino conjugado), mientras que la incidencia de hiperplasia (una simple y una compleja) fue de 4% en el grupo crema (estrógeno equino conjugado), en comparación con los comprimidos (estradiol).

Once estudios compararon la aceptabilidad para las participantes, al comparar: la comodidad con el uso del producto, la facilidad de uso, la clasificación general del producto, el sistema de administración y la satisfacción. Los resultados mostraron una preferencia significativa por el anillo vaginal liberador de estradiol.

Conclusiones de los autores

Las cremas, los pesarios, los comprimidos y el anillo vaginal de estradiol parecieron tener la misma efectividad para los síntomas de atrofia vaginal. Un ensayo mostró efectos secundarios significativos después de la aplicación de la crema (estrógeno equino conjugado), que produjo hemorragia uterina, dolor de las mamas y dolor perineal, en comparación con los comprimidos. Dos ensayos mostraron hiperestimulación endometrial significativa después del uso de la crema (estrógeno equino conjugado), en comparación con el anillo. Las pacientes parecieron preferir la utilización del anillo vaginal liberador de estradiol como tratamiento de elección, debido a la facilidad de su uso, la comodidad con el producto y la satisfacción general.

Esta revisión debería citarse como:
Suckling J, Lethaby A, Kennedy R Estrógenos locales para la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La utilización de cremas, pesarios o un anillo vaginal para aplicar estrógeno por vía vaginal alivia los síntomas de la atrofia vaginal, aunque algunas cremas pueden causar efectos adversos.

La atrofia vaginal es una afección común en las mujeres postmenopáusicas. Ésta provoca sequedad vaginal y prurito y puede causar dolor durante el coito. La hormona femenina estrógeno es una opción de tratamiento para la atrofia vaginal, pero puede causar efectos adversos como hemorragia y molestias mamarias. Las mujeres pueden recibir estrógeno mediante comprimidos o inyecciones. De manera alternativa, la hormona se puede aplicar de forma local mediante la utilización de cremas, pesarios (comprimidos colocados en la vagina) o un anillo de liberación de la hormona colocado en la vagina. Esta revisión halló que todos los métodos de administración de estrógeno alivian los síntomas. Sin embargo, algunas cremas pueden provocar efectos adversos, por lo que las mujeres prefieren los anillos vaginales.


ANTECEDENTES

El ovario produce una gran proporción del estrógeno circulante en mujeres premenopáusicas. Antes de la menopausia la vagina está constituida de gruesas capas de células normales. El estrógeno estimula el crecimiento y desarrollo de estas células, por lo que el epitelio vaginal se mantiene espeso y húmedo, y la vagina permanece flexible y elástica. Sin embargo, tras la pérdida de la función ovárica con la menopausia, se produce una reducción drástica del estrógeno circulante. Esta deficiencia de estrógeno provoca cambios metabólicos y tróficos. Al principio, estos cambios pueden incluir sofocos y sudoraciones, trastornos del estado de ánimo y el sueño y fatiga. La piel comienza a perder su elasticidad y los huesos su resistencia. Se producen cambios en la vagina y otros tejidos genitales. Estos tejidos se vuelven más delgados, más secos y menos elásticos. Los bajos niveles de estrógeno provocan sequedad y prurito en los órganos genitales, que se irritan con más facilidad. La disminución del flujo sanguíneo provoca una disminución de las secreciones y mayor sequedad, por lo que el coito puede volverse incómodo o doloroso.

La disminución de los niveles de estrógeno también provoca cambios en las vías urinarias inferiores; por ejemplo, la vejiga y la uretra pueden mostrar síntomas de incontinencia de esfuerzo, tenesmo y polaquiuria. El deterioro de los tejidos vaginal y uretral recibe el nombre de atrofia vaginal (Cardozo 1990) donde la causa principal es los bajos niveles de estrógeno.

La evaluación del pH vaginal es un método para determinar la atrofia vaginal (Nilsson 1992). En el momento de la menopausia la disminución de los niveles de estrógeno provocan que el pH vaginal aumente entre 6,0 y 7,5 (Caillouette 1997; Crandall 2002). Un pH vaginal premenopáusico bajo de 3,5 a 4,5 ayuda en la prevención de la colonización por gérmenes uropatógenos. La colonización puede llevar a la infección vaginal. Por lo tanto, el restablecimiento de los niveles hormonales del pH vaginal refleja un logro clínicamente importante para mantener la protección natural del organismo contra las infecciones vaginales (Henriksson 1994)).

Se ha planteado que alrededor del 50% de las mujeres sanas mayores de 60 años, sin otra patología, presentan síntomas relacionados con la atrofia vaginal (Iosif 1984). En alrededor del 45% de las mujeres menopáusicas la atrofia vaginal se puede manifestar clínicamente como un síndrome de sequedad vaginal, prurito, irritación y dispareunia (Bygdeman 1996)).

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) con estrógeno es efectiva para tratar los síntomas de la atrofia vaginal en las mujeres postmenopáusicas (Campbell 1977). Sin embargo, de todas las pacientes que podrían beneficiarse con el tratamiento de estrógeno solamente un pequeño porcentaje (10%) lo recibe (Berg 1988), ya que las mujeres están poco dispuestas a aceptar, por razones de pudor, que tienen síntomas vaginales importantes (Notelovitz 1997: SOGC 2005)). Los efectos perjudiciales de la TRH también han dado lugar a que se tomen considerables precauciones con respecto a la forma en la que se utiliza en la actualidad.

Se dispone de varias formas de TRH, las formas de dosis sistémicas incluyen: formas para uso oral, preparaciones transdérmicas, sprays nasales y preparaciones inyectables, así como formas para dosis locales por vía vaginal. Las dosis locales pueden administrarse en forma de anillo vaginal de liberación de estradiol, cremas vaginales con base estrogénica, pesarios con estriol y un comprimido de 17B estradiol de liberación lenta. Estos últimos actúan directamente sobre los tejidos genitourinarios inferiores sensibles al estrógeno y alivian así los síntomas de atrofia vaginal. El tratamiento local no provoca alteraciones del metabolismo hepático y permite el uso de dosis más bajas de estrógeno en comparación con el tratamiento oral (Heimer 1984)).

Las ventajas del estrógeno local comparado con el sistémico son que evitan los efectos adversos sistémicos como: hemorragia, sensibilidad de las mamas y estimulación endometrial (Kivovic 1980; Mattson 1989; Gerbaldo 1991; Mettler 1991). El evitar estos efectos sistémicos puede beneficiar a las mujeres que han sido previamente tratadas por cáncer. La TRH oral, que provoca efectos estrogénicos sistémicos, es inadecuada o incluso está contraindicada en mujeres que recibieron tratamiento por varias neoplasias (Wolff 1982)).

Aunque el tratamiento local parece tener menos efectos secundarios adversos, muchas mujeres consideran que las cremas y los pesarios son incómodos y que es difícil de recordar el momento de la aplicación. Un tratamiento alternativo es un anillo de silicona con un centro de estradiol que se puede insertar y quedar en el interior de la vagina para proporcionar una liberación de hormona constante y de dosis relativamente baja.

El objetivo de esta revisión fue comparar la eficacia de las preparaciones intravaginales de estrógeno disponibles (en particular el anillo liberador de estradiol versus cremas, pesarios y comprimidos de estrógeno o placebo; y cremas, pesarios o comprimidos de estrógeno versus placebo) para el alivio de los síntomas vaginales postmenopáusicos y evaluar su seguridad y aceptabilidad relativas.


OBJETIVOS

1. Comparar la eficacia de las preparaciones intravaginales de estrógeno (en forma de cremas, pesarios, comprimidos y anillo liberador de estradiol) entre sí y con placebo para el alivio de los síntomas de la atrofia vaginal (sequedad vaginal, prurito, molestias y coito doloroso).

2. Comparar la seguridad de las preparaciones intravaginales de estrógeno entre sí y con placebo, en particular, el efecto del tratamiento sobre la estimulación endometrial.

3. Comparar la aceptabilidad de las mujeres en cuanto a las preparaciones intravaginales de estrógeno entre sí y con placebo.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

  • Todas las comparaciones aleatorias de preparaciones de estrógeno administradas por vía intravaginal durante al menos tres meses en mujeres postmenopáusicas para el tratamiento de los síntomas derivados de la atrofia vaginal o la vaginitis.

Tipos de participantes

  • Mujeres postmenopáusicas que no han menstruado durante más de 12 meses o que presentan niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) >= 40 UI/l. La definición también incluyó mujeres a las que se les realizó ovariectomía bilateral (remoción de ambos ovarios).
  • Las participantes se podían reclutar a partir de avisos o en cualquier ámbito de asistencia sanitaria.
Criterios de exclusión:
  • enfermedad grave intercurrente.
  • terapia de reemplazo hormonal (TRH) previa, dentro de los tres meses antes del comienzo del estudio.

Tipos de intervención

  • Preparaciones de estrógeno suplementario administradas por vía intravaginal. Se incluyen: cremas, comprimidos, pesarios y anillo liberador de estradiol. La duración del tratamiento debe ser de al menos tres meses.

Tipos de medidas de resultado

1. Eficacia: mejoría de la atrofia vaginal estimada objetiva y subjetivamente.
Las mediciones objetivas de mejoría incluyeron:

  • estimación del pH vaginal,evaluación citológica de los índices de maduración de las células parabasales, intermedias y superficiales.
Las medidas subjetivas de mejoría incluyeron:
  • evaluación clínica del aspecto vaginal, incluida la palidez de la mucosa vaginal (aspecto pálido), petequias (pequeñas manchas rojizas de la piel), friabilidad (tejido delicado y frágil) y sequedad,evaluación de las pacientes de los síntomas relacionados con la atrofia, sequedad, dispareunia (coito doloroso), prurito y molestias.
2. Seguridad.
  • Evaluación de la estimulación del endometrio (medida con la prueba de provocación con progestágeno, medida ecográfica del engrosamiento endometrial, aspecto histeroscópico, o resultados de la biopsia endometrial).
  • El dolor de las mamas se puede considerar un indicador alternativo (indicador indirecto) de absorción sistémica, y niveles de estradiol en sangre.
  • Frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
3. Aceptabilidad.
  • Abandono del estudio debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento.
  • Cumplimiento del tratamiento por la participante.
  • Aceptabilidad del tratamiento por las mujeres.
Las evaluaciones de eficacia, seguridad y aceptabilidad se relacionaron con la duración del tratamiento.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Se realizaron búsquedas electrónicas mediante el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (búsqueda enero 2006),La Cochrane Library (Número 2, 2006), MEDLINE (1966 a enero 2006), EMBASE (1980 a enero 2006), Current Contents (1993 a enero 2006), Biological Abstracts (1969 a 2006), Social Sciences Index (1980 a enero 2006), PsychLIT(1972 a febrero 2006), CINAHL (1982 a enero 2006).

Se buscaron publicaciones que describieran ensayos aleatorios de preparaciones intravaginales de estrógeno para el alivio de los síntomas vaginales menopáusicos en las bases de datos que aparecen anteriormente. Se utilizó la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad junto con los términos adicionales:
"(atrophic) vaginitis", "vaginal atrophy", "vaginism", "pruritis", "dry vagina", "vaginal dryness", "dyspareunia", "oestrogen", otros términos relacionados con tipos de estrógeno, "intra-vaginal administration", "(post)menopause".

También se buscó en las listas de citaciones de los ensayos incluidos, resúmenes de congresos y artículos de revisiones pertinentes. Se realizaron búsquedas manuales de ensayos adicionales y se estableció contacto con las compañías farmacéuticas para obtener detalles sobre ensayos no publicados (ver detalles del Grupo de Revisión para mayor información sobre resúmenes de congresos y búsquedas manuales). Se estableció contacto con el autor correspondiente, en el caso de ensayos incluidos con datos presentados en una forma no adecuada para su obtención o en el caso de no estar explicita la información relacionada con el estudio. No se aplicaron restricciones de idioma en la búsqueda.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayos
Un autor de la revisión (AL) realizó el cribaje (screening) de todas las publicaciones obtenidas a partir de la estrategia de búsqueda de ECA elegibles. Cuando un resumen se consideró un ECA potencial, se obtuvo el artículo completo y se revisó para evaluar su importancia para esta revisión según los criterios de inclusión. La falta de certeza en cuanto a elegibilidad se aclaró mediante discusión entre AL y JS.

