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Antibióticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas

Sirinavin S, Garner P
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de noviembre de 1998

Esta revisión debería citarse como: Sirinavin S, Garner P. Antibióticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El tratamiento antibiótico de las infecciones por salmonelas está dirigido a acortar la enfermedad y prevenir complicaciones graves. Existe también la preocupación acerca de la creciente resistencia a los antibióticos.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los antibióticos en adultos y niños con diarrea y que tienen salmonela.

Estrategia de búsqueda

Realizamos búsquedas en el registro de ensayos del grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), Trials Register, en Medline, Science Citation Index, African Index Medicus, Lilacs, Extra Med y en la lista de referencias de los artículos pertinentes. Nosotros también establecimos contacto con expertos en el tema.

Criterios de selección

Ensayos con asignación al azar o cuasi-azar que comparan tratamiento antibiótico con placebo o con ausencia de tratamiento antibiótico para infecciones por salmonela en adultos o niños sintomáticos o asintomáticos. Se excluyeron las infecciones por tifoidea y paratifoidea.

Recopilación y análisis de datos

La evaluación de la calidad de los ensayos y la extracción de datos fue llevada a cabo de forma independiente por dos revisores.

Resultados principales

Se incluyen doce ensayos que involucran a 778 participantes (con al menos 258 lactantes y niños).

No se encontró ninguna diferencia significativa en la duración de la enfermedad, de la diarrea o de la fiebre entre cualquier régimen antibiótico y el placebo. La diferencia de promedios ponderados para la duración de la enfermedad fue -0.07 días, 95% IC -0.55 a 0.40; de la diarrea -0.03 días, IC del 95% -0.53 a 0.48; de la fiebre -0.45 días, 95% IC -0.98 a 0.08. Los regímenes antibióticos produjeron más cultivos negativos durante la primera semana de tratamiento. Las recaídas fueron más frecuentes en los que recibieron antibióticos y hubo más casos con cultivos positivos en los grupos con antibióticos después de tres semanas. Las reacciones adversas a los medicamentos fueron más comunes en los grupos con antibióticos (odds ratio 1.67, IC del 95% 1.05 a 2.67).

Conclusiones de los autores

No parece existir ninguna evidencia de un beneficio clínico del tratamiento con antibióticos en niños y adultos básicamente sanos con diarrea no severa por salmonela. Los antibióticos parecen aumentar los efectos adversos y también tienden a prolongar la detección de salmonela en heces.

Esta revisión debería citarse como:
Sirinavin S, Garner P Antibióticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES

Un amplio espectro de distintos organismos causa diarrea aguda. La salmonela no tifoidal parece ser una causa importante en algunos países en vías de desarrollo resultando en epidemias. Las mayores tasas de incidencia se dan en niños menores de 5 años, en particular aquellos menores de un año, e individuos mayores de 70 años (Gómez 1998). En Tailandia el 80% de los casos clasificados como diarrea por salmonela se dan en niños menores de 2 años (Sirinavin 1988). Este organismo es también una causa común de intoxicación alimentaria en niños mayores y adultos.

La diarrea por salmonela puede causar: diarrea crónica, alteraciones de líquidos y electrólitos, malnutrición, enterocolitis necrotizante en niños pequeños e infecciones sistémicas y localizadas (Gómez HF 1988). Esto resulta algunas veces en infecciones metastásicas como meningitis, osteomielitis, artritis séptica y menos frecuentemente otras infecciones localizadas como aortitis, endocarditis, pielonefritis y neumonía (Gómez 1998). La meningitis causada por salmonela es particularmente importante dado que puede también causar daños en el sistema nervioso central a largo plazo. La incidencia de la bacteremia depende del estado del huésped y del serotipo de la salmonela, y la tasa varía entre estudios y participantes. La bacteremia que complica la enteritis causada por salmonela en casos de SIDA ha sido reportada hasta niveles del 78% (Sperber 1987). Todas estas condiciones son serias y suponen una amenaza vital y pueden ocurrir sin episodios diarréicos conocidos aunque el tracto gastrointestinal es la ruta más probable por la que se adquiere el organismo. Es más probable que estas complicaciones se den en niños pequeños y pacientes inmunocomprometidos y de avanzada edad, y las tasas de mortalidad son mayores en estos grupos. Un estudio en 172 niños con infecciones extraintestinales causadas por salmonela en Tailandia (Sirinavin 1998) reveló que las tasas totales de mortalidad eran del 9%; 17% (IC 95% 10, 26) en pacientes inmunocomprometidos, 3% (IC 95% 0, 12) en niños pequeños. Por estas razones se recomienda a menudo un tratamiento agresivo con antibióticos de la diarrea causada por salmonela.

Los portadores de salmonela son aquellos que la eliminan en las deposiciones, sin diarrea. Se dividen en grupos: Infección asintomática aguda, portadores convalecientes o transitorios y portadores crónicos o persistentes o permanentes. Un estudios en niños mexicanos mostró que el 74% de las infecciones por salmonela no tifoidales eran asintomáticas (Cravioto 1990).Los portadores transitorios son aquellos que aún después de la infección o diarrea continúan eliminando la salmonela en las heces durante menos de un año, normalmente no más de tres meses. Portadores crónicos o persistentes son aquellos que eliminan salmonela en las heces durante más de un año. La incidencia de portadores crónicos de salmonela no tifoidal es menor del 1% (Buchwald 1984). Pacientes con esquistosomiasis pueden prolongar la fase portadora, dado que la salmonela puede invadir y multiplicarse dentro de los esquistosomas donde se protege de la acción de los antibióticos. Anormalidades estructurales en los sistemas biliar y urinario pueden ser la causa de una erradicación no exitosa de los organismos intestinales ya que los organismos pueden estar protegidos en las partes obstruidas (Miller 1995, Gómez 1998).

No son infrecuentes los portadores asintomáticos de la infección por salmonela no

tifoidal y los portadores tras los episodios de diarrea. Se piensa que esto podría resultar en sepsis no predecible por salmonela en niños pequeños y huéspedes inmunocomprometidos, incluyendo pacientes de SIDA. Puede ser una fuente de epidemias de diarrea causada por salmonela, especialmente cuando ocurre en manipuladores de alimentos públicos o guarderías. Su importancia en términos de infección cruzada depende mucho de las circunstancias, por ejemplo, en países desarrollados, los adultos portadores sanos no son, probablemente, un riesgo mientras que aquellos portadores con incontinencia fecal, como niños pequeños o ancianos, pueden ser factores fundamentales en la expansión de la enfermedad.

La presencia de salmonela en las heces puede llevar a un diagnóstico equivocado de diarrea causada por otros agentes como virus, Campylobacter o diarrea causada por otras toxinas. La salmonela es una causa importante de infecciones oportunistas en pacientes con VIH/SIDA. Es una causa común de morbilidad severa en estos pacientes. La erradicación de la colonización intestinal por salmonela y la prevención de la invasión extraintestinal son problemas que deben ser tenidos en cuenta.

Medidas de tratamiento

Durante las fases tempranas de la enfermedad normalmente se recomiendan antibióticos (Farthing 1996) y su uso es generalizado (alrededor de un 80-90% de los casos confirmados por cultivo en Tailandia). Se considera que los antibióticos, administrados rutinariamente, acortaran la duración de la diarrea y prevendrán las complicaciones serias asociadas con la infección. Sin embargo, hay dudas acerca de la efectividad de los antibióticos en los casos de diarrea aparentemente causada por salmonela y en aquellos casos confirmados por cultivo. Particularmente no está claro si la administración rutinaria de antibióticos disminuirá la duración de la diarrea o si prevendrá la invasión e infección extraintestinal. Hay reportes en los que se observa que la administración de antibióticos prolonga la excreción de la salmonela (Wistrom 1995).

