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Misoprostol oral para la inducción del trabajo de parto Alfirevic Z, Weeks A Fecha de la modificación significativa más reciente: 01 de diciembre de 2005

El misoprostol oral parece ser efectivo en la inducción del trabajo de parto, pero todavía no hay suficientes datos para evaluar su seguridad

La inducción del trabajo de parto (inicio artificial del trabajo de parto) es frecuente cuando dar a luz presenta un riesgo menor para la mujer embarazada o para el feto que continuar el embarazo. Las prostaglandinas son hormonas naturalmente presentes en el útero (matriz) que provocan las contracciones en el trabajo de parto. Algunos productos de prostaglandinas registrados para utilizar en el embarazo pueden ser inestables a temperatura ambiente y son costosos. El misoprostol oral, aunque sólo está registrado en algunos países para utilizar en el embarazo, es un análogo económico y estable de la prostaglandina, pero las dosis altas pueden resultar peligrosas. La revisión de ensayos halló que el misoprostol oral parece ser al menos tan efectivo como los métodos de inducción actuales, pero a veces provoca sobrestimulación. Debido a las pruebas limitadas acerca de su seguridad, el misoprostol oral debe utilizarse con cuidado para la inducción del trabajo de parto.

Esta revisión pertenece a una serie de revisiones de métodos de inducción del trabajo de parto que utiliza un protocolo estandarizado. Para obtener información más detallada acerca del fundamento para este enfoque metodológico, consultar el protocolo "genérico" publicado actualmente (Hofmeyr 2000). El protocolo genérico describe como se combinarán varias revisiones estandarizadas para comparar diversos métodos para preparar el cuello del útero e inducir el parto.

La inducción del trabajo de parto es una situación clínica frecuente. Las razones de una inducción son clínicas (embarazo después de término, ruptura de membranas antes del trabajo de parto, trastornos hipertensivos) o sociales (comodidad de los padres o los médicos).

Las prostaglandinas se han utilizado ampliamente para la inducción del trabajo de parto, en particular, si el cuello uterino no es "favorable" (Keirse 1993). La prostaglandina E2 (PGE2 o dinoprostona) parece ser la prostaglandina preferida cuando se utiliza por vía vaginal en forma de gel, comprimidos o pesarios. Lamentablemente, los preparados de PGE2 vaginal son costosos e inestables a temperatura ambiente.

La administración oral de prostaglandinas es menos efectiva (Keirse 1989) y prácticamente ha sido abandonada, principalmente debido a los efectos secundarios gastrointestinales. Sin embargo, el interés en las prostaglandinas orales ha aumentado con la introducción de un nuevo análogo sintético a la prostaglandina E1, el misoprostol. Este fármaco se utiliza principalmente para la prevención y el tratamiento de las úlceras del aparato digestivo inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides. Es relativamente económico y estable a temperatura ambiente. Para esta indicación, se administra misoprostol oral generalmente en dos a cuatro dosis de 200 mcg por día y el tiempo a la máxima concentración es de 10 a 20 minutos (versus 60 a 80 minutos en el caso de la administración vaginal, Abdel-Aleem 2003). Los efectos secundarios son dependientes de la dosis y se limitan principalmente al aparato digestivo, como la diarrea y las náuseas (Garris 1989).

Las contracciones uterinas inducidas por misoprostol suelen ser lo suficientemente fuertes como para expulsar productos de concepción en el primer trimestre de embarazo. El uso generalizado de misoprostol en Brasil para la interrupción del embarazo (Costa 1993) dio lugar a la identificación de efectos teratogénicos, incluidas las anomalías de las extremidades (pie zambo, agenesis de pies y manos, sindactilia, anillos de constricción) y la secuencia de Mobius (pérdida de función de los pares craneales motores, especialmente VI, VII y XII) (Fonseca 1991; Gonzales 1999; Pastuszak 1998). Estos defectos afectan a menos del 1% de los fetos expuestos (Philip 2002). Se informó muerte materna por ruptura uterina a las 16 semanas de gestación después de la automedicación con misoprostol (Costa 1993).

Se revisaron ensayos aleatorios, que evaluaron la efectividad de un misoprostol administrado por vía vaginal para la inducción del trabajo de parto con un feto viable, para The Cochrane Library (Hofmeyr 2002). El uso oral es particularmente atractivo debido a la administración fácil y no invasiva, posiblemente sobre una base ambulatoria. Sin embargo, hay riesgos inherentes a tal enfoque. Una sobredosis que ocasiona hiperestimulación uterina y trabajo de parto precipitado puede ser potencialmente mortal tanto para la madre como para el feto. Por consiguiente, es importante que el misoprostol oral se evalúe de una manera sistemática para considerar si puede recomendarse para la práctica clínica habitual.

A pesar de haberse estudiado ampliamente para varias indicaciones de salud reproductiva, nunca se ha extendido la licencia del misoprostol. Se piensa que se debe a las inquietudes del fabricante acerca de la publicidad adversa potencial generada por el poderoso grupo de presión antiabortista de EE.UU. El uso no previsto de fármacos es frecuente en obstetricia e incluye muchos fármacos que se considerarían obligatorios en la práctica diaria (p.ej., corticosteroides para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria neonatal después de un trabajo de parto prematuro y 10 ui de oxitocina por vía intramuscular para prevenir la hemorragia posparto). A pesar de esto, muchos profesionales están preocupados acerca de las consecuencias legales potenciales del uso no previsto de un fármaco en caso de que ocurra un evento adverso grave, especialmente, si existe una alternativa autorizada efectiva (Weeks 2005). Ahora que ha caducado la patente para el misoprostol, los productos de misoprostol genérico autorizados para las indicaciones de salud reproductiva se encuentran en diversas partes del mundo, como Brasil, Francia y Egipto. La llegada de los productos autorizados aliviará las inquietudes médicas y legales de aquellos que desean utilizar el misoprostol para la inducción del trabajo de parto.