Evaluación de la calidad
Tres revisores (AL, RK y JS) evaluaron los ensayos incluidos de forma independiente en cuanto a los siguientes criterios de calidad y detalles metodológicos.

Características del ensayo
1. Método de asignación al azar
2. Presencia o ausencia de cegamiento a la asignación del tratamiento
3. Calidad del ocultamiento de la asignación
4. Número de mujeres asignadas al azar, excluidas o perdidas durante el seguimiento
5. Si se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)
6. Si se calculó el poder estadístico
6. Duración, momento y localización del estudio

Características de las participantes del estudio
1. Edad y cualquier otra característica registrada de las mujeres del estudio
2. Otros criterios de inclusión
3. Criterios de exclusión

Intervenciones utilizadas
1. Tipo y régimen de dosis de los tratamientos tópicos y modo de administración de los estrógenos utilizados

Medidas de resultado
1. Métodos utilizados en la estimación de la eficacia del tratamiento
2. Métodos utilizados para evaluar la seguridad
3. Métodos utilizados para evaluar la aceptabilidad del tratamiento

Tratamiento de los datos
Los dos revisores (AL y JS) extrajeron los datos de forma independiente mediante formularios diseñados según las guías Cochrane. Uno de los revisores (JS) tiene experiencia clínica y metodológica. El otro revisor (AL) tiene experiencia estadística y metodológica específica. Se buscó información adicional sobre la metodología del ensayo o los datos del ensayo original a partir del autor correspondiente, en ensayos que cumplían con los criterios de elegibilidad, cuando los aspectos metodológicos fueron inciertos o cuando los datos no se habían presentado de forma adecuada para el metanálisis.

Análisis Estadístico
Se realizaron análisis estadísticos de acuerdo con las guías para el análisis estadístico desarrolladas por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad y el Manual Cochrane. De ser posible, los resultados se agruparon estadísticamente. La heterogeneidad entre los resultados de diferentes estudios se analizó mediante la inspección de la dispersión en los puntos de los datos, la superposición en sus intervalos de confianza y, de modo más formal, al verificar los resultados de las pruebas de ji cuadrado.

Para los datos dicotómicos (por ejemplo, la proporción de pacientes que cumplen con el tratamiento), los resultados para cada estudio se expresaron como odds-ratio con intervalos de confianza del 95% y se combinaron para el metanálisis con el software RevMan, mediante el método de Mantel-Haenszel modificado por Peto.

En el metanálisis, las diferencias continuas entre los grupos se informaron como una diferencia de medias ponderada (DMP) y un intervalo de confianza del 95%. El análisis inicial se realizó con un modelo de efectos fijos. Cuando los resultados indicaron heterogeneidad significativa se utilizó un modelo estadístico de efectos aleatorios.

Si un estudio era de elegibilidad dudosa para la revisión sistemática se planificó realizar un análisis de sensibilidad, donde los resultados se calcularan a partir de todos los estudios y luego se excluyeran los estudios de calidad deficiente, de ser necesario. Si los resultados de un estudio parecían ser muy diferentes con respecto al resto de los estudios, se evaluó su influencia en el metanálisis.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 37 estudios (uno informó los resultados de dos ensayos clínicos, por lo que se consideró como dos estudios), de los cuales se excluyeron 18 posteriormente. Los detalles completos de los estudios excluidos aparecen en la "Tabla de estudios excluidos".

Se realizó la extracción de los datos de 19 ensayos, con un total de 4 162 participantes. Los ensayos de centro único se realizaron en Suecia (Bygdeman 1996), Méjico (Garcia Lara 1993), Tailandia (Manonai 2001) y Cerdeña (Dessole 2004). Los ensayos multicéntricos se realizaron en Australia (Ayton 1996; Weisberg 2000), EE.UU. (Nachtigall 1995; Speroff 2003), Países Bajos (Barentsen 1997), Bélgica (Foidart 1991), Austria, Suiza y Alemania (Casper 1999 study 1), Noruega (Dugal 2000), Dinamarca (Eriksen 1992; Lose 2000), Canada (Rioux 2000), Alemania (Casper 1999 study 2), y Suecia, Finlandia y Dinamarca (Henriksson 1994) y Croacia (Simunic 2003). Un ensayo no informó la localización (Nachitigall 1994)).

Participantes
La mayoría de los ensayos incluidos requirieron que las mujeres presentaran alguno o todos los síntomas de atrofia urogenital: sequedad vaginal con o sin dispareunia, prurito, disuria o tenesmo (deseo imperioso súbito de orinar); y signos de vaginitis atrófica, incluido: palidez (apariencia pálida, a piel), petequias, friabilidad (piel frágil y delicada) o sequedad. Otros criterios de inclusión fueron presentar menopausia natural durante al menos un año o menopausia quirúrgica (ovariectomía bilateral) durante al menos un año. Criterios de exclusión para la mayoría de estudios incluidos: presencia conocida de neoplasia dependiente de hormona y mujeres que habían tomado estrógenos sistémicos o vaginales dentro de los tres a seis meses previos al comienzo del estudio. Los detalles completos de los criterios de inclusion y exclusion aparecen en la "Tabla de estudios incluidos".

Intervenciones
Se incluyó una amplia variedad de intervenciones en los ensayos; anillo de estrógeno versus crema de estrógeno (Ayton 1996; Barentsen 1997; Nachtigall 1995), anillo de estrógeno versus comprimidos de estrógeno (Casper 1999 study 1; Henriksson 1994; Lose 2000; Weisberg 2000), comprimidos versus estrógeno en crema (Manonai 2001; Rioux 2000), estrógeno en crema versus gel hidratante (Bygdeman 1996; Nachitigall 1994), comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol(Dugal 2000), anillo versus anillo de placebo (Casper 1999 study 2; Speroff 2003, y comprimidos versus comprimidos de placebo ( Eriksen 1992; Foidart 1991; Garcia Lara 1993; Simunic 2003; Dessole 2004)). Los supositorios, vagitorios, óvulos y pesarios se denominan comprimidos vaginales para el propósito de esta revisión.

Medidas de resultado
Las medidas de resultado primarias fueron la eficacia, la seguridad y la aceptabilidad. La eficacia se midió mediante la evaluación del pH vaginal (Barentsen 1997; Bygdeman 1996; Henriksson 1994; Manonai 2001; Nachitigall 1994; Nachtigall 1995; Dessole 2004), valor de maduración (Ayton 1996; Barentsen 1997; Dugal 2000; Manonai 2001; Speroff 2003), salud vaginal e índice de sequedad (Bygdeman 1996; Manonai 2001), mejoría en la citología(Henriksson 1994), índice cariopicnótico (Manonai 2001; Dessole 2004) y mejoría de la atrofia vaginal (una reducción > 25% de las células basales, parabasales e intermedias)(Nachtigall 1995; Barentsen 1997)). La mayoría de los ensayos midieron las evaluaciones de las participantes y los médicos (mejoría de la atrofia vaginal y desaparición de los síntomas) (ver "Tabla de estudios incluidos").

La seguridad se midió mediante el informe de la incidencia de hiperplasia (Barentsen 1997, Foidart 1991; Nachtigall 1995; Rioux 2000 ) la medición de la proliferación endometrial (reproducción de las células)(Manonai 2001; Rioux 2000), el espesor del endometrio de más de 5 mm (Manonai 2001; Nachtigall 1995), la incidencia de hemorragia (prueba de provocación con progestágeno) (Ayton 1996; Nachtigall 1995; Simunic 2003), los niveles de estradiol en sangre (Dugal 2000; Manonai 2001; Nachtigall 1995; Rioux 2000; Weisberg 2000; Simunic 2003) y retiro debido a los efectos adversos (Ayton 1996; Dugal 2000; Lose 2000; Nachtigall 1995; Rioux 2000; Simunic 2003; Speroff 2003). La aceptabilidad se midió mediante el cumplimiento del tratamiento (Ayton 1996; Henriksson 1994; Manonai 2001; Nachtigall 1995; Rioux 2000)). La mayoría de los ensayos midieron además la aceptación del tratamiento y los eventos adversos. Los detalles completos de los resultados de los estudios individuales se encuentran en la "Tabla de estudios incluidos".


CALIDAD METODOLÓGICA

Método de asignación al azar
Los 19 estudios fueron aleatorios, pero ocho de ellos no proporcionaron detalles del método de asignación al azar. Cinco ensayos (Ayton 1996; Nachtigall 1995; Weisberg 2000) se clasificaron como A (ocultamiento adecuado anterior a la asignación). Catorce ensayos se clasificaron con una puntuación de asignación B (ocultamiento de la asignación incierto).

Cegamiento
Seis ensayos no fueron cegados (Bygdeman 1996, Lose 2000; Manonai 2001; Nachitigall 1994; Rioux 2000; Weisberg 2000). Siete ensayos fueron doble ciego (Casper 1999 study 2; Eriksen 1992; Foidart 1991; Garcia Lara 1993; Dessole 2004; Simunic 2003; Speroff 2003). Seis ensayos se realizaron simple ciego (Ayton 1996; Barentsen 1997; Casper 1999 study 1; Dugal 2000; Henriksson 1994; Nachtigall 1995) (el asesor del ensayo estaba cegado en un ensayo y el patólogo en dos ensayos).

Diseño de los estudios
El número de participantes en los ensayos incluidos varió entre 30 y 1 612. Doce ensayos fueron multicéntricos, cinco en centro único y en dos ensayos no se informó. Quince ensayos tuvieron un diseño de grupo paralelo y uno fue un ensayo cruzado (crossover) (Barentsen 1997). Ocho ensayos calcularon el poder para el tamaño de la muestra y el análisis fue del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis, ITT) (Ayton 1996; Barentsen 1997; Dugal 2000; Henriksson 1994; Lose 2000; Nachitigall 1994; Speroff 2003; Dessole 2004)).

Retiros
Dos ensayos no informaron el número de retiros (Foidart 1991; Nachitigall 1994). En los otros ensayos el número de retiros osciló entre el 2% (Bygdeman 1996, , una participante de 40 mujeres asignadas de forma aleatoria) y el 20% (Rioux 2000, 33 participantes de 159 mujeres asignadas de forma aleatoria). Para obtener información del número de retiros ver "Tabla de estudios incluidos".


RESULTADOS

Eficacia

Evaluación de los pacientes (mejoría de los síntomas o curación)
Al comparar el anillo de estradiol versus el anillo de placebo hubo diferencias estadísticamente significativas en las mujeres que utilizaron el anillo de estrógeno con respecto a la desaparición de los síntomas de dispareunia (un ECA; OR 12,67; IC del 95%: 3,23 a 49,67). Al comparar el grupo de anillo de estradiol versus el grupo de crema de estrógeno, hubo diferencias significativas (mejoría) en el grupo anillo para el prurito (2 ECA; OR 2,71; IC del 95%: 1,66 a 4,43). En los ensayos de anillo versus comprimidos hubo diferencias significativas (mejoría) en el grupo de comprimido para la sequedad vaginal (2 ECA; OR 0,40; IC del 95%: 0,24 a 0,64), la dispareunia (2 ECA; OR 0,53; IC del 95%: 0,36 a 0,78) y la polaquiuria (2 ECA; OR 0,63; IC del 95%: 0,41 a 0,95). Al comparar el grupo de comprimidos versus el grupo de crema hubo diferencias significativas en el grupo de comprimidos para la sequedad vaginal (un ECA; OR 7,00; IC del 95%: 1,64 a 29,85). En el grupo de comprimidos de estrógeno versus el grupo placebo hubo diferencias significativas en el grupo de comprimidos con respecto a la mejoría de los síntomas de ardor y prurito (2 ECA; OR 0,15; IC del 95%: 0,10 a 0,20) y dispareunia (2 ECA; OR 0,17; IC del 95%: 0,12 a 0,23). Hubo diferencias significativas en la sequedad vaginal entre los dos grupos, lo que favoreció al comprimido vaginal comparado con placebo (3 ECA; OR 0,08; IC del 95%: 0,06 a 0,10). No hubo diferencias significativas entre los grupos (anillo versus crema, anillo versus comprimidos, comprimidos versus crema y comprimidos versus placebo, crema de estrógeno versus gel hidratante) para las siguientes medidas de resultado: disuria, nicturia, tenesmo, incontinencia de urgencia y mejoría de los síntomas de las participantes (sequedad, dolor e irritación, pérdida de la libido [deseo sexual] y vaginitis).

