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Sulpirida para la esquizofrenia

Soares BGO, Fenton M, Chue P
Fecha de la modificación más reciente: 18 de enero de 2000
Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de noviembre de 1998

Esta revisión debería citarse como: Soares BGO, Fenton M, Chue P. Sulpirida para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El fármaco antipsicótico, sulpirida, fue formulado hace 20 años y se consideraba poseedor de una baja incidencia de efectos adversos y un efecto sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. Éste fármaco antipsicótico, de relativamente bajo costo, tiene un perfil neurofarmacológico similar al de varios fármacos atípicos nuevos.

Objetivos

Estimar la eficacia y la tolerabilidad clínica de la sulpirida.

Estrategia de búsqueda

Las búsquedas electrónicas en Biological Abstracts (desde 1982 hasta 1997), CINAHL (desde 1982 hasta 1998), Registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (marzo de 1998), The Cochrane Library (Número 1, 1998), EMBASE (desde 1980 hasta 1998), MEDLINE (desde 1966 hasta 1998), PsycLIT (desde 1974 hasta 1997), SIGLE (desde 1994 hasta 1998) y Sociofile (desde 1974 hasta 1997) se complementaron por medio de búsquedas de referencias y del establecimiento de contacto con los autores de los ensayos y los fabricantes de la sulpirida.

Criterios de selección

Todos los ensayos clínicos aleatorios o cuasialeatorios que se centraban en el uso de diferentes dosis de sulpirida o que comparaban la sulpirida con (i) un placebo; (ii) fármacos antipsicóticos típicos; o (iii) fármacos antipsicóticos atípicos para aquellos que habían sido seleccionados con esquizofrenia o enfermedades mentales graves.

Recopilación y análisis de datos

Se seleccionaron los ensayos de manera confiable y se calificaron de acuerdo con su calidad. Dos revisores (BGOS, MF) extrajeron los datos de manera independiente y los analizaron sobre la base de intención de tratar (intention-to-treat). Se supuso que las personas que no completaron el seguimiento, no presentaron mejorías. Se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener tanto datos adicionales como faltantes. Se calcularon el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para los datos dicotómicos con el modelo de efectos aleatorios, y se calculó la diferencia de medias ponderada (DMP) para los datos continuos.

Resultados principales

Actualmente, la revisión incluye 18 estudios (30 citas). Generalmente, los estudios eran pequeños y de deficiente calidad. Las pruebas limitadas sugieren que hay poca diferencia entre la sulpirida y los otros fármacos, aunque la incidencia de los efectos secundarios puede ser menor para la sulpirida. No existe resultado claro alguno en relación con los síntomas negativos.

Conclusiones de los autores

La sulpirida puede ser un fármaco antipsicótico efectivo, pero las pruebas son limitadas y los datos relacionados con las afirmaciones acerca de su valor contra los síntomas negativos no se encuentran basados en ensayos.

Esta revisión debería citarse como:
Soares BGO, Fenton M, Chue P Sulpirida para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Sinopsis pendiente.


ANTECEDENTES

La efectividad de los fármacos como la clorpromazina y el haloperidol para los síntomas de la esquizofrenia, resulta en la teoría de que una acción específica en el cerebro (bloqueo D2) era la razón de sus propiedades antipsicóticas y de que otras acciones simplemente resultaban en efectos secundarios no deseados (Johnstone 1978). La evolución natural de esta hipótesis era la formulación de la sulpirida, un fármaco con un inusual mecanismo específico de acción en los receptores D2 (Jenner 1981, Caley 1995). Ésta se desarrolló en Francia a mediados de los años sesenta y desde entonces ha sido utilizada para el tratamiento de la esquizofrenia (Carrere 1968, Nishiura 1976). Estas propiedades específicas de los receptores D2 y una conocida tendencia baja para la inducción de los trastornos del movimiento (parkinsonismo y discinesia tardía) hacen que la sulpirida sea diferente de los otros fármacos antipsicóticos (Azorin 1992). Químicamente, es un derivado de la benzamida sustituida relacionada con la metoclopramida y la trimetobenzamida. Se le han dado otros usos, incluido el tratamiento de la úlcera péptica, los vómitos y el vértigo (Edwards 1980, Bratfos 1979).

Se ha sugerido que la sulpirida puede resultar más efectiva que los fármacos como la clorpromazina y el haloperidol para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia (pobreza de habla, falta de motivación, apatía, empobrecimiento emocional) (Gerlach 1991, Azorin 1992) y que este efecto puede observarse mejor cuando se utilizan dosis bajas (Petit 1987, Mauri 1996). Se dice que la sulpirida en dosis altas resulta efectiva, tanto para los síntomas negativos, como para los positivos (delirios, alucinaciones). Este nivel más alto de dosificación puede resultar seguro para las personas ancianas, en las cuales los efectos cardiovasculares de otros antipsicóticos pueden ser problemáticos (Mauri 1994, Mauri 1996).

Los fármacos, como la clorpromazina, tienden a provocar sensación de sequedad en la boca, estreñimiento, retención urinaria (efectos anticolinérgicos), temblor, rigidez, inquietud, parkinsonismo (efectos extrapiramidales) y sedación (efectos antihistamínicos) (Thornley 1999). Se informa que la sulpirida posee menores efectos adversos en comparación con estos fármacos (Svestka 1990, Gerlach 1991). Sin embargo, se sabe que eleva la prolactina (una hormona), la cual, puede asociarse con impotencia, disminución de la libido y producción indeseada de leche materna (galactorrea) (Weizman 1985, Liu 1996). También se afirma que la nueva generación de fármacos antipsicóticos, los "atípicos", presenta un moderado perfil de efectos secundarios en comparación con los fármacos más viejos, pero se desconoce si la sulpirida es una opción real a estos fármacos costosos.


OBJETIVOS

Estimar los efectos y la tolerabilidad clínica de la sulpirida comparada con un placebo, con fármacos antipsicóticos típicos y atípicos, para aquellas personas con esquizofrenia o enfermedades similares. También se propuso: (i) investigar si la sulpirida en dosis estándar o altas era efectiva para los síntomas negativos; y (ii) destacar los efectos de la sulpirida en ancianos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios pertinentes. Ver "Métodos" para el análisis de los estudios cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Personas con diagnóstico de esquizofrenia, sin importar la manera en la cual se diagnosticó. También se incluyeron aquellas personas con "enfermedad mental crónica/grave" o "enfermedad psicótica". En los casos en los cuales era posible, se excluyeron las personas con trastornos esquizoafectivos, enfermedades demenciales, depresión y problemas principalmente asociados con el abuso de sustancias.

