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Vitamina A para el tratamiento del sarampión en niños
Hui Ming Yang, Meng Mao, Chao Min Wan
Esta revisión debería citarse como: Hui Ming Yang, Meng Mao, Chao Min Wan. Vitamina A para el tratamiento del sarampión en niños (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 4 Art no. CD001479. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

El sarampión es una causa principal de morbilidad y mortalidad infantil. Se sabe que la deficiencia de vitamina A es un factor de riesgo para las infecciones graves por sarampión. La Organización Mundial de la Salud recomienda la administración de una dosis diaria oral de vitamina A durante dos días a niños con sarampión en las zonas donde puedan presentarse deficiencias de vitamina A.

Objetivos

Determinar si el tratamiento con vitamina A, después del diagnóstico de sarampión, es beneficioso para prevenir la mortalidad, neumonía y otras complicaciones en niños.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), que contiene el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infection Group), (The Cochrane Library, número 1, 2009), MEDLINE (1966 hasta marzo de 2009) y EMBASE (1980 hasta marzo de 2009).

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios en los que se administró vitamina A o placebo junto al tratamiento estándar a niños con sarampión.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron los resultados de forma independiente. Se analizaron los resultados dicotómicos y los resultados se expresaron como cociente de riesgos (CR) y el intervalo de confianza (IC) del 95%. Se realizaron análisis de subgrupos para la dosis, fórmula, edad, hospitalización y mortalidad específica por neumonía. Para los resultados continuos se calcularon las diferencias de medias (DM) con IC del 95%.

Resultados principales

Ocho ensayos cumplieron los criterios de inclusión (2574 participantes). No se encontraron reducciones significativas del riesgo de mortalidad en el grupo de vitamina A al agrupar todos los estudios (CR 0,70; IC del 95%: 0,42 a 1,15). Las pruebas sugieren que una sola dosis de vitamina A no se asocia con una disminución en el riesgo de mortalidad.

Sin embargo, dos dosis de vitamina A (200 000 UI en días consecutivos) redujeron la mortalidad en los niños menores de dos años de edad (CR 0,18; IC del 95%: 0,03 a 0,61) y la mortalidad específica por neumonía (CR 0,33; IC del 95%: 0,08 a 0,92). Dos dosis de vitamina A redujeron la incidencia de crup (CR 0,53; IC del 95%: 0,29 a 0,89) pero no la morbilidad por neumonía (CR 0,92; IC del 95%: 0,69 a 1,22), ni la morbilidad por diarrea (CR 0,80; IC del 95%: 0,27 a 2,34).

Conclusiones de los autores

No se encontró una reducción significativa general de la mortalidad con el tratamiento con vitamina A para niños con sarampión. Sin embargo, dos dosis redujeron la mortalidad específica por neumonía y la mortalidad general en los niños menores de dos años de edad. No se encontraron ensayos que comparen directamente una dosis con dos dosis.

Resumen en términos sencillos

Vitamina A para el tratamiento del sarampión en niños

El sarampión es causado por un virus y una de las posibles complicaciones es la neumonía. El sarampión es una causa principal de muerte en niños de países de bajos ingresos y es particularmente peligroso para los niños con deficiencias de vitamina A. Esta revisión no encontró reducciones significativas en la mortalidad en niños que recibieron vitaminas A. Sin embargo, las megadosis de vitamina A (200 000 unidades internacionales por día durante dos días) redujeron el número de muertes por sarampión en niños hospitalizados menores de dos años. Dos dosis de vitamina A no se consideran muy costosas y es poco probable que produzcan efectos adversos.

Antecedentes

Descripción de la condición

El sarampión sigue siendo una importante causa de mortalidad y morbilidad infantil en algunos países de bajos ingresos. La tasa de mortalidad en los niños hospitalizados a menudo excede el 10% (Morley 1969a) y se han documentado tasas de mortalidad de hasta 20% en estudios de la comunidad en África Occidental (Aaby 1984). Se calcula que todavía ocurren cada año 36,5 millones de casos y un millón de muertes causadas por sarampión. Cerca de la mitad de estas muertes ocurren en África (MMWR 1998). El sarampión no está limitado a los países de bajos ingresos. En los Países Bajos, se informaron 1 750 casos en 1999, a pesar de la tasa de inmunizaciones del 96% en niños mayores de 14 meses (Sheldon 2000).

Descripción de la intervención

La deficiencia de vitamina A es un factor de riesgo reconocido en el sarampión grave (Frieden 1992). Es biológicamente posible que la vitamina A sea beneficiosa en el sarampión (Anonymous 1987). Por lo tanto, puede utilizarse vitamina A para el tratamiento del sarampión y puede ser beneficiosa al reducir los efectos de la infección del sarampión (efecto terapéutico) o prevenir la aparición posterior de una infección secundaria (efecto protector), o ambas (Coutsoudis 1991).

El sarampión puede reducir las concentraciones séricas de vitamina A en niños bien nutridos a niveles inferiores que los observados en los niños mal nutridos que no tuvieron sarampión (Inua 1983). Existen dos posibles mecanismos que explican cómo ocurre la hiporretinemia en el sarampión. Una explicación supuesta es mediante la reducción de las reservas hepáticas. Otra explicación posible podría ser que la vitamina A no se moviliza lo suficientemente rápido, aun en presencia de reservas hepáticas adecuadas (Hussey 1990). Esta podría ser la razón de la hiporretinemia en niños con sarampión grave, en los casos en que la deficiencia de vitamina A no es frecuente, como en la República Democrática del Congo (Markowitz 1989), Cape Town (Hussey 1990) y Nairobi (Ogaro 1993). Se han encontrado concentraciones reducidas de retinol en niños con sarampión, aun en países industrializados como EE.UU. El grado de reducción del retinol se asoció con gravedad de la enfermedad (Butler 1993).

De qué manera podría funcionar la intervención

Ellison (Ellison 1932) documentó por primera vez el efecto protector de la vitamina A en la mortalidad por sarampión. El estudio de Barclay (Barclay 1987)se centró en la importancia del tratamiento con vitamina A para reducir la mortalidad por sarampión, lo cual hizo que la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo recomendara en 1987. En 1987, la OMS y la United Nations International Children's Fund (UNICEF) recomendaron conjuntamente la administración de una dosis oral única de vitamina A (200 000 unidades internacionales [UI] o 100 000 UI en lactantes) en el momento del diagnóstico inicial de sarampión en los niños no xeroftálmicos, que residían en áreas donde las tasas de mortalidad por sarampión eran mayores que 1% (WHO 1988). En 1993 la OMS amplió su recomendación a la administración de vitamina A en todos los casos de sarampión grave; la dosis permaneció igual (WHO 1993). Hubo pruebas suficientes en ese momento para mostrar que la administración de suplementos de vitamina A redujeron la mortalidad y la morbilidad infantiles (Sommer 1996) pero hubo sólo dos estudios que mostraron el efecto de la vitamina A en el tratamiento de los niños con sarampión. Hussey (Hussey 1990) confirmó que el tratamiento con vitamina A redujo la morbilidad y la mortalidad por sarampión. En 1997, la OMS y la UNICEF recomendaron la administración de 200 000 UI de vitamina A, dos veces, para los niños mayores de un año con sarampión, en poblaciones con alta prevalencia de deficiencia de vitamina A (WHO 1997).

La vitamina A es esencial para mantener los tejidos epiteliales normales en todo el cuerpo (Wolbach 1925). El sarampión es una enfermedad viral que infecta y daña estos tejidos (Morley 1969a). Se sabe que la deficiencia de vitamina A disminuye la función inmunitaria y destruye el tejido epitelial, y que el sarampión produce efectos similares (Coutsoudis 1991). El efecto combinado de la deficiencia de vitamina A e infección por sarampión puede ser muy grave. Por lo tanto, cuando un niño que tiene reservas mínimas de vitamina A contrae sarampión, se agotan las reservas de vitamina A almacenadas y se reduce la capacidad de resistir la infección secundaria o sus consecuencias (Bhaskaram 1975). Esto también puede reducir aun más la inmunocompetencia asociada con la infección por sarampión (Whittle 1979).

