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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para el síndrome premenstrual

Wyatt KM, Dimmock PW, O'Brien PMS
Fecha de la modificación más reciente: 28 de agosto de 2002
Fecha de la modificación significativa más reciente: 08 de octubre de 2001

Esta revisión debería citarse como: Wyatt KM, Dimmock PW, O'Brien PMS. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para el síndrome premenstrual (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El síndrome premenstrual severo afecta del 3% al 5% de las mujeres en edad reproductiva. Dicho síndrome premenstrual (SPM) grave se clasifica como trastorno disfórico premenstrual (TDPM) en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se están utilizando cada vez más como tratamiento de primera línea para el síndrome premenstrual (SPM). Se realizó una revisión sistemática sobre la eficacia de los ISRS en el tratamiento del SPM y el TDPM grave, a fin de evaluar las pruebas para esta opción de tratamiento.

Objetivos

El objetivo de esta revisión consistió en evaluar la efectividad de los ISRS para reducir los síntomas del síndrome premenstrual en mujeres diagnosticadas con el síndrome premenstrual grave.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas de ensayos controlados aleatorios pertinentes en el registro especializado de ensayos controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group), y en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, PsycLIT. Se realizaron búsquedas de manera interactiva en las referencias para identificar ensayos que faltaban. Cuando se presentaron datos insuficientes, se estableció contacto con los autores para obtener detalles adicionales.

Criterios de selección

Se consideraron todos los ensayos en los que se asignaron al azar a mujeres con un diagnóstico prospectivo del SPM/TDPM para recibir los ISRS o placebo, en un ensayo de doble ciego para el tratamiento del síndrome premenstrual.

Recopilación y análisis de datos

Se identificaron 31 ensayos controlados aleatorios que informaron del uso de los ISRS en el tratamiento del SPM. Se excluyeron 16 ensayos; se incluyeron 15 ensayos en la revisión sistemática y 10 ensayos en los análisis principales. Los revisores obtuvieron los datos de manera independiente y, a partir de los datos, se estimaron las diferencias de medias estandarizadas para los resultados continuos.

Resultados principales

El análisis primario de la reducción de la sintomatología general incluyó datos sobre 844 mujeres con síndrome premenstrual. Se encontró que los ISRS fueron altamente eficaces para tratar los síntomas premenstruales. El análisis secundario mostró que los ISRS fueron eficaces para tratar tanto los síntomas físicos como los síntomas conductuales. No se encontraron diferencias significativas entre los ensayos financiados por las compañías farmacéuticas y aquellos financiados de forma independiente. Los retiros por efectos secundarios fueron 2,5 veces más probables en el grupo de tratamiento, en particular con las dosis más altas.

Conclusiones de los autores

En la actualidad, existen pruebas muy sólidas para apoyar el uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del síndrome premenstrual severo.

Esta revisión debería citarse como:
Wyatt KM, Dimmock PW, O'Brien PMS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para el síndrome premenstrual (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El síndrome premenstrual (SPM) es una causa frecuente de cambios en el estado de ánimo, malestar estomacal, dolor, cefaleas, ansiedad e irritabilidad en las mujeres. Estos síntomas se alivian con la aparición de, o durante, la menstruación. El SPM puede afectar gravemente las vidas de algunas mujeres, hasta el punto de buscar tratamiento médico. Aunque no se conoce la etiología precisa, es probable que la causa del SPM sea una mayor sensibilidad a la progesterona circulante y sus metabolitos en lugar de las concentraciones de hormonas anormales. La revisión de los ensayos encontró que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son eficaces para aliviar los síntomas premenstruales graves. Los efectos adversos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluyen insomnio y trastornos gastrointestinales.


ANTECEDENTES

Existe síndrome premenstrual cuando las mujeres se quejan de síntomas somáticos o psicológicos recurrentes, o ambos a la vez, que se presentan específicamente durante la fase lútea del ciclo menstrual y que desaparecen al inicio de la menstruación o durante la misma (O'Brien 1997). Además, los síntomas deben ser lo suficientemente graves como para afectar a la vida cotidiana. Los síntomas fisiológicos leves ocurren aproximadamente en el 95% de las mujeres en edad reproductiva y pueden tratarse mediante cambios conservadores del modo de vida. Sin embargo, para aproximadamente el 5% de las mujeres con síntomas, estos son tan graves que sus vidas se ven alteradas completamente durante la segunda mitad del ciclo; muchas de estas mujeres necesitarán un tratamiento farmacológico para el SPM (Wyatt 1999a).

El rango de los síntomas posibles asociados con el síndrome premenstrual es amplio, pero las quejas físicas más frecuentes incluyen distensión abdominal, aumento de peso, mastalgia (dolor mamario), malestar abdominal y dolor, ausencia de energía, cefalea, y exacerbación de las enfermedades crónicas como el asma, las alergias, la epilepsia o la migraña. Los cambios conductuales presentados con mayor frecuencia son disforia, irritabilidad, ansiedad, tensión, agresión y una sensación de no poder afrontar los problemas y de pérdida del control. En general, son estos últimos trastornos en el estado de ánimo los que impulsan a las mujeres a buscar la intervención médica (O'Brien 1997).

La etiología del trastorno sigue siendo incierta y especulativa, aunque se hayan formulado muchas hipótesis. Esta incertidumbre en la patogenia del SPM ha llevado a recomendar muchos tratamientos como posibles terapias para el mismo. Además, debido a que existe una respuesta considerable al tratamiento con placebo, una gran cantidad de ensayos no controlados ha dado lugar a una proliferación de reclamaciones por terapias ineficaces (Magos 1986). El consenso actual sugiere que la causa del SPM puede ser la sensibilidad diferencial a los metabolitos de progesterona circulante en lugar de las concentraciones de hormonas anormales (Rapkin 1997). Existen cada vez más pruebas de que la serotonina (5-hidroxitriptamina) podría estar relacionada con la sensibilidad diferencial y es importante en la patogenia del SPM (Steiner 1995a (20mg); Rapkin 1987). En consecuencia, los inhibidores de la recaptación de serotonina se están utilizando cada vez más como el tratamiento de primera línea (Steiner 1995a (20mg)). Hasta hace poco, los ISRS no estaban autorizados para el SPM. Sin embargo, la fluoxetina se ha autorizado recientemente en el Reino Unido, los Estados Unidos y Portugal para el trastorno disfórico premenstrual (TDPM) grave, predominantemente con un final psicológico para el SPM. Esta revisión se realizó para evaluar la eficacia de los ISRS en el tratamiento del síndrome premenstrual.


OBJETIVOS

Determinar la efectividad de los ISRS para reducir los síntomas del síndrome premenstrual en las mujeres.
Se pretenden probar las siguientes hipótesis:
1. El tratamiento con los ISRS es más efectivo que con placebo para reducir los síntomas del SPM
2. El tratamiento con los ISRS es eficaz para reducir los síntomas físicos del SPM
3. El tratamiento con los ISRS es eficaz para reducir los síntomas conductuales del SPM
4. El tratamiento con los ISRS es eficaz para reducir la irritabilidad premenstrual (para la mayoría de las mujeres, el síntoma principal del SPM)
5. El tratamiento con regímenes intermitentes y continuos de dosificación de los ISRS es igualmente eficaz
6. El tratamiento con dosis altas de ISRS es más eficaz que las dosis bajas para tratar el SPM


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se consideraron para la inclusión todos los ensayos controlados aleatorios de los ISRS versus placebo cuando se utilizan como un tratamiento para el SPM. También se consideraron los ensayos controlados cuasialeatorios y los ensayos clínicos controlados para la inclusión.