Evaluación clínica (aspecto físico de la vagina como evaluación de la curación).
Hubo diferencias significativas en la eficacia para las mujeres que utilizaron crema de estrógeno vaginal, comparada con el gel hidratante. Hubo una mejoría de la sequedad vaginal (un ECA; DMP 4,46; IC del 95%: 0,76 a 6,16), mejoría de la humedad vaginal (un ECA; DMP 1,04; IC del 95%: 0,77 a 1,31), del volumen del líquido vaginal (un ECA; DMP 1,04; IC del 95%: 0,74 a 1,34) y la elasticidad vaginal (un ECA; DMP 1,10; IC del 95%: 0,79 a 1,41) según la puntuación del índice de salud vaginal (ISV).

Al comparar el anillo de estradiol versus el anillo de placebo hubo diferencias significativas para las mujeres que utilizaron el anillo de estrógeno: reducción de la palidez (un ECA; OR 4,88; IC del 95%: 1,32 a 18,05) y reducción de la friabilidad (un ECA; OR 7,33; IC del 95%: 1,63 a 33,09), aunque no hubo diferencias en los síntomas de petequia o de sequedad vaginal. También hubo diferencias significativas a favor de los comprimidos de estriol en los ensayos de comprimidos de estriol versus comprimidos de placebo para la disminución de los síntomas de atrofia vaginal (evaluación general de la atrofia por un médico) (un ECA; OR 0,27; IC del 95%: 0,11 a 0,66). Hubo diferencias significativas a favor del comprimido en el ensayo comprimido versus placebo en la mejoría de los síntomas en el grupo de evaluación por un médico (un ECA; OR 18,88; IC del 95%: 14,66 a 24,32) y en el grupo de evaluación por la paciente (un ECA; OR 12,47; IC del 95%: 9,81 a 15,84).

No hubo diferencias significativas entre los grupos (anillo de estradiol versus crema de estrógeno, anillo de estradiol versus comprimidos de estrógeno, comprimidos de estriol versus comprimidos de placebo) para las siguientes medidas de resultado: evaluación de la atrofia, palidez, petequias, friabilidad y sequedad.

Valores del pH
Hubo reducciones significativas en los valores del pH vaginal en las mujeres que utilizaron crema vaginal de estrógeno comparada con gel hidratante (2 ECA; DMP -0,36; IC del 95%: -0,52 a -0,21) y en las mujeres que utilizaron el anillo vaginal de estradiol presentaron valores del pH significativamente menores que las mujeres que utilizaron comprimidos vaginales de estrógeno (un ECA; DMP -0,20; IC del 95%: -0,3 a 0,02). Hubo diferencias significativas a favor de los comprimidos de estradiol versus placebo (un ECA; DMP -1,18; IC del 95%: -1,54 a 0,82). No hubo diferencias significativas en los valores del pH vaginal en los grupos de anillo de estradiol versus crema de estrógeno o los grupos de comprimidos de estradiol versus crema de estrógeno.

Evaluación citológica
Hubo mejorías significativas en la citología con el anillo de estradiol, comparado con los comprimidos de estradiol, según la evaluación por un patólogo (puntuaciones) de los patrones citológicos de cambios de la mucosa: atrófica, ligeramente proliferativa, proliferativa o sumamente proliferativa; evaluado mediante el frotis vaginal a las tres semanas (un ECA; OR 5,33; IC del 95%: 2,56 a 11,09). No hubo diferencias significativas entre los grupos (anillo de estradiol versus crema de estriol, comprimidos de estradiol versus crema de estrógeno, comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol, comprimidos de estradiol versus crema de estrógeno) para las siguientes medidas de resultado: diferencias en la evaluación citológica (medida a través de la disminución del 25% en la proporción de las células parabasales que responden), índice cariopicnótico, valor de maduración e índice de salud vaginal (mejoría).

Seguridad
Hubo diferencias significativas en los efectos adversos informados de hemorragia uterina, dolor de las mamas y dolor perineal asociados con la crema (estrógeno equino conjugado) (un ECA; OR 0,18; IC del 95%: 0,07 a 0,50) en los ensayos de comprimidos (17B-estradiol) versus crema, y diferencias significativas en la incidencia de hemorragia (medida por la prueba de provocación con progestágeno) a favor del anillo comparado con la crema (2 ECA; OR 0,29; IC del 95%: 0,11 a 0,78). Hubo diferencias significativas en la hemorragia vaginal a favor del placebo en los ensayos de comprimidos versus placebo (un ECA; OR 10,48; IC del 95%: 0,58 a 189,82).

Hubo cambios significativos en los niveles de estradiol en sangre (aunque permaneció dentro del rango normal para la menopausia) con el comprimido (17B-estradiol) versus anillo, a favor del anillo (un ECA; DMP -16,00; IC del 95%: -31,74 a -0,26); y con la crema versus comprimido (17B-estradiol) a favor del comprimido (un ECA; OR 0,09; IC del 95%: 0,02 a 0,32); y con el placebo versus comprimidos a favor del placebo (un ECA; DMP 1,70; IC del 95%: 1,48 a 1,92). Otros tres ensayos no informaron cambios significativos en los niveles de estradiol en sangre, aunque no proporcionaron datos (Nachtigall 1995; Dugal 2000; Manonai 2001)).

No hubo diferencias significativas entre los grupos (comprimidos versus crema, anillo versus crema, anillo versus comprimidos, crema versus gel, comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol, estrógeno versus placebo) para las siguientes medidas de resultado: hiperplasia, proliferación del endometrio o engrosamiento del endometrio (> 5 mm) y la proporción de mujeres con eventos adversos separados. En los estudios incluidos hubo un caso (2%) de hiperplasia simple en el grupo de anillo comparado con el grupo de crema de estrógeno equino conjugado (Nachtigall 1995); y dos casos (4%) de hiperplasia (una simple, una compleja) en el grupo de crema (estrógeno equino conjugado) comparado con el grupo comprimido (17B-estradiol) (Rioux 2000). Cuando la crema se comparó con los comprimidos hubo siete casos (14%) de proliferación del endometrio en el grupo de crema (estrógeno equino conjugado) y un caso (2%) en el grupo de comprimidos (17B-estradiol) (Rioux 2000). Cuando el anillo se comparó con la crema hubo cuatro casos (6%) de proliferación del endometrio en el grupo de anillo y cinco casos (13%) en el grupo de crema (estrógeno equino conjugado) (Nachtigall 1995)).

Aceptabilidad
Hubo diferencias significativas en el cumplimiento del tratamiento con el anillo versus la crema, que favorecen al anillo (2 ECA; OR 2,23; IC del 95%: 1,31 a 3,80) y también en la aceptación del tratamiento, que favorece al anillo por la comodidad del producto (un ECA; OR 8,69; IC del 95%: 4,20 a 17,95), la facilidad de uso (un ECA; OR 11,22; IC del 95%: 5,51 a 22,84), la calificación general (un ECA; OR 5,45; IC del 95%: 2,66 a 11,16) y el sistema de administración (2 ECA; OR 6,08; IC del 95%: 3,70 a 10,00). Hubo diferencias significativas en el anillo versus el grupo de comprimidos a favor del anillo con respecto a la aceptación del sistema de administración del tratamiento (excelente o bueno) (4 ECA; OR 4,55; IC del 95%: 3,17 a 6,53). En la comparación del grupo de anillo versus el grupo placebo la satisfacción general fue estadísticamente significativa en el grupo de anillo (un ECA; OR 0,31; IC del 95%: 0,11 a 0,86); también hubo diferencias significativas en el cumplimiento del tratamiento en los comprimidos versus el grupo de crema, que favorece a los comprimidos (2 ECA; OR 3,48; IC del 95%: 1,64 a 7,38). Hubo diferencias significativas en los retiros del estudio debido a los efectos adversos, que favorecen a los comprimidos en el grupo de comprimidos versus el grupo de crema (un ECA; OR 0,24; IC del 95%: 0,08 a 0,78).

En la comparación del grupo de comprimidos versus el grupo de crema hubo diferencias significativas que favorecen a los comprimidos en la facilidad de administración (fácil) (un ECA; OR 5,04; IC del 95%: 1,93 a 13,15), la comodidad de la administración (cómoda) (un ECA; OR 9,29; IC del 95%: 3,61 a 23,88) y la aceptabilidad general (muy aceptable) (un ECA; OR 8,57; IC del 95%: 3,82 a 19,25). En los grupos de comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol hubo diferencias significativas que favorecen al estradiol por la facilidad de su uso (un ECA; OR 2,69; IC del 95%: 1,15 a 6,31). Los comprimidos de estradiol parecieron ser más populares debido a las pérdidas vaginales de la medicación en el grupo de comprimidos de estriol (un ECA; OR 0,04; IC del 95%: 0,01 a 0,14) y a la necesidad de las mujeres de utilizar almohadillas sanitarias debido a ello (un ECA; OR 0,02; IC del 95%: 0,00 a 0,43).

No hubo diferencias significativas entre los grupos (anillo versus comprimidos, comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol, anillo versus crema) para las siguientes medidas de resultado: cumplimiento del tratamiento y retiro del estudio debido a efectos adversos.

Heterogeneidad
Hubo heterogeneidad significativa en los resultados agrupados para la aceptabilidad del tratamiento en el grupo de anillo de estrógeno versus el grupo de comprimidos de estrógeno (Ji2 21,78; gl = 3; P = < 0,0001). Si los ensayos se analizaban con más detenimiento, uno de los períodos de seguimiento de los ensayos fue de 24 semanas, comparado con los otros dos ensayos cuyos períodos de seguimiento fueron de 12 semanas. Cuando se retiró el ensayo de 24 semanas se mantuvo una heterogeneidad significativa. Los resultados se agruparon mediante el modelo de efectos aleatorios y se mantuvo la heterogeneidad significativa.

También se encontró heterogeneidad significativa en los resultados agrupados para el cumplimiento del tratamiento en el grupo de anillo de estrógeno versus el grupo de crema de estrógeno (Ji2 3,32; gl = 1; P = 0,07). Se analizó la posible contribución del diseño de los ensayos, pero no se confirmó. Los resultados se agruparon mediante el modelo de efectos aleatorios y se mantuvo la heterogeneidad significativa.

También se encontró heterogeneidad significativa en los resultados agrupados para el pH vaginal en el grupo de crema de estrógeno versus el grupo gel hidratante (Ji2 3,51; gl = 1; P = 0,06). Mediante un análisis más detallado de los ensayos se pudo observar que cada ensayo incluyó diferentes tipos de crema de estrógeno (uno fue crema de estrógeno y el otro fue crema de estrógeno conjugado). Aunque se utilizaron diferentes tipos de cremas de estrógeno ambos estudios siguieron las dosis recomendadas.

Los resultados se agruparon mediante el modelo de efectos aleatorios y se mantuvo la heterogeneidad significativa. Estos resultados deben ser tratados con precaución debido a dicha significación.


DISCUSIÓN

Esta revisión evaluó la eficacia de las preparaciones de estrógeno intravaginal disponibles, en particular, el anillo liberador de estradiol versus estrógeno en cremas, pesarios, comprimidos o placebo; y estrógeno en cremas, pesarios, comprimidos y placebo para el alivio de los síntomas vaginales posmenopáusicos y su seguridad y aceptabilidad relativas.

La mayoría de los ECA incluidos en esta revisión estudiaron mujeres postmenopáusicas, definidas como mujeres de más de 45 años que no han menstruado por más de un año y presentan niveles séricos de FSH de al menos 40 UI/l. La definición también incluye mujeres a las que se les realizó una ovariectomía bilateral (remoción de ambos ovarios) independientemente de la edad. Todos los ensayos duraron entre tres y seis meses, con la excepción de uno que duró 48 semanas (Weisberg 2000)).