Determinar, a partir de ensayos controlados aleatorios, la efectividad y la seguridad del misoprostol oral para la inducción del trabajo de parto en el tercer trimestre.

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Trials Register) a través del contacto con el Coordinador de Búsqueda de Ensayos (enero de 2005).

El Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que mantiene el Coordinador de Búsqueda de Ensayos, contiene los ensayos identificados a partir de:
(1) búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL);
(2) búsquedas mensuales en MEDLINE;
(3) búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
(4) búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.

Los detalles sobre las estrategias de búsqueda en CENTRAL y MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente y los resúmenes de los congresos, así como la lista de revistas revisadas por medio del servicio de información actualizada se pueden encontrar en la sección "Estrategias de búsqueda para la identificación de estudios", dentro de la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto.

A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas más arriba, se les asigna un código (o códigos), dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca el registro para cada revisión con el uso de estos códigos en lugar de palabras clave.

Se realizó la búsqueda original simultáneamente para todas las revisiones de los métodos de inducción del trabajo de parto, según se esbozó en el protocolo genérico para estas revisiones (Hofmeyr 2000).

El Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, en colaboración con la Unidad de Apoyo de Efectividad Clínica de la Royal College of Obstetricians and Gynaecology (Reino Unido), desarrolló una estrategia para tratar el gran volumen y la complejidad de los datos del ensayo en relación con la inducción de trabajo de parto. Se han estudiado muchos métodos y se han examinado los efectos que éstos tienen en varias categorías de mujeres sometidas a inducción del trabajo de parto. La mayoría de los ensayos se basan en intervenciones, que comparan dos o más métodos en varias categorías de mujeres. Los médicos y los padres necesitan que los datos estén ordenados por categoría de mujer, para poder elegir qué método es mejor para una situación clínica particular. Habría sido muy difícil extraer estos datos en un paso único a partir de la gran cantidad de informes de ensayos. Por lo tanto, se ha desarrollado un método de extracción de datos en dos pasos. La extracción de datos inicial se realizó en una serie de revisiones primarias ordenadas según el método de inducción del trabajo de parto, con una metodología estandarizada. A continuación, los datos se "transferirán" de las revisiones primarias a una serie de revisiones secundarias, organizados por categoría de mujer (situación clínica).

Para evitar la duplicación de datos en las revisiones primarias, los métodos de inducción del parto han sido organizados de acuerdo con un orden específico, desde uno hasta 25. Cada revisión primaria incluye comparaciones entre uno de los métodos (de dos a 25) únicamente con aquellos métodos mencionados más arriba de él en la lista. Los métodos identificados en el futuro se agregarán al final de la lista. La lista actual está conformada como sigue:
(1) placebo/sin tratamiento;
(2) prostaglandina E2 vaginal (Kelly 2003);
(3) prostaglandina E2 intracervical;
(4) oxitocina intravenosa (Kelly 2001a);
(5) amniotomía (Bricker 2000);
(6) oxitocina intravenosa con amniotomía (Howarth 2001);
(7) misoprostol vaginal (Hofmeyr 2002);
(8) misoprostol oral (Alfirevic 2001);
(9) métodos mecánicos con inclusión del catéter extraamniótico de Foley (Boulvain 2001);
(10) separación de membranas (Boulvain 2005);
(11) prostaglandinas extraamnióticas (Hutton 2001);
(12) prostaglandinas intravenosas (Luckas 2000);
(13) prostaglandinas orales, con la exclusión de misoprostol (French 2001);
(14) mifepristona (Neilson 2000);
(15) estrógenos con o sin amniotomía (Thomas 2001);
(16) corticosteroides (Kavanagh 2001a);
(17) relaxina (Kelly 2001b);
(18) hialuronidasa (Kavanagh 2001b);
(19) aceite de castor, baño o enema (Kelly 2001c);
(20) acupuntura (Smith 2004);
(21) estimulación de las mamas (Kavanagh 2005);
(22) coito (Kavanagh 2001c);
(23) métodos homeopáticos (Smith 2003);
(24) óxido nítrico;
(25) misoprostol oral o sublingual (Muzonzini 2004);
(26) hipnosis.

Por lo tanto, esta revisión del misoprostol oral (8) incluirá sólo las comparaciones con placebo/ningún tratamiento (1), prostaglandina E2 vaginal (2), prostaglandina E2 intracervical (3), oxitocina (4), amniotomía (5, 6) y misoprostol vaginal (7).

Las revisiones primarias se analizarán de acuerdo con los siguientes subgrupos:
(1) cesárea previa o no;
(2) nuliparidad o multiparidad;
(3) membranas íntegras o rotas;
(4) cuello uterino favorable, desfavorable o no definido (un cuello uterino desfavorable tiene una Puntuación Bishop de 3 o menos)

Inicialmente, los ensayos incluidos en las revisiones primarias se obtuvieron de un grupo de ensayos que cubren todas las intervenciones utilizadas en la inducción del trabajo de parto (ver arriba para obtener detalles de la estrategia de búsqueda). El proceso de extracción de los datos se realizó centralmente. Se coordinó desde la Unidad de Apoyo a la Efectividad Clínica (del inglés Clinical Effectiveness Support Unit, CESU) en el Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Reino Unido, en cooperación con el Grupo de Embarazo y Parto de la Colaboración Cochrane. Este proceso permitió que la extracción de los datos fuera estandarizada para todas las revisiones.