Es bien sabido que la administración de antibióticos en cualquier situación causa una presión selectiva que resulta en un aumento de la resistencia a antibióticos. Los antibióticos administrados para el tratamiento de la diarrea causada por salmonela pueden inducir resistencia en otros organismos intestinales, especialmente en áreas con salmonelosis de carácter endémico. Aunque puede que las quinolonas no causen problemas de resistencia tan fácilmente como otros medicamentos, está establecido que el Campylobacter puede adquirir resistencia durante el tratamiento con quinolonas mediante una mutación puntual (Wistrom 1995). Se han dado casos en algunos lugares de bacterias resistentes a la ciprofloxacina, entre las que se incluye la salmonela (Wistrom 1995).

En algunos casos se recetan antibióticos presuntamente a todos los pacientes con

diarrea infecciosa clínicamente diagnosticada, mientras que aún se están esperando los resultados del cultivo. Los estudios en estas circunstancias serán un buen indicador de la eficacia de los medicamentos contra el organismo, pero no serán directamente comparables con los ensayos de tratamiento presuntivo dado a que los pacientes, escenarios y la coordinación temporal del tratamiento serán diferentes.

Además, algunos pacientes son portadores de salmonela y asintomáticos. Esto se puede dar después de un episodio sintomático diarréico tratado o no. Pacientes asintomáticos pueden ser identificados mediante cultivos fecales de seguimiento, por ejemplo en los controles de manipuladores de alimentos o durante investigaciones de epidemias de diarrea. Estas personas continúan excretando el organismo infectivo en sus deposiciones. Esto puede resultar en la infección de otras personas. Los portadores son fuentes importantes de contagio ambiental y persona a persona. El tratamiento con antibióticos puede empeorar la situación si realmente prolonga la fase portadora y si induce la aparición de cepas resistentes. El papel que juegan los antibióticos en la erradicación de la fase portadora no ha sido completamente estudiado (Asperilla 1990, Wistrom 1995).

Algunos pacientes pueden ser portadores asintomáticos de salmonela mientras que su diarrea es causada por otra infección, como un virus, Campylobacter o E. coli patógena. No siempre es posible asegurar que una diarrea con cultivos positivos de salmonela en las heces signifique que ésta sea la causante de los síntomas. Durante la evaluación de la efectividad de la terapia con antibióticos en pacientes con salmonela en las heces, una asignación al azar ayudará a dilucidar si las medidas de tratamiento presuntivo son realmente efectivas. Sin embargo los estudios no demostrarán necesariamente si es la salmonela la causante de la enfermedad o si simplemente está asociada con otro agente infeccioso que está realmente causando la diarrea.

La información acerca de la eficacia de las medidas mencionadas anteriormente puede ser aparente en los ensayos de cualquier agente antibiótico, aunque las sensibilidades de los organismos actuales pueden variar en tiempo y lugar.

Medicamentos utilizados

Las salmonelas son patógenos intracelulares facultativos que pueden habitar dentro de los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) del huésped. Para conseguir una erradicación efectiva de las salmonelas, se deben utilizar medicamentos antibacterianos que tengan también actividad intracelular.

Tres grupos de antibióticos farmacoquinéticamente diferentes se han empleado para tratar la diarrea por salmonela y los portadores del organismo:

El primer grupo usado son los fármacos no absorbibles como la neomicina y colistina.

Más tarde, se emplearon fármacos absorbibles. Estos antibióticos son agentes de amplio espectro como la ampicilina, amoxicilina, cloramfenicol, tetraciclina y cotrimazol, que no tienen actividad intracelular sustancial.

Nuevos fármacos que son absorbibles, con actividad intracelular potente, como los compuestos de 5-fluoroquinolona (norfloxacina, ofloxacina, fleroxacina, ciprofloxacina). Se dice que éstos son más efectivos dado su modo de acción biológica. La fluoroquinolona ha sido empleada recientemente pero la evidencia de su efectividad clínica y bacteriológica permanece limitada.

El costo de estos fármacos varia considerablemente, es entonces importante identificar la opción de tratamiento más económica y efectiva, particularmente en países en vías de desarrollo donde los recursos son enormemente limitados y difícilmente accesibles por los servicios y pacientes.

La salmonela no tifoidal, excluye la S. typhi, S. paratyphi o S. paratyphi A, S. schottumulleri o S. paratyphi B, y S. hirchfeldii o S. paratyphi C las cuales causan fiebre tifoidea o paratifoidea. El manejo de estás será tratado en una revisión aparte.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos de un régimen rutinario de antibióticos en pacientes con diarrea y salmonela cultivada en heces en relación con la duración de la diarrea, otros síntomas gastrointestinales, fiebre, complicaciones sistémicas, positividad de los cultivos en el seguimiento, emergencia de bacterias resistentes y efectos no deseables de la terapia.

Evaluar los efectos de los antibióticos en participantes con salmonela cultivada en heces pero sin síntomas.

Las siguientes hipótesis serán evaluadas o exploradas, dependiendo de los datos disponibles:

Los antibióticos son efectivos en un subgrupo de pacientes con presentación clínica severa de la enfermedad (diarrea severa y fiebre).

Los antibióticos son efectivos en participantes inmunocomprometidos (infección por VIH o terapia inmunosupresora), niños pequeños, o ancianos (> 60 años).


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Fueron incluidos todos los ensayos aleatorios o pseudoaleatorios (asignación alterna) placebo (o ausencia de tratamiento) controlados.

Tipos de participantes

Párvulos, niños y adultos con:

Diarrea, y con salmonela en el cultivo.

Infección asintomática por salmonela (portadores de salmonela).

Las infecciones por Salmonella typhi, la cual causa fiebre tifoidea; y S. paratyphi (previamente S. paratyphiA), S. schottmulleri, S. hirschfeldii las cuales causan fiebre paratifoidea, no se incluyeron.

Tipos de intervención

Cualquier antibiótico oral frente a placebo o ausencia de tratamiento

Comparaciones entre antibióticos, siempre y cuando exista evidencia de que los antibióticos son efectivos contra el organismo.

Tipos de medidas de resultado

Los estudios serán incluidos en tablas de comparación si hay un resultado reportado en términos de por lo menos uno de los siguientes:

Resultados clínicos

Duración de la enfermedad

Duración de la diarrea

Presencia de diarrea en los días 2-4*, y 5-7

Duración de la fiebre

Presencia de fiebre en los días 2-4

Infección extraintestinal seria (bacteremia, meningitis, osteomielitis, artritis séptica, neumonía)*

El tratamiento es considerado valioso si reduce la duración de la enfermedad por lo menos 24 horas.

Resultados Bacteriológicos

Prevalencia de cultivo positivo de salmonela en heces en los primeros 4 días, días cinco a siete, semanas 1 a 3, semanas 3 a 6, y 6 semanas en adelante.

*indica resultados primarios


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Infectious Diseases Group

Ver: Estrategia de búsqueda del grupo colaborador de revisión (Collaborative Review group search strategy).

Se buscaron ensayos relevantes (publicados, impresos o en proceso de impresión) en el registro de ensayos de Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group). Los términos de búsqueda empleados fueron diarrhoea/diarrea. Detalles completos de los métodos CIDG y de la búsqueda manual de revistas están publicados en la Biblioteca Cochrane (Cochrane Library) en la sección de los Grupos Colaboradores de Revisión.

El revisor buscó en el Registro Cochrane de Estudios Controlados (The Cochrane Controlled Trials Register) publicado en la Bibilioteca Cochrane (Cochrane Library) (1998, número 3). Esta es una compilación de alrededor de 160.000 ensayos publicados, identificados por búsqueda manual por varios individuos dentro de la Colaboración Cochrane. Detalles completos de las fuentes y métodos empleados están publicados en la Biblioteca Cochrane.