En Asia, se encontró que el sarampión era un factor de riesgo importante en la deficiencia grave de vitamina A (Tielsch 1984). En varios estudios comunitarios en Asia, se ha vinculado la deficiencia de vitamina A con un mayor riesgo de morbilidad infantil (Bloem 1990; Milton 1987; Sommer 1984) y mortalidad (Sommer 1983). Se informaron reducciones en la mortalidad de 6% a 54% en los niños que recibieron vitamina A (Daulaire 1992; Muhilal 1988; Rahmathullah 1990; Sommer 1986; Vijayaraghavan 1990; West 1991). En cuatro estudios que informaron grandes reducciones en la mortalidad, la mortalidad por sarampión disminuyó, pero la mortalidad por infección respiratoria aguda (IRA) no cambió (Daulaire 1992; Rahmathullah 1990; VAST Study 1993; West 1991).

Algunos estudios han encontrado que la vitamina A tiene pocos efectos sobre la morbilidad, mientras que causa una reducción significativa en la mortalidad (Rahmathullah 1990; Rahmathullah 1991; Sommer 1986). Otros estudios no informaron efectos significativos en la morbilidad o la mortalidad (Dollimore 1997; Vijayaraghavan 1990) a pesar de que fueron suficientemente grandes como para hacerlo. En algunos ensayos clínicos, la vitamina A redujo la gravedad de la enfermedad y la mortalidad en los niños con sarampión (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) aun en zonas donde los signos oculares de deficiencia de vitamina A eran poco frecuentes (VAST Study 1993).

A meta-analysis (Glasziou 1993) sobre la función de la administración de suplementos de vitamina A para las enfermedades infecciosas encontró que la vitamina A redujo la mortalidad por todas las causas en aproximadamente un tercio de los niños en los países de bajos ingresos. Se observó un efecto similar, pero aparentemente más fuerte (reducción del 66%), en niños hospitalizados con sarampión, a pesar de que este resultado no fue significativamente diferente del 30% observado en los contextos comunitarios de países de bajos ingresos. Se observó una disminución de las muertes por enfermedades respiratorias sólo en los estudios de sarampión. Los resultados de este metanálisis apoyan la recomendación de la OMS de 1987 de administrar vitamina A a los niños en los países donde la deficiencia de vitamina A es un problema reconocido (WHO 1987).

En otro metanálisis de 12 ensayos controlados, incluso estudios comunitarios preventivos (Fawzi 1993), se encontró que la administración de suplementos de vitamina A a pacientes hospitalizados con sarampión (niños) era altamente protectora contra la mortalidad. La revisión de Beaton (Beaton 1993) llegó a la siguiente conclusión “... en el caso específico del sarampión, hay pruebas que indican que mejorar el nivel de vitamina A, incluso después de la aparición de la infección, puede mejorar tanto la evolución del episodio como la tasa de mortalidad."

El Banco Mundial (World Bank 1993) ha declarado que la administración de suplementos de vitamina A es una de las intervenciones sanitarias más efectivas en función de los costos. En más de 60 países ya se han implementado o están en planificación los programas para controlar la deficiencia de vitamina A (Sommer 1997).

Por qué es importante realizar esta revisión

A pesar de esto, la situación está lejos de ser satisfactoria. Según Ogaro, “la recomendación de la OMS de administrar suplementos de vitamina A no se ha implementado en países de bajos ingresos, porque la deficiencia de vitamina A se reconoce con frecuencia debido a las tasas altas de xeroftalmia, un problema que existe sólo en lugares específicos de los países en vías de desarrollo. Con mayor frecuencia, las poblaciones de los países en desarrollo tienen reservas corporales de vitamina A inadecuadas o pequeñas, sin una elevada incidencia de enfermedades oculares. En segundo lugar, no todos los ámbitos, incluso en África, tienen tasas de mortalidad altas por sarampión y se ha estudiado de manera limitada la utilidad de la administración de suplementos de vitamina A en lugares donde la mortalidad y las complicaciones graves son mucho menos frecuentes" (Ogaro 1993).

Objetivos

Determinar si la vitamina A es beneficiosa para prevenir la mortalidad, neumonía y otras infecciones secundarias en niños con sarampión.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que se administró vitamina A o placebo junto al tratamiento estándar a niños con sarampión.

Tipos de participantes

Niños menores de 15 años de edad y de cualquier sexo con sarampión.

Tipos de intervenciones

Vitamina A o placebo administrado por vía oral.

Tipos de medida de resultado

Como se mencionó más arriba (D'Souza 1999), los resultados fueron mortalidad; mortalidad específica por neumonía; aparición de la neumonía, diarrea, crup y otitis media; y duración de la hospitalización, fiebre, neumonía y diarrea. La definición de neumonía utilizada fue una definición clínica de caso o con confirmación radiológica.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Para la versión primaria de la revisión publicada en The Cochrane Library (Número 1, 2001) los autores usaron la estrategia de búsqueda desarrollada para el Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infections Group) (Cochrane 1999). Se realizó una búsqueda en MEDLINE (PubMed) en julio 1999 (1994 a 1998). The Cochrane Library en ese momento (1999, número 4) incluía resultados de búsqueda de MEDLINE (1966 hasta 1997) y EMBASE (1974 hasta 1997). Las palabras clave utilizadas fueron "measles", "vitamin A", "randomized", "controlled trial", "respiratory disease", "pneumonia", "random allocation" y "clinical trial". Se encontraron 66 referencias mediante esta estrategia de búsqueda.

En la revisión actualizada previa, se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2005, número 1), MEDLINE (1966 hasta marzo 2005) y en EMBASE (1980 hasta diciembre 2004). Además, se buscaron en las referencias de los estudios primarios disponibles, artículos de revisión y editoriales para identificar ensayos que no se encontraron en las búsquedas en las bases de datos. Se identificaron dos ensayos adicionales (Chowdhury 2002; Dollimore 1997) .

En esta revisión actualizada, se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), que contiene el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (The Cochrane Library, número 1, 2009), MEDLINE (1966 hasta la segunda semana de marzo de 2009) y EMBASE (1980 hasta marzo de 2009). Se recuperaron ocho registros, pero no se incluyeron o excluyeron nuevos ensayos.

Los siguientes términos se utilizaron para MEDLINE y CENTRAL y se adaptaron para EMBASE. La estrategia Cochrane de búsqueda sumamente sensible se combinó con la estrategia de búsqueda en MEDLINE (Lefebvre 2008).

MEDLINE (OVID)
1 exp MEASLES/
2 exp MEASLES VIRUS/
3 measles.mp.
4 exp PNEUMONIA/
5 pneumonia.mp.
6 or/1-5
7 exp Vitamin A/
8 Vitamin A.mp.
9 retinol.mp.
10 or/7-9
11 6 and 10

Búsqueda de otros recursos

Se estableció contacto con los autores para obtener datos que faltaban. Finalmente, se ha registrado una búsqueda permanente en Current Contents para notificar a los autores por correo electrónico acerca de nuevos ensayos publicados en revistas indizadas por Current Contents. No hubo restricciones de idiomas o de publicación.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos autores de la revisión (HY, CW) seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusión.

Extracción y manejo de los datos

Los revisores extrajeron los datos de forma independiente y cuando surgieron desacuerdos con respecto a la idoneidad de un ensayo para ser incluido en la revisión o con respecto a su calidad, se intentó alcanzar un consenso mediante discusión.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Dos autores de la revisión (HY, CW) evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos identificados. En particular, se analizaron los detalles del método de asignación al azar, ocultación del programa de asignación de tratamientos, si el ensayo estaba cegado y si los análisis por intención de tratar (intention-to-treat) fueron posibles a partir de los datos disponibles.

Se encontraron 126 referencias mediante la estrategia de búsqueda actualizada. De los resúmenes, pareció que 69 cumplieron con los criterios de inclusión. Se usa una herramienta específica para evaluar el riesgo de sesgo en cada estudio incluido. Esta herramienta incluye una descripción y un criterio para cada entrada en la tabla de “Riesgo de sesgo”, en la que cada entrada aborda una característica específica del estudio (Williamson 2005). El estudio de Chowdhury (Chowdhury 2002) identificado en la actualización anterior fue excluido y el estudio de Dollimore (Dollimore 1997) se incluyó.

Sólo ocho ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Ver tabla "Características de los estudios incluidos".