Debido a la gran cantidad de ensayos, no fue factible la extracción de datos por duplicado, por lo que el acuerdo entre los tres investigadores que extrajeron los datos se evaluó mediante una muestra aleatoria de ensayos. Además, el autor de contacto verificó dos veces todos los formularios de extracción de datos que se realizaron centralmente. El proceso de extracción de datos centralizado se interrumpió en el verano de 2000. Actualmente, uno de los autores de la revisión realiza la extracción de datos mediante formularios de datos desarrollados centralmente. El segundo autor de la revisión verificó la exactitud de los datos extraídos sin la introducción/extracción doble formal de datos.

Se incluyen en el análisis los datos de resultados individuales si éstos satisfacen los criterios establecidos anteriormente en "Tipos de medidas de resultado". Los datos de los ensayos incluidos se procesaron tal como se describe en el Manual de la Colaboración Cochrane (Clarke 1999). Los datos extraídos de los ensayos se analizan por intención de tratar (intention to treat) (cuando esto no se realizó en el informe original, se llevó a cabo un nuevo análisis, si era posible). Cuando faltaban datos, se solicitó aclaración a los autores originales. Una vez que los datos faltantes estén disponibles, se incluirán en los análisis.

Una vez que se extraen los datos, se introducen en el programa informático Review Manager (RevMan 1999), se verifica la exactitud de los mismos y se analizan mediante el uso del mismo programa informático. En cuanto a los datos dicotómicos, se calcularon los riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95% y, ante la falta de heterogeneidad, los resultados se agruparon mediante un modelo de efectos fijos.

El análisis primario se limitó a los resultados preespecificados y a los análisis de subgrupos. Cuando se analizan resultados o subgrupos adicionales, se identifican con claridad como tales (análisis post hoc) para evitar llegar a conclusiones injustificadas.

La evaluación del sesgo de selección analiza el proceso involucrado en la generación de la secuencia aleatoria y el método de ocultamiento de la asignación. Éstos se clasifican como adecuados o inadecuados mediante el uso de los criterios que se describen en la tabla "Calidad metodológica de los estudios incluidos". Si se encuentra heterogeneidad importante, se planifica realizar un análisis de sensibilidad en base a la calidad del ocultamiento de la asignación (adecuado versus inadecuado) y la dosis. Para los análisis primarios, este proceso está apoyado por la agrupación de los ensayos incluidos según la dosis y, para aquellos que presentan heterogeneidad, según calidad. El análisis formal de la interacción se realiza mediante la prueba de interacción.

Todavía se debate la necesidad de una calificación formal de la calidad en el metanálisis (Moher 1998). En esta revisión Cochrane, sólo se utiliza la calidad de la asignación al azar para el análisis de sensibilidad. Para los ensayos en los cuales la calidad del ocultamiento de la asignación es incierta, se supone que la calidad es inadecuada para el análisis. No se llevó a cabo una calificación más formal de la calidad, ya que no hubo exclusiones planificadas basadas en la misma.

Es polémico el tema de los cálculos de muestra-tamaño (cálculos del poder estadístico) en el contexto de las revisiones sistemáticas y los metanálisis. Si se cree que los metanálisis son, por definición, análisis secundarios ("post hoc"), entonces tiene poco sentido la realización de un cálculo de muestra-tamaño a priori. Sin embargo, se cree que la planificación de una revisión sistemática debe seguir las mismas reglas que se aplican a la planificación de un estudio aleatorio. El tamaño de la muestra es una parte importante de este proceso. Proporciona un cálculo del número de participantes que se necesita estudiar a fin de detectar diferencias clínicamente importantes entre los grupos. Si se detectan diferencias clínicamente importantes con un número más pequeño de participantes, podría ser un hallazgo casual o un efecto inesperadamente grande de una intervención. Lo que es más importante, si no se encuentra significación estadística con el pequeño tamaño de la muestra, no pueden descartarse las diferencias clínicamente significativas.

Se sugiere que una diferencia de más del 30% (cociente de riesgo 0,7) en cualquiera de los resultados preespecificados sería clínicamente significativa. El cálculo estándar del tamaño de la muestra (poder estadístico 80%; alfa 0,05) mediante Epi Info 5 muestra que necesitan estudiarse alrededor de 1300 mujeres para que una diferencia del 6% (20% a 14%) en la cesárea se vuelva estadísticamente significativa (Tabla 01). Obviamente, si la tasa inicial del resultado primario (cesárea, sin lograr parto vaginal) es de alrededor del 30%, el riesgo relativo de 0,7 significa una diferencia más grande en términos absolutos (30% a 21%). Esta diferencia se tornará estadísticamente significativa si se estudian 778 mujeres (Tabla 01). Para los resultados primarios poco frecuentes con el valor inicial de 1% o menos (mortalidad y morbilidad perinatal y materna e hiperestimulación clínicamente importante), se necesitan números mucho mayores. El riesgo relativo de 0,7 se tornará estadísticamente significativo si se estudian más de 30 000 mujeres (Tabla 01).

Estudios incluidos
Se incluyen 41 ensayos en la revisión actual con un total de 8606 mujeres. Sólo 158 mujeres en dos estudios se habían sometido a cesárea previa.

Placebo como control
Cuatro estudios compararon misoprostol oral con placebo. Dos estudios utilizaron dosis iniciales de 100 mcg (Hoffman 2001; Lo 2003) y dos utilizaron dosis de 200 mcg (Beigi 2003; Ngai 1996). Todos los participantes tenían membranas rotas a término excepto en Beigi 2003 donde también se incluyeron las mujeres con membranas intactas.