Las siguientes bases de datos fueron también consultadas: MEDLINE 1980-1998; Indice de Citaciones en Ciencia (Science Citation Index) 1981-1998, empleando la estrategia de búsqueda definida por la Colaboración Cochrane y detallada en el apéndice 5c del Manual Cochrane (Cochrane Handbook). Index Medicus Africano (African Index Medicus); LILACS. Los términos de búsqueda específicos empleados fueron:

Explode "DIARREA"/all subheadings

Explode "SALMONELLA" (not SALMONELLA TYPHI or SALMONELLA PARATYPHI)

Fechas de las últimas búsquedas:

Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Trials Register): Septiembre 1998

CCTR: Septiembre 1998

MEDLINE: Septiembre 1998

Indice de Citaciones en Ciencia (Science Citation Index): Agosto 1998

Index Medicus Africano (African Index Medicus): 27 agosto de 1997

LILACS: Mayo 1998 (Edición 31 CD-ROM)

Las organizaciones e individuos que trabajan en el campo fueron contactadas. Estos incluyen personal de la Organización Mundial de la Salud y los Centro para el Control de Enfermedades (Centers for Disease Control), Atlanta.

Referees externos fueron consultados para revisar si la estrategia de búsqueda fue completa, y para identificar ensayos no publicados, en proceso de realización o planeados.

El revisor también revisó las referencias de todos los ensayos identificados por los métodos mencionados.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

El revisor aplicó los criterios de inclusión a todos los ensayos potenciales. Cuando había alguna duda, una segunda persona fue consultada.

El primer revisor y otra persona extrajeron los datos independientemente empleando un formato estándar y cualquier desacuerdo fue resuelto por discusión.

La calidad del enmascaramiento de la asignación fue asesorada empleando los métodos estándar del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (Ver detalles del grupo editorial).

Además de los datos descriptivos básicos de cada uno de los estudios incluidos, los siguientes datos preespecificados fueron extraídos de cada estudio:

Participantes: edad, enfermedades subyacentes, criterios diagnósticos empleados , ya sea si los participantes representaban casos esporádicos o si eran parte de un brote; duración y severidad de la enfermedad.

Intervenciones: descripción de cada uno de los regímenes de tratamiento comparados.

Número de participantes en cada grupo: número en asignación al azar, número de excluidos y evaluables.

Resultados: enfermedad, fiebre, diarrea, excreción de salmonela.

Comentarios: sensibilidad al fármaco en estudio en la población estudiada.

Extracción de datos en algunas situaciones problemáticas:

Cuando la desviación estándar no estaba disponible fue estimada a partir del rango dividido entre 4, o de la ES.

Presencia de salmonela en heces: cuando existió más de un resultado del mismo estudio en una categoría de resultados se utilizó aquella con el mayor número de cultivos combinados positivos entre grupos. Cuando éstos eran iguales se eligió aquel con el número mayor de pruebas.

Los ensayos que comparaban tratamiento con placebo basados en los resultados de los cultivos fueron evaluados. Los pacientes fueron divididos en subgrupos de acuerdo a si eran asintomáticos o sintomáticos.

Intentamos realizar análisis por subgrupos por riesgo en: a) Bajo riesgo: niños adultos; b) Alto riesgo: neonatos y lactantes; c) Alto riego: pacientes inmunocomprometidos (pacientes HIV positivos o en quimioterapia).

El análisis primario fue realizado por intención de tratar (intention-to-treat analysis), con pacientes incluidos en estudios que seguían algunos de los regímenes mencionados previamente. Se intentó agrupar los fármacos en las 3 clases (No absorbibles, absorbibles, absorbibles con actividad intracelular potente), compararlas frente al placebo inicialmente y luego compararlas entre ellas teniendo en cuenta que hubiera evidencia de que eran más efectivas que el placebo. Si los efectos eran altamente variables para un tipo de antibiótico (Algunos estudios mostraban resultados positivos, otros no, con heterogeneidad estadísticamente significativa) se realizó un análisis adicional por subgrupos por compuesto antibiótico individual.

Un análisis secundario de los estudios en tratamiento presuntivo evaluó los efectos en el subgrupo de pacientes con cultivos positivos para salmonela. Los resultados de este subgrupo fueron interpretados con precaución. El tamaño de este subgrupo fue calculado como un porcentaje del total de pacientes incluidos en el estudio.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

12 estudios cumplieron con los criterios de inclusión. 10 potenciales estudios fueron excluidos debido a que no eran ensayos con asignación al azar o a que los datos de resultados requeridos no pudieron ser extraídos (ver tabla de estudios excluidos).

11 estudios fueron publicados entre 1972-1996 y uno en 1954. 6 estudios incluyeron adolescentes y adultos (n=352), 5 en niños mayores de 6 semanas y niños (n=258). Un estudio incluyó todas las edades (n=168 0-2 y 64, 3-11 y 44, >11 y 60). Un estudio (Un resumen ampliado) no especificó las edades. Casi todos los estudios excluyeron pacientes embarazadas y pacientes con enfermedades subyacentes, tratamiento antibiótico previo, enfermedad severa e historia de alergia al fármaco en estudio. Un estudio incluyó niños con malnutrición (DGO 1974).

13 estudios fueron casos esporádicos. 2 estudios tenían que ver con epidemias de diarrea por salmonela: uno en una base militar (GC 1990), y otro en personal hospitalario (MAN 1991). Todos los estudios incluyeron pacientes sintomáticos, pero sólo 3 incluyeron también pacientes asintomáticos (GC 1990, MAN 1991, TP 1996). Hubo 62 participantes asintomáticos en estos 3 estudios, de un total de 855 participantes (7.2%). Los autores agruparon los pacientes sintomáticos y asintomáticos para análisis bacteriológicos, dado que no había datos disponibles para el análisis por subgrupos en los estudios.

La duración de la diarrea previo a la inclusión en el estudio varió. En 11 estudios, la historia era corta (<7 días). Dos estudios tenían duración muy variable de la diarrea: un rango de 1 a 34 días (JDN 1980), y 5 a 18 días (GC 1990).

Los estudios fueron de diversas partes del mundo: Europa y Escandinavia (6), Norte América (4), Australia (1). Hubo 2 estudios multicéntricos internacionales, uno entre países de Sudamérica e Italia y el otro entre países en Asia, Sudamérica e Italia. Hubo un estudio de Colombia y el otro de Egipto.

Serotipos de Salmonela fueron reportados en 7 estudios. 2 brotes fueron causados por S. typhimurium (GC 1990), y S. java (MAN 1991). Cerca de 90% de los casos fueron causados por S. enteritidis en dos estudios (CS 1993, TP 1996), y por S. typhimurium en uno (WBM 1991). En dos estudios en lactantes y niños (MK 1973, JDN 1980), S. typhimurium fue la causa en 31% y en 53% de los pacientes.

Previo a los resultados del cultivo, en 7 estudios, se realizó asignación al azar de los pacientes con diarrea ( CS 1993, DGO 1974, JW 1992, KCH 1972, MK 1973, SB 1994, TB 1993). Posteriormente los resultados fueron estratificados según los resultados del cultivo en 6 de estos estudios. Los participantes positivos para salmonela fueron el 3 a 16% en 6 estudios, pero 39 y 46% en dos estudios realizados en lactantes y niños (DGO 1974, MK 1973). EN dos estudios , los pacientes con cultivos negativos fueron excluidos del análisis (CS 1993, MK 1973).

En los 6 estudios restantes se realizó asignación al azar una vez que los resultados del cultivo habían sido obtenidos (ASID 1970, GC 1990, JDN 1980, MAN 1991, TP 1996, WBM 1954). En tres estudios (ASID 1970, JDN 1980, WBM 1954) se realizó cultivo en los pacientes con diarrea y el tratamiento sólo se inició una vez recibido el resultado. Luego, los participantes fueron asignados al azar a diferentes grupos, si se encontraba que eran positivos para salmonela. En otros tres estudios (GC 1990, MAN 1991, TP 1996), los participantes con cultivos positivos para salmonela en heces, con o sin diarrea, fueron asignados al azar a los diferentes grupos.