Los resultados de esta revisión deben ser interpretados con precaución por las siguientes razones: variación de los ensayos, pequeño número de ensayos y heterogeneidad significativa en los resultados. Los ensayos incluidos muestran una amplia variación en las medidas de resultado utilizadas para evaluar la eficacia, la seguridad y la aceptabilidad, lo que en ocasiones dificultó la combinación de todos los resultados. Por lo tanto, algunos de los resultados que fueron estadísticamente significativos (como valores del pH, evaluación citológica e incidencia de hemorragia medida por la prueba de provocación con progestágeno) se basaron en no más de dos ensayos. La mayoría de los ensayos fueron relativamente pequeños; el ensayo más grande tuvo 1 612 mujeres. Existen intervalos de confianza amplios alrededor de muchos resultados debido a la combinación de pocos ensayos en cada comparación y al tamaño pequeño de los ensayos. También hubo heterogeneidad significativa en los resultados entre el anillo y el comprimido para la aceptabilidad del tratamiento; el anillo y la crema para el cumplimiento del tratamiento; y la crema y el gel para el pH vaginal. Se analizó la posible contribución del diseño de los ensayos, pero no se confirmó. Cuando los resultados se agruparon mediante el modelo de efectos aleatorios se mantuvo la heterogeneidad significativa.

En esta revisión se incluyeron sólo siete ensayos que utilizaron placebo. Esto subraya la necesidad de más ensayos que incluyan controles de placebo. El uso del placebo mejora la validez de los datos del ensayo (Appelbaum 2002)). Una comparación con control dificulta la detección de un efecto, mientras que el placebo distingue el verdadero efecto del tratamiento.

El pH vaginal es un instrumento muy útil para evaluar el epitelio vaginal y monitorizar los efectos del tratamiento de estrógeno en la atrofia vaginal (Nilsson 1995). La disminución progresiva del pH vaginal sirve como un método simple y coste-efectivo para asegurar la eficacia del tratamiento. (Notelovitz 1997)). Seis ensayos consideraron el pH vaginal como una medida de resultado. Hubo disminuciones significativas en el pH que favorecen a la crema y al anillo cuando se comparan con gel y comprimidos. No hubo diferencias significativas cuando se compararon la crema y el anillo entre sí.

El anillo vaginal de estrógeno fue significativamente más efectivo que el placebo para reducir los siguientes síntomas de atrofia vaginal: dispareunia, palidez, friabilidad, prurito y sequedad. Comparados con el anillo y el placebo, los comprimidos de estrógeno vaginal fueron significativamente más efectivos para reducir los síntomas de dispareunia, polaquiuria, sequedad, y ardor y prurito. Cuando se comparó con el gel hidratante, la crema vaginal de estrógeno fue significativamente más efectiva para reducir la sequedad vaginal, humedad vaginal, volumen del líquido vaginal y elasticidad. Cuando se comparó el anillo con la crema no hubo diferencias significativas.

Comparada con los comprimidos (17B-estradiol), la crema (estrógeno equino conjugado) fue el único tratamiento en el que se informaron efectos adversos significativos (hemorragia uterina, dolor de las mamas y dolor perineal). Estos resultados deben observarse con cautela ya que están basados en los resultados de dos ensayos. Aunque no fueron estadísticamente significativos, hubo casos de hiperplasia y sobrestimulación del endometrio en los grupos de anillo, de crema (EEC) y de comprimidos (17B-estradiol). Lo anterior plantea la interrogante de si las mujeres necesitan protección progestogénica por más de seis meses contra una posible absorción vaginal del estrógeno administrado mediante el anillo, la crema o los comprimidos. Esta interrogante no se puede responder a partir de los datos disponibles en este momento. También hubo dos casos (2%) de hiperplasia (atípica) en el único ensayo cruzado (crossover) de la revisión (Barentsen 1997)). Ambos casos de hiperplasia ocurrieron en la secuencia crema (estriol) seguida de anillo. Para el metanálisis se utilizaron los resultados que se presentaron en las 12 primeras semanas, debido a que fue un ensayo cruzado (crossover). No fue posible determinar, a partir del ensayo, la etapa en que ocurrieron los casos de hiperplasia, por lo que estos resultados no se incluyeron en el metanálisis.

Seis ensayos analizaron los niveles séricos de estradiol. Estos niveles indican la absorción sistémica de estradiol sérico. Los resultados mostraron un nivel más alto de estradiol (dentro del rango postmenopáusico), que fue estadísticamente significativo, en el grupo de crema de estrógeno equino conjugado en comparación con el grupo de comprimidos de estradiol y en el grupo de comprimidos de estradiol en comparación con el grupo de anillo. Se informó que el estriol en crema es el único estrógeno en crema que no se absorbe de forma sistemática. (Vooijs 1995) aunque no existen datos en esta revisión para apoyarlo. El único ensayo que comparó la crema de estriol con el anillo no consideró la absorción sistémica como una medida de resultado (Barentsen 1997)).

Esta revisión comparó diferentes tipo de estrógeno en crema; cinco ensayos compararon el estrógeno equino conjugado con otros tratamientos, un ensayo comparó la crema de estriol con el anillo y un ensayo comparó la crema de dienestrol con el gel. Actualmente la crema de dienestrol se ha retirado de todo el mundo (Anonymous 2001). El estrógeno equino conjugado también se ha retirado de Nueva Zelanda y Australia (Roberts 2003), comunicación personal) aunque no se ha proporcionado la razón.

Se hace difícil comparar la aceptabilidad de los participantes entre los grupos del anillo, de la crema y de los comprimidos, ya que la crema y los comprimidos son menos aceptables debido a la administración diaria en comparación con el anillo, que se inserta al comienzo del período del tratamiento. El anillo parece ser más aceptado debido a su administración y la facilidad de su uso. La aceptabilidad del tratamiento, a su vez, afecta finalmente los resultados del tratamiento en cuanto a niveles de participación, eficacia y seguridad.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Estos resultados se deben aplicar en el contexto de mejoría de los síntomas de la atrofia vaginal. Las preparaciones intravaginales de estrógeno en forma de cremas (la crema de dienestrol se retiró de todo el mundo y el estrógeno equino conjugado se retiró de Nueva Zelanda y Australia), los pesarios, los comprimidos y el anillo liberador de estradiol parecen ser efectivos para los síntomas de atrofia vaginal, pero hay muy pocos ensayos que los comparan con placebo. Hay pocos ensayos donde la comparación es placebo. El anillo vaginal de estradiol se considera como una forma alternativa efectiva y práctica con respecto a las cremas, los pesarios y los comprimidos.

Las mujeres que utilizan las preparaciones intravaginales de estrógeno que presentan sangrado postmenopáusico deben someterse a una investigación endometrial.

Se recomienda que las mujeres con útero utilicen protección progestogénica adicional cuando usen crema de estrógeno equino conjugado si la dosis administrada provoca la absorción sistémica del estrógeno (frecuentemente asociado con dosis de estradiol mayores de 0,5 mg diarios).

No se recomienda el cribaje (screening) endometrial en mujeres que utilizan crema de estrógeno equino conjugado en dosis que causen absorción sistémica y que estén asintomáticas (es decir, sin hemorragia vaginal).

Implicaciones para la investigación

Aunque esta revisión comparó muchos de los tratamientos para la atrofia vaginal, no analizó los efectos del tratamiento a largo plazo. Esta revisión sería más útil si el tratamiento se evaluara durante un período prolongado, por ejemplo uno a dos años, para investigar la respuesta endometrial al tratamiento. Se necesitan ensayos adicionales que proporcionen datos a largo plazo.

Se debe investigar la indicación de una protección progestogénica adicional durante más de seis meses contra la absorción del estrógeno equino conjugado, ya que no existen datos disponibles hasta el momento. Tampoco existen datos acerca del efecto de las dosis y la frecuencia del uso para mantener los efectos vaginales beneficiosos.

Se deben realizar investigaciones adicionales acerca de las preparaciones intravaginales de estrógeno versus placebo.

Todos los ensayos futuros acerca de la administración intravaginal de estrógeno deben investigar los niveles séricos de estradiol.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a los miembros de la Oficina Editorial del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales que brindaron apoyo en todas las etapas de la revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