Dinoprostona como control
En nueve estudios, la comparación se realizó con la prostaglandina dinoprostona administrada por vía vaginal (Dallenbach 2003; Gherman 2001a; Hofmeyr 2001; le Roux 2002; Majoko 2002; Matonhodze 2003; Moodley 2003; Tessier 1997). Los estudios incluían sólo a mujeres con membranas intactas, excepto Hofmeyr 2001 que también incluyó a mujeres con membranas rotas. La dosis inicial de misoprostol fue de 50 mcg o menos en todos los estudios excepto en Shetty 2004 donde se utilizaron 100 mcg. En Majoko 2002, la dosis inicial fue de 10 mcg y cada dosis sucesiva cada cuatro horas se duplicó a un máximo de 400 mcg. En los estudios de Dallenbach 2003; Hofmeyr 2001 y Matonhodze 2003 las mujeres recibieron 20 mcg de misoprostol oral (disuelto en agua) cada dos horas para dos dosis y luego 40 mcg cada dos horas. Las dosis también podrían administrarse en el trabajo de parto si se desaceleraran las contracciones. En el estudio de Moodley 2003 las mujeres recibieron 20 mcg cada dos horas a un máximo de cuatro dosis. Un tercer brazo del estudio de Moodley 2003 donde las mujeres recibieron una dosis inicial de 25 mcg de misoprostol vaginal seguida de 20 mcg de misoprostol oral no se incluyó en esta revisión.

El misoprostol oral se comparó con la dinoprostona intracervical en los estudios de Bartha 2000 (dosis de 200 mcg) y Langenegger 2005 (dosis de 50 mcg). Ambos estudios sólo incluían a mujeres con membranas intactas.

Oxitocina como control
Siete estudios compararon misoprostol oral con oxitocina. En cinco, las mujeres tenían membranas rotas a término (Al-Hussaini 2003; Butt 1999; Crane 2003; Mozurkewich 2003; Ngai 2000) aunque en los otros dos ensayos también se incluyeron las mujeres con membranas intactas (Nigam 2004; Wing 2004). En todos los ensayos, la dosis fue de 100 mcg excepto en Butt 1999 y Nigam 2004 donde se utilizaron 50 mcg y Crane 2003donde se utilizaron 75 mcg.

Misoprostol vaginal como control
La comparación más frecuente en esta revisión es con misoprostol vaginal (16 estudios). En 11 estudios, los participantes tenían membranas intactas (Adair 1998; Bennett 1998; Carlan 2001; Fisher 2001; Kwon 2001; le Roux 2002; Majoko 2002; Nopdonrattakoon 2003; Shetty 2001; Shetty 2003; Wing 1999) y en un estudio tenían membranas rotas (Puga 2001). En los cuatro estudios restantes se incluyó a mujeres con membranas intactas y rotas (Dyar 2000; Hall 2002; Toppozada 1997; Wing 2000). Todos los ensayos utilizaron una dosis de 50 mcg excepto uno que utilizó 25 mcg (How 2001), cinco que utilizaron 100 mcg (Hall 2002; Puga 2001; Shetty 2003; Toppozada 1997; Wing 2000) y dos en los cuales se utilizaron 200 mcg (Adair 1998; Carlan 2001). En Majoko 2002, la dosis inicial fue de 10 mcg y las dosis sucesivas cada cuatro horas se duplicaron a un máximo de 400 mcg.

Dos estudios (Carlan 2001; How 2001) incluyeron mujeres con cesáreas anteriores (131 y 27 respectivamente).

Estudios excluidos
Dos exclusiones son potencialmente polémicas. El estudio de Windrim 1997 se excluyó porque 138 mujeres en el grupo control se indujeron con cuatro métodos diferentes (dinoprostona intracervical, dinoprostona vaginal, oxitocina, misoprostol vaginal). Se consideró que estos métodos son demasiado diferentes para compararse con el misoprostol oral como una intervención. Ascher-Walsh 2000 utilizó misoprostol oral para alcanzar un inicio espontáneo del trabajo de parto; es decir, se proporcionó misoprostol oral o placebo en intervalos de tres días entre las semanas 40 y 42 de embarazo. Esta revisión con sus resultados clínicos se concentra en los métodos para lograr el parto vaginal lo más rápido posible, de manera que se decidió excluir este ensayo.

El estudio de Kadanali 1996 se excluyó porque utilizó misoprostol vaginal seguido de administración oral. Por consiguiente, este estudio se incluye en la revisión Cochrane del misoprostol vaginal de Hofmeyr 2002. El estudio de Neto 1988 se concentró en los efectos uterinos del misoprostol oral y vaginal. Cinco mujeres recibieron misoprostol oral en dosis de 200 mcg cada cuatro horas, cinco mujeres recibieron 400 mcg cada cuatro horas y cinco mujeres recibieron un único comprimido de 200 mcg por vía vaginal. Los resultados informados incluyeron iniciación, dinámica y duración de las contracciones uterinas. No se informaron los resultados clínicos y por consiguiente, se excluyó el estudio.

Como se ha informado anteriormente, el estudio de Moodley 2003 tuvo tres brazos. Los resultados de los grupos tratados con misoprostol oral y dinoprostona vaginal se incluyen en esta revisión, no así el tercero, donde las mujeres recibieron una mezcla de misoprostol oral y vaginal.

Varios estudios aún están en curso o todavía no se informaron completamente (Atkinson 2000; Bonebrake 2001; Delaney 2001; Goedken 2000; Pearson 2002; Saldivar 2001; Shetty 2002a; Young 2001; Dodd 2001 y Gherman 2002).

Asignación al azar
Adair 1998, Bartha 2000, Bennett 1998, Butt 1999, Carlan 2001, Crane 2003, Fisher 2001, Gherman 2001a, Hall 2002, Hoffman 2001, Hofmeyr 2001, How 2001, Kwon 2001, Langenegger 2005, le Roux 2002, Majoko 2002, Matonhodze 2003, Moodley 2003, Ngai 1996, Ngai 2000, Nopdonrattakoon 2003, Shetty 2001, Shetty 2002, Shetty 2003, Shetty 2004, Wing 1999 y Wing 2000 todos utilizaron el método de sobres cerrados y recibieron una puntuación A. Mozurkewich 2003 utilizó asignación al azar centralizada por Internet y también recibió una puntuación de A. El método de asignación al azar en los ensayos de Al-Hussaini 2003, Beigi 2003, Dyar 2000, Lo 2003, Lyons 2001, Nigam 2004, Pongsatha 2001, Pongsatha 2002, Puga 2001, Tessier 1997, Toppozada 1997 fue incierto. Estos ensayos recibieron una puntuación B en espera de aclaración adicional de los autores.