Tipos de participantes

Las mujeres de cualquier edad que cumplen con los criterios de diagnóstico para el síndrome premenstrual (SPM), la disforia premenstrual (DPM), el trastorno disfórico premenstrual (TDPM) o el trastorno disfórico de la fase lútea tardía (TDFLT). El diagnóstico del SPM debe haberse realizado antes de la inclusión en el ensayo, por un médico generalista (MG), un médico del hospital u otro profesional de la asistencia sanitaria. Se excluyeron a mujeres con un autodiagnóstico del SPM.

Tipos de intervención

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en cualquier dosis y cualquier régimen de dosificación para cualquier duración mayor que un ciclo menstrual versus placebo. No se incluyeron los antidepresivos tricíclicos, aun cuando se los describió como inhibidores de la recaptación de serotonina, debido a que no son selectivos y actúan de una manera diferente a los ISRS.

Tipos de medidas de resultado

La medida primaria de resultado fue un cambio en la sintomatología premenstrual en general. Este resultado se utilizó en un intento de superar la heterogeneidad clínica relacionada con la medición y la puntuación de los síntomas del SPM. Se consideraron todas las mediciones del SPM mediante el uso de herramientas de cribaje (screening) prospectivas, p.ej., Moos' MDQ, la clasificación de Abraham, o criterios de diagnóstico, tales como las escalas de DSM-IV. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la evaluación individual de los síntomas físicos y conductuales, un análisis separado de la irritabilidad (el síntoma "fundamental" del SPM) y una comparación entre los regímenes de dosificación continuos e intermitentes. Además, se realizó un análisis de los ISRS individuales, y se efectuó una comparación entre los ensayos con y sin prueba de placebo. Se registraron todos los efectos secundarios, que incluyeron disminución de la libido, alteraciones gastrointestinales, ansiedad, inquietud, como también las cantidades que se retiraron del ensayo.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group). Se evaluaron todas las publicaciones que describen un tratamiento para los siguientes trastornos, que incluyen el uso de un ISRS: SPM (síndrome premenstrual), TPM (tensión premenstrual), DPM (disforia premenstrual), TDFLT (trastorno disfórico de la fase lútea tardía) , TFLT (trastorno de la fase lútea tardía).

a) Se realizaron búsquedas en el registro especializado de ensayos controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad y en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) para obtener los ensayos apropiados.
b) Búsquedas electrónicas: Se efectuaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, PsycLIT, CINAHL, LILACS y en el Science Citation Index, mediante una estrategia basada en la desarrollada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertility (ver estrategia de búsqueda del grupo colaborador de revisión). Se incluyeron búsquedas mediante las palabras claves siguientes:

(SEROTONIN or SSRI) and (PMS or PMD or PMDD or LLPDD)
(SEROTONIN or SSRI) and MENSTR*
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL SYNDROME"
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL DYSPHORIA"
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL DYSPHORIC DISORDER"
(SEROTONIN or SSRI) and "LATE LUTEAL PREMENSTRUAL DYSPHORIC DISORDER"
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL MASTALGIA" and "CYCLICAL MASTALGIA"
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL DEPRESSION"
(SEROTONIN or SSRI) and "PREMENSTRUAL TENSION"

c) Se realizaron búsquedas de manera interactiva en todas las referencias de los ensayos incluidos y excluidos, y los artículos de revisión pertinentes.
d) Se estableció contacto con las compañías farmacéuticas que fabrican los ISRS (fluoxetina - Eli Lilly; paroxetina - Smith Kline Beecham; sertralina - Invicta; fluvoxamina - Solvay; citalopram - Du Pont) para identificar otros ensayos publicados o inéditos.
e) También se realizaron búsquedas en la base de datos personal mantenida por los autores en el tratamiento del SPM para obtener los artículos pertinentes.
f) También se estableció contacto con la asociación National Association for Premenstrual Syndrome (NAPS) con base en el Reino Unido para los artículos pertinentes.

Se hace referencia a cualquier estudio inédito según su fuente.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Se evaluaron los ensayos en consideración con respecto a la adecuación para su inclusión y la metodología adecuada, sin considerar los resultados.

Selección
Todas las publicaciones identificadas en la estrategia de búsqueda fueron evaluadas por PWD y KMW al mismo tiempo. Se realizó la selección de los ensayos para la inclusión en consulta con PWD y KMW. Cualquier desacuerdo fue evaluado por PMSOB, y se resolvió cualquier otra duda con respecto a la inclusión al establecer contacto con los autores.

Calidad
Se evaluó la calidad de los ensayos mediante la escala de Jadad (Jadad 1996) y la propia evaluación de los autores en cuanto a la calidad y la validez sobre una escala de nueve puntos, que se desarrolló específicamente para el SPM. Se asignó un punto por criterio (Wyatt 1999b). Se evaluaron los ensayos por lo siguiente: medicación no concurrente; procedimiento de asignación al azar; cálculo de potencia; dosis y modo de la intervención; uso de una medición sintomática válida; presentación clara de los resultados; una descripción de la cantidad de retiros de los ensayos y de la razón de los mismos; exclusión o análisis separado de los participantes con un trastorno psiquiátrico importante; y si el ensayo recibió o no recibió apoyo económico de manera independiente. Se incluyeron en la revisión sistemática sólo los ensayos con una puntuación de tres o más en la puntuación de Jadad. Se consideró una puntuación mayor que seis en la puntuación de calidad de los autores para representar a un ensayo de alta calidad, pero esto no se utilizó como un criterio de inclusión debido a que aún no se ha validado. KMW y PWD evaluaron todos los ensayos en paralelo, y PMSOB discutió los desacuerdos y actuó como árbitro.

Extracción de los datos
Se obtuvieron de forma independiente los datos acerca del método de la asignación al azar, el ocultamiento de la asignación, el cegamiento, y los análisis de exclusión de los ensayos incluidos por PWD y KMW mediante las formas diseñadas según las guías Cochrane; PMSOB discutió los desacuerdos y actuó como árbitro. Cuando los ensayos contenían datos insuficientes para el análisis, se pidió la información que faltaba a los autores de los ensayos. Cuando hubo brazos múltiples en un estudio con un placebo común, los números del placebo se dividieron por igual entre los brazos. Cuando los estudios cruzados (crossover) proporcionaron los datos, se utilizó el primer brazo previo al estudio cruzado (crossover); de lo contrario, se clasificó el ensayo como incluido, pero se excluyó de los análisis numéricos.

Análisis de los datos
Se obtuvieron los datos continuos y se transformaron en los tamaños del efecto estandarizados al dividir los valores promedios por sus desviaciones estándar y, a continuación, la ponderación de los mismos por el número de participantes en el metanálisis. Se utilizaron tanto el modelo de efectos fijos como el de efectos aleatorios. Se probó la sensibilidad de los resultados principales para el cambio bajo la suposición de que aquellas personas que no finalizaron el estudio obtuvieron un resultado negativo. Se evaluó la homogeneidad mediante una prueba de ji cuadrado con P < 0,05, lo cual indicó una heterogeneidad significativa. Se utilizó un gráfico de embudo (funnel plot) para buscar el sesgo, como el sesgo de publicación, citas, idioma y ubicación. Se incluyeron todos los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión. Se realizó un análisis de sensibilidad de los estudios excluidos debido a la baja calidad. También se realizó un análisis de sensibilidad adicional que incluyó, y luego excluyó, los estudios que presentaron una gran tasa de abandono.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 31 ensayos publicados que emplearon los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del síndrome premenstrual De estos, diez ensayos (De la Gandara 1997; Pearlstein 1994; Elks 1993; Brandenburg 1993; Freeman 1996; Steiner 1997b; Rickels 1990; Sunblad 1997; Yonkers 1996a; Freeman 1999b) fueron abiertos y no contenían un grupo placebo; tres fueron informes preliminares de los ensayos incluidos (Stone 1990; Yonkers 1996b; Menkes 1992); dos no presentaron datos de los síntomas (Pearlstein 2000; Freeman 2000) y uno fue de baja calidad metodológica (Diegoli 1998) de acuerdo con lo determinado por la puntuación de calidad de Jadad, lo que dejó 15 ensayos controlados aleatorios con placebo incluidos en la revisión sistemática (Pearstein 1997; Ozeren 1997; Su 1997; Steiner 1995a (20mg); Menkes 1993; Wood 1992; Stone 1991; Halbreich 1997; Yonkers 1997; Young 1998; Eriksson 1995; Jermain 1999; Freeman 1999a; Veeninga 1990; Wikander 1998a).