No existe ningún conflicto de interés.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAyton 1996 
MethodsRandomisation on a 2:1 basis, via a random number generating computer programme using sequential envelopes (sealed, opaque) at each trial centre.
Participants not blinded. Pathologist blinded.
Multi-centre (3), parallel design.
Number of women randomised: n=194
Number of women analysed: n=176 (ITT), n=166 (PP).
Number of withdrawals:n=18
Estring group: 9 due to adverse experiences;nausea, headache, abdominal pain, backache, urinary infection, vulval discomfort, candida, and vaginal bleeding, 2 women: ring fell out.
Premarin group: 7 (5 women due to abdominal and pelvic discomfort, backache, premenstrual syndrome symptoms, breast discomfort and
candida and 2 lost to follow up .
Power calculation reported and analysis by intention to treat and per protocol analysis.
Source of funding: Pharmacia 
ParticipantsInclusion criteria: Postmenopausal, Symptoms of urogenital atrophy (vaginal dryness with or without dyspareunia, pruritus, dysuria and or urgency and signs of atrophic vaginitis, including pallor, petechiae, friability and or dryness)
Age: 36-86 years (mean age 59)
Source of participants: Response to advertisement.
Exclusion criteria:history of hysterectomy, bilateral oophorectomy, hormone dependant neoplasia, vaginal bleeding after the initial progestogen challenge test or of unknown origin, sex hormone treatment in the proceeding 3 months, grade II-III vaginal prolapse, thrombo-embolic disease and liver disease.
Location: Sydney and Melbourne, Australia 
InterventionsTreatment: Ooestradiol vaginal ring (Estring), inserted high in the vagina by the investigator at the inclusion visit with instructions to remain insitue continuously for 12 weeks. Women were allowed to remove the ring for a short time if coitus desired. Ring: silicone core contains 2mg of micronised 17B ooestradiol, uniform sustained release of 5-10mcg per 24 hours of ooestradiol for 3 months.
Control: 0.625mg conjugated equine ooestrogen (Premarin) cream vaginally graduated applicator used to insert 1G of every night for 3 weeks followed by one week free of treatment, repeating this four week cycle twice to produce a total of 12 weeks treatment.
Duration: 12 weeks 
OutcomesEfficacy: cure and response rate, maturation value and vaginal pH
Safety: vaginal and vulval irritation/ulceration, intercurrent vaginal bleeding
Acceptability: adherence to treatment, discomfort, acceptance of treatment delivery 
Notes 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyBarentsen 1997 
MethodsWomen were allocated to one of two treatment schedules via a central randomisation list.
Open label, crosover design with single blinding for cytological evaluation.
Number of women randomised: n= 168
Number of women analysed n=165
Number of withdrawals: n=27
11 in ring group, 16 in cream group, reasons included; protocol violations such as wrong inclusion, interruption of treatment, later visits than allowed, premature withdrawal from treatment and miscellaneous reasons such as itching, eczema, allergic reaction (2 ring women, 3 cream women) and one woman lost ring.
Power calculation for sample size reported and intention to treat analysis performed for some outcomes.
Source of funding: Pharmacia 
ParticipantsInclusion criteria: 2 years after spontaneous or surgical menopause (bilateral oophorectomy) and symptoms of atrophic vaginitis including vaginal dryness.
Age: not stated
Source of participants: Clinics in 12 centres
Exclusion criteria: Known contra-indications or precautions for ooestrogen therapy and women with sex hormone treatment during last 3 months.
Location: Netherlands 
InterventionsTreatment: oestradiol ring (Estring) containing 2 mg micronized 17B oestradiol with a constant release of 7.5 mcg oestradiol/24 hours for 90 days.
Control: Estriol cream (Synapause) containing 1mg estriol/g of cream 0.5mg daily for 2 weeks followed by maintenance dose 0.5 mg 3 times a week.
Duration: 3 months + 3 months (first period data only used) 
OutcomesEfficacy: maturation value, vaginal pH, cured or improved symptoms, responders (parabasal cells decreased >25%)
Safety: adverse events, vaginal irritation
Acceptability: administration form, preference 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyBygdeman 1996 
MethodsOpen label randomisation method
Single centre, parallel group design, no blinding.
Number of women randomised: n=40
Number of women analysed: n=39
No power calculation given and analysis not by intention to treat
Source of funding:not stated 
ParticipantsInclusion criteria: Postmenopausal women complaining of vaginal dryness, natural menopause oophorectomy.
Age: 43-76 (mean 58.3 years)
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: hormonal dependant tumours, known or suspected other serious diseases, abnormal genital bleeding, past history of active thromboembolic disorder, vaginal infection, HRT in last 3 months, vaginal use of douche or lubricant.
Location: Sweden 
InterventionsTreatment: a non-hormonal local bio adhesive vaginal gel composed of purified water enmeshed in a carbomer-polycarbophil system (replens) one vaginal application three times a week for 3 months.
Control: an ooestrogenic cream (0.01%);Dienoestrol (Cilag), 0.5 mg daily for 2 weeks then 3 times a week for 3 months.
Duration: 3 months 
OutcomesEfficacy: vaginal pH, vaginal dryness index, pruritis, dyspareunia, overall feeling
Safety: adverse events 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyCasper 1999 study 1 
MethodsMethod of randomisation not stated.
Open label, parallel design, multicentre (14) participants randomised 2:1 ratio. Pathologists blinded.
Number of women randomised: n=219 (Estring 147, pessaries 72)
Number of women analysed: n=190/171(ring 116, pessary 55)
Number of withdrawals:n=29 (ring 19, suppository 10). 19 more women excluded (ring 12, suppository 7)
Reasons for withdrawal: not stated
No power calculation.
No intention to treat analysis.
Source of funding: Pharmacia and Upjohn 
ParticipantsInclusion criteria: At least 2 years after spontaneous or surgical menopause presenting with one or more: signs and symptoms of atrophic vaginitis due to ooestrogen deficiency, pruritus vulvae, dyspareunia, dysuria, urinary urgency; on examination; petechiae, friability or vaginal dryness.
Age: not stated
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: if received sex hormone therapy within previous 3 months, or had severe hepatic or renal diseases, ooestrogen dependant neoplasms and urinary tract infections despite antibiotics, or had endometrial thickness > 5mm or vaginal ulceration, irritation or bleeding from causes other than epithelial atrophy.
Location: Austria, Switzerland, Germany 
InterventionsTreatment: oestradiol releasing silicone ring (Estring) core containing 2 mg 17B-oestradiol releasing 7.5 mcg/24 hours for 90 days.
Control: oestradiol pessary 0.5 mg (Ovestin).
Duration: 3 months 
OutcomesEfficacy: vaginal pH, response
Acceptability
Adverse events 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyCasper 1999 study 2 
MethodsMethod of randomisation: not stated
Double blind, parallel design, placebo controlled.
Number of participants: randomised:n=84
Number of participants analysed: n=67 (33 in ring group and 34 in placebo group)
Number of withdrawals: 4 participants excluded due to protocol violation (3 in ring group and 1 in placebo group). 13 withdrawals due to participant request (6 in ring group and 4 placebo group), adverse events (1 case of profuse eczema in placebo group), lack of efficacy (1 case in placebo group) and abandonment (1 case in oestradiol group).
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: Pharmacia and Upjohn 
ParticipantsInclusion and exclusion criteria as per study 1
Location: Germany 
Interventionsoestradiol releasing silicone ring (Estring) per study 1.
Control: placebo ring 
OutcomesEfficacy: maturation value, vaginal pH, endometrial thickness, freedom of symptoms (dyspareunia, pallor, petechiae, friability, vaginal dryness) 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyDessole 2004 
MethodsMethod of randomisation: not stated
Double blind, placebo controlled. Number of participants randomised: n=88
Number of participants analysed: n=88
Number of withdrawals: 4 in treatment group and 7 in placebo group (discomfort experienced: 2 in treatment and 2 in placebo group, localized adverse reactions (burning and itching) 2 in treatment group and one in placebo group; and 4 in the control group did not benefit from therapy.
Power calculation and intention to treat analysis performed.
Source of funding: not stated 
ParticipantsInclusion criteria: Participants presented with symptoms and signs of urinary stress incontinence, vaginal atrophy, and histories of recuuent urinary tract infections. None had recieved oestrogen before the study.
Age: 54-62 years
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: women with anatomical lesions of the urogenital tract, such as uterovaginal prolapse, cystocele, and rectocele of grade II or III, presence of severe systemic disoders, thromoembolic diseases, bilary lithiasis, previous breast or uterine cancer, abnormal uterine bleeding, and body mass index of 25 /kg/m or higher
Location: Sardinia 
InterventionsTreatment: Intravaginal oestradiol ovules (1 mg) once daily for 2 weeks and then 2 ovules once weekly for 6 months
Control: placebo vaginal ovules same regimen
Duration: 6 months 
OutcomesEfficacy: vaginal dryness, dyspareunia, vaginal pH, KPI of vaginal epithelium 
Notes 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyDugal 2000 
MethodsRandomisation method not stated.
Parallel, multi centre, single blinded study.
Number of women randomised: n=96
Number of women analysed: n=85
Number of withdrawals: n=11
(6 women in the tablet group; 3 adverse events (paraesthesia, leukorrhoea, endometrial disorder), 2 non-compliance, 1 medical problems (hypothyroidism)
5 women in the vagitories group (2 treatment ineffective, 2 did not attend clinic visits, 1 personal problem)
Power calculation for sample size performed and analysis by intention to treat.
Source of funding: Nova Nordisk Pharmaceutical 
ParticipantsInclusion criteria: Women with signs and symptoms of vaginal atrophy and did not require systemic oestrogen therapy for treatment of vasomotor symptoms or prophylaxis of osteoporosis and had not experienced vaginal bleeding for 1 year.
Age: 50-70 years
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: Women who had taken systemic or vaginal oestrogens within 6 months of the study, history of breast or endometrial cancer, abnormal genital bleeding, acute thrombophlebitis or thromboembolic disorders associated with previous oestrogen use or current urinary or vaginal infection.
Location: Norway 
InterventionsTreatment: oestradiol vaginal tablet 25mcg 17B oestradiol.
Control: estriol vagitories (0.5mg estriol) once daily for 2 weeks and twice weekly thereafter.
Duration: 6 months 
OutcomesEfficacy: vaginal dryness, maturation
Safety: adverse effects
Acceptability: leakage of medicine, requirement of sanitary wear, ease of use, hygenic. 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyEriksen 1992 
MethodsRandomisation method not stated.
Placebo controlled, double blinding.
Number of centres: not stated
Number of women randomised: n=164 (81 treatment 83 placebo)
Number of women analysed: n=154
Number of withdrawals: n=10 (6 in tablet group and 4 in placebo)
Reasons for withdrawal:aggravation of lichen sclerosis, dysuria, attack of anxiety, disliked the administration form, vaginal bleeding, slight depression, aggravation of articular pain, no effect of treatment, pain in the outer genital region.
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: not stated. 
ParticipantsInclusion criteria: women suffering from vaginal symptoms related to post-menopausal atrophy.
Age: 45-70 years
Source of participants: outpatients
Exclusion criteria: history of cancer or thromboembolic episodes, vaginal bleeding of unknown origin, pregnancy, oestrogen treatment for the duration of at least one month before participation.
Location: Denmark 
InterventionsTreatment: 25 mcg 17B-oestradiol tablet (Vagifem) once daily for 2 weeks, then twice a week for 10 weeks.
Placebo: once daily for 2 weeks then twice a week for 2 weeks.
Duration: 3 months. 
OutcomesEfficacy: moderate-severe symptoms of vaginal atrophy; dryness, itching and burning, dyspareunia).
Safety: adverse events. 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyFoidart 1991 
MethodsRandomised to control or placebo group according to randomisation code. Parallel group design with double blinding at 2 centres.
Number of women randomised: n=109 (56 to treatment 53 to placebo)
Number of withdrawals: not stated.
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: not stated. 
ParticipantsInclusion criteria: moderate to severe urogenital and systemic postmenopausal complaints and follicle stimulating and ooestradiol (E2) serum levels within postmenopausal range, last menses one year prior to treatment, score at least 6 points on UGI (urogenital scale) and 20 on KI (Kupperman Index).
Age: 32-66 (mean 54.9)
Exclusion criteria: not stated
Location: Belgium 
InterventionsTreatment: vaginal suppository containing 3.5mg oestriol (E3) or placebo, twice weekly for 3 weeks followed by one suppository weekly for 6 months.
Duration: 6 months 
OutcomesEfficacy: UGI score, vaginal pH
Safety: change in endometrium 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyGarcia Lara 1993 
MethodsRandomisation not specified, list used consecutive numbers. Double blinding, single centre, parallel group design.
Number of women randomised: n=30
Number of women analysed: n=26
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: not stated 
ParticipantsInclusion criteria: >1 year menopausal symptoms, vasomotor instability.
Age: 43-47 years (mean 45)
Source of participants: hospital clinic
Exclusion criteria: no vasomotor instability, psychiatric illness, oral contraceptives or hormonal treatment within 4 months of trial commencement.
Location: Mexico 
InterventionsTreatment: vaginal ovules of oestradiol 3.5 mg . First 3 weeks 2 per week and remainder 1 per week.
Control: placebo
Duration: 4 months 
OutcomesEfficacy: Improvement in symptoms (none or light) 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyHenriksson 1994 
MethodsOpen, parallel-group, single blinded comparative trial with active control, randomised in the proportions 2:1.
Number of centres: 9
Number of women randomised: n=165
Number of women analysed: n=146
Number of withdrawals:n=19
8 women withdrew before 12 weeks treatment (6 in the ring group and 2 in the pessary group). In two cases the ring fell out, and in four the ring was taken out due to adverse effects (fever, pain, pruritus, urticaria, impaired asthma, and too short vagina). In the pessary group one woman was lost and one refused to take pessaries due to burning mucosa and disturbed sleep. One woman from the ring group was excluded from per protocol analysis because of wrong randomisation; 4 excluded due to loss of ring before visit 3. In pessary group; 6 excluded from per protocol analysis at visit 3; one had taken hormonal treatment after visit 2, 5 had forgotten to take pessaries before visit 3, 3 women were excluded from per protocol analysis at visit 2, 2 had not taken all pessaries prescribed, and one taken pessaries without removing plastic wrapping.
Power calculation for sample size performed and analysis by intention to treat 
ParticipantsPostmenopausal women at least 2 years after spontaneous or surgical ( bilateral oophorectomy) menopause, complaining of ooestrogen deficiency symptoms of atrophic vaginitis, signs of atrophic vaginal mucosa.
Age: 45-80 years(mean 59)
Source of participants: centres
Exclusion criteria: ooestrogen dependant neoplasia, abnormal vaginal bleeding of unknown origin, acute or chronic liver disease, acute intermittent porphyria, thromboembolic disease, sex hormone treatment during proceeding 3 months, uterovaginal prolapse(grade II to III) and significant bacteruria.
Location: outpatients; 4 in Sweden, 3 in Finland and 2 in Denmark 
InterventionsTreatment: silicone rubber vaginal ring (silastic) containing 2mg of micronized 17B-oestradiol releasing 6.5 to 9.5 mcg per 24 hours over a 3 month period.
Control: vaginal pessaries(Ovesterin) 0.5 mg estriol daily for 3 weeks. weeks 4-12; one pessary twice weekly.
Duration: 3 months 
OutcomesEfficacy: cured/improved subjects symptoms, physician assessment of mucosa, maturation value, vaginal pH
Safety: adverse events, withdrawals, adherence
Acceptability: administration form, sexual discomfort, no other discomfort 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyLose 2000 
MethodsRandomisation by central office using numbers sequentially, no blinding, parallel design, multicentre (27).
Number of women randomised: n=254
Number of women analysed: n=251 (134 ring, 117 pessary)
Number of withdrawals: n=8 (5 in ring group and 3 in pessary group due to adverse events)
Power calculation for sample size performed and analysis by intention to treat.
Source of funding: Pharmacia and Upjohn 
ParticipantsInclusion criteria: women who report with one bothersome lower tract symptom appearing at least 2 years after spontaneous or surgical postmenopause.
Age: 66 (mean)
Source of participants: 26 clinics of practicing gynaecologists and one outpatient department.
Exclusion criteria: known or suspected ooestrogen dependant neoplasia ovarian or mammary, ovarian or corpus uteri malignancies, vaginal bleeding of unknown origin, clinically significant disease, acute or intermittent porphyria, uterovaginal prolapse of grade II or III, sex or hormone treatment within last 6 months, previous participation in clinical trials within 3 months prior to inclusion, signs of vaginal irritation other than atrophy derived or signs of vaginal ulceration.
Location: Denmark 
InterventionsTreatment: oestradiol releasing vaginal ring (Estring) with constant release of 7.5 mg ooestradiol per 24 hours for 3 month period.
Control: Oestriol vaginal pessaries (Ovestin) 0.5 mg daily for 3 weeks, followed by one pessary every second day for the rest of the 24 week period 
OutcomesEfficacy: urgency, frequency, urge incontinence, stress incontinence, nocturia, dysuria, vaginal dryness, dyspareunia
Safety: adverse events.
Acceptability: assessment of administration 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyManonai 2001 
MethodsOpen label, randomised, no blinding.
Number of women randomised: n= 53 (27 tablet, 26 cream)
Number of women analysed: n=48
Number of withdrawals: n=5 (tablet group; 2 due to concerns about hormonal contents and one due to vaginal bleeding) (cream group; 2 due to pelvic discomfort).
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: not stated 
ParticipantsInclusion criteria: Healthy, natural postmenopausal, urogenital symptoms, periods ceased for 1 year.
Age: 45-70
Source of participants: menopause clinic.
Exclusion criteria: pathology of urogenital tract, marked cystoceles or urethrocystoceles (bladder herniation into vaginal canal), symptoms of detrussor instability, presence or history of liver or renal disorders and prior use of sex hormone within 6 months of study.
Location: Bangkok 
InterventionsTreatment: oestradiol vaginal tablet (25mcg) daily for 2 weeks and then once a week for 10 weeks.
Control: Conjugated ooestrogen cream 0.625mg daily for 2 weeks and then 1 g twice per week for 10 weeks.
Duration: 3 months 
OutcomesEfficacy: KPI index (karyopyknotic), maturation value, endometrial thickness, vaginal health index, vaginal pH, symptoms of vaginal atrophy (dryness, burning/pain, dyspareunia, frequency, nocturia, stress incontinence).
Safety: endometrial proliferation, plasma oestradiol levels
Acceptability: satisfaction, adherence to treatment, pelvic discomfort 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyNachitigall 1994 
MethodsRandomisation method not stated.
Open label, single centre, parallel design, participants not blinded.
Number of women randomised: n=30
Number of women analysed: n=30
Number of withdrawals: not stated
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: Columbia labs 
ParticipantsInclusion criteria: > 1 year past last menstrual period, not on hormone therapy, cancer free and experiencing vaginal discomfort or dyspareunia.
Age: not stated
Source of particpants: not stated
Exclusion criteria: not stated
Location: not stated 
InterventionsTreatment: non-hormonal local bio adhesive vaginal moisturizer (replens) 3 times per week.
Control: Premarin cream (conjugated ooestrogen vaginal cream containing 0.625 mg/g) 2 g every day.
Duration: 12 weeks 
OutcomesEfficacy: vaginal moisture, fluid volume, elasticity, pH 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyNachtigall 1995 
MethodsWomen were randomly assigned in a 2:1 ratio using separate computer generated randomisation lists.
Open-label, multi-centre (10), parallel group design with single blinding (assessor, cytology).
Number of women randomised: n=196
Number of women analysed: n=192 (126 ring, 66 cream)
Number of participants completed 12 week follow up : n=173 (113 in vaginal ring group and 60 in cream group)
Number of withdrawals: n=23, 16 from the vaginal ring group and 7 from the vaginal cream group.
Reasons for withdrawal: in vaginal ring group were adverse events (5), protocol violation (4), unwilling to continue (3), other reasons (4); and in the vaginal cream group, protocol violation (5), unwilling to continue (1), and other reasons (1)
Power calculation for sample size reported and intention to treat analysis performed for some outcomes.
Source of funding: Pharmacia 
ParticipantsInclusion criteria: naturally menopausal for at least a year, oophorectomized 1 year or more or post hysterectomy (with one or both ovaries remaining; 55 years or older; FSH level of at least 40 mIU/mL; have symptoms of vaginal dryness, one or more signs (pallor, petechiae, friability, or lack of vaginal moisture).
Source of participants: not given
Exclusion criteria: allergy or contra-indication to ooestrogen use; gonadal hormone treatment within the previous 3 months; investigational drug use within 30 days, bleeding after the progestogen challenge; evidence of endometrial stimulation by pelvic sonography; known or suspected ooestrogen dependant neoplasms; abnormal vaginal bleeding of unknown origin; acute or chronic liver disease; acute intermittent porphyria; history of thrombophlebitis; thrombosis; thrombo-embolic disorder; or cerebral stroke; history of genital warts; or grade 2 or 3 uterine prolapses extending to or beyond the introitus.
Location: U.S.A. 
InterventionsTreatment: oestradiol vaginal ring (Estring) 7.5mcg of oestradiol per 24 hours inserted for 12 weeks followed by a 3 week period of no medication.
Control: Conjugated ooestrogen vaginal cream (Premarin) contains 0.625mg/g conjugated equine ooestrogen, 2g three times weekly for 12 weeks followed by a 3 week period of no medication
Duration: 15 weeks 
OutcomesEfficacy: improvement in vaginal atrophy > 25% reduction in cells:basal/parabasal and intermediate, physician evaluation, vaginal pH, participant assessment.
Safety: end tissue response, challenge test, sonography, end biopsies and adverse events.
Acceptability: product comfort, ease of use and overall rating, adherence to treatment 
Notes 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyRioux 2000 
MethodsOpen label, parallel, multi centre (6 centres) study. women randomised using a predetermined, computer generated scheme. No blinding.
Number of women randomised: n=159 (80 tablets 79 cream)
Number of women analysed: n=126 (72 tablets and 54 cream)
Number of withdrawals: n=33 (8 in tablet group; 4 due to adverse effects, 2 due to non-compliance, 1 withdrawal of consent, 1 E2 level did not meet criteria)(25 in cream group; 14 due to adverse effects, 8 non-compliance, 2 messy application of cream and 1 E2 level did not meet eligibility criteria).
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: Novo Nordisk Pharmaceutical 
ParticipantsInclusion criteria: intact uteri and two or more vaginal symptoms (dryness, soreness, or irritation) rated as moderate to severe. 1 year past menopause and have serum E2 concentrations of 30pg/ml (110pmol/L) and FSH 40IU/L or more.
Age: 42-85 years(mean 57)
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: known or suspected breast cancer, ooestrogen dependant neoplasia, positive or suspicious mammogram results or any systemic malignant disease, abnormal vaginal bleeding, uterine bleeding of unknown cause or history of thrombolytic disorder. During 3 months prior to study woman were not to have received hormone therapy.
Location: Canada 
InterventionsTreatment: 17B oestradiol vaginal tablets (25 mcg) (Vagifem) once daily for 2 weeks, then once a week.
Control: Conjugated equine ooestrogen cream(Premarin) 2g daily( equivalent to 1.25 mg conjugated equine oestrogens) for 21 days, withheld treatment for 7 days, and then repeated regimen.
Duration: 6 months 
OutcomesEfficacy: dryness, irritation and soreness
Safety: adverse events, plasma oestradiol levels
Acceptability: ease of administration 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudySimunic 2003 
MethodsMulticentre double blind placebo controlled Women randomised by the method of random number generator.
Number of women randomised: n= 1612 (treatment group n = 828 placebo group n = 784) Number of women analysed: n=1567.
Number of withdrawals: n= 45 (11 failure of favorable effects, 10 due to side effects, 19 fear of cancer, 5 in placebo group ? reason)
No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: not stated 
ParticipantsInclusion criteria: Urogenital complaints with at least 1 year's history of postmenopause. The women should not have been subjected to any oestrogen replacement treatment for at least 6 months.
Age: 51-66 years
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: any systemic disease or infection, suspected or proven malignant disease, unexpected uterine bleeding, previous hysterectomy or surgical correction for genuine stress urinary incontinence, or acute urogynecological infection. Location: Croatia 
InterventionsTreatment: 25 ug of micronized 17b-oestradiol (Vagifem) vaginal tablet.
Control: placebo vaginal tablet
Duration: Women were treated once a day over a period of 2 weeks, and then twice a week for the remaining 12 months. 
OutcomesEfficacy:burning, recurrent vaginitis, petechiae, dyspareunia, vaginal atropy Safety: serum oestradiol, adverse events.
Acceptability: sucess (patient and physican) 
Notes 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudySperoff 2003 
MethodsDouble blinded, multicentre (35 centres). Randomisation schedule generated with the SAS ProcPlan. Randomized in blocks of six to 13 weeks of treatment.
Number of women randomised: n=333
Number of women analysed: n=325
Number of withdrawals: n=8 women who failed to provide post baseline data. Power calculation and intention to treat analysis performed.
Source of funding: Warner Chilcott, a division of Galen Holdings PLC. Dr Speroff owns stock in the company 
ParticipantsInclusion criteria: A postmenopausal woman, with or without a uterus who had had at least seven moderate to severe hot flushes a day or an average of at least 56 moderate to severe vasomotor symptoms per week for the 2 weeks before randomisation. In addition, a woman with a uterus was required to have amenorrhea for more than 12 months before randomisation; if she had amenorrhea for less than 12 months but at least 6 months , she was also required to have a folicle stimulating hormone of at least 40 IU and an E2 level of no more than 20 pg/mL. A woman was also eligible if she had a hysterectomy and bilateral oophorectomy performed more than 6 weeks before randomisation.
Age: Mean age 51.7 years
Source of participants: not stated
Exclusion criteria: past or current thromboembolic disorder, or cerebrovascular accident; endometriosis; allergy or intolerance to previous HRT, including past or current oestrogen dependant neoplasia; abnormal uninvestigated vaginal bleeding within 6 months of randomization; and known or suspected pregnancy. Previous treatment with any of the following was also reason for exclusion: oestrogen, progestogen, androgen, or systemic corticosteriods by the oral route within 8 weeks of screening, by transdermal or buccal delivery within 4 weeks of screening, or by injection within 6 months of screening; hormone pellets or implants inserted within the previous 5 years or an implant removed within the last 3 months; unopposed ERT for 6 months or more in the woman with an intact uterus; or selective oestrogen receptor modulators within 8 weeks of screening.
Location: USA 
InterventionsTreatment: Vaginal ring delivering 50ug/day of E2 (n=113) or 100 ug/day of E2 (n=112).
Control: placebo ring (n=108).
Duration: 13 weeks 
OutcomesEfficacy: maturation index, vaginal dryness.
Acceptability: overall satisfaction 
Notes 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyWeisberg 2000 
MethodsOpenlabel, parallel, 2:1 distribution. Computer generated program allocation. Opening sequential envelopes. Single blinding by independent cytopathologist.
Number of women randomised: n=185
Number of women analysed: n=146
Number of withdrawals: n=39 (32 ring; 15 due to adverse effects, 7 tablet; 2 due to adverse effects tablets. No power calculation and no intention to treat analysis.
Source of funding: Pharmacia and Upjohn 
ParticipantsInclusion criteria: 2 years postmenopausal with significant symptoms or objective signs of urogenital atrophy (vaginal dryness, genital pruritus, dyspareunia, dysuria, urinary frequency, urgency or nocturia, have an endometrium equal or less than 5mm thickness on USS and a negative progestogen challenge test .
Exclusion criteria: hysterectomised or significant uterine prolapse, received hormonal treatment within previous 3 months, experienced bleeding after the progestogen challenge test or had vaginal bleeding of unknown origin. Women with clinically significant hepatic or kidney disease, acute or intermittent porphyria or a confirmed history of throm-embolic disease.
Age: 46-81 years
Source of participants: clinics and advertisements in the local press.
Location: Australia 
InterventionsTreatment: oestradiol vaginal ring:containing 2mg micronised 17B oestradiol releasing 8 mcg per 24 hours-equally 0.7 mg over 3 months.
Control: vaginal tablet (Vagifem) a mucoadhesive tablet with an applicator for insertion containing 25 mcg of 17B oestradiol, one tablet daily for 2 weeks and twice weekly as maintenance from week 3-48 
OutcomesEfficacy: subjective assessment of symptoms.
Safety: Plasma oestradiol levels. 
Notes 
Allocation concealmentA – Adequate 