Cegamiento
Adair 1998, Beigi 2003, Bennett 1998, Hoffman 2001, How 2001, Lo 2003, Lyons 2001, Ngai 1996 y Tessier 1997 utilizaron placebo en combinación con otros métodos de inducción del trabajo de parto. En los otros ensayos no se realizó un cegamiento del tratamiento. En esas circunstancias, hay una posibilidad real de sesgo, tanto en la toma de decisiones clínicas, como en la evaluación de los resultados. Un médico con una creencia previa de que el misoprostol oral es efectivo y seguro quizá tenga menos probabilidades de realizar una cesárea en caso de sufrimiento fetal o de trabajo de parto lento. Por otro lado, un médico que está preocupado por los posibles riesgos del nuevo tratamiento, puede tener mayores probabilidades de intervenir.

(1) Comparación con placebo (análisis 1 a 9)
Cuatro ensayos con 474 mujeres participantes en total compararon el misoprostol oral con el placebo. Las mujeres que utilizaban misoprostol tenían mayores probabilidades de dar a luz en un plazo de 24 horas (aunque esta comparación sólo se evaluó en un ensayo de 86 mujeres RR 0,16; 0,05 a 0,49). El misoprostol oral también se asoció con tasas de cesárea inferiores (riesgo relativo [RR] 0,62; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,40 a 0,96) y menos estimulación con oxitocina (RR 0,32; IC del 95%: 0,24 a 0,43).

Se observó un aumento de la tasa de hiperestimulación sin cambios de la frecuencia cardíaca fetal en las asignaciones de misoprostol oral (RR 13,0; IC del 95%: 1,77 a 95,7), aunque este resultado sólo se evaluó en un ensayo que utilizó una dosis de 100 mcg (Lo 2003). Cuatro ensayos, que informaron hiperestimulación con cambios de la frecuencia cardíaca fetal no encontraron diferencias (RR 2,34; 0,65 a 8,37). No hubo otras diferencias clínicamente importantes en los resultados preespecificados. La mayoría de las mujeres estudiadas (278/474) tenían membranas rotas y el análisis limitado a este subgrupo demostró resultados similares al análisis general.

(2) Comparación con dinoprostona vaginal (análisis 10 a 19)
Un total de 2627 mujeres fueron asignadas al azar a misoprostol oral o dinoprostona vaginal en nueve ensayos. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en ninguno de los resultados, incluidas las tasas de hiperestimulación y la frecuencia de líquido teñido con meconio. El número de mujeres que requería cesárea tampoco demostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (20,8% versus 26,3%; RR 0,88; IC del 95%: 0,76 a 1,01).

Seis ensayos (n = 1740) proporcionaron los datos para un subgrupo de mujeres con membranas intactas. Las mujeres inducidas con misoprostol tenían menos cesáreas (18,4% versus 25,8%; RR 0,78; IC del 95%: 0,66 a 0,94). Las diferencias entre los grupos de hiperestimulación con o sin cambios en la FCF no fueron estadísticamente significativas.

Sólo dos ensayos proporcionaron datos para las mujeres con membranas rotas. El número de mujeres que no lograron parto vaginal en un plazo de 24 horas se redujo en el grupo de misoprostol (RR 0,60; IC del 95%: 0,37 a 0,97); es decir, la inducción con parto vaginal logrado mediante misoprostol oral en las primeras 24 horas fue más frecuente en comparación con dinoprostona vaginal. No hubo otras diferencias significativas entre los grupos.

(3) Comparación con prostaglandina E2 intracervical (análisis 20 y 21)
Se asignaron al azar 391 mujeres en dos ensayos a misoprostol oral o dinoprostona intracervical. Ambos ensayos incluyeron sólo mujeres con membranas intactas y utilizaron dosis de 50 mcg (1 ensayo, 191 mujeres) y 200 mcg (1 ensayo, 200 mujeres). Un número mayor de mujeres en el grupo de misoprostol oral logró un parto vaginal dentro de las 24 horas (59% versus 49%), pero la diferencia no alcanzó significación estadística. No hubo otras diferencias entre los grupos.

(4) Comparación con oxitocina intravenosa (análisis 30 a 39)
Siete ensayos que incluían a 1017 mujeres compararon misoprostol oral con oxitocina intravenosa. Todos los estudios utilizaron 50 mcg (dos ensayos, 178 mujeres) o 100 mcg (cinco ensayos, 818 mujeres) de misoprostol oral. La tinción con meconio se observó con mayor frecuencia en el grupo de misoprostol (RR 1,72; IC del 95%: 1,08 a 2,74), pero este resultado no se reflejó en las diferencias significativas de ningún resultado adverso fetal o neonatal. No hubo diferencias en la tasa del síndrome de hiperestimulación uterina. Este resultado demostró heterogeneidad que no podía explicarse por la dosis ni por calidad del ensayo. No hubo otras diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de misoprostol oral y de oxitocina intravenosa (excepto por el uso de oxitocina, que fue naturalmente mayor en el grupo de oxitocina).

En cinco de los ensayos (728 mujeres) sólo se incluyeron mujeres con membranas rotas. En este subgrupo, el porcentaje de mujeres con líquido teñido con meconio (y el riesgo relativo) fue similar al de los resultados globales, pero los números reducidos significaron que la diferencia no fue estadísticamente significativa (RR 1,71; IC del 95%: 0,91 a 3,23).