Aunque Ellison (Ellison 1932) es el estudio de mayor tamaño (600 niños), recibió una puntuación de calidad baja porque no fue aleatorio. Además, la calidad de la asistencia sanitaria, disponibilidad de antibióticos e inmunizaciones han afectado la incidencia y mortalidad de los casos por sarampión de manera muy significativa en los 30 últimos años, sin embargo, la tasa de mortalidad es muy similar a la de estudios realizados en África 60 años después. Se excluyeron 21 estudios, no por sus puntuaciones sino porque se proporcionó vitamina A a todos los niños de las comunidades y no sólo a los niños con sarampión.

Se utilizaron las puntuaciones de esta evaluación para realizar un análisis de sensibilidad (es decir, que se incluyen los estudios de calidad baja para determinar la solidez de las medidas de efectos combinados). Sólo un estudio (Ellison 1932) recibió una puntuación menor de tres y fue incluido en el análisis de sensibilidad.

Medidas del efecto del tratamiento

Con el fin de evaluar la solidez de las pruebas de la administración de vitamina A a todos los niños con sarampión, se realizó un metanálisis de los estudios seleccionados, en el que se comparó la administración de vitamina A con placebo. Se utilizaron los odds ratios e intervalos de confianza (IC) del 95% para calcular los cocientes de riesgos (CR) y los IC del 95%. Los datos que se utilizaron para calcular los odds ratios e IC del 95% aparecen en los gráficos de (RevMan 2008) Review Manager. Para los resultados continuos se calcularon las diferencias de medias (DM) con IC del 95% con el modelo de efectos aleatorios.

Evaluación de la heterogeneidad

Se realizó una prueba de heterogeneidad mediante una estadística estándar de ji cuadrado. Si una prueba de heterogeneidad era negativa, entonces, se calculaba una estimación ponderada del efecto típico del tratamiento entre ensayos. Sin embargo, si se observaban pruebas de heterogeneidad en el efecto del tratamiento entre ensayos, entonces se agruparon sólo los resultados homogéneos o se utilizaba un modelo de efectos aleatorios (en cuyo caso los IC serían mayores que los de un modelo de efectos fijos).

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Se realizaron análisis de subgrupos, determinados a priori (D'Souza 1999), para la edad, la dosis, la formulación (en base oleosa o acuosa), el contexto (hospital o comunidad) y el área geográfica (diferentes tasas de mortalidad por sarampión).

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

Todos los estudios incluidos se publicaron y se incluyeron 2574 participantes.

Estudios incluidos

Hubo una variación considerable en las medidas de resultado medidas e informadas en los estudios. La única medida de resultado informada por los ocho estudios fue la muerte. Seis de los estudios (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Dollimore 1997; Hussey 1990; Ogaro 1993; Rosales 1996) se realizaron en Africa, uno en Japan (Kawasaki 1999) y uno en Inglaterra (Ellison 1932). Excepto en los estudios comunitarios de Rosales y Dollimore, el resto se realizó en pacientes hospitalizados. Uno de los efectos secundarios de las dosis altas de vitamina A es la protrusión de fontanelas, evidentes en algunos lactantes muy pequeños (WHO 1998). Sin embargo, se obtuvieron los datos y no se informaron efectos secundarios en ninguno de los estudios. Además, ninguno de los estudios informó el paludismo como una coinfección con el sarampión.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La calidad de los estudios en general fue alta excepto en Ellison (Ellison 1932), que no fue aleatorio y, en consecuencia, sólo se incluyó en un análisis de sensibilidad. Cinco estudios (Coutsoudis 1991; Dollimore 1997; Hussey 1990; Ogaro 1993; Rosales 1996) fueron a doble ciego. En el estudio de Barclay (Barclay 1987) el personal y los pacientes estaban cegados, pero no el médico encargado del tratamiento, que también evaluaba los resultados.

Efectos de las intervenciones

Como se mencionó en la descripción de los estudios, la mortalidad fue el único resultado informado en todos los ensayos. Sin embargo, se han informado todos los resultados, incluso aquellos medidos e informados por un solo estudio.

Está claro que estos estudios son heterogéneos en muchos aspectos. Tuvieron diferentes duraciones, en grupos etarios algo distintos, mediante diferentes dosis de vitamina A en diferentes formulaciones (en base oleosa o acuosa), diferentes contextos (hospital o comunidad) y diferentes áreas geográficas con diferentes tasas de mortalidad por sarampión. Se intentó tener en cuenta estas diferencias al usar análisis de subgrupos, pero estos análisis tienen la desventaja que los factores considerados estaban muy relacionados y, por lo tanto, sus efectos no pueden identificarse por separado. Debido a esta heterogeneidad, los resultados deberían interpretarse con precaución.

1. Mortalidad general

Cuando se agruparon los siete estudios que informaban la mortalidad (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Dollimore 1997; Hussey 1990; Kawasaki 1999; Ogaro 1993; Rosales 1996) la estimación resumida del efecto de la vitamina A en el riesgo de mortalidad asociada con sarampión no fue significativa (CR 0,83; IC del 95%: 0,51 a 1,34). El estudio realizado por Barclay mostró una reducción del 48% y Hussey mostró una reducción estadísticamente significativa del 79% en el riesgo de mortalidad. El estudio realizado por Dollimore demostró que no se encontraron diferencias significativas en el riesgo de mortalidad. Los estudios de Rosales y Ogaro se asociaron con la ausencia de efecto sobre el riesgo de mortalidad en el grupo con suplementos.

Cinco de los estudios se realizaron en el hospital. Sólo los estudios de Rosales y Dollimore se realizaron en un contexto comunitario, en un grupo de pacientes con enfermedad leve (es decir, pacientes ambulatorios). Barclay, Hussey y Coutsoudis utilizaron 200 000 UI de vitamina A el primero día y segundo día. Coutsoudis administró dos dosis más en los días 8 y 42. Estos tres estudios se realizaron en pacientes hospitalizados (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) usaron al menos dos dosis de vitamina A y se los asoció con una reducción estadísticamente significativa (64%) en el riesgo de mortalidad (RR 0.40; IC del 95%: 0,19 a 0,87). Estos tres estudios también se realizaron en áreas en las que la tasa de mortalidad hospitalaria era mayor al 10%. El estudio de Coutsoudis tuvo sólo una muerte, pero dejar de lado este estudio no cambió la estimación resumida.

Dos estudios utilizaron fórmulas de vitamina A en base acuosa (Coutsoudis 1991; Hussey 1990) mientras que los otros utilizaron una fórmula en base oleosa. Cuando los estudios que usaron el régimen de dos dosis se estratificaron por formulación (en base acuosa u oleosa) se observó una reducción del 81% en el riesgo de mortalidad (CR 0,23; IC del 95%: 0,06 a 0,89) en los estudios que usaron preparaciones en base acuosa. Dollimore usó al menos dos dosis de vitamina A y mostró que no hubo diferencias significativas en el riesgo de mortalidad en la comunidad entre los grupos de administración de suplementos de vitamina A y de placebo.

Los dos estudios (Ogaro 1993; Rosales 1996) que utilizaron una dosis única de de vitamina A en base oleosa (200 000 UI) se realizaron en áreas donde la mortalidad fue menor al 6% y no se asociaron con una reducción del riesgo de mortalidad. La concentración de vitamina A parecía ser satisfactorio y al menos 30% de los pacientes de Ogaro tenían concentraciones de vitamina A mayores que 20 ug/dl. Estos factores, además del hecho de que se utilizó una dosis única de vitamina A en ambos estudios, son probablemente los motivos principales de la falta de eficacia percibida con el tratamiento con vitamina A.

Como parte de un análisis de sensibilidad, al incluir el estudio de puntuación de calidad metodológica deficiente, (Ellison 1932) la vitamina A se asoció con una reducción de 47% de la mortalidad general (CR 0,70; IC del 95%: 0,42 a 1,15). El argumento para incluir este estudio como parte del análisis de sensibilidad es que las tasas de mortalidad de 8,66% y 3,66% en los grupos de placebo y vitamina A, respectivamente, fueron menos que lo que se observó en los estudios hechos casi 60 años después en África. Esto indica que la asistencia sanitaria básica no fue distinta a la disponible en África en los años 1980 y 1990. La magnitud de la reducción de la mortalidad en el estudio de Ellison fue notablemente similar a la de los otros estudios incluidos.