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Akrivis 2003 Not randomised 
Chakravorty 1998 No control or placebo group 
Chompootaweep 1998 Study only 2 months in length, review protocol states studies should be 3 months or longer 
Cicinelli 2003 Comparing placement in vagina 
Dyer 1982 Dose response study 
Heimer 1992 Not long enough follow up 
Henriksson 1996 No comparison group 
Holmgren 1989 Dose response study 
Marx 2004 oral estrogen 
Mattsson 1983 Controlled clinical trial 
Mattsson 1989 Study only 9 weeks in length 
Mazur 2005 Study only 4 weeks in length 
Mettler 1991 Dose response 
Nilsson 1992 Study only 4 weeks in length 
Plotti 1994 Controlled clinical trial 
Raymundo 2004 No randomisation 
Tolino 1990 Outcomes not relevant 
Vartiainen 1993 Randomisation not mentioned 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Quality table
Study IDRandomisation methodDesignAllocation(score)BlindingIntention to treatPower calculationComplete follow upGroups balancedFunding
Ayton 1996 Randomisation on a 2:1 basis, via a random number generating computer programme using sequential envelopes(sealed, opaque) parallel
multicentre 
Single
(pathologist) 
yes yes 18 (9%)withdrawals from 194 women randomised (11 ring 7 cream) yes Pharmacia 
Barentsen 1997 central randomisation list crossover, multicentre single yes yes 27 (16%) withdrawals from 168 women randomised (11 ring, 16 cream) not stated Pharmacia 
Bygdeman 1996 Open label randomisation parallel, single centre no no no 1 withdrawal from 40 women randomised not stated not stated 
Casper 1999
(study 1) 
2:1 ratio, open label parallel, multicentre Single (pathologist) no no 29 (13%) withdrawals from 219 randomised (19 ring, 10 suppository) not stated Pharmacia & Upjohn 
Casper 1999(study 2) not stated parallel, multicentre double yes no 17 (14%) withdrawals from 84 women randomised(10 ring, 7 placebo) not stated Pharmacia & Upjohn 
Dessole 2004 not stated parallel, single centre Double blind placebo controlled yes yes withdrawals followed up (4 in treatment group and 7 in placebo group) yes not stated 
Dugal 2000 not stated parallel, multicentre single yes yes 11(11%) withdrawals from 96 women randomised( 6 tablet, 5 vagitories) yes Nova nordisk pharmaceutical 
Eriksen 1991 not stated parallel double no no 10(6%) withdrawals from 164 women randomised(6 tablet, 4 placebo) yes not stated 
Foidart 1991 randomisation code parallel double no no not stated yes not stated 
Garcia Lara 1993 List used consecutive numbers parallel double no no 4(15%) withdrawals from 30 patients randomised. not stated not stated 
Henriksson 1994 Randomised 2:1 open, parallel Single yes yes 19 withdrawals(11%) from 165 women randomised (11 ring 8 pessary) yes pharmacia 
Lose 2000 central office using numbers sequentially parallel,multicentre no yes yes 8(3%) withdrawals from 254 randomised(5 ring 3 pessary) yes parmacia & upjohn 
Manonai 2001 open label parallel no no no 5(9%) withdrawals from 53 women randomised(3 tablet, 2 cream) yes not stated 
Nachitigal 1994 not stated parallel, single centre no no no no withdrawals not stated not stated 
Nachitigal 1995 randomly assigned in a 2:1 ratio using separate computer generated randomisation lists parallel, multicentre Single (assessor, cytology) yes yes 23 (11%) withdrawals from 196 women randomised (16 ring, 7 cream) yes pharmacia 
Rioux 2000 predetermined, computer generated scheme open- label, parallel
(multicentre) 
no no no 33 (20%) withdrawals from 159 women randomised (8 tablet, 25 cream) yes Novo Nordisk