10 estudios incluyeron comparación con placebo, y tres compararon con la no administración de tratamiento (GC 1990, MK 1973, WBM 1954).

Un estudio reportó una pocas cepas de salmonela resistentes a la ampicilina que era el fármaco de estudio (DGO 1974), mientras que otras eran todas susceptibles antes del inicio del tratamiento.

8 fármacos diferentes fueron investigadas, incluyendo: norfloxacina (6), clotrimazole (5), ampicilina (4), ciprofloxacina (2), neomicina (1), cloramfenicol (1), amoxicilina (1), y fleroxacina (1). Varios esquemas de dosificación fueron empleados.

La duración del tratamiento varió de 1 a 14 días. 2 estudios incluyeron tratamientos de dosis única (norfloxacina, fleroxacina), pero los demás emplearon dosis múltiples. La mayoría de regímenes de tratamiento eran por 5 días (8 regímenes). 3 regímenes fueron de 10 a 14 días (cloramfenicol, norfloxacina, ciprofloxacina), todos los demás fueron de 7 días o menos.

El período de seguimiento varió entre 6 meses y 5 días. En 6 estudios el seguimiento fue de menos de 14 días. El seguimiento fue de 5 a 8 semanas en 3 estudios, 3 meses en 3 estudios, y 6 meses en dos estudios. Sin embargo. En el seguimiento realizado por mayores períodos de tiempo el número de pacientes disminuyó considerablemente.

Las técnicas de detección bacteriana variaron entre estudios. No se especificaron en 6 estudios (ASID 1970, HLD 1987, JW 1992, MLJ 1989, TB 1993, TP 1996). En otros estudios, se emplearon medios de cultivo comunes para el aislamiento de bacilos entéricos y Salmonela-Shiguela incluyendo el medio MacConkey, agar Salmonela-Shiguela, agar xilosa-lisina-deoxicolato, agar eosina-azul de metileno y agar verde brillante. La mayoría de estudios no informaron el lapso de tiempo transcurrido entre la recolección del espécimen de materia fecal o extendido rectal y la inoculación en el medio de cultivo.


CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad de la asignación al azar varió considerablemente. Sólo 2 estudios (JDN 1980, KCH 1972) reportaron enmascaramiento de la asignación; 11 estudios fueron descritos como aleatorios pero no se dieron detalles de los procedimientos de asignación de los pacientes; 2 estudios emplearon asignación alterna (KHC 1972, GC 1990).

Los ensayos variaron en cuanto al momento en que realizaron la asignación al azar de los participantes.

Ningún estudio reportó si los análisis se hicieron por "intención de tratar".


RESULTADOS

Resultados clínicos

Sólo 5 estudios reportaron cualquiera de los desenlaces clínicos que eran extraíbles para realizar el metanálisis (CS 1993, MK 1973, WBM 1954, JDN 1980, TP 1996). Ningún estudio reportó complicaciones serias asociadas con las infección como septicemia o alguna otra infección extraintestinal. Sin embargo, pacientes con otras enfermedades y neonatos (los cuales tenían alto riego de presentar complicaciones serias), y aquellos con enfermedades serias, fueron excluidos y la mayoría de estudios fueron pequeños, siendo del más grande de 75 pacientes.

En 2 estudios (CS 1993, MK 1973) que contaron 101 participantes, se incluyeron pacientes que tenían diarrea por menos de 24 horas.

La duración de la enfermedad antes de la aleatorización fue mayor en otros 3 estudios: 1 a 34 días (JDN 1980), 4 a 36 días (TP 1996) y 2 a 5 días (WBM 1954).

4 estudios evaluaron la duración de la enfermedad. En 3 estudios, la duración media fue de 1.7-3.7 días, sin diferencias entre los grupos. EN un estudio en niños menores de años (WBM 1954), la enfermedad fue mucho más prolongada, pero no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (14.9 días (n=25) en el grupo que recibió cloramfenicol, y 13.5 días (n=26) en el grupo control)

4 estudios evaluaron la duración de la diarrea. En las comparaciones de antibióticos con placebo no hubo dirección del efecto, y el metanálisis de un total de 196 pacientes no mostró ningún efecto. 2 estudios compararon clotrimazol con placebo en un total de 68 pacientes, y un estudio comparó ciprofloxacina con placebo en un total de 39 pacientes, sin evidencia de ningún efecto. Dos estudios en lactantes y niños pequeños (JDN 1980, WBM 1954) mostraron duración larga de la diarrea con promedios de cerca de 7-8 y 13-15 días.

2 estudios evaluaron el efecto de los antibióticos en la duración de la fiebre (CS 1993, MK 1973), 101 pacientes en total. No se demostró efecto en ninguno de los estudios.

Las proporciones de pacientes con diarrea en los días 2-4 (n=46), y en los días 5-7 (n=140) tras el inicio del tratamiento fueron reportadas por uno y dos estudios respectivamente. Las diferencias entre los grupos de comparación no alcanzan ningún nivel de significación estadística.

Hubo 2 muertes en un estudio de tratamiento con ampicilina comparado con placebo (DGO 1974), en 110 lactantes y niños con malnutrición y diarrea por salmonela en Colombia en 1974. No se presentó información detallada acerca de estos dos casos.

Las proporciones de fallo clínico al final de la terapia fueron reportadas en 6 estudios, y el metanálisis no mostró efecto de los antibióticos aunque existió una tendencia hacia un mejor resultado en el grupo control (antibiótico 43/231, placebo 40/172, OR 0.60, IC 95% 0.35-1.05).

La recidiva clínica también ocurrió en un estudio en 6/30 pacientes tratados con ampicilina o amoxicilina mientras que no ocurrió en el grupo placebo (JDN 1980).

Resultados Bacteriológicos

Los cultivos de salmonela fueron realizados en los estudios tras períodos variables de inicio del tratamiento. Muchos estudios excluyeron del seguimiento a pacientes que empezaban a presentar cultivos negativos (basados en dos o tres cultivos consecutivamente negativos), de manera que no detectaron pacientes con recidivas.

En los días 2 a 4 tras el inicio del tratamiento hubo menos pacientes positivos para salmonela en el grupo tratado con antibióticos (grupo de antibióticos: 37/143; control; 76/119; OR 0.14, IC95% 0.08 - 0.25). Los estudios incluyen 3 que emplearon una 5-fluoroquinolona, uno cloramfenicol y uno ampicilina.

En los días 5 a 7, el metanálisis también mostró menos pacientes salmonela-positivos en el grupo tratados con antibióticos (grupo de antibióticos 60/216; control 101/185; OR 0.30, IC95% 0.20-0.45). El efecto también fue detectado en el estudio que evaluó la neomicina, un agente no absorbible.

En los días 8 a 21, el patrón fue aún menos claro. Dos estudios que emplearon regímenes con quinolonas (TP 1996, MAN 1991) demostraron todavía una tendencia hacia el menor número de pacientes salmonela-positivos en el grupo tratado con antibióticos. El patrón de administración de antibióticos en estos grupos fue 10 y 14 días, mientras en los otros 6 fue de 1 a 7 días.

En los días 22-42, el metanálisis mostró que había significativamente más pacientes con cultivos positivos en el grupo tratado con antibióticos que en el grupo placebo (antibióticos 62/174, placebo 50/157, OR 1.67, IC95% 1.02-2.75).

Cinco estudios realizaron seguimiento por 6 semanas o más. Hubo también significativamente más participantes con cultivos positivos en el grupo tratado con antibióticos que en el grupo placebo (antibióticos 12/114, placebo 2/101, OR 3.82, IC95% 1.31-11.14). Este fue también el caso en las comparaciones entre antibióticos del tipo 5-fluoroquinolonas y el placebo (quinolonas 11/86, control 3/89, OR 3.73, IC95%1.23-11.34). Los números fueron muy pequeños para derivar información a partir de las comparaciones entre clotrimazol o ampicilina, amoxicilina y placebo.