Cuatro de los ocho estudios informaron la distribución de edades de los participantes y las edades de los que murieron. Hubo una reducción del 83% en el riesgo de mortalidad (CR 0,21; IC del 95%: 0,07 a 0,66) en el grupo de administración de suplementos de vitamina A en niños menores de dos años, en los estudios que utilizaron dos dosis de vitamina A de 200 000 UI (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990). La administración de dos dosis de vitamina A en base oleosa se asoció con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad en el estudio de Barclay, mientras que las preparaciones en base acuosa casi alcanzaron significación estadística (RR 0,23; IC del 95%: 0,06 a 0,89). No hubo pruebas de la reducción del riesgo de mortalidad en los grupos de niños mayores de dos años (CR 0.94; IC del 95%: 0,23 a 3,1).

A pesar de que se determinaron los análisis de subgrupos a priori, estos factores están muy relacionados, lo que significa que no se pueden identificar por separado los efectos, además, los tamaños de la muestra también fueron pequeños. Tres estudios significativos (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) se presentan con más frecuencia en los cinco análisis de subgrupos: dosis, formulación, hospitalización, edad y mortalidad en el área del estudio. Utilizaron dos dosis, pacientes hospitalizados, niños menores de dos años y se realizaron en áreas donde la mortalidad es alta. Sólo el estudio de Barclay se desvía levemente de los otros dos estudios, ya que utilizó una preparación en base oleosa en lugar de una fórmula en base acuosa. Por lo tanto, no se puede descartar la presencia de una relación en las características entre estos factores, ya que no se pueden estratificar los datos debido a que los datos sin procesar no están disponibles y en segundo lugar, había muy pocos estudios para estratificar en los cinco subgrupos. No hubo ensayos que compararan las reducciones en la mortalidad de los niños con sarampión a los que se administró una dosis única comparada con dos dosis de vitamina A. Sin embargo, la precisión de las estimaciones de los ensayos que utilizaron una dosis única fue similar a los ensayos que usaron dos dosis.

Mortalidad específica por neumonía

Cuatro estudios especificaron las causas de muerte. La mayoría de las muertes se debieron a neumonía. En el estudio de Ogaro (Ogaro 1993) todos los niños fallecidos presentaban neumonía, al igual que diez de 18 del estudio de Barclay (Barclay 1987) y diez de 12 del estudio de Hussey (Hussey 1990). La estimación agrupada de estos estudios indica el riesgo de mortalidad específico de neumonía (RR 0,57; IC del 95%: 0,24 a 1,37); ninguno de estos estudios mostró reducciones estadísticamente significativas. Las preparaciones en base acuosa no se asociaron con una reducción significativa del riesgo de mortalidad específica por neumonía. El estudio de Ogaro utilizó una dosis única de vitamina A y tampoco mostró beneficios.

2. Morbilidad

2.1 Resultados respiratorios

2.1.1 Crup posterior al sarampión

Cuatro estudios (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990; Ogaro 1993) informaron crup posterior al sarampión. De la estimación resumida de los cuatro estudios, la vitamina A se asoció con una reducción estadísticamente significativa (41%) del riesgo de crup. Cuando se estratificaron estos estudios según dosis, la reducción de la incidencia de crup fue mayor para los tres estudios (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) que usaron dos dosis de vitamina A (200 000 UI).

2.1.2 Desarrollo de neumonía

Se informó desarrollo de neumonía solamente en dos estudios (Kawasaki 1999; Ogaro 1993). Estos dos estudios individualmente no mostraron reducciones estadísticas en la incidencia de neumonía. No se combinaron estos estudios debido a que se realizaron en ámbitos completamente diferentes y utilizaron diferentes dosis.

2.1.3 Duración de la neumonía

La duración de la neumonía se informó sólo en dos estudios (Coutsoudis 1991; Hussey 1990). La estimación resumida de estos estudios mostró una reducción de la duración de la neumonía de más de tres días en el grupo que recibió vitamina A, pero no fue estadísticamente significativa (DM -3.69; IC del 95%: -7,53 a 0,16). Ambos estudios fueron estadísticamente significativos individualmente. En el estudio de Hussey se observó una reducción de casi seis días en la duración de neumonía en el grupo que recibió vitamina A (DM -5,8; IC del 95%: -8,2 a -3,5) y una reducción de dos días en el estudio Coutsoudis (DM -1,9; IC del 95%: -2,2 a -1,6).

2.2 Otros resultados

2.2.1 Desarrollo de diarrea

Sólo Barclay y Ogaro (Barclay 1987; Ogaro 1993) informó sobre el desarrollo de diarrea. La estimación resumida de estos estudios mostró una reducción leve de la diarrea en el grupo que recibió vitamina A pero no fue estadísticamente significativa. En el estudio de Barclay que utilizó dos dosis, hubo una reducción del 65% del riesgo de diarrea, mientras que no hubo pruebas de reducción en el estudio de Ogaro, que utilizó una dosis única.

2.2.2 Duración de la diarrea

Dos estudios (Coutsoudis 1991; Hussey 1990) informaron la duración de la fiebre en días. La estimación resumida de estos estudios muestra una reducción estadísticamente significativa en la duración de la diarrea de casi dos días en el grupo que recibió vitamina A (DM -1.92; IC del 95%: -3,40 a -0,44).

2.2.3 Duración de la fiebre

Dos estudios (Coutsoudis 1991; Kawasaki 1999) informaron la duración de la fiebre en días. Kawasaki mostró una reducción estadísticamente significativa de un día y medio en la duración de fiebre (DM -1,5; IC del 95%: -2,04 a -0,96) mientras que Coutsoudis mostró una reducción de poco más de medio día (DM -0,60; IC del 95%: -0.81 a -0.39). La estimación resumida de estos estudios indica una reducción de la duración de fiebre en días (DM -1,01; IC del 95%: -1,89 a -0,13).

2.2.4 Días de hospitalización

Hussey (Hussey 1990) mostró una reducción estadísticamente significativa de la estancia hospitalaria de casi cinco días en el grupo que recibió vitamina A (DM -4,72; IC del 95%: -7,22 a -2,22) mientras que Kawasaki (Kawasaki 1999) indicó una reducción de casi medio día pero ésta no fue estadísticamente significativa (DM -0,40; IC del 95%: -1,08 a 0,28). La estimación resumida de los dos estudios no muestra una reducción estadísticamente significativa en los días en el hospital (DM -2,39; IC del 95%: -6,60 a 1,83).

2.2.5 Estomatitis herpética

Hussey (Hussey 1990) y Coutsoudis (Coutsoudis 1991) informaron sobre estomatitis herpética. Los estudios no mostraron una reducción estadísticamente significativa del riesgo de desarrollar estomatitis herpética. La estimación de Hussey mostró una reducción (RR 0,23; IC del 95%: 0,05 a 1,06) mientras que Coutsoudis mostró un mayor riesgo de estomatitis herpética (RR 1,60; IC del 95%: 0,29 a 8,92) con vitamina A.

Las medidas de resultado siguientes se informaron en estudios individuales.

2.3 Resultados respiratorios

2.3.1 Recuperación de la neumonía en menos de ocho días

Ogaro (Ogaro 1993) informó el número de pacientes que se recuperó de la neumonía en menos de ocho días. El estudio de Ogaro utilizó una dosis única de vitamina A y tampoco mostró beneficios.

2.3.2 Neumonía durante más de 10 días

Hussey (Hussey 1990) informó el número de participantes con neumonía durante más de diez días. Este estudio utilizó dos dosis y mostró una reducción estadísticamente significativa del 57% del número de niños, en el grupo de vitamina A, con neumonía durante más de diez días.

2.3.3 Neumonía durante 14 días

El estudio de Rosales (Rosales 1996)utilizó una dosis única de vitamina A y no mostró beneficios en cuanto a la neumonía después de dos semanas.

2.3.4 Días de tos

Kawasaki (Kawasaki 1999) fue el único que informó la duración de la tos en días. El estudio mostró una reducción estadísticamente significativa de dos días en el grupo que recibió vitamina A (DM -2,00; IC del 95%: -2,71 a -1,29).