Tipos de intervención

1. Sulpirida: cualquier dosis y método o patrón de administración. Si no se suministraba una dicotomía alta/baja dentro del ensayo, la dosis alta se definió como > 800 mg por día y la dosis baja como cualquier dosis menor. Si se habían asignado al azar diferentes dosis de sulpirida, tales estudios también resultaron de interés.

2. Placebo

3. Fármacos antipsicóticos típicos: cualquier dosis y método o patrón de administración. Entre los ejemplos de tales fármacos, se encuentran la clorpromazina y el haloperidol.

4. Antipsicóticos atípicos: cualquier dosis y método o patrón de administración. Entre los ejemplos de tales fármacos, se encuentran la clozapina, la olanzapina, la quetiapina y la risperidona.

En los casos en los cuales la sulpirida era utilizada en una combinación de fármacos, por ejemplo, junto con la benzodiazepina, como en la preparación "Sulpan" comercializada en América del Sur, estos estudios se presentaban dentro de una comparación separada.

Tipos de medidas de resultado

1. Muerte: suicidio o causas naturales.

2. Resultados de la utilización de servicios
2.1 Ingreso en el hospital.
2.2 Días de internación.

3. Resultados globales
3.1 Respuesta clínicamente significativa en el estado general: según se definió en cada uno de los estudios.
3.2 Puntuación o cambio promedio del estado general.

4. Estado mental
4.1 Respuesta clínicamente significativa en el estado mental: según se definió en cada uno de los estudios.
4.2 Puntuación o cambio promedio en el estado mental
4.3 Respuesta clínicamente significativa en los síntomas negativos: según se definió en cada uno de los estudios.
4.4 Puntuación o cambio promedio en los síntomas negativos.
4.5 Las recaídas como se definieron en el estudio.

5. Conducta
5.1 Abandono temprano del estudio.
5.2 Respuesta clínicamente significativa en el estado general: según se definió en cada uno de los estudios.
5.3 Puntuación o cambio promedio en la conducta.

6. Efectos extrapiramidales secundarios.
6.1 Incidencia del uso de fármacos antiparkinsonianos.
6.2 Efectos adversos extrapiramidales clínicamente significativos: según se definió en cada uno de los estudios.
6.3 Puntuación/cambio promedio en los efectos adversos extrapiramidales.

7. Otros efectos adversos, generales y específicos.
7.1 Número de personas que abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos;
7.2 Efectos cardíacos;
7.3 Efectos anticolinérgicos;
7.4 Efectos de los antihistamínicos;
7.5 Síntomas relacionados con la prolactina.

8. Funcionamiento social
8.1 Respuesta clínicamente significativa en el funcionamiento social: según se definió en cada uno de los estudios.
8.2 Puntuación o cambio promedio en el funcionamiento social.

9. Resultados económicos.

10. Calidad de vida o satisfacción con la atención por parte de los receptores de la atención o de los cuidadores
10.1 Cambio clínicamente significativo en la calidad de vida o la satisfacción: según se definió en cada uno de los estudios.
10.2 Puntuación o cambio promedio en la calidad de vida o satisfacción.
10.3 Estado laboral.

11. Función cognitiva.

Dado que la esquizofrenia es habitualmente una enfermedad padecida de por vida y que la sulpirida se utiliza como un tratamiento continuo, los resultados se agruparon de acuerdo con diferentes períodos: a corto plazo (menos de tres meses), a medio plazo (de tres a 12 meses) y a largo plazo (más de un año).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Schizophrenia Group

La sulpirida es conocida por muchos nombres y se construyó la siguiente frase de búsqueda para tratar de ayudar en la identificación:

("sulpiride-phrase") = ("abilit or championyl or coolspan or col-sulpir or digton or dixibon or dobren or dogmatil or dolmatil or drominetas or eglonyl or equilid or eusulpid or guastil or isnamid or kapiride or lavodina or lebopride or lusedan or miradol or mirbanil or misulvan or neuromyfar or normum or omperan or psicocen or quiridil or sato or sernevin or sicofrenol or sulpiride or sulpisedan or suprium or sursumid or tepavil or tonofit or ulpir or vipral")

A. Búsqueda electrónica
Se identificaron ensayos aleatorios pertinentes a través de las búsquedas realizadas en las siguientes bases de datos electrónicas:

1. Se realizaron búsquedas en Biological Abstracts (desde enero de 1982 hasta junio de 1997), por medio del empleo de la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) en combinación con:

[and (sulpiride-phrase)]

2. Se realizaron búsquedas en CINAHL (desde enero de 1982 hasta junio de 1998) a través del uso de la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and (sulpiride-phrase)]

3. Se realizaron búsquedas en el Registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (marzo de 1998) por medio del uso de:

[(sulpiride-phrase) or #42=110 or #42=563]

(#42 es el campo en el Registro en el cual se codifica cada intervención, 110 es para la sulpirida y 563 para el Dogmatil o Dolmatil).

4. Se realizaron búsquedas en The Cochrane Library (Número 1, 1998) a través del uso de:

[(sulpiride-phrase) or SULPIRIDE/explode in MeSH]

5. Se realizaron búsquedas en EMBASE (desde enero de 1980 hasta enero de 1998) con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and ((sulpiride-phrase) or explode SULPIRIDE / all)]

6. Las búsquedas en MEDLINE (desde enero de 1966 hasta junio de 1998) se realizaron con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and ((sulpiride-phrase) or SULPIRIDE / explode in MeSH)]

7. Las búsquedas en PsycLIT (desde enero de 1974 hasta septiembre de 1997) se realizaron con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and ((sulpiride-phrase) or SULPIRIDE / explode in MeSH)]

8. Se realizaron búsquedas en SIGLE (desde enero de 1994 hasta diciembre de 1997) con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and (sulpiride-phrase)]

9. Las búsquedas en Sociofile (desde enero de 1974 hasta diciembre de 1997) se realizaron con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios y la esquizofrenia (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con:

[and (sulpiride-phrase)]

B. Búsqueda de referencias
Las referencias de todos los estudios identificados también se revisaron en busca de más estudios. Se utilizó SCISEARCH - Science Citation Index (1974 a 1998) para rastrear estudios que hubieran citado ensayos incluidos. Dichos informes fueron examinados para poder identificar estudios adicionales.