Novo Nordisk 
Simunic 2003 computer random number generated parallel multicentre Double blind placebo controlled no no 47 withdrawels, unclear which group and if any lost to follow-up yes not stated 
Speroff 2003 Computer generated SAS programme Parallel multicentre Double blind yes yes 8 withdrawels follow-up completed yes Warner Chilcott 
Weisberg
2000 
Randomisation on a 2:1 basis, computer generated program allocation,opening sequential envelopes Parallel, single centre Single (cytopathologist) no no 39 withdrawals (21%) from 185 women randomised (32 ring, 7 tablet). yes Pharmacia & Upjohn 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Ayton 1996{Solo datos publicados}
*Ayton R, Darling G, Murkies A, Farrell E, Weisberg E, Selinus I, et al. A comparative study of safety and efficacy of continuous low dose oestradiol released from a vaginal ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1996;103:351-8.

Barentsen 1997{Solo datos publicados}
*Barentsen R, van de Weijer PHM, Schram JHN. Continuous low dose estradiol released from a vaginal ring versus estriol vaginal cream for urogenital atrophy. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 1997;71:73-80.

Bygdeman 1996{Solo datos publicados}
*Bygdeman M, Swahn ML. Replens versus dienoestrol cream in the symptomatic treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women. Maturitas 1996;23:259-63.

Casper 1999 study 1{Solo datos publicados}
Casper F, Petri E. Local treatment of urogenital atrophy with an estradiol-releasing vaginal ring: a comparative and placebo-controlled multicenter study. International Urogynecology Journal 1999;10:171-6.

Casper 1999 study 2{Solo datos publicados}
Casper F, Petri E. Local treatment of urogenital atrophy with an estradiol-releasing vaginal ring: a comparative and placebo-controlled multicenter study. International Urogynecology Journal 1999;10:171-176.

Dessole 2004{Solo datos publicados}
Dessole S, Rubattu G, Ambrosini G, Gallo O, Capobianco G, Cherchi P, Marci R, Cosmi E. Efficacy of low-dose intravaginal estradiol on urogenital agining in postmenopausal women. Menopause 2004;11:49-56.

Dugal 2000{Solo datos publicados}
Dugal R, Hesla K, Sordal T, Aase KH, Lilleeidet O, Wickstrom E. Comparisons of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2000;79:293-7.

Eriksen 1992{Solo datos publicados}
*Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17B-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 1991;44:137-44.

Foidart 1991{Solo datos publicados}
Foidart J M, Vervliet J, Buytaert PH. Efficacy of sustained-release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complaints. Maturitas 1991;13:99-107.

Garcia Lara 1993{Solo datos publicados}
Garcia Lara E. Efficiency of vaginal ovules of estriol for treatment of symptoms of menopause [Eficacia y seguridad del uso de estriol, ovulos vaginales, en al tratamiento de sintomas menopausicos]. Investigacion Medica Internacional 1993;19:159-65.

Henriksson 1994{Solo datos publicados}
*Henrikson L, Stjerquist M, Boquist L, Alander U, Selinus I. A comparative multicenter study of the effects of continuous low dose estradiol released from a new vaginal ring versus estriol vaginal pessaries in postmenopausal women with symptoms and signs of urogenital atrophy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;171(3):625-32.

Lose 2000{Solo datos publicados}
Lose G, Englev E. Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2000;107:1029-34.

Manonai 2001{Solo datos publicados}
*Manonai J, Theppisai U, Suthutvoravut S, Udomsubpayakul U, Chittacharoen A. The effect of estradiol vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women: a comparative study. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2001;27(5):255-60.

Nachitigall 1994{Solo datos publicados}
Nachtigall L. Comparative study: Replens versus local estrogen in menopausal women. Fertility and Sterility 1994;61:178-80.

Nachtigall 1995{Solo datos publicados}
*Bachmann G, Notelovitz M, Nachtigall L, Birgerson L. A comparative study of a low-dose estradiol vaginal ring and conjugated estrogen cream for postmenopausal urogenital atrophy. Primary Care Update for Ob/Gyns 1997;4(3):109-15.

Nachtigall L. Clinical trial of the Estradiol vaginal ring in the U.S. Maturitas 1995;22 Suppl:43-7.

Rioux 2000{Solo datos publicados}
*Rioux J, Devlin C, Gelfand M, Steinberg W, Hepburn D. 17B Estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause: The Journal of the North American Society 2000;7(3):156-61.

Simunic 2003{Solo datos publicados}
Simunic V, Banovic I, Ciglar S, Jeren L, Pavicic Baldani D, Sprem M. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2003;82:187-97.

Speroff 2003{Solo datos publicados}
Speroff, L. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms. The American College of Obstetricians and Gynecologists 2003;102:823-34.

Weisberg 2000
Fraser I, Ayton R, Farrell L, O' Neil S, Weisberg E. Endometrial and vaginal effects of low-dose oestradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Data supplied by Dr Edith Weisberg, 2000. .


Akrivis 2003
Akrivis C, Varras M, Thodos A, Hadjopoulos G, Bellou A, Antoniou N. Action of 25 ug 17B-oestradiol vaginal tablets in the treatment of vaginal atrophy in Greek postmenopausal women; clinical study. Clinical Experimental Obstetrics and Gynecology 2003;4:229-223.

Chakravorty 1998
Chakravorty R, Chakravorty PS. Urogenital ageing in Indian postmenopausal women and choice of HRT. Abstracts of the 14th Annual meeting of the ESHRE, Goteborg 1998;13(Abstract Book 1):333-4.

Chompootaweep 1998
Chompootaweep S, Nunthapisud P, Trivijitsilp P, Sentrakul P, Dusitsin N. The use of two estrogen preparations (a combined contraceptive pill versus conjugated estrogen cream) intravaginally to treat urogenital symptoms in postmenopausal Thai women: A comparative study. Clinical Pharmacology Therapy 1998;64:204.

Cicinelli 2003
Cicinelli E, Di Naro E, De Ziegler D, Matteo M, Morgese S, Galantino P, et al. Placement of the vaginal 17 B -estradiol tablets in the inner or outer one third of the vagina affects the preferential delivery of 17B-estradiol towrads the uterus or periurethral areas, thereby modifying efficacy and endometrial safety. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2003;July:55-8.

Dyer 1982
Dyer G, Young O, Townend P, Collins W, Whitehead M, Jelowitz J. Dose related changes in vaginal cytology after topical conjugated equine oestrogens. British Medical Journal 1982;284(6318):789.

Heimer 1992
Heimer G, Englund D. Effects of vaginally administered oestriol on post-menopausal urogenital disorders: a cytohormonal study. Maturitas 1992;14(3):171-9.

Henriksson 1996
Henriksson L, Stjernquist M, Boquist L, Cedergren I, Selinus I. A one year multicenter study of efficacy and safety of a continuous, low dose, estradiol releasing vaginal ring in postmenopausal women with symptoms and signs of urogenital aging. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1996;174(1):85-92.

Holmgren 1989
Holmgren P, Lindskog M, von-Schoultz B. Vaginal rings for continuous low dose release of oestradiol in the treatment of urogenital atrophy. Maturitas 1989;11(1):55-63.

Marx 2004
Marx P, Schade G, Wilbourn S, Blank S, Moyer D, Nett R. Low dose (0.3 mg) synthetic conjugated estrogens A is effective for magnaging atrophic vaginitis. Maturitas 2004;47:47-54.

Mattsson 1983
Mattsson L, Cullberg G. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus suppository in postmenopausal women. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1983;62(5):397-401.

Mattsson 1989
Mattsson LA, Cullberg G, Eriksson O, Knutsson F. Vaginal administration of low-dose oestradiol-effects on the endometrium and vaginal cytology. Maturitas 1989;11:217.

Mazur 2005
Mazur D, Vens-Cappell B, Lohmann K, Breckwolt M. Fractionated use of a 17B estradiol cream for the treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women. Geburtsh Frauenheilk 2005;65:584-9.

Mettler 1991
Mettler L, Olsen P. Long term treatment of atrophic vaginitis with low dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas 1991;14(1):22-31.

Nilsson 1992
Nilsson K, Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency: A pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas 1992;15:121-7.

Plotti 1994
Plotti G, Gozzi G, Bobbio C, Giulianella G, Buttini G, Italiana P. Cetyltrimethylammonium naproxenate as vaginal douches in postmenopausal vulvovaginal distrophies. Minerva Ginecologica 1994;46(10):583-6.

Raymundo 2004
Raymundo N, Yu-Cheng B, Zi-yan H, Huey Lai C, Leung K, Subramaniam R, et al. Treatment of atrophic vaginitis with topical conjugated equine estrogens in postmenopausal Asian women. Climacteric 2004;7:312-8.