2.3.5 Tos después de dos semanas

Rosales (Rosales 1996) informó esta medida de resultado y hubo un mayor riesgo en el grupo de vitamina A, que tuvo tos aun al finalizar las dos semanas, pero no fue estadísticamente significativo.

2.3.6 Desarrollo de laringitis aguda

Kawasaki (Kawasaki 1999) informó esta medida de resultado y hubo un mayor riesgo de laringitis aguda en el grupo de vitamina A, pero no fue estadísticamente significativo.

2.3.7 Desarrollo de otitis media

Ogaro (Ogaro 1993) informó el desarrollo de otitis media con una reducción del 74% en la incidencia de la otitis media en los pacientes que recibieron vitamina A, que fue estadísticamente significativa.

2.4 Otros resultados

2.4.1 Recuperación de la diarrea en menos de 5 días

Ogaro (Ogaro 1993) informó esta medida de resultado y mostró mayor probabilidad de recuperación en el grupo que recibió suplementos de vitamina A, la cual fue estadísticamente significativa.

2.4.2 Diarrea durante más de 10 días

Hussey (Hussey 1990) mostró una reducción estadísticamente significativa de la diarrea a los diez días en el grupo que recibió vitamina A.

2.4.3 Diarrea durante 14 días

Rosales (Rosales 1996) no encontró beneficios en el grupo que recibió vitamina A.

2.4.4 Recuperación clínica completa

Coutsoudis (Coutsoudis 1991) encontró que el grupo de vitamina A tuvo una vez y media más de probabilidades de recuperación clínica completa que el grupo de placebo, lo que fue estadísticamente significativo.

2.4.5 Asintomático en la semana 2

Rosales (Rosales 1996) encontró que a dos semanas, el grupo de vitamina A no mostró beneficios en cuanto a la recuperación clínica completa comparado con el grupo de placebo.

2.4.6 Traslados a una unidad de cuidados intensivos (UCI)

Hussey (Hussey 1990) informó que el grupo que recibió suplementos de vitamina A tuvo menos probabilidades de ser trasladado a la UCI, pero este resultado no fue estadísticamente significativo.

Discusión

La calidad de los ensayos incluidos en esta revisión es alta. Los factores incluidos en el análisis de subgrupos de dosis, formulación, contexto y edad estaban altamente relacionados y tres estudios (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) tuvieron una alta representación en estos análisis.

Dosis y formulación

Esta revisión demuestra que la administración de vitamina A en niños con sarampión que recibían el tratamiento estándar estaba asociada con una reducción de la mortalidad en los casos en que los niños eran menores de 2 años, estaban hospitalizados y se repetía la dosis (200 000 UI) el segundo día. Las pruebas apoyan la recomendación de la OMS de dos dosis de 200 000 UI.

Aunque los datos no permiten analizar los efectos individuales de la dosis y la fórmula, es necesario considerar estos temas. Las preparaciones de vitamina A en aceite y agua son diferentes en cuanto a su acción en el cuerpo durante un período de tiempo, debido a las diferencias en los procesos de absorción, distribución, localización en los tejidos, biotransformación y excreción. Las preparaciones de vitamina A en base acuosa tienen una mayor absorción, lo que produce mayores niveles de retinol sérico. La preparación en base oleosa es más estable, de fácil disponibilidad y cuesta menos. Por estas razones, es la última recomendación de la OMS.

El estudio de Coutsoudis y cols. (Inua 1983; Markowitz 1989; Reddy 1986) apoya el resultado de que las concentraciones de retinol sérico disminuyen durante el sarampión. En el estudio de Coutsoudis (Coutsoudis 1991) el grupo que recibió suplementos tuvo concentraciones significativamente mayores que el grupo de placebo, lo que indica que no se agotaron las reservas hepáticas, pero hubo una deficiencia temporal en la movilización y una mayor utilización de vitamina A.

Los niños en los estudios de Rosales (Rosales 1996) y Ogaro (Ogaro 1993)posiblemente no se hayan beneficiado de las preparaciones de vitamina A en base oleosa en una dosis única (200 000 UI), debido a que quizá no haya sido suficiente para revertir la hiporretinemia durante el sarampión; la dosis pudo haberse almacenado, principalmente en el hígado. Rosales informó un aumento de 70% de retinol sérico después de una dosis única de vitamina A en base oleosa. El estudio de Rosales fue un estudio comunitario, por lo que el efecto protector de la vitamina A puede no haber sido tanto como se observó en los casos hospitalarios más graves.

Los resultados en esta revisión confirmaron que dos dosis de vitamina A (200 000 UI) se asociaron con reducciones en el riesgo de mortalidad general y de mortalidad específica por neumonía. En 1991, Rosales (Rosales 1996) obtuvo la misma conclusión al final de su ensayo que Sommer, que sugirió que era prudente continuar con el esquema de dosis dobles, que ya había sido probado en los ensayos de Barclay, Hussey y Coutsoudis, en lugar de la dosis única recomendada por la OMS en ese momento. En algunos estudios también se recomendó duplicar la dosis de la OMS, como en (Chan 1990) y Hussey (Hussey 1997). Aunque se asoció el uso de dos dosis y el producto en base a agua con una mayor reducción del riesgo de mortalidad, no se puede recomendar si una dosis única de la preparación en base acuosa tendrá un beneficio similar, debido a que no se podrían haber realizado estudios sobre el efecto de una dosis única de vitamina A en base acuosa comparada con dos dosis. Por lo tanto, es necesario comparar las preparaciones de dosis únicas en base acuosa y en base oleosa con los regímenes de dos dosis. El balance entre la utilización de dosis altas de vitamina A en base oleosa versus una fórmula en base acuosa debe ser analizado en relación con las ventajas de cada producto. Debido a que el producto en base acuosa puede estar asociado con mayores reducciones de la mortalidad, la ventaja puede compensar su menor estabilidad, mayor coste y falta de disponibilidad.

Un estudio (Barclay 1987) utilizó dos dosis de vitamina A en base oleosa y su efecto sobre la mortalidad no fue significativo, con excepción de los niños menores de dos años. Se mostraron pruebas que indican que la vitamina A en base oleosa tiene un efecto protector sobre la mortalidad al incluir un estudio de Ellison, con una puntuación de calidad menor, como parte del análisis de sensibilidad. A pesar de que este estudio utilizó dosis muy pequeñas de vitamina A (3000 UI durante siete días), el grupo con suplementos tuvo reducciones estadísticamente significativas de los riesgos de mortalidad, aun sin la administración de antibióticos e inmunizaciones. Este estudio no fue aleatorio y se asignaron dos salas separadas para recibir placebo o suplementos de vitamina A. Se podría comparar a los participantes de este estudio con los niños africanos reclutados en los otros cinco estudios casi 60 años después, ya que las tasas de mortalidad en el estudio de Ellison son muy similares y, en algunos casos, menores que la mortalidad en los grupos de placebo y de suplementos en algunos estudios más recientes.

El efecto de la vitamina A fue más pronunciado en niños menores de dos años, ya que se observó una mayor reducción del riesgo de mortalidad en este grupo etario. Esto se observó en todos los estudios, pero más en los que utilizaron el régimen de dos dosis (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990). En los niños menores de dos años la fórmula no produjo cambios, ya que el producto en base oleosa estaba asociado con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad y la vitamina A en base acuosa casi alcanzó significación estadística. El estudio de Markowitz y cols. (Markowitz 1989) destacó el hecho de que los niños menores de dos años con concentraciones bajas de vitamina A tuvieron un mayor riesgo de muerte que aquellos con concentraciones más altas; el número de niños en el grupo etario de más de dos años fue muy escaso para detectar una diferencia estadísticamente significativa.

Tasa de mortalidad en el país del estudio

Dado que los estudios que utilizaron dos dosis (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) fueron de áreas en las que la mortalidad fue mayor al 10%, debe tenerse cuidado al generalizar los resultados. Se plantea la cuestión de si la disminución en la mortalidad fue un resultado de la dosis mayor, o si la administración de suplementos de vitamina A en áreas con mayores tasas de mortalidad tuvo un mayor efecto, ya que la posibilidad de disminuir la mortalidad era mayor en esas poblaciones. Puede ser posible que haya una disminución en la mortalidad aun con una dosis única de vitamina A en áreas con alta mortalidad y es necesario investigar aún más esto. Aunque en Sudáfrica la mortalidad por sarampión fue mayor del 10% en los hospitales, Coutsoudis tuvo tasas de mortalidad bajas en los grupos de vitamina A y de control. Comentó que esto podría atribuirse a la ausencia de casos de urgencia y desnutridos.