C. Contacto personal
Se contactó con el primer autor de cada estudio incluido para obtener información con respecto a ensayos no publicados.

D. Compañía farmacéutica
Se estableció contacto con los fabricantes de la sulpirida (Lorex Synthelabo Ltd, Bristol-Myers Pharmaceuticals, Pharmacia & Upjohn) para obtener datos adicionales.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

1. Selección de ensayos
El revisor principal analizó todos los informes de los estudios identificados. (BGOS). El material obtenido de fuentes electrónicas no incluyó detalles del autor, la institución o la revista de publicación. MF y PC inspeccionaron nuevamente todos los informes para garantizar la confiabilidad de la selección. Los casos de desacuerdos se resolvieron mediante discusión, o si aún existían dudas, los revisores obtenían el artículo completo para realizar un análisis más exhaustivo. Una vez que se obtuvieron los artículos completos, BGOS, MF y PC, de manera independiente, decidieron si estos cumplían con los criterios de la revisión. En este estadio, los revisores no intentaron permanecer cegados al autor del estudio, la institución y la revista. Nuevamente, los casos de desacuerdo se resolvieron por medio de discusión y, cuando esto no era posible, se buscó información adicional. Se agregaron estos ensayos a la lista de aquellos en espera de evaluación y pendientes de la obtención de información adicional.

2. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
Los revisores utilizaron los criterios del Manual de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook) (Mulrow 1999) para evaluar la calidad de los ensayos. Este simple conjunto de criterios se basa en las pruebas de que existe una fuerte asociación entre la sobrestimación del efecto y el deficiente ocultamiento de la asignación, y se define de la siguiente manera:
A. Riesgo bajo de sesgo (ocultamiento de la asignación adecuado);
B. Riesgo moderado de sesgo (algunas dudas sobre los resultados);
C. Riesgo elevado de sesgo (ocultamiento de la asignación inadecuado).
Si la asignación dentro del ensayo se realizó a través de medios cuasialeatorios, como el día de la semana o el número de registro del hospital, esto era observado y se proporcionaba al estudio una "C" para la clasificación de la calidad. Si los datos de tales estudios no diferían de los resultados de los ensayos de grados mayores, estos eran presentados.

3. Recopilación de datos
BGOS extrajo, de manera independiente, los datos de los ensayos seleccionados y, si se hubiesen identificado muchos estudios, se habría considerado que MF y PC extraerían nuevamente la información a partir de una muestra del 10% seleccionada al azar. Sin embargo, debido a que se identificaron pocos estudios, MF extrajo nuevamente los datos de todos los ensayos para asegurar la confiabilidad. En los casos en los cuales surgieron desacuerdos, los revisores intentaron resolverlos por medio de discusión. Si esto no era posible y si se requería información adicional para resolver el problema, los revisores no introducían los datos y los agregaban a la lista de aquellos en espera de evaluación.

4. Síntesis de los datos
4.1 Datos incompletos.
A excepción del resultado de abandono temprano del estudio, los resultados del ensayo no se habrían incluido si no se hubiese informado más del 40% de las personas en el análisis final. Los revisores consideraron que tal grado de deserción afectaría la validez de cualquier hallazgo.

4.2 Datos dicotómicos: sí/no.
La revisión presenta un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Se contaron todos los asignados a la intervención, sin tener en cuenta si habían completado o no el seguimiento, siempre que más del 60% de las personas completase el estudio. Se asumió que quienes abandonaron el estudio, presentaron un resultado negativo, a excepción de la muerte.

La revisión utiliza el riesgo relativo (RR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% basados en un modelo de efectos aleatorios, ya que éste considera cualquier diferencia entre los estudios, incluso si la heterogeneidad no es estadísticamente significativa, como la estadística preferida para las conclusiones. Se examinaron los datos para ver si el análisis que utilizaba un odds-ratio de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos fijos producía una diferencia sustancial. En los casos en los cuales era posible, los revisores estimaron el número necesario a tratar (NNT).

4.3 Datos continuos.
4.3.1 Escalas de clasificación: Se encuentra disponible una amplia variedad de instrumentos para medir los resultados de la salud mental. Estos instrumentos varían en calidad y muchos no son válidos, ni siquiera ad hoc. Se establecieron algunas condiciones mínimas para los instrumentos de resultado. Éstas eran que: (i) las propiedades psicométricas del instrumento deberían haber sido descritas en una revista revisada por pares; (ii) el instrumento debería ser: (a) un autoinforme, o (b) un informe completado por un calificador independiente o familiar (no el terapeuta); y (iii) el instrumento debería ser una evaluación global de un área de funcionamiento.

4.3.2 Datos normales: A menudo, los datos continuos de la salud mental no se encuentran distribuidos "normalmente". Para evitar el riesgo de aplicar pruebas paramétricas a datos no paramétricos, se aplicaron los siguientes estándares a todos los datos antes de su inclusión: (i) las desviaciones estándar y medias se informaban en el artículo o se obtenían a partir de los autores; (ii) si los datos eran medidas finitas de, por ejemplo, cero a 100, cuando la desviación estándar se multiplicaba por dos, el resultado debería ser menor que la media. De lo contrario, es poco probable que la media fuese una medida apropiada del centro de la distribución (Altman 1996). Los datos que no estaban distribuidos normalmente se informaron en las tablas "Otros tipos de datos".

Los datos derivados de las escalas de la variable principal de evaluación son finitos, oscilan entre una puntuación y otra. Los datos de cambio son más problemáticos y para ellos no se aplica la regla descrita anteriormente. A pesar de que la mayoría de las puntuaciones de cambio era probablemente asimétrica, esto no puede ser probado, por lo que se presentan en MetaView. Cuando se encontraban disponibles tanto la variable principal de evaluación como las puntuaciones de cambio para el mismo resultado, los revisores presentaron preferentemente las primeras.

4.4 Análisis de sensibilidad
Se esperaba la realización de tres análisis de sensibilidad separados para el resultado de la recaída, la utilización de los servicios, el mejoramiento general y el mejoramiento del estado mental clínicamente importante.

Esta revisión comparaba los resultados para (i) las personas tratadas con dosis altas (ver "Tipos de intervenciones") con los resultados de aquellas tratadas con dosis bajas; (ii) personas mayores de 65 años de edad con personas jóvenes; y (iii) un análisis por intención de tratar (intention to treat) comparado con el análisis de quienes "completan" el tratamiento solamente.