Cinco estudios investigaron los patrones de resistencia en los casos de presencia persistente de salmonela en las heces y no encontraron cepas resistentes a los fármacos empleados. Un estudio reportó el desarrollo de salmonela resistente a clotrimazol tras el tratamiento con clotrimazol o ciprofloxacina (CS 1993).

Ocho estudios reportaron tasas de relapsos bacteriológicos los cuales representaban los números de casos con cultivos positivos tras 3 cultivos negativos. El metanálisis mostró que los relapsos fueron más frecuentes en el grupo que recibió antibióticos que en el grupo placebo (OR 4.84, IC95% 2.91-8.05).

Reacciones adversas a los medicamentos (RAM)

Se reportaron reacciones clínicas adversas a medicamentos en 13 estudios. Algunos estudios reportaron RAM como eventos generales en todos los pacientes con diarrea asignados al azar a grupos de comparación.

En el metanálisis, hay una mayor proporción de efectos adversos del tratamiento en el grupo de antibióticos frente al grupo control (antibióticos 55/1040, control 25/823, OR 1.67, IC95% 1.05-2.67).

Brotes cutáneos por cándida ocurrieron tras el tratamiento con ampicilina en 4 lactantes y niños. Las reacciones adversas en el grupo que recibió clotrimazol incluyeron: edema palpebral 1, brote cutáneo 3, y náuseas con dolor epigástrico 1. Las reacciones adversas en los participantes tratados con norfloxacina incluyeron: urticaria 2, exacerbación de eczema crónico 1, cefalea severa y náuseas 2. Los 4 tuvieron que descontinuar el tratamiento. 5 participantes tratados con ciprofloxacina presentaron incremento en la diarrea al inicio del tratamiento. En 2 estudios (JW 1992, TB 1993), la proporción de participantes con reacciones adversas (5-7%) no mostró diferencias significativas entre la norfloxacina y la fleroxacina comparadas con placebo. Los síntomas incluyeron cefalea, mareos o dolor epigástrico.


DISCUSIÓN

Varios estudios, que parecen haber sido estudios controlados, no fueron estudios con asignación al azar o no proporcionaron datos útiles para esta revisión sistemática (ver referencias excluidas). En otros estudios, los resultados fueron pobremente presentados: las medias se reportaron sin los valores de desviación estándar, algunos sólo presentaron medianas, o los datos eran presentados en forma gráfica sin figuras. Contactamos a los autores en busca de datos adicionales, pero este problema resalta la necesidad de que los investigadores reporten los datos de manera completa.

Efectos clínicos

2 estudios en adultos, excluidos de esta revisión, sugerían que los antibióticos acortaban la duración de la diarrea (Pichler 1987, Mattila 1993). Debido a que estos estudios no proporcionaban datos estadísticos suficientes (no desviación estándar o rango), no pudieron ser incluidos en nuestra revisión.

La evaluación de los estudios incluidos no proporcionó evidencia para apoyar esta hipótesis. La terapia con antibióticos no tuvo efectos significativos en el curso clínico de la gastroenteritis por salmonela. Este hallazgo ocurrió de manera consistente en el tratamiento con antibióticos absorbibles o no absorbibles o antibióticos con actividad intracelular potente.

Los estudios en esta revisión se realizaron en su mayoría en pacientes normales con diarrea leve a moderada. El impacto potencial de los antibióticos en la enfermedad diarreica severa causada por salmonela no puede ser evaluado, así como tampoco su papel potencial en huéspedes inmunocomprometidos (personas con SIDA o condiciones que causan compromiso del sistema inmune).

Uno de los riesgos potenciales de la salmonelosis intestinal en niños pequeños es la infección extraintestinal. Ningún estudio con placebo tuvo el tamaño suficiente para evaluar este resultado. Ninguno de los 3 estudios incluyó pruebas de bacteremia en lactantes y todos los estudios excluyeron los niños con sepsis. Es por lo tanto difícil saber si los antibióticos tienen algún impacto en el riesgo de infecciones extraintestinales en esta población. No hubo ningún estudio sobre los efectos de las 5-fluoroquinolonas en lactantes y niños pequeños.

Efectos bacteriológicos

El hallazgo de cultivos negativos tempranos en el grupo tratado con antibióticos podría ser el resultado de una verdadera erradicación, o de efectos de supresión del antibiótico presente en las heces sobre los especímenes de cultivo. Esto podría ser cierto para muchos estudios que incluyeron cultivos en la primera semana. De hecho, se ha encontrado ciprofloxacina en muestras fecales por varias semanas tras una sola dosis de ésta (Murray 1989). Es interesante que los dos estudios con administración de antibióticos por más tiempo (10 y 14 días) mostraron un aparente efecto positivo de los antibióticos a los días 8-21, mientras que los regímenes cortos (<7 días) no mostraron esto.

Esta revisión demostró que los excretores de salmonela por largo tiempo se encuentran más frecuentemente en los grupos tratados con antibióticos que en los que no recibieron antibióticos. Este hallazgo fue también demostrado en comparaciones de 5-fluoroquinolonas con placebo. · estudios excluidos, de los que no se pudieron extraer los datos para el metanálisis, también mostraron excreción prolongada en el grupo de antibióticos. (Fanzen 1973, Dixon 1965, Clementi 1975). En estos 3 estudios no se evaluaron respuestas clínicas.

Personas con salmonela en las heces pueden transmitir el organismo a otros. La mayoría de antibióticos hacen que haya cultivos negativos durante el tratamiento y por un cierto período de tiempo tras finalizado éste. Su papel en la prevención de la transmisión no se ha establecido. Parece haber reacción entre la duración del tratamiento antibiótico y la duración del efecto bacteriológico positivo. Para erradicar el estado de portador de S. typhi es necesaria una duración de la terapia de 21-28 días o más (Asperilla 1990). Este podría ser también el caso para la salmonelosis intestinal no tifoidea. En esta revisión no fue posible la evaluación del papel de los antibióticos en los portadores de salmonela no tifoidal debido a que no había análisis por subgrupos en los reportes.

El desarrollo de salmonela resistente a antibióticos fue raramente detectado tras el tratamiento, pero ocurrió en la terapia con Co-trimoxazol. En otros estudios de tratamiento de diarrea se ha informado resistencia de especies de Campylobacter a la ciprofloxacina, con mutaciones puntuales, durante el tratamiento, (Wistrom 1995).

En ciertas poblaciones, especialmente en países en desarrollo, existen bacterias intestinales resistentes a la ciprofloxacina. Es bien sabido que la presión selectiva por antibióticos no puede ser prevenida cuando cualquier antibiótico es empleado.

La respuesta al tratamiento puede variar con la edad, estados de compromiso del sistema inmune, duración de la diarrea antes de iniciar el tratamiento, severidad de la enfermedad, duración de la terapia antibiótica. No hubo suficientes datos para evaluar los efectos de estos factores. Sin embargo, parece que la terapia antibiótica de 1-14 días no mostró beneficio clínico en pacientes normales con infección intestinal por salmonela no complicada.

Las altas tasas de erradicación reportadas en un estudio del tratamiento de la enteritis con norfloxacina (Dupont 1987) pueden ser debidas al hecho de que la evaluación bacteriológica se hizo cerca al inicio del tratamiento (2-9 días).