No hubo datos informados para el subgrupo de mujeres con membranas intactas.

(5) Comparación con misoprostol vaginal (análisis 40 a 54)
Ésta fue la mayor comparación informada en 16 ensayos con 3645 participantes asignadas al azar.

Cuando todos los datos se consideraron juntos, no hubo diferencias entre el misoprostol oral y vaginal en ninguno de los resultados primarios.

La vía oral se asoció con un uso más frecuente de oxitocina (RR 1,28; IC del 95%: 1,11 a 1,48), pero hubo heterogeneidad sumamente significativa entre los ensayos. La prueba de interacción demostró que la misma estaba asociada significativamente con la dosis del misoprostol oral (p < 0,001), pero no con la calidad del ensayo. El aumento en el uso de oxitocina se observó en el subgrupo que utilizó un régimen oral de 50 mcg. En los análisis de subgrupos con dosis de 100 mcg y 200 mcg no se produjeron aumentos en la necesidad de oxitocina.

Hubo tasas significativamente inferiores de hiperestimulación uterina sin cambios en la FCF con regímenes orales (9% versus 24,6%; RR 0,37; IC del 95%: 0,23 a 0,59). Esta reducción se observó en los dos ensayos en los cuales se utilizó la dosis oral de 50 mcg, pero no con la dosis de 100 mcg. La tasa general del síndrome de hiperestimulación uterina (hiperestimulación con cambios en la FCF) no fue diferente entre los dos grupos (RR 0,83; IC del 95%: 0,51 a 1,35), pero hubo heterogeneidad significativa en los resultados. La prueba de interacción reveló un efecto posible que depende de la dosis (p < 0,0001) y las dosis más altas causaban más hiperestimulación. En el subgrupo de ensayos que utilizaron 50 mcg de misoprostol oral hubo significativamente menos hiperestimulación (con cambios en la FCF) que con misoprostol vaginal (RR 0,35; IC del 95%: 0,20 a 0,62). No hubo asociaciones entre las tasas de hiperestimulación y la calidad del ensayo.

Los regímenes orales se asociaron con una tasa mayor de tinción con meconio en comparación con la vía vaginal (RR 1,27; IC del 95%: 1,10 a 1,60). Sin embargo, este resultado no se asoció con un aumento en otros resultados fetales adversos, independientemente de la dosis estudiada.

No se informaron rupturas uterinas en las mujeres con cesáreas anteriores.

Membranas intactas (análisis 41, 49 y 53)
Once de los 16 ensayos consideraron solo mujeres con membranas intactas. Del mismo modo que con los datos generales, no hubo diferencias en ninguno de los resultados primarios. Sin embargo, se produjo un aumento en la necesidad de estimulación con oxitocina con los regímenes orales (RR 1,31; IC del 95%: 1,13 a 1,53). Hubo heterogeneidad entre los ensayos con un fuerte efecto de la dosis (prueba de interacción p < 0,001). El aumento en la necesidad de oxitocina sólo se observó en los ensayos que utilizaron dosis orales inferiores (50 mcg y 100 mcg).

Sólo dos ensayos informaron hiperestimulación uterina sin cambios en la FCF como un resultado y ambos utilizaron una dosis de 50 mcg de misoprostol oral (Bennett 1998; Fisher 2001). Ambos ensayos demostraron una reducción en la hiperestimulación con dosis oral que resultó en un RR general de 0,26 (IC del 95%: 0,14 a 0,49). Por el contrario, hubo nueve ensayos que informaron hiperestimulación uterina con cambios en la FCF y este resultado no reveló un cambio significativo en la hiperestimulación en el grupo de misoprostol oral (RR 1,08; IC del 95%: 0,60 a 1,93). Hubo heterogeneidad significativa en los resultados, con una asociación significativa con la dosis (prueba de interacción p = 0,04). El subgrupo de 200 mcg tuvo una tasa significativamente mayor de hiperestimulación uterina con cambios en la FCF (RR 1,07; IC del 95%: 1,61 a 2,43).

Todos los otros resultados no demuestran diferencias significativas entre el misoprostol oral y vaginal.

Membranas rotas (análisis 42)
Sólo un ensayo informó sobre las mujeres con membranas rotas como un subgrupo (Puga 2001). Los únicos dos resultados informados (cesárea e hiperestimulación uterina) no demostraron diferencias significativas entre la vía oral y vaginal.

Mujeres primíparas (análisis 48 a 50)
Sólo dos ensayos informaron sobre los resultados para este subgrupo. Un aumento en el número de mujeres que no dieron a luz por vía vaginal en un plazo de 24 horas se observó en el ensayo de Wing 1999, en el cual se utilizó una dosis de 50 mcg en mujeres primíparas con membranas intactas y un cuello uterino desfavorable (RR 1,25; IC del 95%: 1,01 a 1,55).

Multíparas (análisis 52 a 54)
Sólo dos ensayos analizaron este subgrupo de mujeres por separado (Hall 2002; Toppozada 1997) y no encontraron diferencias en los seis resultados informados.

(6) Misoprostol oral 50 mcg versus 100 mcg (análisis 60 y 61)
Un ensayo que incluía a 251 mujeres abordó la relación entre la dosis y el efecto (Shetty 2002). No hubo diferencias significativas entre las dosis orales de 50 mcg y 100 mcg en ninguno de los 11 resultados evaluados.