5. Heterogeneidad
Los revisores evaluaron la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos mediante un examen de las presentaciones gráficas y mediante el cálculo de la prueba de ji cuadrado de heterogeneidad. Si había heterogeneidad, los revisores realizaron un análisis de sensibilidad para identificar la presencia o ausencia de estos datos.

6. Abordaje del sesgo de publicación
Los datos de todos los ensayos identificados y seleccionados se introdujeron en un gráfico de embudo (funnel plot) (efecto del ensayo versus tamaño del ensayo) en un intento de investigar el sesgo de publicación evidente

7. Tablas y cifras
En los casos en los cuales era posible, los datos se introdujeron en RevMan de manera que la zona a la izquierda de la línea del efecto nulo indicaba un resultado favorable para la sulpirida.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Para las descripciones detalladas de los estudios, ver las "Tablas de los estudios incluidos y excluidos".

Estudios excluidos
La mayoría de los estudios excluidos no tenía una asignación al azar. Cinco estudios cruzados (cross-over) pertinentes (Alfredsson 1989, Gerlach 1985, Lewis 1983, Svestka 1990, Xia Chia 1995) no informaron ninguna para el primer brazo del ensayo. Hayano 1993 no informó adecuadamente datos clínicos pertinentes. Dos ensayos aleatorios utilizaron la levosulpirida, no la sulpirida, como la intervención de interés (Catapano 1991, Guazelli 1995) y Vaisanen 1975 asignó al azar a los participantes con dificultades en el aprendizaje, no con esquizofrenia.

Estudios incluidos: 18 ensayos
Duración del ensayo
La duración más común del estudio era de ocho semanas (rango de tres a 52 semanas).

Ámbito
La mayoría de los estudios (14/18) asignó al azar a las personas en hospitales y sólo uno, Nishikawa 1989, incluyó únicamente a aquellos que se encontraban en la comunidad. Tres estudios no describían el ámbito.

Participantes
Más de 900 personas han sido asignadas al azar en los ensayos para la esquizofrenia. Catorce de 18 estudios emplearon un diagnóstico operativo de esquizofrenia. Por otro lado, Bratfos 1979 incluyó aquellos con "esquizofrenia, psicosis reactiva y psicosis paranoide", Dreyfus 1985, "psicosis aguda o episodios agudos de esquizofrenia crónica" (Dreyfus 1985) y Taverna 1972, "síndrome disociativo". Un ensayo (Rama Rao 1981) incluyó dos personas (total n = 30) que padecían crisis epilépticas, así como esquizofrenia. Tres ensayos asignaron al azar a aquellos con enfermedad aguda (Dreyfus 1985, Mahadevan 1991, Wiesel 1984) y diez exclusivamente a personas con enfermedad crónica (Asada 1976, Blanco 1972, Edwards 1980, Nishikawa 1989, Rama Rao 1981, Shiloh 1997, Soni 1990, Toru 1972, Yamagami 1988, Yamagami 1993).

Un ensayo incluyó mujeres únicamente (Rama Rao 1981) pero, en los otros estudios, la distribución de sexos era razonablemente pareja (55% de hombres). Blanco 1972 no suministró información acerca del sexo de los participantes. La edad osciló entre los 18 y los 75 años.

Intervención
Las dosis altas se utilizaron en seis estudios y las dosis bajas en otros seis. No fue posible establecer dicotomías en cinco estudios. Un ensayo (Petit 1987) comparó la sulpirida en dosis bajas (150 mg/día) y normales (1200 mg/día).

Se comparó la sulpirida con: bromperidol (n=1); la clorpromazina (n = 4); la clocapramina (n = 1); haloperidol (n=3); la perfenazina (n = 2); placebo (n=3); la timiperona (n = 1); la trifluoperazina (n = 1) y el diclorhidrato de zuclopentixol (n = 1). No se realizó comparación directa alguna de los fármacos antipsicóticos atípicos. Shiloh 1997, sin embargo, utilizó la sulpirida o el aumento de placebo en personas con esquizofrenia que ya tomaban clozapina.

Resultados
Los resultados eran dicotómicos tal como habían informado los investigadores, datos de escalas dicotomizados por los revisores o cifras continuas derivadas de escalas. Los autores de los estudios desarrollaron dos escalas de clasificación (Yamagami 1985, Yamagami 1988) y parecía que no habían sido publicadas ni revisadas por pares en el momento del informe. Los datos continuos de estas escalas no se presentan, pero los investigadores también establecieron dicotomías de "mejoró" o "no mejoró" por medio de estas escalas. Los revisores han presentado estas cifras. Un estudio (Toru 1972) empleó la "Three Universities Rating Scales " ("Escala de clasificación de tres universidades") modificada por uno de los autores. Se desconoce la manera en la que esto afecta la validez de los resultados.

En los estudios pertinentes, se usaron las siguientes escalas:

Impresión global
Impresión Clínica Global - ICG (Guy 1976)
Un instrumento de calificación que permite a los médicos cuantificar la gravedad de la enfermedad y la mejoría clínica general durante el tratamiento. Se utiliza usualmente un sistema de calificación de siete puntos, en donde las puntuaciones bajas indican una disminución en la gravedad y/o una mayor recuperación.

Síntomas de estado mental
1. Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS (Escala breve de clasificación psiquiátrica (Overall 1961)
Una escala de clasificación breve que se utiliza para evaluar la gravedad de un rango de síntomas psiquiátricos, que incluye los síntomas psicóticos. La escala tiene 16 ítems y cada uno de ellos se define en una escala de siete puntos que varía desde "ausente" hasta "extremadamente grave". Una alta puntuación equivale a deficiente.

2. Comprehensive Psychopathological Rating Scale - CPRS (Escala exhaustiva de clasificación psicopatológica) (Asberg 1978)
Una escala de 65 ítems que refleja un amplio espectro de síntomas psicopatológicos informados u observados. Una alta puntuación equivale a deficiente.

3. Final Global Improvemente Rating - FGIR (Clasificación final del mejoramiento general) (Yamagami 1988)
La naturaleza y la validez de esta escala son inciertas. Los revisores continúan con la búsqueda de información adicional. No se han introducido los datos continuos.

4. Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale - IMPS (Escala psiquiátrica multidimensional de pacientes hospitalizados) (Lorr 1963).
Esta escala de psicopatología genera puntuaciones para diez síndromes que definen el estado psicótico. Una alta puntuación equivale a deficiente.