Estudios hospitalarios versus comunitarios

Sólo se observó el efecto protector de la administración de suplementos de vitamina A en niños hospitalizados. La hospitalización puede ser una medida de gravedad de la enfermedad. Existe la posibilidad de que sea más probable que los casos clínicos más graves de sarampión se beneficien con el tratamiento de vitamina A. Tres de los cuatro estudios hospitalarios (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) que usaron el régimen de dos dosis demostraron un efecto protector sobre la mortalidad. Estos estudios se realizaron bajo condiciones controladas y su seguimiento fue relativamente breve. Sólo el estudio de Coutsoudis indicó un beneficio a largo plazo de la vitamina A, dado que los niños recibieron seguimiento durante seis meses; los resultados utilizados para esta revisión se dieron en el momento del alta del hospital. Estos factores afectan la posibilidad de generalizar los resultados a la población general de pacientes con sarampión.

La ausencia de un efecto de la vitamina A, o un efecto más pequeño, en los estudios comunitarios (Dollimore 1997; Rosales 1996) puede deberse a que las poblaciones de estudio eran más sanas que los pacientes de estudios en hospitales. Estos estudios comunitarios no incluyeron niños muy enfermos derivados a hospitales. Los estudios de Rosales y Dollimore no estaban de acuerdo con los otros estudios en cuanto al ámbito de pacientes, seguimiento, gravedad de la enfermedad, preparación de vitamina A utilizada y enfoque analítico. Analizaron pacientes ambulatorios con seguimientos rigurosos durante un mes, con visitas diarias y semanales a centros de salud urbanos. Estos análisis reflejan las condiciones de la atención de pacientes bajo las cuales se diagnostica y se trata a la mayoría de los casos de sarampión en los países de bajos ingresos (Dollimore 1997; Rosales 1996).

Diferencias al inicio del estudio y presencia de complicaciones en el ingreso

La situación demográfica, nutricional, inmunológica y clínica al inicio del estudio afectan la comparabilidad entre los grupos tratados con vitamina A y control (Coutsoudis 1991). Aunque todos los estudios informaron el estado nutricional inicial de los grupos con suplementos de vitamina A y placebo, sólo Barclay especificó el estado nutricional de los niños que murieron; los receptores de vitamina A presentaron una mortalidad más baja en todos los niveles nutricionales.

En el estudio de Ogaro (Ogaro 1993) diez niños presentaban desnutrición grave en el grupo con suplementos de vitamina A y cinco niños en el grupo de placebo. Esto plantea el tema acerca de si la asignación aleatoria equilibró este factor de confusión importante. Ésta podría haber sido una diferencia importante que posiblemente cause la incapacidad de demostrar un efecto protector de la vitamina A en el grupo con suplementos. Todas las muertes de este estudio se debieron a neumonía (cinco en el grupo de vitamina A y tres en el grupo de placebo).

Cinco de los estudios se realizaron en África. La prevalencia inicial de la deficiencia de vitamina A y otras características iniciales son diferentes en los países, incluso dentro del mismo país, como en Sudáfrica. Los servicios sanitarios en las cinco áreas de los estudios incluidos podrían ser diferentes y estas podrían ser a una de las razones, además de la dosis, por las cuales los estudios mostraron diferentes resultados.

Rosales sugirió que, como la población en su estudio era una población más sana que en los estudios anteriores, eso podría explicar la ausencia de un efecto de la vitamina A en este contexto o un efecto de la vitamina A más pequeño que el encontrado en otros estudios (Rosales 1996).

Morbilidad

En el estudio de Hussey, 64% de los niños tenía diarrea y neumonía en el ingreso; mientras que en el estudio de Barclay, la neumonía fue la complicación más frecuente, que afectó a 85 niños: 43% en el grupo de vitamina A y 51% en el grupo control:

La mayoría de los resultados de morbilidad se basan en uno o dos estudios, excepto para el crup. Debido a que todos los estudios no informaron todas las medidas de resultado posibles de morbilidad, las conclusiones que pudieron ser extraídas acerca del efecto de la vitamina A sobre la morbilidad relacionada con el sarampión son limitadas.

Hubo una disminución significativa en la incidencia de crup con el suplemento de vitamina A, mientras que no hubo una reducción significativa en la incidencia de neumonía, aunque se observó una reducción en la duración de la diarrea, neumonía, fiebre, estancia hospitalaria y tos. El tratamiento con vitamina A de los casos de sarampión también es relevante para los países de altos ingresos, ya que se observa una reducción en los resultados de morbilidad, como en el estudio de Kawasaki. El estudio de Kawasaki (Kawasaki 1999) no informó sobre mortalidad y no se agruparon los resultados de la morbilidad con los de los otros estudios, ya que éste pertenecía a un país desarrollado, Japón; usó sólo una dosis única de 100 000 UI de vitamina A.

Limitaciones de esta revisión

El estado nutricional es un predictor importante de mortalidad y deficiencia de vitamina A. El número pequeño de estudios y los tamaños de la muestra han dificultado la estratificación o realización de una metarregresión. Los análisis de subgrupos están muy restringidos, debido a que se representan los mismos estudios en todos ellos. Las diferencias evidentes entre ensayos pueden estar relacionadas con el subgrupo, pero igual se las podría confundir con otro aspecto del diseño del ensayo.

En estos ensayos, no siempre fue evidente en qué día se administró vitamina A después de la aparición del sarampión. Otra limitación es que el período de seguimiento no es el mismo en todos los estudios. Se supone que se siguió a todos los pacientes hasta el momento del alta hospitalaria. En esta revisión se tomaron los resultados en el momento del alta hospitalaria, por lo que es difícil hacer comparaciones sobre la mortalidad tardía en estos estudios.

Habría sido útil informar la incidencia inicial del sarampión en las poblaciones de estudio informadas y si ocurrieron epidemias durante el período de estudio. Los casos ingresados durante una epidemia de sarampión pueden ser diferentes, en cuanto a la gravedad, de los casos de sarampión en otros momentos.

Tampoco se informó el estado de inmunización de los niños de la población general y de la población del estudio, que se informó sólo en dos estudios (Dollimore 1997; Hussey 1990). El nivel de inmunización podría haber tenido repercusión sobre la gravedad del sarampión, ya que podía reducir la intensidad de la exposición y, en consecuencia, la dosis del virus que causa la infección (Hussey 1997). Esto podría haber repercutido sobre la gravedad de la enfermedad, así como sobre la gravedad de las epidemias. La gravedad del sarampión sería menor en los niños ya vacunados (fracaso de la vacuna) y en las áreas con alta cobertura de inmunización.

En estos ensayos no hubo información con respecto al estado de vitamina inicial de estos niños, además, se desconocía si los niños habían recibido suplementos de vitamina A antes de la aparición de sarampión.

No todos los estudios recogieron información sobre la recuperación de la morbilidad. Existe preocupación acerca de si algunos investigadores recopilaron datos, pero luego decidieron no informar los hallazgos. Debido a que había muchas medidas de resultado informadas por estudios individuales, existe la posibilidad de que algunos efectos parezcan significativos sólo por azar.

Coste

La vitamina A no es sólo efectiva, sino que ahorra costes. Hussey (Hussey 1990) mostró que la duración de la estancia hospitalaria para los niños a los que se administró vitamina A se redujo en un promedio de 4,7 días; en medio día en otro estudio (Kawasaki 1999). El coste de una dosis de vitamina A es cercano a los US$ 0,02 (WHO 1998). A este coste ... “para lograr reducciones significativas en la hospitalización y los costos en cuanto a mortalidad y morbilidad a largo plazo, el tratamiento con vitamina A para el sarampión es sumamente efectivo en función de los costos” (Cervinskas 1996).

Efectos secundarios

Hasta 1993, no había informes sobre toxicidad aguda de la vitamina A, en niños con sarampión que recibían la dosis recomendada por la OMS, según el Committee on Infectious Diseases de la American Academy of Pediatrics (Pediatrics 1993). Se ha informado que aun las dosis hasta de 400 000 UI son relativamente seguras (Frieden 1992). Ninguno de los estudios incluidos en esta revisión informó efectos adversos.