Siete de los ensayos utilizaron fluoxetina, cinco usaron sertralina, y hubo un ensayo con citalopram, fluvoxamina y paroxetina. Un ensayo (Steiner 1995a (20mg); Steiner 1995b (60mg)) utilizó dos regímenes de dosificación diferentes y otro ensayo (Wikander 1998a; Wikander 1998b; Wikander 1998c) utilizó tres regímenes de dosificación separados; por lo tanto, estos dos ensayos fueron tratados como cinco estudios separados, aunque se utilizaron los mismos grupos placebo en cada ensayo (los números de placebo se dividieron por dos y tres, respectivamente, para reflejar esto). Seis de los 15 ensayos fueron estudios cruzados (crossover studies) (Su 1997; Menkes 1993; Halbreich 1997; Young 1998; Jermain 1999; Wood 1992). Pudieron obtenerse los datos del primer brazo (antes del estudio cruzado [crossover]) sólo para uno de estos ensayos (Jermain 1999); no se utilizaron los otros cinco ensayos cruzados (crossover) en la combinación de datos. La tabla de los "Estudios incluidos" detalla los 15 ensayos incluidos en el metanálisis según la identificación (ID) de estudio, la metodología del ensayo, los participantes, la intervención, los resultados, las notas y cualquier comentario pertinente (en la sección de notas, se incluyen los abandonos y los retiros debidos a los efectos secundarios). La tabla de los "Estudios excluidos" enumera 14 ensayos excluidos, que se identificaron, y detalla la razón de la exclusión. Cuando los datos estaban incompletos, se estableció contacto con todos los autores; sin embargo, no se recibieron datos adicionales.


CALIDAD METODOLÓGICA

Evaluación de la calidad
La calidad general de los ensayos fue alta. Todos los ensayos incluidos cumplieron con el punto de corte de la escala de Jadad de tres o más, dado que esto formó parte de los criterios de inclusión predefinidos. Nueve ensayos obtuvieron más de seis en la puntuación de calidad de los autores, aunque ninguno obtuvo la puntuación máxima de nueve. Se excluyó sólo un ensayo controlado aleatorio con placebo debido a su baja calidad; el ensayo obtuvo dos puntos en la escala de Jadad y cuatro en la escala de nueve puntos de los autores (Diegoli 1998). Dos de los ensayos incluidos tuvieron un ocultamiento de la asignación de "A"; los ensayos restantes recibieron una puntuación de la asignación de "B", debido a que no proporcionaron los detalles del procedimiento de la asignación al azar.

Un análisis de sensibilidad, que incluyó y excluyó el estudio de baja calidad (Diegoli 1998), y que incluyó y excluyó los estudios que presentaron una gran tasa de abandono, no cambió significativamente los resultados. Además, se realizó un análisis de sensibilidad sobre los estudios donde los datos obtenidos se transformaron estadísticamente (p.ej., la conversión de medianas a medias y de rangos a desviaciones estándar), y se encontró que esto no afectó notablemente al resultado general.

Sesgo
Se investigó el sesgo mediante un gráfico de embudo (funnel plot) (Egger 1997). Un análisis de regresión del gráfico no indicó asimetría significativa (intersección = 15,16 [intervalo de confianza (IC) del 90%: -5,17 a 35,48; P = 0,210]) y, por lo tanto, no indicó pruebas de sesgo (Egger 1997). Se realizó una evaluación de los ensayos negativos no presentados (informes del "cajón de expedientes") (Hedges 1985), la cual mostró que se necesitarían 1078 ensayos negativos para invalidar la diferencia de medias estandarizada combinada a una significación estadística del 95%. Se utilizó un procedimiento más conservador (Hedges 1985) para calcular el número de los ensayos no obtenidos que se requirió para reducir el tamaño del efecto promedio a un nivel insignificante (se tomó 0,2 en este análisis). El número de ensayos requeridos fue de 66. También se obtuvieron los datos sobre la fuente de financiamiento para cada ensayo y se dividieron en financiados por la compañía farmacéutica/no se menciona y grupos financiados de forma independiente. No hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, -1,17 (IC del 95%: -1,58 a -0,76) y -0,70 (IC del 95%: -0,97 a -0,43) respectivamente, P = 0,06. La diferencia de medias estandarizada general para los ensayos que tuvieron financiamiento independiente mantuvo un efecto positivo sumamente significativo.


RESULTADOS

Los resultados mostraron una respuesta favorable al uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del síndrome premenstrual grave. Todos los ensayos incluidos presentaron datos continuos, de manera que se calculó un tamaño del efecto estandarizado general mediante el uso de ambos modelos, de efectos fijos y de efectos aleatorios. Se encontró una diferencia mínima entre los modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios, por lo tanto, se utilizó el modelo de efectos aleatorios más conservador en los cálculos presentados. La diferencia de medias estandarizada (DME) general para la reducción de la sintomatología del SPM a favor de los ISRS fue -0,75 (IC del 95%: -0,98 a -0,51). Los ensayos combinados fueron estadísticamente heterogéneos (P < 0,01); esto ocurrió como consecuencia del tamaño de los ensayos incluidos y la magnitud de los valores de la DME (Hedges 1985). Se supuso que la combinación de los datos siguió siendo válida, debido a que la agrupación de los ensayos según la intervención o la medida de resultado idéntica no produjo resultados homogéneos y un estudio de los valores individuales de la DME mostró una pequeña variación absoluta entre los ensayos (Hedges 1985). La comparación uno muestra la DME individual para cada ensayo y el fármaco y la dosificación para ese ensayo, y la DME combinada con intervalos de confianza del 95%.

Subanálisis

La comparación siete y ocho (entre los ISRS individuales) muestra la DME general para los cuatro ensayos de la fluoxetina y los cuatro ensayos de la sertralina. La DME general para la fluoxetina fue -0,93 (IC del 95%: -1,30 a -0,56) y la DME general para la sertralina fue -0,53 (IC del 95%: -0,73; -0,33). Hubo sólo un ensayo para cada uno de los otros fármacos.

Se realizó una comparación entre los síntomas físicos y conductuales de los cuatro ensayos de los que se pudieron obtener datos, (Pearstein 1997; Yonkers 1997; Eriksson 1995; Freeman 1999a) y se muestra en las comparaciones dos y tres. La DME general para los síntomas físicos fue -0,63 (IC del 95%: -1,02 a -0,23) y -0,51 (IC del 95%: -0,84 a -0,17) para los síntomas conductuales. Se observó que los ISRS fueron eficaces tanto en los síntomas físicos como conductuales, sin diferencia significativa en cualquiera de las dos DME generales.

La comparación cuatro muestra el efecto de los ISRS sobre la irritabilidad premenstrual para los tres ensayos de los que se pudieron obtener datos. (Pearstein 1997; Eriksson 1995; Freeman 1999a). La DME general para la irritabilidad fue -0,67 (IC del 95%: -1,52 a -0,17) a favor de los ISRS, pero este resultado no fue estadísticamente significativo.