5. Manchester Scale - EM (Escala de Manchester) (Krawiecka 1977)
Utilizada para evaluar la psicopatología general, que incluye los síntomas negativos y positivos. El subconjunto de síntomas negativos consiste en la disminución del interés y la pobreza del habla; mientras que el positivo incluye delirios, alucinaciones, incoherencia/irrelevancia del habla e incongruencia del afecto. Una alta puntuación equivale a deficiente.

6. Psychiatric Rating Scale - PRS (Escala de clasificación psiquiátrica) (Yamagami 1985)
La naturaleza y la validez de esta escala son inciertas. Los revisores continúan con la búsqueda de información adicional. No se han introducido los datos continuos.

7. Scale for the Assessment of Negative Symptoms - SANS (Escala para la evaluación de síntomas negativos) (Andreasen 1983)
Ésta escala de seis puntos proporciona una clasificación general de los siguientes síntomas negativos: alogia, embotamiento afectivo, apatía - abulia, anhedonia - aislamiento social y deterioro de la atención. Las puntuaciones más altas indican más síntomas.

8. Escala para la evaluación de los síntomas positivos - EESP (Scale for the Assessment of Positive Symptoms - SAPS) (Andreasen 1984)
Esta escala de seis puntos califica globalmente los síntomas positivos como los delirios, las alucinaciones y los pensamientos desordenados. Las puntuaciones más altas indican más síntomas.

Conducta
1. Current Behaviour Schedule - CBS (Programa actual de comportamiento) (Owens 1980)
Una escala que clasifica la conducta social, la actividad, la hiperactividad, la conducta anormal exhibida, los actos antisociales, la incontinencia, la estabilidad de la conducta y la administración de la medicación. La puntuación alta es buena.

2. Goodrich Rating Scale (Escala de clasificación de Goodrich) modificada por Taverna (Taverna 1972)
Una escala de clasificación de la conducta, de 28 ítems, divididos en cinco grupos (estado mental, funciones cognitivas, conducta, estado emocional y contenido del pensamiento) por Taverna. Cada ítem calificaba de uno (peor) a cuatro (libre de síntomas).

3. Nurses Observational Scale of Inpatients Evaluation - NOSIE (Escala observacional de evaluación de pacientes hospitalizados para enfermeras) (Honigfeld 1965)
Ésta es una escala de 80 ítems, calificados en una escala de cinco puntos, de cero (ausente) a cuatro (siempre presente). Las calificaciones se basan en la conducta durante los tres días previos. Los siete títulos incluyen la competencia social, el interés social, el arreglo personal, la cooperación, la irritabilidad, la psicosis manifiesta y la depresión psicótica. Las puntuaciones varían entre 0-320.

4. Wing's Ward Behaviour Scale (Escala de comportamiento del pabellón de Wing) (Wing 1961)
Esta escala es completada por las enfermeras. Fue diseñada para ser utilizada en personas hospitalizadas con esquizofrenia. Presenta 12 ítems, cada uno de los cuales tiene tres puntos y califica conductas como la lentitud del movimiento, la hiperactividad, el abandono y las posturas. Una alta puntuación equivale a deficiente.

Efectos secundarios
1. Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS (Escala de movimientos involuntarios anormales) (NIMH 1975)
La Abnormal Involuntary Movement Scale ha sido utilizada para evaluar la discinesia tardía, un trastorno del movimiento inducido por el tratamiento farmacológico a largo plazo. Sin embargo, el uso de esta escala en los tratamientos a corto plazo también puede ser útil para evaluar algunos trastornos anormales del movimiento a corto plazo como el temblor.

2. Extrapyramidal Rating Scale - EPS (Escala de clasificación extrapiramidal (Osaka y Hirsch; inédita).
Esta escala califica los síntomas parkinsonianos, la acatisia y las reacciones distónicas agudas. Debido a que no se encuentra publicada, según lo que especifican los revisores, no se presentan los datos.

3. Lista de verificación de los efectos secundarios (Side Effects Checklist) (Ghose 1977)
Ésta parece ser una lista de síntomas, en lugar de una escala de la gravedad de los síntomas o signos que sirve simplemente como un recordatorio para los evaluadores. No se encuentra calificada.

4. Simpson and Angus Scale (Escala de Simpson y Angus) (Simpson 1970)
Esta escala de diez ítems, con un sistema de puntuación de cero a cuatro para cada uno de ellos, se utiliza para medir el parkinsonismo inducido por fármacos, un trastorno del movimiento a corto plazo inducido por los fármacos. Una puntuación baja indica niveles bajos de parkinsonismo.

Resultados faltantes
Los resultados económicos y los temas relacionados con la calidad de vida y la satisfacción con la atención no se abordaron en los estudios incluidos.


CALIDAD METODOLÓGICA

Asignación al azar
Tres estudios describieron un adecuado ocultamiento de la asignación. Yamagami 1988 y Yamagami 1993 especificaron que un "controlador" independiente asignó al azar y selló los códigos de intervención en los sobres. Soni 1990 describió la manera en la cual se realizó la asignación al azar por el personal de la farmacia del hospital, el cual mantuvo los códigos ocultos durante todo el estudio. Bratfos 1979 empleó un tipo de sistema de codificación para ocultar la asignación, pero la descripción explícita no se encuentra disponible.

Bratfos 1979 utilizó las "listas aleatorias" para generar el orden de la asignación, Shiloh 1997 una "tabla de números aleatorios", Edwards 1980 un "código aleatorio", Cassano 1975 un "diseño experimental aleatorio", Blanco 1972 asignado " al azar" y Asada 1976 "sans crainte de distorsion". Un estudio (Taverna 1972) era "cuasialeatorio" y utilizaba una "técnica psicométrica". No se encuentra disponible detalle adicional alguno, y Taverna 1972 ha sido incluido en el análisis, debido a que no mostró diferencias cuando se comparó con los estudios completamente aleatorios.

Cegamiento
Trece estudios utilizaron un diseño a doble ciego. Tres estudios describieron que implementaron una "técnica de doble simulación" (Edwards 1980, Wiesel 1984, Rama Rao 1981). Los revisores han asumido que esto se refiere a un doble cegamiento. Ningún estudio probó el cegamiento.