Algunos de los efectos adversos que ocurren ocasionalmente en recién nacidos tras la administración de dosis altas de vitamina A incluyen: cefalea, pérdida del apetito, vómitos y protrusión de fontanelas (en lactantes). Sin embargo, estos síntomas son leves y transitorios, sin efectos a largo plazo conocidos y no requieren tratamiento especial (WHO 1998). Bajo estas circunstancias, parecería que dos dosis de vitamina A no son demasiado costosas, probablemente no produzcan efectos adversos y además tienen la capacidad de reducir morbilidad y mortalidad.

Comparación con otras revisiones

Las conclusiones de esta revisión concuerdan con las tres revisiones anteriores (Beaton 1993; Fawzi 1993; Glasziou 1993), que se realizaron en un momento en que sólo tres ensayos (Barclay 1987; Coutsoudis 1991; Hussey 1990) estuvieron disponibles. Éstos también son estudios que utilizan dos dosis y muestran un efecto protector sobre la mortalidad por sarampión en niños tratados con vitamina A. Los estudios posteriores (Dollimore 1997; Kawasaki 1999; Ogaro 1993; Rosales 1996) usaron una dosis única o más dosis de vitamina A en base oleosa y no mostraron una reducción en la mortalidad por sarampión. En consecuencia, los autores de revisiones anteriores no pudieron comparar las dosis en análisis de subgrupos. Además, el metanálisis de Fawzi (Fawzi 1993) incluyó el estudio de Ellison de 1932 (Ellison 1932). A pesar de que es un estudio amplio, se ha incluido en esta revisión sólo como parte del análisis de sensibilidad, dado que recibió una puntuación baja de calidad. También puede ser importante mencionar que los objetivos de esas revisiones fueron diferentes del objetivo de esta revisión.

Los hallazgos de esta revisión concuerdan con uno de los estudios observacionales más amplios que compararon la mortalidad como una medida de resultado (Hussey 1997). Se realizó una revisión retrospectiva de historias clínicas de 1 720 casos de sarampión, durante 1985 a 1986 y 1989 a 1990. Había 651 niños en el último período, que recibieron dos dosis de vitamina A (200 000 UI) y tuvieron una estancia hospitalaria más corta, menos necesidad de cuidados intensivos y una tasa de mortalidad inferior, en comparación con 1 069 niños durante 1985 a 1986 que recibieron una dosis única de 3000 UI.

Esta revisión confirma que dos dosis de vitamina A se asocian con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad general. La única conclusión que se puede obtener con un grado de certeza es que se asociaron dosis altas de vitamina A en base oleosa o acuosa con mayores reducciones de la mortalidad en niños menores de dos años. Es posible que, en dosis altas, la vitamina A en base oleosa y acuosa tenga efectos similares en niños menores de dos años. Por lo tanto, en este grupo etario, la fórmula no logró cambios. Por otro lado, debido a que también se realizaron estudios que utilizaron dos dosis en áreas de mortalidad alta, no hubo pruebas que indicaran que una dosis única no sería efectiva, ya que no hubo estudios con una dosis única de vitamina A en base oleosa en estas áreas. Tampoco pudieron hacerse análisis de subgrupos de las causas de morbilidad y mortalidad por grupo etario y fórmula, ya que no hubo información disponible.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Esta revisión apoya la recomendación de la OMS de administrar dos dosis de vitamina A (200 000 UI) en todos los casos de sarampión grave, especialmente a niños menores de dos años con sarampión grave, además del tratamiento estándar. Las pruebas de estos estudios sólo pueden generalizarse con relación a países de bajos ingresos. Hay información limitada para permitir una generalización con relación a países de altos ingresos. El único estudio realizado en un país desarrollado (Japón) utilizó un cuarto de la dosis recomendada (100 000 UI), mostró una reducción en la morbilidad y no informó toxicidad.


Implicaciones para la investigación

Esta revisión ha demostrado que se observaron reducciones en la mortalidad en niños hospitalizados, menores de 2 años, a los que se administraron dos dosis de vitamina A, y en las áreas donde la mortalidad fue mayor del 10%. Esta revisión no pudo distinguir cuál de estos factores contribuyó con un mayor beneficio de la vitamina A al prevenir la mortalidad. Por lo tanto, es necesario realizar ensayos controlados aleatorios que comparen dosis únicas de vitamina A (200 000 UI) en base oleosa o acuosa con dos dosis y tengan tamaños de la muestra suficientemente grandes para estratificar los resultados entre subgrupos etarios, áreas geográficas con tasas de mortalidad baja y alta, y niños hospitalizados y no hospitalizados.

Para estudiar el beneficio en los niños mayores de dos años, es necesario ingresar más niños en este grupo etario. Si se realizan los ensayos, los investigadores deben informar todas las medidas de resultado y hallazgos al inicio del estudio, como la edad, estado nutricional, estado de inmunización, cobertura de inmunización en la población general, complicaciones en el reclutamiento y niveles de vitamina A. Además, debe informarse el número de muertes y condiciones de morbilidad en cada uno de estos subgrupos.


Agradecimientos

Se desea dar las gracias a Rennie D'Souza y Ron D'Souza, los autores de la revisión anterior. También se agradece a la coordinadora del grupo de revisión de IRA, Liz Dooley y la coordinadora de búsqueda de ensayos, Ruth Foxlee, quienes brindaron una ayuda inestimable para esta revisión. Finalmente, se agradece a Amy Zelmer, Harshi Sachdev, Lize van der Merwe y Antonio Cunha por sus comentarios sobre la revisión actualizada de 2005. y a Maria Belizan, Bernard Brabin, Nelcy Rodriguez y Ross Andrews, quienes hicieron comentarios sobre esta revisión actualizada.

Datos y análisis

Comparación 1. Vitamina A versus placebo

Título del subgrupo o resultado

No. de estudios

No. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad

8

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Todos los pacientes (siete estudios)

7

1974

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.83 [0.51, 1.34]

1.2 200 000 UI o más

3

429

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.40 [0.19, 0.87]

1.3 Menos de 200 000 UI

3

1094

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.77 [0.34, 1.78]

1.4 Dos años de edad o menos (> 200 000 UI)

3

309

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.21 [0.07, 0.66]

1.5 Más de dos años de edad (> 200 000 UI)

2

120

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.98 [0.33, 2.94]

1.6 Vitamina A en base oleosa

3

674

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.85 [0.44, 1.61]

1.7 Vitamina A en base acuosa

2

249

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.23 [0.06, 0.89]

1.8 Áreas con mortalidad de 6% o menos

2

494

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.24 [0.53, 2.89]

1.9 Áreas con mortalidad > 10%

3

429

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.40 [0.19, 0.87]

1.10 Mortalidad específica por neumonía

4

723

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.57 [0.24, 1.37]

1.11 Todos los pacientes (ocho estudios)

8

2574

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.70 [0.42, 1.15]

2 Morbilidad (datos dicotómicos)

5

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

2.1 Crup posterior al sarampión

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.2. Desarrollo de neumonía

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3. Desarrollo de diarrea

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.4. Estomatitis herpética

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

3 Morbilidad (datos continuos)

3

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1. Duración de la neumonía

2

249

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-3.69 [-7.53, 0.16]

3.2 Duración de la diarrea en días

2

249

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.92 [-3.40, -0.44]

3.3 Duración de la fiebre en días

2

149

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.01 [-1.89, -0.13]

3.4 Estancia hospitalaria en días

2

278

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-2.39 [-6.60, 1.83]

3.5. Días de tos

1

89

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.00 [-2.71, -1.29]

3.6 Puntuación integrada de morbilidad

1

60

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.13 [-1.28, -0.98]

4 Morbilidad (resultados de estudios individuales)

5

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Totales no seleccionados

4.1. Desarrollo de otitis media

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.2 Recuperación de la diarrea en menos de 5 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.3. Desarrollo de laringitis aguda

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.4 Tos en la semana dos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.5 Recuperación clínica completa en < 8 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.6. Asintomático en la semana 2

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.7 Traslados a cuidados intensivos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.8 Diarrea durante más de 10 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.9. Diarrea durante 14 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.10 Neumonía durante más de 10 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.11 Neumonía durante 14 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

4.12 Recuperación de la neumonía en menos de 8 días

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable



Comentarios

Vitamina A para el tratamiento del sarampión en niños, 17 de noviembre de 2008

Resumen

Se considera imperativo que la Colaboración Cochrane examine la revisión “Vitamina A para el tratamiento del sarampión en niños” de Huiming Y, Chaomin W y Meng M. La revisión incluye incorrectamente un estudio de Dollimore y cols. y, como resultado, atenúa las estimaciones del efecto terapéutico para el tratamiento con vitamina A para el sarampión. El estudio de Dollimore es un subanálisis de Ghana Vitamin A Supplementation Trials, VAST (Ensayos de administración de suplementos de vitamina A de Ghana) que administró vitamina A a niños antes de la aparición del sarampión; que debió haber excluido el estudio de la revisión ya que el objetivo fue determinar “si el tratamiento con vitamina A, después del diagnóstico de sarampión, es beneficioso para la prevención de la mortalidad”. Para conocer el diseño y la metodología de VAST, visite Lancet (Ghana VAST Study Team. Vitamin A supplementation in northern Ghana: effects on clinic attendances, hospital admissions, and child mortality. Lancet 1993;342:7-12).