Otros reportes de períodos de seguimiento más prolongados tras el tratamiento con norfloxacina, o ciprofloxacina, han mostrado altas tasas de relapso bacteriológico o ningún efecto en las tasas de eliminación de salmonela (GC 1990, MAN 1991). Sólo los estudios que incluyen recolección de cultivos bacterianos por varias semanas tras la finalización del tratamiento parecen ser válidos para la evaluación de la cura bacteriológica.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La terapia con antibióticos no tiene efecto clínico positivo en el tratamiento de la diarrea por salmonela en niños y adultos sanos con diarrea no severa. Reacciones adversas a medicamentos, aunque mínimas, ocurren con el tratamiento antibiótico. La administración de antibióticos, por lo tanto, no debe ser recomendada rutinariamente para esta enfermedad en niños y adultos. Para los pacientes con algún desorden inmunosupresivo subyacente, los datos disponibles son insuficientes para guiar su manejo: esto sugiere que los antibióticos no están indicados fuera del contexto de ensayos placebo controlados, con asignación al azar.

La terapia antibiótica tiene un efecto aparente en los cultivos de materia fecal sólo en etapas tempranas, pero el impacto clínico y el impacto público no han sido demostrados. Los regímenes de antibióticos de 1-14 días no disminuyen las tasas de salmonela intestinal tras 2-3 semanas sino que prolongan su excreción. Durante el tratamiento pueden surgir organismos resistentes a los antibióticos y ocurrirá presión selectiva especialmente con el uso frecuente. Los antibióticos no son útiles para la erradicación de la salmonela intestinal y no deben ser recomendados.

Implicaciones para la investigación

Los efectos de la terapia antibiótica en la infección intestinal por salmonela en el grupo de alto riesgo para invasión extraintestinal (lactantes, ancianos, pacientes inmunocomprometidos), y diarrea severa no pueden ser determinados por esta revisión; esta información debe ser obtenida por futuros ensayos placebo controlados con asignación al azar.

Son necesarias medidas efectivas para erradicar los portadores de salmonela no tifoidal. Es importante entender los efectos patogénicos de la infección por salmonela no tifoidal, y en que circunstancias causa síntomas el organismo.