Descripción de aquellos que abandonaban el estudio de manera temprana
La mayoría de los estudios incluidos describieron a aquellos que no pudieron completar el protocolo del ensayo. Dos estudios no informaron abandonos (Shiloh 1997, Yamagami 1988) pero los datos implican y los revisores han asumido que no había persona perdida alguna durante el seguimiento. Cinco (Asada 1976, Bratfos 1979, Cassano 1975, Dreyfus 1985, Mahadevan 1991) excluyeron a aquellos que abandonaron el estudio antes del análisis.

Informe de los resultados
Muchos resultados se presentaron de forma gráfica, lo cual impidió obtener datos brutos para la síntesis. Los ensayos informaron frecuentemente valores medios sin la varianza.


RESULTADOS

La búsqueda
La búsqueda electrónica encontró 202 citas, de las cuales se obtuvieron 82. Los revisores identificaron 46 estudios diferentes a partir de estas citas y 15 proporcionaron datos pertinentes utilizables. Se encontraron 21 citas, además de los 13 estudios, por medio de las búsquedas en las referencias de los estudios incluidos. Tres de éstos informaron datos útiles (Mahadevan 1991, Shiloh 1997, Taverna 1972), cuatro no lo hicieron (Bjerkenstedt 1979, Carrere 1968, Halpern 1973, Pinto 1972) y seis aguardan evaluación - Tabla 01 (Amakusa 1973, Bellomo 1972, Carranza 1971, Ishimaru 1971, Souto Silveira 1972, Zann 1986). No se identificaron estudios adicionales por medio del establecimiento de contacto con Pharmacia & Upjohn Limited, o a través del uso del Science Citation Index.

COMPARACIÓN 1. SULPIRIDA versus PLACEBO
Tres ensayos comparan la sulpirida con el placebo (Blanco 1972, Soni 1990, Shiloh 1997). El último, Shiloh 1997, resultó extraño con respecto a que utilizó la sulpirida para complementar el tratamiento con clozapina.

Impresión global: sin mejoría
Sólo Shiloh 1997 (n = 28) informó este resultado y apoyó el uso de sulpirida como complemento del tratamiento con clozapina (RR 0,55; IC del 95%: 0,32; 0,92).

Estado mental
La suma es imposible debido a estos datos limitados y no puede mencionarse con seguridad, a partir de los datos del ensayo, que la sulpirida resultase efectiva para mejorar el estado mental general o los subgrupos de síntomas "positivos" o "negativos".

Conducta
Los ensayos informaron tasas de deserción muy bajas para cada grupo (6%), sin diferencias entre la sulpirida y el placebo.

Efectos secundarios
En esta comparación, se informan datos muy limitados acerca de los eventos adversos. No se encontró diferencia alguna entre la sulpirida y el placebo para los movimientos involuntarios anormales o la sialorrea.

COMPARACIÓN 2. SULPIRIDA versus ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Muerte
Wiesel 1984 informó un único suicidio en el grupo de antipsicóticos típicos (clorpromazina) (RR 0,33; IC del 95%: 0,01; 7,81).

Impresión global
Los estudios presentaron datos acerca de la impresión global de distintas maneras y los revisores han intentado ordenarlos, de acuerdo con el grado de mejorías. Para los resultados "no mejorados completamente", "no dados de alta del hospital", "ninguna mejoría" y "gravemente enfermo o peor" no había diferencia alguna entre la sulpirida y los fármacos antipsicóticos típicos. Todos los datos favorecieron ligeramente a la sulpirida, pero ningún resultado alcanzó los niveles convencionales de significación estadística.

Estado mental
Para los síntomas específicos de ansiedad, euforia e irritabilidad, se encontraban disponibles algunos datos, pero no había diferencia alguna entre la sulpirida y los antipsicóticos típicos. Cuando la depresión se calificó por medio de un ensayo pequeño (n = 61), el hallazgo se encontraba a favor de la sulpirida (RR 0,06; IC del 95%: 0,01; 0,46). Todas las otras medidas directas del estado mental son continuas y derivadas de la escala. Tanto las puntuaciones generales como las subpuntuaciones de los síntomas "negativos" y "positivos" son asimétricas y se presentan en las "Tablas de otros datos". No obstante, ningún ensayo informó diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones.

Conducta
Un único estudio (Taverna 1972, n = 40) informó que la sulpirida tendió a reducir el riesgo de conductas problemáticas (RR 0,2; IC del 95%: 0,03; 1,56). La sulpirida no mostró ventajas o desventajas claras cuando se comparó con los antipsicóticos típicos para los problemas específicos de agitación, inquietud y debilidad. No se observan diferencias estadísticamente significativas entre los antipsicóticos típicos y la sulpirida para el uso de la medicación adicional de sedación, aunque el riesgo aumenta ligeramente para aquellos asignados a la sulpirida (RR 1,2; IC del 95%: 0,9; 1,6). Se informaron diversas razones para el abandono temprano de los estudios pero, en términos generales, aquellos asignados a la sulpirida presentaron ligeramente menores riesgos de abandono temprano (RR 0,81; IC del 95%: 0,62; 1,06). Cuando se citaron los efectos secundarios como la razón para los retiros tempranos, el riesgo se encontraba mayoritariamente a favor de la sulpirida (RR 0,48; IC del 95%: 0,22; 1,05), a pesar de que no alcanza un grado estadísticamente significativo.

Efectos secundarios
Trastornos del movimiento: todos los problemas específicos (acatisia, discinesia, rigidez y temblor) eran menos frecuentes en aquellos que tomaban sulpirida. El uso de fármacos antiparkinsonianos también era menos frecuente en el grupo de sulpirida (RR 0,73; IC del 95%: 0,59; 0,90).

Efectos anticolinérgicos: para los efectos secundarios como visión borrosa, estreñimiento, mareo, hipotensión, palpitaciones y problemas con la salivación, todos problemáticos con los antipsicóticos típicos, los datos generalmente favorecían a la sulpirida, a pesar de que pocos resultados alcanzaron la significación estadística.

Problemas relacionados con la prolactina: pocos estudios suministraron datos utilizables. Aquellos que tomaban sulpirida no presentaban mayores probabilidades de padecer amenorrea que quienes recibían antipsicóticos típicos. A pesar del reducido número de estudios que informaban la galactorrea, ésta se presentó como un problema significativo en 11/51 participantes asignados a la sulpirida y en 5/51 asignados a su comparador (RR 1,9; IC del 95%: 0,6 a 5,8).