Dos de los ensayos incluidos (Jermain 1999; Wikander 1998a) tuvieron regímenes de dosificación intermitente o semi-intermitentes, en los que las mujeres sólo realizan el tratamiento en ciertos días, p.ej., en la fase lútea solamente; se muestra un análisis de estos ensayos en la comparación seis. Ya que sólo un ensayo (Wikander 1998b) incluyó un grupo semi-intermitente, no se incluyó esta opción en el cálculo.

Ya que los estudios del SPM generalmente presentan una respuesta alta al tratamiento con placebo, varios de los ensayos incluidos incorporaron una prueba a simple ciego con placebo previa a la asignación aleatoria para eliminar a aquellas mujeres que respondieron al placebo. Una comparación mostró aquellos ensayos con una prueba de placebo previa (Pearstein 1997; Steiner 1995a (20mg), Stone 1991; Yonkers 1997) demostraron tener una DME general más baja que aquellos sin el placebo, (Ozeren 1997; Eriksson 1995; Veeninga 1990; Wikander 1998a) DME -0,71 (IC del 95%: -0,96 a -0,43) y -0,91 (IC del 95%: -1,40 a -0,42) respectivamente.

Tres de los ensayos incluidos controlados con placebo (Pearstein 1997; Eriksson 1995; Freeman 1999a) incluyeron una comparación de los ISRS versus otro antidepresivo (bupropión, maprotilina, desipramina). La DME general favorece los ISRS, pero no es estadísticamente significativa, DME -0,29 (IC del 95%: -0,59 a 0,01).

Efectos secundarios
Los datos sobre los efectos secundarios se obtuvieron de los ensayos incluidos y se muestran en la Tabla tres. Estos datos están incompletos, ya que varios de los ensayos no mencionaron un desglose detallado de los efectos secundarios o del número de participantes que sufrió tales efectos.

Se observaron retiros de los ensayos (debido a efectos secundarios), según se muestra en la comparación entre el grupo de tratamiento y el grupo placebo (Tabla tres). Esto mostró una tasa de abandono significativamente más alta en el grupo de tratamiento debido a los efectos secundarios (odds-ratio 2,42; IC del 95%: 1,59 a 3,67).


DISCUSIÓN

Un requisito clave para el diagnóstico del SPM es que se completen los gráficos o las escalas de calificación prospectiva y diariamente. Sin embargo, el volumen puro de datos que surge de obtener los puntos múltiples de datos diarios ha significado que la mayoría de los diagnósticos del SPM se realicen según la propia percepción del paciente con respecto a su problema. Los estudios asociados al SPM han mostrado que menos de la mitad de las mujeres que consultan por el SPM verdaderamente presentan el trastorno. En muchas mujeres, los síntomas son de gravedad insuficiente para cumplir con los criterios, o los síntomas no mejoran luego de la menstruación; en estos casos, el problema es en realidad un trastorno psicológico continuo y no el SPM. Todos los estudios incluidos en esta revisión muestran la efectividad de los ISRS en el tratamiento del SPM clínicamente diagnosticado.

La diferencia de medias estandarizada combinada para el efecto de los inhibidores de la recaptación de serotonina sobre el SPM favorece de manera contundente el tratamiento sobre el placebo. El valor general de -0,75 (IC del 95%: -0,98 a -0,55) es equivalente a un odds-ratio de 4,51 (IC del 95%: 7,49 a 2,71) (Hassleblad 1995), lo que demuestra una reducción significativa de los síntomas premenstruales para el grupo tratado.

Existe un rango enorme de métodos autoinformados de evaluación del SPM y, por eso, la medida de resultado principal fue una mejora en los síntomas premenstruales generales. Se eligió la sintomatología general o combinada en un intento de superar la heterogeneidad clínica en relación con la medición y la puntuación de los síntomas premenstruales. Es esencial realizar un diagnóstico correcto del SPM, ya que implica distinguir entre el trastorno y un trastorno psiquiátrico subyacente; sin embargo, la evaluación objetiva es difícil, y se ha estimado que hasta el 50% de las mujeres que informan sobre el SPM no presentan el trastorno (Plouffe 1993). Trece de los 15 ensayos incluidos en este metanálisis utilizaron una clasificación DSM del SPM grave como un criterio de inclusión.

Como el resultado general fue estadísticamente heterogéneo, se realizó un análisis del sesgo, ya que la heterogeneidad puede ser el resultado del sesgo en la selección de los estudios (Egger 1997). El análisis de regresión de un gráfico de embudo (funnel plot) no mostró pruebas significativas del sesgo. Un control adicional del sesgo consideró un análisis del problema de "cajón de expedientes", es decir, los ensayos negativos no informados que se consignan en un cajón de expedientes. Esto mostró que se necesitarían cientos de ensayos para invalidar la DME general. Una estimación más conservadora confirmó que se necesitaría tener el doble de ensayos que faltan del número de ensayos publicados que existen. Estos números son lo suficientemente altos como para que sea improbable la existencia de tantos ensayos no obtenidos, y por consiguiente, la DME combinada que se calculó es poco probable que sea un resultado del muestreo de estudios sesgados. Un subanálisis de los ensayos según el fármaco individual y la dosificación idéntica también produjo un resultado heterogéneo. Ninguna agrupación lógica de los ensayos produjo un resultado homogéneo. La agrupación arbitraria de los ensayos dio como resultado varios estudios pequeños que fueron homogéneos y cuyos valores individuales de la DME combinada no produjeron diferencias estadísticamente significativas.

Un análisis de los ensayos financiados directamente por compañías farmacéuticas versus aquellos con financiamiento independiente no mostró pruebas de sesgo. Se realizó este subanálisis ya que es posible que no se publiquen los ensayos negativos de compañías farmacéuticas. La DME general de los ocho ensayos financiados por compañías farmacéuticas no fue significativamente diferente a la DME general de los seis ensayos financiados de forma independiente. De hecho, el único ensayo negativo fue financiado por una compañía farmacéutica (Veeninga 1990).

Ya que la DME positiva general parece ser consistente, se realizó un subanálisis detallado de los ensayos incluidos. La consideración de los fármacos individuales es limitada, ya que cuatro de los fármacos tienen sólo un ensayo incluido cada uno. Los dos ISRS más estudiados de los ensayos incluidos son la fluoxetina (siete ensayos (Pearstein 1997; Ozeren 1997; Su 1997; Steiner 1995b (60mg); Menkes 1993; Stone 1991) que incluyen a 398 participantes) y la sertralina (cinco ensayos (Halbreich 1997; Yonkers 1997; Young 1998; Jermain 1999; Freeman 1999a) que incluyen a 364 participantes). La fluoxetina, que fue el fármaco más estudiado, también fue el fármaco más eficaz, DME de -1,12 (IC del 95%: -1,52 a -0,71). Todos los ensayos excepto uno, que compararon la fluoxetina con un placebo, utilizaron 20mg de fluoxetina; la excepción comparó 20mg y 60mg con un brazo de placebo (Steiner 1995a (20mg); Steiner 1995b (60mg)). Por lo tanto, no se pudo realizar un análisis de dosis respuestas. No se pudo realizar un análisis de dosis respuestas para la sertralina, ya que tres de los ensayos (Halbreich 1997; Young 1998; Jermain 1999) tuvieron un esquema de dosificación intermitente, y los otros dos ensayos tuvieron un régimen de dosificación flexible. El único ensayo sobre la fluvoxamina que no redujo la sintomatología del SPM fue relativamente pequeño y también tuvo una baja puntuación de calidad (Veeninga 1990).

Un aspecto notable de los ISRS utilizados en el tratamiento del SPM es el efecto positivo sobre los síntomas, tanto físicos como conductuales. Se espera que las terapias desarrolladas para tratar los trastornos afectivos como la depresión tengan un impacto favorable sobre los síntomas conductuales. Sin embargo, para los siete ensayos de los que se pudieron obtener datos de los síntomas físicos y conductuales, la comparación muestra que los ISRS son igualmente efectivos para tratar los síntomas físicos.