AGRADECIMIENTOS

A Philipa Middleton por su ayuda en las búsquedas.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyASID 1970 (Nm) 
MethodsRandomised, double-blinded placebo-control trial.
Salmonella culture media: not reported. 
ParticipantsUnited Kingdom
Age: 0 to > 65 y
239 patients with diagnosis of non-invasive salmonellosis, admitted to various infectious diseases units in Britain. Only 168 were available for complete analysis. Duration of diarrhoea was not reported. 
Interventions5 days:
Neomycin 50 mg/kg/day (n=78)
vs.
Placebo (lactose) (n=90) 
OutcomesDuration of follow up: 8 weeks
Bacteriologic cure after the end of treatment was 15.5% in neomycin group, and 16.7% in placebo group. 
NotesBacteriologic outcomes for meta-analysis were extracted from graphs. 
Quality
StudyCS 1993 (Cp,Co) 
MethodsRandomised double-blinded placebo controlled trials.
Salmonella culture media: MAC-SS. 
ParticipantsBarcelona, Spain
Age: >14 - 50 y
Diarrhoea <48 h and T >= 37.5oC.
Diarrhoea 156, salmonella 65.
S.enteritidis 61, S.typhimurium 4, 
Interventions5-day:
Ciprofloxacin 500 mg po bid (n=23) vs.
Co-trimoxazole 160 mg TMP/800 mg SMX po bid (n=26)
vs.
Placebo po bid (n=16). 
OutcomesDuration of follow up: 3 months
Cessation of illness: first day that the patient experienced neither abdominal pain, vomiting, fever, or discharges or had only well-formed stools.
Cessation of diarrhoea: the first day of well-formed stools.
Bacteriologic cure: 3 consecutive negative cultures
All salmonella isolates before treatment were susceptible to ciprofloxacin and cotrimoxazole. 
NotesIn 2 patients treated with cotrimoxazole, salmonella isolated in the post-treatment cultures were resistant to this drug. In ciprofloxacin group, one had post-treatment cotrimoxazole-and-ampicillin-
resistant salmonella. 
Quality
StudyDGO 1974 (Ap) 
MethodsRandomised double-blinded placebo controlled trial.
Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis.
Salmonella culture media: MAC, SS, and tetrathionate broth. 
ParticipantsColombia.
Age: >6 wk (96% <5 y). 70-80% had 2nd or 3rd degree malnutrition. No other underlying diseases. Admitted to the hospital. Diarrhoea before treatment <=1 to >=7 days. Diarrhoea 262, salmonella 110. 
Interventions5 day:
Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=31)
vs.
Ampicillin 100 mg/kg/day IM q 6 h (n=26)
vs
Placebo (n=53). 
OutcomesData not included in meta-analysis (lack of SD or range) were: mean of days from starting treatment with oral ampicillin vs placebo: diarrhoea 5.6 vs 4.7; fever 1.2 vs 0.7; mean of days until 1st negative culture 1.7 vs. 1.7.  
NotesParenteral ampicillin may eradicate salmonella better than oral ampicillin in early stage . Number of patients excreting Salm. >5 days: oral 5/8, parenteral 0/8. But days until culture negative are not significantly different ( mean 1.7 vs. 1.8) 
Quality
StudyGC 1990 (Nr) 
MethodsA prospective controlled study, alternate assignment by dates of birth, non-blinded.
Salmonella culture media: Rappaport broth (Merck), XLD (Merck). 
ParticipantsSweden
2-week epidemic of Salmonella diarrhoea at a military base in Vaxjo, Sweden (Dec 1988)
Age: 79% 19-21 y (mean 24y), M:F 48 : 4
Diarrhoea: yes 49, no 3; Mild-severe diarrhoea.
Onset before treatment: 5-18 (median 10) days.
S.typhimurium phage type 15  
Interventions7-days:
Norfloxacin 400 mg bid (n=23)
vs.
No treatment (n=29) 
OutcomesDuration of follow up: 3 months
Bacteriologic cure: 3 consecutive negative cultures 
NotesTwo in norfloxacin group discontinued treatment due to side effects: headache & nausea 1, deterioration of chronic eczema 1. 
Quality
StudyJDN 1980 (Ap,Ax) 
MethodsRandomised, prospective, double-blind controlled trial
Salmonella culture media: EMB, XLD, tergitol-7 agar, and tetrathionate-combined enrichment medium for subculture onto brilliant green agar. 
ParticipantsDallas, Texas, USA.
Age: 6 wk - 8 y. Acute diarrhoea and salmonella isolated from their rectal swab. Exclude patients with extraintestinal infection, high fever, clinically suggestive for bacteremia, another focus of infection, allergy to penicillin. No hospitalisation. Mild-moderate diarrhoea. Duration of illness before treatment: 1-34 (mean 11) days.
S.typhimurium 14, S.heidelberg 2, S.agona 2, paratyyphi B 1,others 26. 
Interventions5 days:
Ampicillin 100 mg/kg/day po qid vs (n=15)
vs.
Amoxycillin 100 mg/kg/day po qid (n=15)
vs.
Placebo po qid (n=15) 
OutcomesDuration of follow up: 6 months
Bacteriological endpoint: 2 consecutively negative cultures
Duration of diarrhoea: until the day of the first formed stool without mucus.
All isolates were sensitive to ampicillin and amoxycillin. 
NotesThree in ampicillin group had candida rash. 
Quality
StudyJW 1992 (Nr) 
MethodsMuticentered, randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. (Swedish Study Group)
Diarrhea study. Subgroup analysis for salmonellosis.
Salmonella culture media: not reported. 
ParticipantsSweden.
Age:12-87 y (mean 37.5).
Diarrhoea <=5 days, fever, vomiting or abdominal cramp
Duration of illness before treatment 2.8 days.
Diarrhoea 598, salmonella 82 (16%). 
Interventions5 days:
Norfloxacin 400 mg po bid (n=45)
vs.
Placebo (n=37) 
OutcomesDuration of follow up 90 days.
Bacteriologic cure - 3 consecutive negative cultures.
Clinical cure:<=1 loose stools/24 hrs without additional symptoms; clinical improvement: 2 loose stools/24 hrs without additional symptoms, or 1 loose stools /24 hrs with additional symptoms.
Clinical response on day 5 of treatment for norfloxacin vs. placebo: cured 18/45 (40%) vs 8//37 (22%), improved 8/45 (18%) vs 5/37 (13%), failed 14/45 (31%) vs 20/37 (54%). (P 0.03, Wicoxon two-sample test)
Duration of illness, norfloxacin vs. cotrimoxazole: median 5 vs 7 days (P>0.2), mean 6.4 vs. 6.5. 
Notes 
Quality
StudyKCH 1972 (Ap) 
MethodsDouble-blind placebo controlled trial, alternate allocation with coded drugs.
Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis.
Salmonella culture media: EMB and SS agar; tetrathionate broth containing brilliant green and iodine and onto brilliant green agar. 
ParticipantsDallas, Texas. USA.
Infant (> 3 m) and children with acute diarrhoea, at the outpatient clinic of a children hospital. No hospitalsed cases.
Diarrhoea 373, salmonella 16.
Duration of diarrhoea < 7 days in 80% of cases. 
Interventions5 days:
Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=8)
vs
Placebo po qid (n=8) 
OutcomesDuration of follow up 2 weeks.
All salmonella strains are susceptible to ampicillin. 
NotesFour patients had co-infection with shigella, therefore clinical outcome was not extracted. 
Quality
StudyMAN 1991 (Cp) 
MethodsRandomised, placebo-controlled, double-blind trial
Salmonella culture media: EMB and XLD agar. 
ParticipantsRhode Island, USA
A food-poisoning outbreak among health care workers
Age: 25-35 y (mean, SD 29.5, 3.25), M:F 8:7
Diarrhoea: yes 4, no 11. Mild-severe diarrhoea.
Duration of diarrhoea before treatment: 9 days.
S. java. 
Interventions14-day:
Ciprofloxacin 750 mg po bid (n=8)
vs
Placebo po bid (n=7) 
OutcomesDuration of follow up: 35 days
Bacteriologic cure: 3 consecutive negative culture, 24 hr apart 
NotesIn ciprofloxacin group, 5 had mild increase in diarrhea at the beginning of treatment, 2 nausea, 1 vomiting 
Quality
StudyMK 1973 (Ap,Co) 
MethodsRandomised unblinded controlled trial.
Salmonella culture media: tetrathionate broth and onto MAC agar. 
ParticipantsCanada (Montreal Children's Hospital)
Age : 10 m-15 y
Diarrhoea and fever >=3 d and/or mucus and blood in stools. Duration of diarrhoea, mean (range) 4.3 (2-14) days. Only those with salmonella in stools were evaluated.
S.typhimurium 19 (53%), blockley 5, newport 5, others 7 
Interventions7-days:
Co-trimoxazole (high dose) 20 mg TMP/100mg SMX / kg/day po qid (n=14) vs.
Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=10) vs.
No treatment (n=12) 
OutcomesBacteriologic follow up: 6 months
Duration of illness: until first day free from fever, vomiting, diarrhoea, abdominal cramps, anorexia, and malaise. 
NotesOutcomes were presented in mean and range, therefore SD was calculated from range divided by 4. 
Quality
StudyTB 1993 (Fx) 
MethodsMut-centered randomised, double-blinded,controlled trial. (Thailand, Indonesia, Ivory coast, Mexico, Indonesia, Israel, Italy).
Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis.
Salmonella culture media not reported. 
ParticipantsAge:18-65 y without underlying diseases. Diarrhoea < 7 days (mostly 1 day). Exclude those with fever >39oC
Diarrhoea 332, salmonella 46 (13.8%) 
Interventions1 day:
Fleroxacin 400 mg once (n=16) vs.
3 days:
Fleroxacin 400 mg od (n=16) vs.
Placebo (n=14) 
OutcomesDuration of follow up: 5 days
Bacteriologic endpoint: negative stool culture x 2 (day 3 & day 5) 
Notes 
Quality
StudyTP 1996 (Nr) 
MethodsRandomised double-blinded, placebo-controlled study.
Salmonella culture media: not reported. 
ParticipantsFinland
Age : 18-60 y.
Duration of illness: mean 13.5, range 4-36 days
Not hospitalised. Mild to moderate diarrhoea. All had positive culture for Salm. 44 had diarrhoea, 48 did not.
S.enteritidis 48; S.typhimurium 2; others 41 
Interventions10 days:
Norfloxacin 400 mg bid (n=47)
vs
Placebo (n=45) 
OutcomesDuration of follow up: 6 months.
All salmonella isolates were susceptible to norfloxacin.
Duration from onset of symptoms to bacteriologic elimination for norfloxacin vs. placebo (median (range)): 20 (9-188) vs. 31.5 (10-270)
Bacteriologic cure: 3 successive negative cultures. 
NotesDuration of illness was extracted by calculation of data in the Table and text.
One in norfloxacin group had nausea and discontinued the drug. 
Quality
StudyWBM 1954 (Ch) 
MethodsRandomised controlled trial. Controls received no treatment.
Salmonella culture media: 'difco' SS agar and tetrathionate broth  
ParticipantsAustralia
Infants < 2 y (1-21 m, mean 7.76 m) without systemic infection. M:F 29:22. All infants had diarrhoea and were hospitalised, with or without intravenous fluid therapy.
S.typhimurium 48/51(94%). 
Interventions10 days:
Chloramphenicol 120 mg/kg/day, per oral 3-4/day (n=25)
vs.
No specific treatment (n=26). 
OutcomesClinical cure: tolerating a full-strength feed and had normal stool for age, no other abnormal features. 
NotesPenicillin was given to some cases of untreated group because of respiratory infection. Many outcomes were available in relation to duration of hospitalisation, which was not available in the report. 
Quality
Antibiotics: Ap = ampicillin, Ax = amoxycillin, Ch = chloramphenicol, Co = cotrimoxazole or trimethoprim and sulfamethoxazole combination, Cp = ciprofloxacin, Fx = Fleroxacin, Nm = neomycin, Nr = norfloxacin

Salmonella culture media: EMB = eosin-methylene-blue agar, MAC = MacConkey agar, SS = Salmonella-Shigella agar, XLD agar = xylose-lysine-deoxycholate agar