Problemas gastrointestinales: probablemente, como resultado de su bajo efecto anticolinérgico, quienes toman sulpirida se encuentran en menor riesgo de estreñimiento que aquellas personas que toman antipsicóticos típicos, pero no hay diferencia alguna para los otros problemas como la anorexia y el cambio de peso.

Problemas del sueño: la sulpirida puede causar menos somnolencia/sedación que los antipsicóticos típicos pero la diferencia no es grande (RR 0,81; IC del 95%: 0,6; 1,06).

Otros: la incidencia de los problemas de la piel y las cefaleas no resultó diferente para el grupo de sulpirida y de otros antipsicóticos típicos.

Resultados faltantes
Ningún estudio abordó los temas económicos, de la calidad de vida o de la satisfacción con la atención.

COMPARACIÓN 3. SULPIRIDA EN DOSIS ALTAS versus SULPIRIDA EN DOSIS BAJAS

Un estudio pequeño (N = 17) comparó regímenes de dosis de sulpirida de 150 mg/día con regímenes de 1200 mg/día (Petit 1987). No había diferencias entre los grupos acerca del único resultado utilizable de abandono del estudio de manera temprana (RR 1,7; IC del 95%: 0,4; 7,7).

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 1: SULPIRIDA EN DOSIS ALTAS O BAJAS
Resultó imposible definir la dosis media en cinco ensayos. Sin embargo, en seis estudios el rango de dosis era alto (> 800 mg) (Blanco 1972, Cassano 1975, Dreyfus 1985, Edwards 1980, Rama Rao 1981, Wiesel 1984) y en cuatro, era bajo (< 800 mg/día) (Mahadevan 1991, Nishikawa 1989, Taverna 1972, Yamagami 1993).

Impresión global: sin mejoría
No se encontraron diferencias claras entre los esquemas de dosis altas y bajas.

Conducta: abandono temprano del estudio
Las dosis bajas se asociaron con menos personas que abandonaban el estudio de manera temprana a causa de los efectos secundarios.

Efectos secundarios: trastornos de movimiento
La incidencia de la acatisia y el uso de los fármacos antiparkinsonianos eran menores para los ensayos con dosis bajas.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: 2: MAYOR O MENOR DE 65 AÑOS DE EDAD
No fue posible realizar este análisis, debido a que los ensayos incluían un rango de edades y no presentaban datos sobre los grupos etarios específicos.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: 3: ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR (INTENTION-TO-TREAT) O DE PACIENTES QUE COMPLETAN EL TRATAMIENTO SOLAMENTE
Impresión global: sin mejoría
Sólo se realizó el análisis de sensibilidad para los resultados de "impresión general". No había diferencias entre los análisis por intención de tratar (intention to treat) y de pacientes que completan el tratamiento solamente para cualquiera de los resultados de la "impresión general", de manera que se presenta el anterior.


DISCUSIÓN

Calidad metodológica
Sólo tres de los 18 ensayos informaron los métodos usados para asignar al azar a los participantes. Es probable que todos los estudios hayan implementado medios adecuados de asignación, pero se ha mostrado que este componente metodológico efectúa sustancialmente los odds de los "resultados significativos". Un informe deficiente de la asignación al azar se asocia con una sobrestimación del efecto. (Chalmers 1983, Moher 1998, Schulz 1995). Esto solo debería estimular la precaución de quienes interpretan los resultados.

A pesar del reducido número de participantes en los ensayos, algunos investigadores eliminaron algunas personas del análisis posterior a la asignación al azar, sin mencionar el grupo original de asignación. Esto impide el análisis por intención de tratar (intention to treat).

Calidad del informe
Muchos de los artículos no lograron presentar información básica importante, como los detalles demográficos de los grupos de participantes o los detalles de la enfermedad y la cantidad de personas que abandonó de manera temprana. Con frecuencia, los resultados se presentaron sólo en formato de gráfico y no se informó la varianza de los datos continuos. Esto inutiliza los datos para esta revisión e impide comprobar las afirmaciones de los autores de los ensayos.

Generalización
Los estudios incluidos se encontraban clasificados en la categoría "a corto plazo", con sólo un ensayo que apenas cumplía con los criterios "a largo plazo" (Nishikawa 1989). La esquizofrenia es una enfermedad que afecta a los jóvenes y es de por vida. Resulta lamentable la ausencia de estudios a largo plazo.

Los participantes en los ensayos parecen ser ampliamente similares a aquellos que se observan en la práctica clínica en cuanto a la presencia o ausencia de depresión mayor concomitante, la duración de la enfermedad, los ámbitos y los grupos etarios. Sin embargo, aquellos con un problema orgánico, un hábito de abuso de sustancias, una tendencia suicida o una condición médica inestable eran frecuentemente excluidos. Los criterios de diagnóstico variaron, lo cual posiblemente reflejaba la variación en la práctica a comienzos de los años setenta, pero probablemente incrementan la generalización de la revisión.

COMPARACIÓN 1. SULPIRIDA versus PLACEBO
Los números de participantes para los resultados en esta comparación son muy pequeños, lo que hace que los resultados sean generadores de hipótesis y no definitivos.

Impresión global: Sin mejoría
Los resultados de un único estudio pequeño (n = 28) (Shiloh 1997) favorecen a la sulpirida sobre el placebo (NNT 2,4; IC del 95%: 1 a 8). Este estudio poco usual, en el cual se utilizó la sulpirida para complementar el uso de la clozapina, parece digno de repetición.

Estado mental
Es imposible saber si los datos derivados de la escala de los estudios pequeños realmente no muestran efecto alguno entre el placebo y la sulpirida, o si los estudios tenían muy poca potencia para presentar una diferencia real.

Conducta
No existe sugerencia alguna acerca de una diferencia clara entre la sulpirida y el placebo para el resultado de la deserción. El hecho de que sólo el 6% de las personas se haya perdido en estos estudios sugiere que esa baja pérdida durante el seguimiento sea posible para los ensayos cortos de los fármacos para la esquizofrenia.

COMPARACIÓN 2. SULPIRIDA versus ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
En los estudios pertinentes se asignaron 975 personas.

Impresión global
Había un sólo paso para los datos de los distintos resultados de "ninguna mejoría" para favorecer a la sulpirida, pero ninguno alcanzó la diferencia estadística. Cuando se clasifican los estudios de acuerdo con el tiempo, los ensayos anteriores son claramente los más positivos. Los datos limitados sugieren que la sulpirida es tan efectiva como el bromperidol, la clorpromazina, la clocapramina, el haloperidol, la perfenazina, la timiperona, la trifluoperazina y el diclorhidrato de zuclopentixol para estos resultados.