El tratamiento con vitamina A para el sarampión actualmente es recomendado por la OMS y, como resultado, esta revisión debe corregirse oportunamente. No dude en establecer contacto con los autores.

Respuesta

En el estudio de Dollimore, los autores describieron los métodos del estudio del siguiente modo:

Los investigadores de campo visitaron a los niños cada cuatro meses durante dos años, en siete visitas de sondeo. Los niños de seis meses de vida o más recibieron en una visita una dosis de vitamina A (100 000 UI de retinol equivalente para niños de seis a 11 meses o 200 000 UI para niños mayores) o placebo. Los niños se registraban como “presentes”, “momentáneamente ausentes”, “se mudaron” o “murieron” en cada una de estas visitas. En cada visita, se obtuvo información sobre la enfermedad en la última semana, el peso del niño y el perímetro de la región media del brazo izquierdo, desde la segunda tanda de dosis, la hospitalización o el sarampión desde la última visita. En la primera tanda de obtención de datos, se obtuvo información acerca de si los niños alguna vez habían sido hospitalizados o si tuvieron sarampión.

Por lo tanto, es difícil determinar si los niños recibieron vitamina A antes o después de la aparición del sarampión. Los resultados deberían analizarse cuidadosamente.

Muchas gracias.

Huiming Yang
Chaomin Wan
Meng Mao

Colaboradores

Christopher Sudfeld
Joanne Katz, Sc.D.
Neal Halsey, MD

Novedades

Última evaluación actualizada: 18 de marzo de 2009.

Fecha

Evento

Descripción

31 de marzo de 2009

Se han incorporado comentarios

Comentario incorporado a la revisión.

19 de marzo de 2009

Se ha realizado una nueva búsqueda

Búsquedas realizadas. No se incluyeron o excluyeron nuevos ensayos.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 1, 1999
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2001

Fecha

Evento

Descripción

3 de Enero de 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.

17 de marzo de 2005

Se necesitó una nueva cita pero las conclusiones no han sido modificadas

Yang Huiming, Wan Chaomin y Mao Meng actualizaron esta revisión de D'Souza RM y D'Souza R.

17 de marzo de 2005

Se ha realizado una nueva búsqueda

Búsquedas realizadas.

2 de Enero de 2000

Se ha realizado una nueva búsqueda

Búsquedas realizadas.



Contribuciones de los autores

Hui Ming Yang (HY) se encargó de establecer contacto con el Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas.
HY y Chao Min Wan (CW) fueron responsables de la extracción de datos y de volver a redactar la revisión actualizada.
Meng Mao (MM) proporcionó las instrucciones durante la actualización de revisión y participó del análisis de datos junto con HY.

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Chinese Cochrane Center, Chinese Center of Evidence-Based Medicine, West China Hospital of Sichuan University, China.

Recursos externos

  • China Medical Board of New York, USA.

Notas

Yang Huiming, Wan Chaomin y Mao Meng actualizaron esta revisión de D'Souza RM y D'Souza R durante el período 2004 a 2005 y, nuevamente, durante el período de 2007 a 2008. En la segunda actualización, no se incluyeron ni excluyeron ensayos.

Información de contacto

Authors: Hui Ming Yang1, Meng Mao1, Chao Min Wan1


1West China Second University Hospital, Sichuan University, Department of Paediatrics, The third section of the People's South Street, Chengdu, China

Contact: Hui Ming Yang1 yanghuiming03@163.comyang_huiming@hotmail.com. Editorial group: Cochrane Acute Respiratory Infections Group (HM-ARI)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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References to other published versions of this review

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Barclay 1987

Methods

Randomized clinical trial using a random number table

Participants

180 children with measles in hospital

Interventions

200,000 IU vitamin A orally for two days, or routine treatment without vitamin A

Outcomes

Death

Notes

Quality score 3

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Coutsoudis 1991

Methods

Randomized, placebo controlled, double blind trial

Participants

60 children aged 4 to 24 months hospitalized with complicated measles

Interventions

WHO recommended dose (54.5 mg < 12 months or 109 mg > 12 months) of retinyl palmitate drops or a placebo syrup

Outcomes

Death
Recovery in < 8 days
Duration of pneumonia in days
Duration of diarrhea in days
Duration of fever in days
Herpes stomatitis, laryngo-tracheobronchitis, integrated morbidity score

Notes

Quality score 5

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Dollimore 1997

Methods

Randomized, placebo controlled, double blind trial

Participants

946 children aged 6 to 90 months, in the community

Interventions

100,000 IU of vitamin A for children aged 6 to 11 months or 200,000 IU of vitamin A for older children every 4 months for 2 years

Outcomes

Death

Notes

Quality score 5

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Ellison 1932

Methods

Controlled trial

Participants

600 children in 2 hospital wards

Interventions

300 Carr and Price units for 7 to 12 days

Outcomes

Death

Notes

Quality score 1

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

No

C - Inadequate



Hussey 1990

Methods

Randomized, double blind trial

Participants

189 children < 13 years of age, hospitalized with measles complicated with pneumonia, diarrhea or croup

Interventions

Either 200,000 IU retinyl palmitate given orally for 2 days or a placebo, within 5 days of the onset of the rash

Outcomes

> 10 days with pneumonia
> 10 days of diarrhea
Croup, duration of diarrhea and pneumonia, herpes stomatitis
Transferred to intensive care
Hospital stay in days
Death

Notes

Quality score 4

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Kawasaki 1999

Methods

Rrandomized controlled trial

Participants

105 children with measles age 5 months to 4 years in hospital

Interventions

Oral vitamin A (100,000 IU) supplementation

Outcomes

Pneumonia, laryngitis, duration of cough, fever and hospitalization.

Notes

Quality score 3

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Ogaro 1993

Methods

Randomized, double blind trial

Participants

294 children under 5 years admitted to hospital with measles in Kenya

Interventions

50,000 IU of vitamin A (retinyl palmitate) to children < 6 months, 100,000 IU to children between 6 to 12 months, and 200,000 IU to children > 12 months in a single dose on admission.

Outcomes

Croup, pneumonia, diarrhea, otitis media, death

Notes

Quality score 3

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Rosales 1996

Methods

Randomized, double blind, placebo controlled clinical trial

Participants

200 children with acute measles not requiring hospitalization

Interventions

Single dose of 200,000 IU vitamin A in oil (100,000 IU for infants) or placebo

Outcomes

Measles-associated cough or pneumonia, croup, fever, diarrhea
Failure to improve from pneumonia

Notes

Quality score 5

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

mo = months



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Chowdhury 2002

The trial studied the effect of vitamin A supplementation on childhood morbidity but not for treating measles in children



Figuras

Analysis 1.1

Comparison 1 Vitamin A versus placebo, Outcome 1 Mortality.


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 Vitamin A versus placebo, Outcome 2 Morbidity (dichotomous data).


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 Vitamin A versus placebo, Outcome 3 Morbidity (continuous data).


Analysis 1.3


Analysis 1.4

Comparison 1 Vitamin A versus placebo, Outcome 4 Morbidity (single-study outcomes).


Analysis 1.4