Se ha mostrado que los ensayos clínicos de los tratamientos del SPM presentan efectos de placebo excepcionalmente grandes (Rubinow 1984), lo que causa que los ensayos controlados rigurosos sean esenciales. La proliferación de los tratamientos ineficaces para el SPM ha surgido a partir de ensayos no controlados con grandes respuestas al placebo que causaron un cegamiento de las respuestas a los malos tratamientos (O'Brien 1993). Para contemplar esto, varios de los ensayos incluidos en este análisis presentaron un estadio de prueba a simple ciego con placebo para eliminar a las pacientes que respondieron al placebo. Ya que la inclusión de pacientes que responden al placebo puede sobrestimar la eficacia de una intervención particular, se realizó un subanálisis de los ensayos con y sin protocolos de prueba de placebo. Esto demostró que el retiro explícito de las pacientes que respondieron al placebo redujo la eficacia general de la intervención, pero siguió siendo significativamente positiva con una DME de -0,71 (IC del 95%: -0,96 a -0,46).

La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión presentaron regímenes de dosificación continuos, es decir, una dosis tomada todos los días a lo largo del ciclo menstrual. Las pruebas anteriores de estudios sobre depresión y trastorno obsesivo compulsivo indicarían que esto es apropiado, ya que los ISRS requieren de cuatro a ocho semanas para alcanzar la eficacia clínica en estos trastornos (Wikander 1998a; Freeman 1999a). Sin embargo, se ha demostrado que los ISRS pueden tener efecto en el SPM en cuestión de días, y generalmente, dentro de las cuatro semanas posteriores al comienzo del tratamiento (Steiner 1995b (60mg)). Se ha postulado que este efecto surge de la naturaleza cíclica del SPM, y puede reflejar la acción de los ISRS en un sitio receptor diferente a ese en los trastornos afectivos. (Wikander 1998a; Sunblad 1997). La eficacia rápida del tratamiento con los ISRS para el SPM permite la posibilidad de utilizar regímenes de dosificación intermitentes o semi-intermitentes para provocar una mejora temporal de los niveles de serotonina de la fase lútea. Cuatro de los ensayos incluidos en la revisión (Halbreich 1997; Young 1998; Jermain 1999; Wikander 1998a) presentan tales esquemas de dosificación discontinuos. Además del ahorro obvio en los costos de la prescripción, la naturaleza cíclica del SPM implica que un esquema de dosificación específico centrado en la fase lútea del ciclo menstrual puede ser eficaz. Estos esquemas también pueden reducir la incidencia de los efectos secundarios de los ISRS, que a menudo se citan como las razones de la negación para continuar con un programa de medicación con los ISRS. Wikander 1998a comparó un régimen de dosificación continuo del citalopram con un régimen de dosificación intermitente y semi-intermitente, y encontró que el esquema intermitente fue el más eficaz para aliviar los síntomas premenstruales. El brazo intermitente de este ensayo también presentó menos abandonos que los otros dos regímenes debido a los efectos secundarios. Otros estudios han observado una reducción de los efectos secundarios (efectos secundarios sexuales particularmente) con los regímenes intermitentes o semi-intermitentes (Steiner 1997b; Sunblad 1997).

No se conoce el mecanismo de acción de los ISRS en el SPM, según sea la etiología del SPM. Varios estudios relevantes han indicado un trastorno serotoninérgico en el SPM: anormalidades de la serotonina premenstrual (Rapkin 1987; Taylor 1984; Ashby 1988); unión plaquetaria de imipramina reducida (Rojansky 1991); deseo de carbohidratos de la fase lútea (Both-Orthman 1988); respuesta mitigada de la prolactina al triptófano (Bancroft 1991); mayor actividad de la monoaminooxidasa plaquetaria en la etapa premenstrual (Rapkin 1988); respuestas características a la buspirona agonista de la serotonina (Rickels 1989) y metaclorofenilpiperazina (m-CPP) (Rapkin 1988). El SPM presenta similitudes con los síntomas del trastorno afectivo con deficiencia de serotonina tales como depresión, ansiedad, agresión, alteración del apetito e irritabilidad (Steiner 1997a; Pearlstein 1990; Harrison 1989b). Además, los modelos animales han demostrado alteraciones en la neurotransmisión y la neurorrecepción por las hormonas ováricas (Ladisich 1977; Cohen 1988). La alteración de serotoninas postulada en el SPM parece ser distinta a la alteración de los trastornos afectivos como depresión, evidente, por ejemplo, en el tiempo transcurrido hasta la eficacia clínica después del comienzo del tratamiento. El tratamiento de la sintomatología premenstrual con antidepresivos ha logrado cierto éxito, pero se ve afectado por tasas inferiores de aceptación entre las pacientes debido a los efectos secundarios sedantes. Los tres ensayos que compararon un antidepresivo con un ISRS, (Pearstein 1997; Eriksson 1995; Freeman 1999a) en general favorecen a los ISRS, pero el resultado está cerca de ser estadísticamente no significativo. Se ha publicado otro ensayo que comparó a un ISRS con un antidepresivo (Elks 1993), pero no se pudo incluir en el análisis, ya que no incluyó un brazo de placebo. Esta comparación clarifica el debate sobre si los ISRS están tratando una enfermedad depresiva en el SPM, o están tratando una deficiencia de la serotonina, posiblemente producida por la sensibilidad a las hormonas ováricas y sus metabolitos. Diegoli 1998 comparó la fluoxetina con el alprazolam y el propranolol, y encontró que la fluoxetina fue más eficaz para aliviar los síntomas premenstruales que el alprazolam o el propranolol, aunque esto no alcanzó significación estadística. La baja calidad de este ensayo significó que no se pudo incluir en el metanálisis (Tabla de "Estudios excluidos"). Los cambios agudos en el SPM son diferentes a los cambios en los trastornos afectivos como la depresión. Se han comparado con el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo, que responden a los ISRS y no a antidepresivos noradrenérgicos, de una manera similar al SPM.

Se observó un rango de efectos secundarios en los ensayos. Los efectos secundarios obtenidos con mayor frecuencia en el grupo de fármaco son el insomnio, las alteraciones gastrointestinales y la fatiga. Existió una incidencia significativamente mayor de los efectos secundarios en el grupo de fármaco en comparación con el grupo de placebo, y más mujeres se retiraron de los ensayos en el tratamiento activo versus placebo (odds-ratio 3,81; IC del 95%: 6,71 a 2,81). Estos resultados pueden ser asimétricos, ya que el informe de los efectos secundarios no fue uniforme entre los ensayos, y un brazo de un ensayo explicó la mayoría de los efectos secundarios presentados. El último ensayo por Steiner y cols. en 1995 contenía dos intervenciones, regímenes de fluoxetina continuos de 20 mg y 60 mg. La dosis de 60 mg es considerada una dosis alta en el uso convencional de la fluoxetina para tratar los trastornos afectivos y es el único ensayo que utilizó fluoxetina en una dosis mayor que 20 mg. Este brazo uno del ensayo explicó más de la mitad de todos los retiros del grupo de tratamiento sumados en todos los ensayos. En el informe original del ensayo se observó que tal dosis alta puede no ser apropiada, dada la eficacia de la dosis más baja de 20 mg. Es también pertinente que no existan informes en cualquiera de los estudios sobre ideas suicidas (una fijación de considerar el suicidio), acatisia (inquietud irracional) o autoabuso. No se presentaron alteraciones en la ovulación, que sugieran que los ISRS probablemente no actúan de forma directa en la producción de esteroides ováricos.