Excluded studies

StudyReason for exclusion
Aserkoff B 1969 Not a clinical trial.
It is a cohort study comparing any antibiotic treatment (ampicillin, chloramphenicol, tetracycline, and others) with no treatment, in a food-borne outbreak of S.typhimurium infection.
(U.S.A.) 
Clementi KJ 1975 Not a randomised, controlled trial.
It is a three-phase trial which included 102 patients with acute salmonella enterocolitis or asymptomatic carriers. Treatment allocation is not reported. In the first phase, the compared treatment regimens were A. any antibiotics (ampicillin, chloramphenicol or tetracycline, or combination of these, n=6) and B. asymptomatic patients receiving no treatment (n=22). The second phase included:C. an antibiotic followed by cotrimoxazole (n=12) and D. cotrimoxazole (n=15). Duration of treatment was not reported. The choice of therapy depended on whether the case was discovered by a practicing physician or by the health unit. It was found that the mean (range) duration of carrier state were: A. 160 (72-381), B. 52.4 (15-114), C. 56.8 (6-156), D. 54.3 (7-170).
(Alta, Canada) 
Dixon JMS 1965 Not a clinical trial.
A historical controlled study in UK comparing effect of any antibiotic treatment in a food-born outbreak in school by S. typhimurium in 1964 (n=67) with a previous result on no treatment in another school outbreak (n=64) by the same salmonella serotype in 1954. Treatments were given by 14 general practitioners on their individual judgement. Antibiotics used were: neomycin, streptomycin, ampicillin, tetracycline, and chloramphenicol. They were in different regimens, and some patients received 2-3 courses of treatment. However, it was found in complete follow-up groups that the treated group excreted salmonella for a longer period than the untreated group: week 4 - 90% and 55%, week 6 - 58% and 12%, week 10 - 28% and 3%, week 12 - 13% and 2%.
(Suffolk and Wales, United Kingdom) 
Dryden MS 1996 No extractable outcome information
A randomised controlled trial in severe acute community-acquired gastroenteritis, comparing ciprofloxacin 500 mg bid x 5 days with a placebo. There were 27 patients with salmonella diarrhoea.The outcome assessment combined patients with salmonella and shigella diarrhoea together, which made it impossible to extract data on salmonellosis.
(Hamshire, United Kingdom) 
Franzen C 1976 Not a randomised, controlled trial.
It is a trial comparing cotrimoxazole (dosage and duration are not available) and no treatment in 48 patients with Salmonella enteritidis outbreak in a school in Gothenburg. Methodology information is not adequately available for evaluation. Outcomes of trial were reported comparing cotrimoxazole (n=19) versus no treatment (n=29) as: mean days of diarrhoea 7.7 and 7.2; mean days of fever 6.3 and 6.9; numbers of patients still excreting S.enteritidis after 6 weeks 11/19 (58%) and 12/29 (41%), after 10 weeks 4/19 (21%) and 3/29 (10%) respectively.
(Gothenburg, Germany) 
Goodman LJ 1990 No extractable data for meta-analysis. No clinical outcome data for salmonellosis. Bacteriologic outcome was presented but not clearly defined.
It is a randomised, double-blinded study, comparing ciprofloxacin (500 mg) bid x5 days with cotrimoxazole 160mg/800 mg bid x 5 days or placebo for adults with diarrhoea, 13 had salmonella. Stool cultures were performed on day 3,6,14 from start of treatment. Definition of bacteriologic response (cured, failed, or relapse) was not presented. It assumed that bacteriologic cured = negative on day 3,6,14, failed = positive cultures on day 3,6,14, and relapsed = one negative followed by one positive. A table presented numbers with bacteriologic cure / failure or relapse for ciprofloxacin : cotrimoxazole : placebo were 2/0 : 1/3 : 1/6.
(Chicago, Illinois, United States of America) 
Mattila L 1993 No extractable outcome data for meta-analysis.
This is a randomised double-blind placebo-controlled study to evaluate clinical efficacy of norfloxacin for treatment of traveler's diarrhoea in 106 Finnish tourists to Morocco. There were 23 patients with symptomatic S.enteritica intestinal infection, 10 treated with norfloxacin (400 mg Lexinor bid) and 13 with placebo for 3 days. Clinical outcomes were available as mean values without SD, range, nor 95%CI. The mean days of outcomes of treatment with norfloxacin versus placebo are: diarrhoea 1.8 and 5.0, P<0.01); fever (0.8 and 1.1, P>0.05). The statistical analysis is probably Mann-Whitney U-test (presented in methodology section but not available in the Table). Duration of diarrhoea was defined as the time to the last passage of unformed stool. Duration of diarrhoea in cases of treatment failure was the time from the beginning of study substance to cessation of diarrhoea after institution of therapy with the nonstudy medication (norfloxacin).
(Helsinki, Finland) 
Pichler HET 1987 No extractable information for meta-analysis.
A double-blind randomised controlled trial in patients with bacterial diarrhoea. Patients were included if they had more than 3 watery stools per day, and the duration of diarrhoea was less than 14 days. There were 37 patients with salmonella diarrhoea. The compared regimens are: ciprofloxacin 500mg bid for 5 days (n=16) versus placebo (n=21). The clinical outcome was presented as mean durations of diarrhoea without SD, range, or 95%CI; which were: ciprofloxin 1.9 days (n=16), and placebo 3.4 days (n=21), p <0.01 Student t-test). Bacteriologic relapse rate in ciprofloxacin group was 4/16 (25%) at 1-3 weeks after treatment. There was no information for bacteriologic outcome in the placebo group with salmonellosis.
Definition of diarrhoeal cure was 3 watery stools per day or less. This was different from most other studies where endpoint was usually 0-1 loose stool per day.
(Vienna, Austria) 
Rodriguez RS 1983 Outcome data was not clearly presented, and too few cases (n=4).
A randomized controlled, single-blind study in children (2-54 months) with acute invasive dairrhoea in Mexico. Randomization performed in 125 children with acute diarrhoea, 4 patients had salmonella as single pathogen and 3 had salmonella and one other pathogen. Treatment comparison included 5 days of furazolidone 7.5mg/kg/day, cotrimoxazole 8 mg/ 40 mg/kg/day, and no treatment. Totals of bacteriologic outcome of children with salmonella is not clear (all cases with salmonella or only those with salmonella as single pathogen), and the sample size is very small.
(Mexico) 
Smith ER 1971 Not a clinical trial.
It is a cohort study which included 113 patients with S.typhimurium intestinal infection occurring in a hospital outbreak (student nurses, dietary workers, and in-patients) in Halifax, Nova Scotia, Canada. The study included (group A) ampicillin treated group (n=43) as a historical control, and pararell comparison in 70 participants (33 asymptomatic) between groups treated with (group B) cotrimoxazole 80mg/400 mg tid for 7 days (n=41), and (group C) no treatment (n=29). Percentages of positive stool cultures of group A:B:C were: week 1- 72: 66: 90 ; week 2- 46: 30:61; week 3- 38:24:9; week 4- 26:19: 7.
(Canada) 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

ASID 1970 (Nm)
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GRÁFICOS
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01 Clinical outcome after starting treatment
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Duration of symptoms (days)    WMD [Fixed] [95% CI]Totals not selected
02 Presence of diarrhoea3186Peto OR [95% CI]0.70 [0.37, 1.31]
03 Clinical failure at the end of therapy5385Peto OR [95% CI]0.60 [0.35, 1.05]
02 Bacteriologic outcome: Presence of Salmonella in stool
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Any antibiotics compared with placebo    Peto OR [95% CI]Totals not selected
02 Cotrimoxazole, ampicillin or amoxyciillin compared with placebo    Peto OR [95% CI]Totals not selected
03 5-fluoroquinolones compared with placebo    Peto OR [95% CI]Totals not selected
03 Bacteriologic outcome: Bacteriologic relapse
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Any antibiotics compared with placebo8528Peto OR [95% CI]4.84 [2.91, 8.05]
04 Adverse reaction to treatment
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Any antibiotics compared with placebo (in salmonella enteritis and other diarrhoeal illness)101863Peto OR [95% CI]1.67 [1.05, 2.67]


CARÁTULA
Titulo

Antibióticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas

Autor(es)

Sirinavin S, Garner P

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmenteLa información no está disponible
Número de revisión publicada inicialmenteLa información no está disponible
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 noviembre 1998
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Sayomporn Sirinavin
Associate Professor
Department of Pediatrics
Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University
Rama 6
Bangkok
10400
THAILAND
tel: 66 2 2011774
rassr@mahidol.ac.th
fax: 66 2 2462123
Número de la Cochrane LibraryCD001167
Grupo editorialCochrane Infectious Diseases Group
Código del grupo editorialHM-INFECTN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department for International Development UK
  • European Commission (Development Directorate XII) BELGIUM
Recursos internos
  • Mahidol University THAILAND
  • Health System Research Institute THAILAND
  • Liverpool School of Tropical Medicine (UK) UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Adult; Anti-Bacterial Agents [therapeutic use]; Child; Child, Preschool; Diarrhea [drug therapy]; Gastroenteritis [drug therapy]; Gastrointestinal Diseases [drug therapy]; Infant; Salmonella Infections [drug therapy]; Salmonella paratyphi A; Salmonella typhi

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.