Tolino 1990
Tolino A, Ronsini S, Granata P, Gallo F, Riccio S, Montemagno U. Topical treatment with estriol in postmenopausal atrophic vaginitis. Revue Francaise de Gynecologie et d'Obstetrique 1990;85(12):692-7.

Vartiainen 1993
Vartiainen J, Wahlstrom T, Nilsson C-G. Effects and acceptability of a new 17B-oestradiol releasing vaginal ring in the treatment of postmenopausal complaints. Maturitas 1993;17:129-37.


Anonymous 2001
Annonymous 2001. Discontinued. The Pharmaceutical Journal 2001;266:35.

Appelbaum 2002
Appelbaum PS. Clarifying the ethics of clinical research: A path toward avoiding the therapeutic misconception. American Journal of Bioethics 2002;2(2):22-3.

Berg 1988
Berg G, Gottqall T, Hammar M, Lindgren R. Climacteric symptoms among women aged 60-62 in Linkoping, Sweden in 1986. Maturitas 1988;10:193-9.

Bygdeman 1996
Bygdeman M, Swahn ML. Replens vs dienoestrol cream in the symptomatic treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women. Maturitas 1996;23:259-63.

Caillouette 1997
Caillouette JC, Sharp CF, Zimmerman GJ, Subir R. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;176:1270-5.

Campbell 1977
Campbell S, Whitehead M. Oestrogen therapy and the menopausal syndrome. Clinics in Obstetrics & Gynaecology 1977;4(1):31-47.

Cardozo 1990
Cardozo LD. Oestrogen deficiency and the bladder. In: Drife JO, Studd JWW, editor(s). HRT and Osteoporosis. London: Springer-Verlag London Ltd, 1990:57-71.

Crandall 2002
Crandall C. Vaginal estrogen preparations: A review of safety and efficacy for vaginal atrophy. Jounal of Women`s Health 2002;11:857-77.

Gerbaldo 1991
Gerbaldo D, Ferraiolo A, Croce S, Truini M, Capitanio GL. Endometrial morphology after 12 months of vaginal oestriol therapy in postmenopausal women. Maturitas 1991;13:269-74.

Heimer 1984
Heimer G, Englund D. Estriol: absorption after long-term vaginal treatment and gastrointestinal absorption as influenced by a meal. Acta Obstetricia et Gynecologia Scandinavica 1984;63:563-7.

Iosif 1984
Iosif CS, Bekassy Z. Prevalence of genito-urinary symptoms in the late menopause. Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinavica 1984;63:257-60.

Kivovic 1980
Kivovic PM, Cotes-Prieto J, Milojevic S, Haspels AA, Aljinovic A. The treatment of postmenopausal vaginal atrophy with Ovestin vaginal cream or suppositories: clinical, endocrinological and safety aspects. Maturitas 1980;2:275-82.

Mattson 1989
Mattson L, Culberge G, Eriksson O, Knutsson F. Vaginal administration of low-dose oestradiol - effects on the endometrium and vaginal cytology. Maturitas 1989;11:217-22.

Mettler 1991
Mettler L, Olsen PG. Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas 1991;14:23-31.

Nilsson 1995
Nilsson K, Risberg B, Heimer G. The vaginal epithelium in the postmenopause - cytology, histolgy and pH as methods of assesment. Maturitas 1995;21:51-6.

Notelovitz 1997
Notelovitz M. Urogenital aging: solutions in clinical practice. International Journal of Gynecology and Obstetrics 1997;59:Suppl:35-9.

Roberts 2003
Roberts H. Personal communication. August 25 2003.

SOGC 2005
The Society of Obstetricians ans Gynaecologists of Canada. The detection and management of vaginal atrophy. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2005;88:222-228.

Vooijs 1995
Vooijs GP, Geurts TBP. Review of the endometrial safety during intravaginal treatment with estriol. European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology 1995;62:101-6.

Wolff 1982
Wolff JP, Cachelou R, Gueritee N. Absence of systemic hormonal effects in an oestradiol diether topically active on the vaginal mucosa. Maturitas 1982;4:239-46.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Anillo de estrógeno versus estrógeno en crema
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Valor de maduración2341Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.79 [-1.52, 3.09]
02 pH vaginal (disminución)1165Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.10 [-0.19, 0.39]
03 Aspecto físico de la vagina (mejoría detectada por el médico)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Mejoría de los síntomas o curación (evaluación de la paciente)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Proporción de pacientes que responden al tratamiento (disminución >25% en las células parabasales)2357Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.95 [0.58, 1.58]
06 Cumplimiento del tratamiento, niveles de participación2350Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.23 [1.31, 3.80]
07 Retiro debido a eventos adversos2386Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.52 [0.56, 4.11]
08 Proporción de participantes con eventos adversos separados    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Aceptabilidad del tratamiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Engrosamiento endometrial > 5 mm195Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.45 [0.11, 1.80]
11 Hiperplasia169Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.24 [0.09, 56.98]
12 Incidencia de hemorragia (prueba de provocación con progestágeno)2274Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.29 [0.11, 0.78]
02 Anillo de estrógeno versus comprimidos de estrógeno
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mejoría de los síntomas (evaluación de la paciente)00Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
02 pH vaginal (disminución)1146Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-0.20 [-0.38, -0.02]
03 Aspecto físico de la vagina (curación evaluada por el médico)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Mejoría de los síntomas o curación (evaluación de la paciente)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Cumplimiento del tratamiento1146Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.69 [0.66, 4.31]
06 Retiro debido a eventos adversos1251Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.47 [0.34, 6.30]
07 Proporción de participantes con eventos adversos separados    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
08 Aceptabilidad del sistema de administración del tratamiento (excelente o bueno)4698Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%4.55 [3.17, 6.53]
09 Mejoría de la citología (tres semanas)1154Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%5.33 [2.56, 11.09]
10 Niveles de estradiol en plasma (pmol/l) a las 48 semanas1146Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-16.00 [-31.74, -0.26]
03 Comprimidos de estrógeno versus estrógeno en crema
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Índice cariopicnótico (elevado)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-1.87 [-17.61, 13.87]
02 Valor de maduración (elevado)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-4.69 [-13.58, 4.20]
03 Engrosamiento endometrial (aumento)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-0.30 [-0.82, 0.22]
04 Índice de salud vaginal (mejoría)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.40 [-0.79, 1.59]
05 pH vaginal (disminuido)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.20 [-0.12, 0.52]
06 Endometrio proliferativo2151Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.23 [0.05, 1.11]
07 Hiperplasia endometrial198Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.19 [0.01, 4.10]
08 Mejoría de los síntomas (evaluación de la paciente)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Mejoría de los síntomas (evaluación de la paciente)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Mejoría de los síntomas (evaluación del médico)1128Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.00 [-0.27, 0.27]
11 Niveles de participación y cumplimiento del tratamiento2212Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%3.48 [1.64, 7.38]
12 Retiro debido a los efectos adversos1159Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.24 [0.08, 0.78]
13 Proporción de participantes con efectos adversos separados    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
14 Aceptabilidad del tratamiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
15 Niveles de estradiol en plasma a las 12 semanas (pg/ml)148Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-3.70 [-9.53, 2.13]
16 Niveles elevados de E2 (24 semanas)198Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.09 [0.02, 0.32]
04 Crema de estrógeno versus gel hidratante Replens (no hormonal)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Índice de sequedad vaginal (mejoría)137Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%4.46 [2.76, 6.16]
02 pH vaginal (disminuido)262Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-0.36 [-0.52, -0.21]
03 Ausencia de prurito136Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%4.27 [0.43, 42.63]
04 Ausencia de dispareunia137Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.17 [0.57, 8.26]
05 Estado de bienestar general (bueno, muy bueno, excelente)139Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%3.56 [0.77, 16.31]
06 Eventos adversos    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Humedad vaginal160Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%1.04 [0.77, 1.31]
08 Volumen del líquido vaginal160Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%1.04 [0.74, 1.34]
09 Elasticidad vaginal160Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%1.10 [0.79, 1.41]
05 Comprimidos de estradiol versus comprimidos de estriol
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Puntuación de sequedad vaginal00Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
02 Maduración (alta o mediana)179Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.83 [0.59, 5.66]
03 Efectos adversos (individuales)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Pérdidas vaginales de la medicación196Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.04 [0.01, 0.14]
05 Necesidad de atuendo sanitario196Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.02 [0.00, 0.43]
06 Incontinencia12Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%No estimable
07 Retiro debido a eventos adversos196Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%7.46 [0.37, 148.48]
08 Facilidad de uso196Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.69 [1.15, 6.31]
09 Tratamiento higiénico196Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.26 [0.71, 7.21]
06 estrógeno anillo versus anillo de placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Valor de maduración280Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
02 pH vaginal (disminuido)12Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
03 Engrosamiento endometrial00Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
04 Sin síntomas (evaluación del médico)    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Mejoría de los síntomas (evaluación de la paciente)167Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%12.67 [3.23, 49.66]
06 Parámetro de tolerancia (50 ug)2143Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.58 [0.17, 2.01]
07 Parámetro de tolerancia (100 ug)2136Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.43 [0.11, 1.64]
08 Satisfacción general (50 ug)1159Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.31 [0.11, 0.86]
09 Satisfacción general (100 ug)1158Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.05 [0.01, 0.38]
07 Comprimidos de estrógeno versus comprimidos de placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Puntuación del índice urogenital00Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%No estimable
02 pH vaginal188Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-1.18 [-1.54, -0.82]
03 Hiperplasia150Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%No estimable
04 Atrofia vaginal (moderada a severa)21256Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.09 [0.07, 0.12]
05 Sequedad vaginal (moderada a severa)31140Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.08 [0.06, 0.10]
06 Ardor/prurito (moderado a grave)2774Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.15 [0.10, 0.20]
07 Dispareunia (moderada o severa)2716Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.17 [0.12, 0.23]
08 Efectos adversos    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Mejoría de los síntomas    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Mejoría de los síntomas (evaluación del médico)21638Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%18.88 [14.66, 24.32]
11 Mejoría de los síntomas (evaluación de la paciente)21638Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%12.47 [9.81, 15.84]
12 Estradiol sérico11612Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%1.70 [1.48, 1.92]
13 Vaginitis recurrente1544Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.13 [0.09, 0.19]
14 Petequias1650Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%0.20 [0.15, 0.28]
15 ICP del epitelio vaginal188Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%19.58 [17.24, 21.92]


CARÁTULA
Titulo

Estrógenos locales para la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas

Autor(es)

Suckling J, Lethaby A, Kennedy R

Contribución de los autores

Jane Suckling realizó las búsquedas iniciales de los ensayos en las bases de datos, participó en la selección de ensayos para su inclusión, extrajo los datos de forma independiente, realizó la evaluación de calidad de los ensayos incluidos y fue la responsable del análisis estadístico y de la interpretación de los datos.

Anne Lethaby redactó el protocolo, realizó las búsquedas iniciales de los ensayos en las bases de datos, participó en la selección de ensayos para su inclusión, extrajo los datos de forma independiente, realizó la evaluación de calidad de los ensayos incluidos y realizó comentarios sobre los borradores de la revisión.

Ray Kennedy colaboró en la redacción del protocolo y la selección de ensayos para su inclusión.

Helen Roberts proporcionó su experiencia clínica y colaboró en la redacción de las implicaciones para la práctica y la investigación.

Número de protocolo publicado inicialmente1999/2
Número de revisión publicada inicialmente2003/4
Fecha de la modificación más reciente18 agosto 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 junio 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Mrs Jane Suckling
Systematic reviewer
Department of Obstetrics and Gynaecology
University of Auckland
National Women's Hospital
Claude Rd, Epsom
Auckland
1003
NEW ZEALAND
tel: +64 9 6309943
j.suckling@auckland.ac.nz
fax: +64 9 6309858
Número de la Cochrane LibraryCD001500
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Health Research Council, Auckland NEW ZEALAND
Recursos internos
  • Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Auckland NEW ZEALAND

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Administration, Intravaginal; Atrophy [drug therapy]; Estradiol [administration & dosage]; Estrogens [administration & dosage] [adverse effects]; Hydrogen-Ion Concentration; Middle Aged; Postmenopause; Randomized Controlled Trials; Vagina [chemistry] [pathology]; Vaginitis [drug therapy]

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.