(7) 50 mcg de misoprostol oral, cada tres a cuatro horas versus cada seis horas (análisis 70 y 71)
Dos ensayos compararon los resultados cuando las mujeres recibieron comprimidos orales cada tres a cuatro horas o cada seis horas. Un estudio con 89 mujeres (Pongsatha 2001) comparó el régimen oral de 50 mcg cada cuatro a seis horas mientras que el otro, con 133 mujeres, (Pongsatha 2002) comparó 100 mcg administrados por vía oral cada tres o seis horas. Cuando se combinaron los datos, no hubo diferencias en los resultados estudiados. En el ensayo que utilizó 100 mcg (Pongsatha 2002), hubo significativamente menos necesidad de estimulación con oxitocina cuando se utilizó cada tres horas en lugar de cada cuatro horas (RR 0,72; IC del 95%: 0,54 a 0,96).

El misoprostol oral es más efectivo que el placebo y equivalente a la oxitocina intravenosa para la inducción del trabajo de parto en mujeres con membranas rotas a término. Parece haber una tasa mayor de tinción con meconio en todas las dosis en comparación con la oxitocina intravenosa, pero este resultado no se asoció con efectos adversos sobre el feto. Es posible que la tinción con meconio sea un efecto directo del misoprostol sobre los intestinos fetales. La estimulación gastrointestinal que produce diarrea es un efecto secundario bien descrito del misoprostol oral en adultos y las cantidades pequeñas de misoprostol en el feto podrían provocar la expulsión del meconio y en consecuencia, del líquido teñido con meconio. Este efecto también se observa con el misoprostol vaginal, pero parece ser más pequeño. Este resultado se puede deber a las concentraciones séricas máximas inferiores que se producen después de la administración vaginal.

En comparación con la dinoprostona vaginal, el misoprostol oral en una dosis de 50 mcg cada cuatro a seis horas parece reducir la necesidad de cesárea. Aunque en estos estudios no se observaron aumentos en los resultados adversos fetales, este metanálisis contiene demasiado pocos estudios como para excluir una diferencia en los resultados adversos poco frecuentes (verTabla 01 para el número necesario). Sin embargo, los datos de seguridad comparables sobre la dinoprostona vaginal también fueron limitados. Aunque hubo sólo 8600 participantes en los ensayos de esta revisión, el número equivalente para la revisión Cochrane del tratamiento estándar actual con dinoprostona vaginal (PGE2) sólo es 10 000 (Kelly 2003). En efecto, la revisión de dinoprostona vaginal tiene una conclusión similar a esta revisión, es decir, "no hay suficientes pruebas para medir la efectividad y la seguridad de las prostaglandinas [dinoprostona] para madurar el cerviz (cuello uterino) y producir el trabajo de parto" (Kelly 2003).

La comparación con el misoprostol vaginal es complicada debido a la amplia variación de dosis utilizadas para el misoprostol vaginal y oral. En consecuencia, una comparación entre 50 mcg de misoprostol oral y 100 mcg de misoprostol vaginal puede proporcionar resultados muy diferentes a una comparación entre 200 mcg de misoprostol oral y 25 mcg de misoprostol vaginal. Esto es especialmente importante dado que tanto la eficacia como los efectos secundarios dependen de la capacidad del misoprostol de producir contracciones uterinas efectivas. La dosis óptima tendrá que equilibrar el deseo para la inducción corta al intervalo del parto con repercusión de las contracciones uterinas fuertes y efectivas en el bienestar fetal y la integridad muscular uterina.

Se han realizado esfuerzos para evaluar el efecto de la dosis sobre la efectividad y la seguridad con los análisis de subgrupos mediante diversas dosis de misoprostol oral. Éstos han dado lugar a múltiples análisis de subgrupos con una alta posibilidad de resultados falsos (error tipo I). Como protección contra los mismos, sólo se han analizado los subgrupos con heterogeneidad significativa dentro de los resultados y luego se ha utilizado la prueba de interacción (una forma de prueba de ji cuadrado) para evaluar la asociación con la dosis. Se encontró que el uso de 50 mcg de misoprostol oral provocó menos hiperestimulación (con cambios en la FCF) que las dosis mayores pero la dosis de 50 mcg dio lugar a una mayor necesidad de oxitocina. También hay una sugerencia de que la dosis de 50 mcg probablemente provoque una tasa inferior de parto vaginal en un plazo de 24 horas, pero este resultado no fue estadísticamente significativo. La tasa de hiperestimulación general con cambios en la FCF en el grupo de 50 mcg fue 2,2% en comparación con 6,8% con el misoprostol vaginal (todas las dosis).

Algunos estudios observacionales informaron una tasa alta de ruptura uterina cuando se administró misoprostol vaginal a mujeres con cesáreas anteriores. Hay menos pruebas para el misoprostol oral, pero hubo tasas de rupturas del 10% (una de diez) y del 9,7% (cuatro de 41) en dos estudios que utilizaron misoprostol oral para la inducción (Aslan 2004; Gherman 2001a). A pesar de que es alentadora la ausencia de rupturas en las 158 mujeres que experimentaron inducción en los ensayos aleatorios de esta revisión (Carlan 2001; How 2001), se necesitaría un ensayo de más de 60 000 mujeres para evaluar si hubo un aumento en la tasa de ruptura de cicatrices anteriores del 0,5% en mujeres que experimentaron un ensayo de parto vaginal (Tabla 01).

No existen consensos sobre lo que constituye un riesgo aceptable de inducción del trabajo de parto, a falta de trastornos potencialmente mortales para la madre y el recién nacido. Es probable que la mayoría de los padres y los médicos no estén preparados para aceptar un aumento del 0,5% al 1% en los resultados adversos graves. En realidad, es probable que las mujeres estén preparadas para pasar más tiempo en la sala de partos si esto significa un trabajo de parto más seguro, pero hay una falta notoria de datos sobre este tema. En efecto, la mayoría de los estudios en esta revisión no evaluaron los criterios o las tasas de satisfacción de las mujeres.