La disminución de la libido (deseo sexual) y la anorgasmia (incapacidad para lograr orgasmo) son los efectos secundarios presentados con frecuencia que se asocian con los ISRS. Este efecto puede exacerbarse mediante la disminución de la libido que se presenta naturalmente en la fase lútea del ciclo menstrual en algunas mujeres (Dennerstein 1994). En los ensayos incluidos en este metanálisis, no parece existir una incidencia elevada de los efectos secundarios sexuales informados, aunque se ha documentado como una consulta principal y persistente en los estudios que utilizaron los ISRS para la depresión (Balon 1993; Shen 1995). Sin embargo, esta observación debe ser tratada con cautela porque la información sobre los efectos secundarios que afectan a la sexualidad o al impulso sexual puede no ser registrada sistemáticamente y existe una escasez de información sobre la disfunción sexual inicial en el SPM.

La respuesta de los síntomas del SPM a los regímenes de dosificación con los ISRS es variada, y parece que se necesita una dosis relativamente baja en comparación con aquella requerida para los trastornos afectivos (Eriksson 1995; Sunblad 1997). Los informes han revelado que las respuestas individuales deficientes no aumentaron su respuesta a la dosificación alta (Pearlstein 1994; Steiner 1997b), pero la dosis más alta logra aumentar la incidencia de los efectos secundarios (Steiner 1995a (20mg)). Los ensayos que monitorizaron los niveles séricos de los ISRS no encontraron correlación con la respuesta o incidencia de los efectos secundarios; esta respuesta individual heterogénea también se ha observado en el tratamiento de los trastornos afectivos (Fredricson Overo 82).

Los ISRS son característicos entre los tratamientos de trastornos afectivos para evitar la adicción del uso a largo plazo. También parece existir poca acumulación de tolerancia observada en los ensayos existentes relativamente a corto plazo sobre el SPM, lo que está de acuerdo con los estudios sobre trastornos afectivos. Puede ser posible eliminar la reducción pequeña en cuanto a la eficacia de tiempo observada en dos ensayos (Steiner 1995a (20mg); Wikander 1998a) mediante los regímenes de dosificación intermitentes.

La mayoría de las mujeres que sufren los síntomas premenstruales pueden ser tratadas eficaz y satisfactoriamente mediante las terapias conservadoras, tales como cambios del estilo de vida, terapia cognitiva-conductual, ejercicio físico o régimen alimenticio. Sin embargo, una minoría presentará los síntomas premenstruales graves que afectan significativamente sus vidas y requerirá una intervención farmacológica. Ya que las tasas de remisión son bajas en el cese del tratamiento (Pearlstein 1994; Sunblad 1997) y se puede esperar que el SPM dure hasta la menopausia, la intervención debe ser eficaz, segura para uso a largo plazo y relativamente libre de efectos secundarios. Los ISRS, según se muestra en este metanálisis, son eficaces para el tratamiento del SPM grave. Ya se ha demostrado su seguridad a largo plazo en los estudios sobre los trastornos afectivos. Los efectos secundarios encontrados en las dosis bajas generalmente son tratados y pueden reducirse significativamente o eliminarse mediante los regímenes de dosificación intermitentes o semi-intermitentes. Esto hace que los ISRS sean considerados como un tratamiento de primera línea eficaz y potencialmente aceptable para el SPM grave.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los síntomas premenstruales fisiológicos leves afectan a un 95% de las mujeres en edad reproductiva. Sin embargo, para aproximadamente el 5% de las mujeres, los síntomas son tan graves que sus vidas se ven completamente afectadas durante la segunda mitad de su ciclo; muchas de estas mujeres requieren tratamiento farmacológico. Este metanálisis ha demostrado la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para el tratamiento de los síntomas premenstruales graves. Esto hace que los ISRS sean considerados un tratamiento de primera línea eficaz y potencialmente aceptable para el SPM grave.

Implicaciones para la investigación

En la actualidad, existen pruebas muy convincentes para apoyar el uso de los ISRS en el SPM. Esta revisión también indica la eficacia de los regímenes de dosificación intermitentes, pero los números de participantes son menores que en aquellos ensayos que evalúan los esquemas de dosificación continuos. El único ensayo controlado aleatorio con placebo que evalúa los regímenes intermitentes y continuos presenta números relativamente pequeños. Las investigaciones futuras deben tener como objetivo las comparaciones directas entre los regímenes de dosificación intermitentes y continuos.


AGRADECIMIENTOS

Esta revisión apareció por primera vez en Lancet en septiembre de 2000; 356: 1131-6. La versión de Lancet incluye a más ECA, ya que los revisores estadísticos de Cochrane excluyeron del metanálisis de esta revisión cinco ECA de diseño cruzado (crossover).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

S.P.M. O'Brien ha sido financiado en cuanto a personal de investigación, conferencias y congresos por las siguientes compañías: Hoechst Marion Roussel Ltd., Shire Pharmaceuticals, Smith Kline Beecham, Eli Lilly, Searle, Sanofi Winthrop, Zeneca, Organon, Solvay Pharmaceuticals y Novo Nordisk.

KM Wyatt y PW Dimmock - ningún conflicto de intereses


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyEriksson 1995 
Methods3 parallel arms (paroxetine vs maprotiline vs placebo) 
Participants81 randomised, 65 completed (22 paroxetine, 21 maprotiline, 22 placebo)
SWEDEN 
Interventions10-30mg paroxetine every day for 3 cycles 
OutcomesVisual analogue scales 
Notes3 withdrew due to side effects on paroxetine, 7 withdrew due to side effects on maprotiline and 2 withdrew due to side effects on placebo. 4 withdrew for other reasons (pregnancy, irregular menstruation, insufficient records, failed to take tablets). Funded by Novo-Nordisk 
Allocation concealment
StudyFreeman 1999a 
Methods3 arm parallel trial. (sertraline vs desipramine vs placebo) 
Participants189 randomised, 167 analysed 131 completed.

USA 
Interventions50mg -150mg sertraline luteal phase only (average 105mg)
for 3 cycles 
OutcomesDaily Symptom Report,
Hamilton Scale for Depression,
Clinical Global Impression Scale 
Notes57 withdrew, 26 due to side effects, 7 due to protocol violation, 6 due to insufficient response, 6 withdrew consent and 13 were lost to follow up.
Independently funded 
Allocation concealment
StudyHalbreich 1997 
MethodsCrossover trial 2X2 cycles 
Participants11 randomised
8 completed
USA 
Interventions100mg sertraline for 2 cycles luteal phase only 
OutcomesClinical Global Impression Scale
Hamilton Rating Scale for Depression 
Notes2 withdrawals due to side effects, both on placebo.
Single blind drug run-in; only responders to drug randomised.
Funded by Pfizer 
Allocation concealment
StudyJermain 1999 
MethodsCrossover trial 
Participants57 randomised, 40 completed