Los datos actualmente disponibles distan mucho de ser lo suficientemente grandes como para abordar el tema de la seguridad de cualquiera de los procesos de inducción (Tabla 01) del seguimiento a largo plazo de los recién nacidos expuestos a misoprostol. Es importante reiterar aquí que en esta revisión Cochrane "ninguna prueba de diferencia" no significa "pruebas de ninguna diferencia". En otras palabras, cuando se disponga de más datos aleatorios, las diferencias clínicas pequeñas pero importantes entre los diversos regímenes pueden volverse evidentes; es decir, estadísticamente significativas.

Los ensayos o metanálisis que tienen poder estadístico adecuado para abordar el tema de los resultados fetales adversos poco frecuentes necesitarán incluir un exceso de 30 000 mujeres. Hasta que la logística y los recursos económicos estén disponibles para realizar tales estudios, deben encontrarse maneras alternativas de evaluar el riesgo. Los registros de mujeres que utilizan misoprostol oral para la inducción pueden ser una manera de lograrlo.

El misoprostol oral, como un agente de inducción es efectivo para lograr el parto vaginal. Parece ser más efectivo que el placebo y, para las mujeres con membranas rotas, similar a la oxitocina. Para aquellas con membranas intactas, parece ser más efectivo que la dinoprostona vaginal estándar actual. El misoprostol oral es tan efectivo como el misoprostol vaginal, pero con tasas inferiores de hiperestimulación.

Para todas las indicaciones, quedan preguntas acerca de la seguridad para el feto debido al aumento en la tasa de hiperestimulación uterina que se observa incluso con la dosis relativamente baja de 50 mcg. Aunque los ensayos (que incluyen más de 8500 mujeres) no han revelado hasta ahora aumentos en los resultados adversos fetales, se necesitan muchos más datos antes de que se pueda tener certeza de que realmente no existen efectos adversos fetales que puedan atribuirse al misoprostol. Esto es válido para todos los agentes de inducción de prostaglandina, incluida la dinoprostona estándar actual. Aunque existan estas dudas, se recomienda utilizar los productos autorizados para la inducción del trabajo de parto.

Se reconoce que el misoprostol, utilizado por vía oral o vaginal puede ser la única preparación de prostaglandina asequible para la maduración cervical y la inducción del trabajo de parto en muchos países de escasos recursos y que su uso en los mismos probablemente continuará. En esas situaciones, los médicos deben utilizar una dosis lo más baja posible e informar los resultados adversos graves. Dado que la consideración primaria debe ser la seguridad de la inducción, se recomiendan los regímenes orales (con un máximo de 50 mcg) como la vía óptima de administración. Esto es especialmente importante en las situaciones donde el riesgo de infección ascendente es alto y los niveles de personal significan que las mujeres que experimentan la inducción no pueden recibir un control intenso (es decir, atención individualizada y monitorización fetal electrónica).

Los ensayos clínicos metodológicamente sólidos siguen siendo una prioridad tanto en los países en desarrollo como industrializados. En condiciones ideales, estos ensayos deben estar cegados y deben evaluar diferentes regímenes de administración oral y vaginal. Los estudios sin cegamiento son propensos a un informe sesgado de los resultados, como la asignación al azar (inducción) al intervalo del parto, la hiperestimulación uterina, el sufrimiento fetal y los efectos secundarios maternos. Además, en los ensayos sin cegamiento el umbral para realizar la cesárea puede variar según las creencias previas del médico sobre la seguridad del misoprostol. Por otro lado, la administración del placebo vaginal puede aumentar el número de exámenes vaginales e influir en la toma de decisiones médicas e introducir el sesgo en la evaluación de los criterios de los médicos y las mujeres.

Cualquier régimen de dosis propuesto incluye un equilibrio entre un parto rápido y la hiperestimulación uterina. Se requieren estudios cualitativos para evaluar el grado de énfasis que las mujeres ponen en un trabajo de parto corto en comparación con mayores riesgos perinatales que pueden asociarse con trabajos de parto más cortos. Dado que este equilibrio puede variar en función de la personalidad y la cultura, puede ser apropiado un enfoque flexible para la dosis.

Sólo los ensayos pragmáticos grandes con tamaños adecuados de la muestra o registros grandes podrán abordar los riesgos de la hiperestimulación uterina, la ruptura uterina, la morbilidad materna y neonatal grave y la seguridad a largo plazo. El autor de contacto se sentiría afortunado de poder recopilar la información sobre los resultados adversos graves asociados con el uso del misoprostol oral (muertes maternas y perinatales, ruptura uterina) e informar sobre los mismos, con permiso, en las actualizaciones futuras de esta revisión.

Se reconocen las sugerencias útiles proporcionadas por Graham Howarth, Anke Gaussmann, Justus Hofmeyr y Caroline Crowther en las versiones anteriores de esta revisión.

Zarko Alfirevic es uno de los principales investigadores incluidos en esta revisión. Actuó como asesor y coinvestigador en los ensayos de fase III para las empresas que participaron en el desarrollo de productos de misoprostol para la inducción del trabajo de parto, pero los pagos se realizaron sobre una base excepcional sin relaciones personales regulares o duraderas con ninguna de las organizaciones. Ni él, ni los integrantes de su familia inmediata tienen acciones o participan en ninguna de las compañías.

Andrew Weeks es el investigador principal para un estudio de misoprostol en la atención posterior al aborto y cuenta con el sitio Web www.misoprostol.org como un servicio para proporcionar información exacta a las mujeres acerca del uso de misoprostol. Ha actuado como un coinvestigador en un ensayo de fase III para una compañía interesada en el desarrollo de productos de misoprostol para la inducción del trabajo de parto y aceptó de ellos el patrocinio para una conferencia sobre misoprostol. Ni él, ni los integrantes de su familia se beneficiarían económicamente de un mayor uso del misoprostol.