USA 
Interventions50mg sertraline luteal phase only increasing to 150mg for non-improvers over 3 cycles 
OutcomesCalender of Premenstrual Experiences,
Beck Depression Inventory 
Notes6 withdrew due to side effects, 4 on sertraline and 2 on placebo. Unclear as to precise reasons for other withdrawals.
Funded by Pfizer. 
Allocation concealment
StudyMenkes 1993 
MethodsCrossover trial 2x3 cycles 
Participants21randomised
16 completed
NEW ZEALAND 
Interventions20mg fluoxetine every day for 3 cycles with 12 day washout period between arms 
OutcomesPremenstrual Assessment Form 
Notes3 withdrawals due to side effects on treatment.
Same patient group as excluded study, study ID 28
Fluoxetine provided by Eli-Lilly 
Allocation concealment
StudyOzeren 1997 
Methods2 arm parallel trial 
Participants35 randomised
30 completed
TURKEY 
Interventions20mg fluoxetine daily for 3 cycles 
OutcomesCalender of Premenstrual Experiences 
Notes3 withdrawals on treatment, 2 due to side effects and 2 on placebo, due to protocol violation
440 women were screened only 35 met the PMS criteria.
No funding source stated 
Allocation concealment
StudyPearstein 1997 
Methods3 parallel arms
(fluoxetine vs bupropion vs placebo) 
Participants37 women randomised, 34 completed
USA 
Interventions20mg fluoxetine daily for 2 cycles 
OutcomesHamilton Scale for Depression
Clinical Global Impression
Global Assessment Score 
Notes3 women dropped out due to side effects (one from each arm). 7 women who responded to placebo run-in were not randomised.
Funded by Eli-Lilly 
Allocation concealment
StudySteiner 1995a (20mg) 
Methods3 arm parallel trial (same placebo for both treatment groups, 20mg and 60mg) see Steiner 1995 (60mg) 
Participants20mg: 102 randomised, 96 completed cycle 1
placebo 105 randomised, 95 completed cycle 1
CANADA 
InterventionsGroup1: 20mg fluoxetine every day for 6 cycles
every day for 6 cycles 
OutcomesObserver and subject assessed visual analogue scale 
Notes33 withdrawals, 11 due to side effects.
Withdrawals are number withdrawn after 6 cycles Analysable data for 1st cycle only
Funded by Eli-Lilly 
Allocation concealment
StudySteiner 1995b (60mg) 
Methods3 arm parallel trial (same placebo for both treatment groups, 20mg and 60mg) see Steiner 1995 (20mg) 
Participants60mg: 106 randomised, 86 completed cycle
placebo 105 randomised, 95 completed cycle 1
SWEDEN 
InterventionsGroup2: 60mg 
OutcomesObserver and subject assessed visual analogue scale 
Notes47 withdrawals, 35 due to side effects.
53 withdrawals, 8 due to side effects
Withdrawals are number withdrawn after 6 cycles
Analysable data for 1st cycle only 
Allocation concealment
StudyStone 1991 
Methods2 arm parallel trial 
Participants25 randomised 20 completed
USA 
Interventions20mg fluoxetine every day for 2 cycles 
Outcomes10 item DSM-IIIR
Daily Assessment Form
Global Assessment Scale 
Notes1 withdrawal due to side effects on placebo.
Funded by Eli-Lilly 
Allocation concealment
StudySu 1997 
MethodsCrossover trial 
Participants19 randomised
17 completed
USA 
Interventions20mg fluoxetine every day cycle 1, 20-60mg every day for 2 further cycles 
Outcomes16 item visual analogue scale
21 item daily rating form 
Notes2 withdrawals on treatment due to side effects.
10 women given m-CPP (serotonin agonist) during follicular and luteal phase. Women who responded to m-CPP challenge responded to fluoxetine.
Fluoxetine provided by Eli-Lilly. 
Allocation concealment
StudyVeeninga 1990 
Methods2 arm parallel trial 
Participants20 randomised
20 completed

THE NETHERLANDS 
Interventions50-150mg fluvoxamine every day for 2 cycles 
OutcomesMoos Menstrual Distress Questionnaire
90 item symptom checklist on d4, d12, d22, d26 of cycle 
NotesNo withdrawals. No reported side effects.
Funding not stated 
Allocation concealment
StudyWikander 1998a 
Methods4 arm parallel trial. See Wikander 1998 (2) & (3).
Common placebo group (20 randomised, 17 completed) 
Participants19 randomised
18 completed
SWEDEN 
InterventionsGroup1: 10-30mg citalopram for luteal phase only 
OutcomesVisual analogue scale for irritability, depression, tension, anxiety, appetite, bloating, mastalgia 
Notes1withdrew due to side effects. 3 withdrew on placebo due to side effects.

Drug company funded 
Allocation concealment
StudyWikander 1998b 
Methods4 arm parallel trial. See Wikander 1998 (1) & (3).
Common placebo group (20 randomised, 17 completed) 
Participants20 randomised
17 completed
SWEDEN 
InterventionsGroup2: 5mg citalopram follicular then 10-30mg citalopram luteal phase 
OutcomesVisual analogue scale for irritability, depression, tension, anxiety, appetite, bloating, mastalgia 
Notes3 withdrew, 2 due to side effects. 3 withdrew on placebo due to side effects.

Drug company funded 
Allocation concealment
StudyWikander 1998c 
Methods4 arm parallel trial
See Wikander 1998 (1) & (2). Common placebo group (20 randomised, 17 completed) 
Participants19 randomised
17 completed

SWEDEN 
InterventionsGroup 3: 10-30mg citalopram continuous
for 3 cycles 
OutcomesVisual analogue scale for irritability, depression, tension, anxiety, appetite, bloating, mastalgia 
Notes2 withdrew due to side effects
3 withdrew on placebo due to side effects.
Funded by Lundbeck 
Allocation concealment
StudyWood 1992 
MethodsCrossover trial 2X3 cycles 
Participants8 randomised
8 completed
USA 
Interventions20mg fluoxetine every day for 3 cycles 
OutcomesCalender premenstrual Experiences, Profile of Mood States, Beck Depression Inventory, STATE-TRAIT Anxiety Inventory 
NotesNo withdrawals
Independently funded 
Allocation concealment
StudyYonkers 1997 
Methods2 arm parallel trial 
Participants243 randomised
200 completed
(99 treatment, 101 placebo)
USA 
Interventions50-150mg sertraline every day for 3 cycles 
OutcomesDaily Record of Severity of Problems
Hamilton rating Scale for Depression
Clinical Global Impression Scale
Social Adjstment Scale 
Notes22 withdrew on treatment, 10 due to side effects 21 withdrew on placebo, 2 due to side effects.
Funded by Pfizer 
Allocation concealment
StudyYoung 1998 
MethodsCrossover trial 
Participants17 women randomised, 11 completed
USA 
Interventions50mg sertraline day 15 to menses for 2 cycles with one cycle washout 
OutcomesCalender of Premenstrual Experiences 
Notes3 withdrew due to side effects (2 on treatment and one on placebo) and 3 discontinued trial 2 for non-specific reasons and 1 moved away. One month washout between treatment cycles.
Independently funded 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Brandenburg 1993 Open trial. Not placebo controlled 
De la Gandara 1997 Open trial. Not placebo controlled 
Diegoli 1998 Low quality [2] Jadad Score.
[4] Authors quality score 
Elks 1993 Open trial. Not placebo controlled 
Freeman 1996 Open trial. Not placebo controlled 
Freeman 1999b Open trial. Not placebo controlled 
Freeman 2000 No extractable symptom data presented; only data on baseline postmenstrual symptoms 
Menkes 1992 Preliminary data from study ID 5 
Pearlstein 1994 Open trial. Not placebo controlled 
Pearlstein 2000 No extractable symptom data presented; only data on psychosocial functioning 
Rickels 1990 Not blind, not randomised, placebo group from parallel trial 
Steiner 1997b Open trial. Not placebo controlled 
Stone 1990 Preliminary report of study ID 7 
Sunblad 1997 Open trial. Not placebo controlled 
Yonkers 1996a Open trial. Not placebo controlled 
Yonkers 1996b Preliminary data from study ID 9 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Side-effects reported in the included trials
Side-effectDrug (n=323)Placebo (n=222)
Decreased libido (including delayed orgasm) 23 
Rash 
Fatigue (and tiredness) 46 24 
Insomnia 56 17 
Palpitations 
Headache 24 16 
Dry mouth 41 13 
Gastrointesinal irritability 30 11 
Nausea 66 13 
Dizziness (and lightheadedness) 32 46 
Dysphoria 
Tremor 27 
Appetite disturbance 21 
Decreased concentration 26 
Sweating 30 
Visual disturbance 18 
Mild cardiovascular 15 
Yawning 10 
Menstrual disturbance 
Sedation 12 
Urinary frequency 
Confusion 
Abdominal cramps 
Anxiety (nervousness, tension) 
Numbness 
Vertigo 
Breast tenderness 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Eriksson 1995{Solo datos publicados}
Eriksson E, Hedberg MA, Andersch B, Sunblad C. The serotonin reuptake inhibitor paroxetin is superior to the noradrenaline reuptake inhibitor maprotiline in the treatment of premenstrual syndrome. Neuropsychopharmacology 1995;12:167-76.

Freeman 1999a{Solo datos publicados}
Freeman EW, Rickels K, Sondheimer S, Polansky M. Differential response to antidepressants in women with premenstrual syndrome. Archives of General Psychiatry 1999;56:932-9.

Halbreich 1997{Solo datos publicados}
Halbreich U, Smoller JW. Intermittent luteal phase sertraline treatment of dysphoric premenstrual syndrome. Journal of Clinical Psychiatry 1997;58:399-402.

Jermain 1999{Solo datos publicados}
Jermain DM, Preece CK, Sykes RL, Kuehl TJ, Sulak PJ. Luteal phase sertraline for the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Archives of Family Medicine 1999;8:328-32.

Menkes 1993{Solo datos publicados}
Menkes DB, Taghavi E, Mason PA, Spears GF, Howard RC. Fluoxetine treatment of severe premenstrual syndrome. International Clinical Psychopharmacology 1993;8:95-102.

Ozeren 1997{Solo datos publicados}
Ozeren S, Corakci A, Yucesoy I, Mercan R, Erhan G. Fluoxetine in the treatment of premenstrual syndrome. European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology 1997;73:167-70.

Pearstein 1997{Solo datos publicados}
Pearlstein TB, Stone AB, Lund SA, Scheft H, Zlotnick C, Brown WA. Comparison of fluoxetine, bupropion and placebo in the treatment of premenstrual dsyphoric disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 1997;17:261-6.

Steiner 1995a (20mg){Solo datos publicados}
Steiner M, Steinberg S, Stewart D, Carter D, Berger C, Reid R et al. Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. New England Journal of Medicine 1995;332:1529-34.

Steiner 1995b (60mg){Solo datos publicados}
Steiner M, Steinberg S, Stewart D, Carter D, Berger C, Reid R et al. Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoria. New England Journal of Medicine 1995;332:1529-34.

Stone 1991{Solo datos publicados}
Stone AB, Pearlstein TB, Brown WA. Fluoxetine in the treatment of late luteal phase dysphoric disorder. Journal of Clinical Psychiatry 1991;52:290-3.

Su 1997{Solo datos publicados}
Su TP, Schmidt PJ, Danaceau MA, Tobin MB, Rosenstein RL, Murphy DL et al. Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoria. Neuropsychopharmacology 1997;16(5):346-56.

Veeninga 1990{Solo datos publicados}
Veeninga AT, Westenberg HG, Weusten JT. Fluvoxamine in the treatment of menstrually related disorders. Psychopharmacology 1990;102:414-6.

Wikander 1998a{Solo datos publicados}
Wikander I, Sunblad C, Andersch B, Dagnell I, Zylberstein D, Bengtsson F et al. Citalopram in premenstrual dysphoria: Is intermittent treatment during luteal phases more effective than continuous medication throughout the menstrual cycle?. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998;18:390-8.

Wikander 1998b{Solo datos publicados}
Wikander I, Sunblad C, Andersch B, Dagnell I, Zylberstein D, Bengtsson F et al. Citalopram in premenstrual dysphoria: Is intermittent treatment during luteal phases more effective than continuous medication throughout the menstrual cycle?. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998;18:390-8.

Wikander 1998c{Solo datos publicados}
Wikander I, Sunblad C, Andersch B, Dagnell I, Zylberstein D, Bengtsson F et al. Citalopram in premenstrual dysphoria: Is intermittent treatment during luteal phases more effective than continuous medication throughout the menstrual cycle?. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998;18(5):390-8.

Wood 1992{Solo datos publicados}
Wood SH, Mortola JF, Chan YF, Moossazadeh F, Yen SS. Treatment of premenstrual syndrome with fluoxetine: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Obstetrics & Gynecology 1992;80:339-44.

Yonkers 1997{Solo datos publicados}
Yonkers KA, Halbriech U, Freeman E, Brown C, Endicott J, Frank E et al. Symptomatic improvement of premenstrual dysphoric disorder with sertraline treatment. JAMA: Journal of the American Medical Association 1997;278(12):983-8.

Young 1998{Solo datos publicados}
Young SA, Hurt PH, Benedeck DM, Howard RS. Treatment of PDD with sertraline during the luteal phase: a randomised, double-blind, placebo controlled crossover trial. Journal of Clinical Psychiatry 1998;59:76-80.


Brandenburg 1993
Brandenburg S, Tuynman-Qua H, Verheij R, Pepplinkhuizen L. Treatment of premenstrual syndrome with fluoxetine: an open study. International Clinical Psychopharmacology 1993;8:315-7.

De la Gandara 1997
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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 ISRS versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 síntomas generales13844Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.75 [-0.98, -0.51]
02 síntomas premenstruales físicos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 síntomas premenstruales físicos4370Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.63 [-1.02, -0.23]
03 síntomas conductuales
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 síntomas premenstruales conductuales4370Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.51 [-0.84, -0.17]
04 irritabilidad
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 irritabilidad3183Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.67 [-1.52, 0.17]
05 prueba de placebo versus prueba sin placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 prueba de placebo5506Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.71 [-0.96, -0.46]
02 prueba sin placebo7281Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.91 [-1.40, -0.42]
06 intermitente versus continuo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 dosificación intermitente281Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.00 [-2.26, 0.26]
02 dosificación continua9638Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.81 [-1.05, -0.56]
07 fluoxetina vs placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 fluoxetina5349Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.93 [-1.30, -0.56]
08 sertralina vs placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 sertralina4405Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.53 [-0.73, -0.33]


CARÁTULA
Titulo

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para el síndrome premenstrual

Autor(es)

Wyatt KM, Dimmock PW, O'Brien PMS

Contribución de los autores

Katrina Wyatt: Dirigió la redacción del protocolo y la revisión, realizó las búsquedas iniciales de los ensayos, participó en la selección de ensayos para su inclusión, realizó la obtención de datos y la evaluación de la calidad de los ensayos, y colaboró en el análisis estadístico y la interpretación de los datos.
Paul Dimmock: Ayudó a escribir el protocolo y la revisión, estableció contacto con los autores para obtener información adicional, participó en la selección de los ensayos incluidos, realizó la obtención de datos y la evaluación de la calidad de los ensayos, y realizó el análisis estadístico y la interpretación de los datos.
Shaughn O'Brien: Conceptualizó la revisión, realizó comentarios sobre los borradores del protocolo y la revisión, y proporcionó la interpretación clínica de los datos.

Número de protocolo publicado inicialmente1999/1
Número de revisión publicada inicialmente2002/4
Fecha de la modificación más reciente28 agosto 2002
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente08 octubre 2001
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Katrina Wyatt
Lecturer in Health Services and Research
Exeter and North Devon Research and Development Support Unit
National Health Service
Exeter and North Devon Research and Development Support Unit
Noy Scott House, Haldon View Terrace,
Exeter
EX2 5EQ
Devon
UK
tel: +44 1392 403056
k.m.wyatt@exeter.ac.uk
fax: +44 1392 403042
Número de la Cochrane LibraryCD001396
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Premenstrual Syndrome [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Serotonin Uptake Inhibitors [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.