Estado mental
Los datos de la escala para los síntomas negativos y positivos se presentaron en cuatro ensayos y, aunque favorecían a la sulpirida, éstos no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones. Resulta sorprendente que se sostenga ampliamente que la sulpirida posee algún efecto sobre los síntomas negativos de acuerdo con estos datos.

Conducta
El 27% de las personas en los ensayos pertinentes para esta comparación abandonó los estudios de manera temprana y no había diferencia alguna entre el grupo de sulpirida y aquellos asignados a los antipsicóticos típicos. Los números de quienes abandonaban los estudios son bajos en comparación con aquellos de los ensayos sobre fármacos atípicos como la quetiapina (48% al 61%), la olanzapina (42%) y la risperidona (30%). Esto puede indicar que la metodología del ensayo puede haberse tornado tan rigurosa últimamente que el cumplimiento con el protocolo del estudio es cada vez más dificultoso. No hay pruebas acerca de que la sulpirida es diferente de los antipsicóticos típicos para otros aspectos del comportamiento (agitación, irritabilidad, ansiedad, debilidad). La necesidad de medicación adicional de sedación también era similar en ambos grupos (~30% en cada grupo).

Efectos secundarios
Los trastornos del movimiento bien pueden ser menos frecuentes para aquellos que toman sulpirida, pero ningún resultado, tanto directos como medidas preventivas, alcanzó la significación estadística. Esto también se aplicó a los informes de los efectos secundarios anticolinérgicos. La sulpirida bien puede presentar menos efectos secundarios que los fármacos típicos, pero los ensayos pequeños, aun cuando se combinan, carecen de poder para destacar esto. La sulpirida parecía causar problemas con un incremento en los niveles de prolactina, y es probable que la galactorrea sea un problema real con este fármaco (Weizman 1985) pero los datos de los ensayos no ayudan a cuantificar el riesgo de la aparición.
La sulpirida no resulta diferente de los antipsicóticos típicos en su tendencia a provocar molestias gastrointestinales, que incluyen estreñimiento, somnolencia y problemas de la piel.

COMPARACIÓN 3. SULPIRIDA EN DOSIS ALTAS versus SULPIRIDA EN DOSIS BAJAS
Un estudio pequeño (n = 17) comparó específicamente diferentes dosis de sulpirida (Petit 1987). El hecho de que no había diferencias entre los grupos acerca del resultado de abandono del estudio de manera temprana puede significar poco, ya que los hallazgos basados en tales números pequeños son exclusivamente generadores de hipótesis para futuros estudios, si se garantizaran.

Resultados faltantes
Resulta lamentable que los estudios no evaluasen directamente la aceptabilidad del tratamiento realizando preguntas a los participantes en el estudio y a sus cuidadoras. Faltan datos acerca de las tasas de admisión, la función cognitiva, los resultados económicos, el empleo, las dificultades legales y el funcionamiento social. Los revisores reconocen que era poco frecuente ver tales resultados en cualquier estudio a principios de los años setenta, pero los ensayos de las dos décadas siguientes tampoco abordaron estos temas.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 1: DOSIS ALTA O BAJA DE SULPIRIDA versus FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
No se encontró diferencia alguna entre las dosis altas y bajas de sulpirida para el resultado de "ninguna mejoría", "abandono del estudio por cualquier motivo" o "uso de fármacos antiparkinsonianos adicionales". Las dosis bajas se asociaron con menos personas que abandonaban de manera temprana específicamente a causa de los efectos secundarios, y una baja incidencia de la acatisia. No existen datos relacionados con los efectos de la sulpirida sobre los síntomas negativos. Este hecho, junto con los datos de la Comparación tres, hace que los revisores concluyan que el efecto conocido de la sulpirida sobre los síntomas negativos no debe basarse en las pruebas derivadas de los ensayos.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: 2: MAYOR O MENOR DE 65 AÑOS DE EDAD
Permanece sin especificación si la sulpirida es un fármaco seguro y efectivo para las personas mayores de 65 años de edad.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: 3: ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR (INTENTION-TO-TREAT) O DE PACIENTES QUE COMPLETAN EL TRATAMIENTO SOLAMENTE
En términos generales, la pérdida durante el seguimiento era pequeña y distribuida equitativamente. Por consiguiente, la inclusión de la suposición del resultado negativo para aquellos perdidos durante el seguimiento provocó un pequeño cambio.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Personas con esquizofrenia
La sulpirida puede resultar tan efectiva y poseer tan pocos efectos secundarios como los fármacos antipsicóticos típicos, especialmente en dosis menores de 800 mg/día. No existen diferencias claras para las distintas evaluaciones de la "impresión global" cuando se han asignado al azar hasta 500 personas.

Para los clínicos
A pesar de que la sulpirida parece ser un fármaco antipsicótico efectivo, las pruebas para su valor en el tratamiento de los síntomas negativos no se basan en ensayos. Se puede especular que la sulpirida podría ofrecer una opción real al antipsicótico atípico, pero no se ha realizado comparación directa alguna.

Para administradores/elaboradores de políticas
Para aquellos que toman decisiones económicas y de políticas, parece que no hay razones para olvidar la sulpirida como un antipsicótico útil que puede provocar menos efectos secundarios que los antipsicóticos típicos y que nunca ha sido comparada con los fármacos atípicos, cada vez más dominantes y más costosos.

Implicaciones para la investigación

General
Los ensayos en esta revisión precedieron a la declaración de CONSORT (Begg 1996) durante dos décadas. El claro informe de los resultados habría dado lugar seguramente a que esta revisión fuese más informativa.

Específico
La sulpirida es un antipsicótico interesante, de bajo costo, que se encuentra en investigación y que podría ofrecer una opción real a los antipsicóticos atípicos más nuevos, a excepción de la clozapina. Los antipsicóticos atípicos son menos accesibles a las personas con esquizofrenia de países con bajos ingresos, en comparación con fármacos tales como la sulpirida.

Se necesitan ensayos pragmáticos largos, correctamente realizados e informados que pudiesen evaluar las afirmaciones generales y específicas realizadas para este compuesto (ver "Antecedentes"). Se deben repetir y mejorar los datos dicotómicos, clínicamente útiles, relacionados con el estado mental, tanto con los síntomas positivos como negativos, y el comportamiento. En la actualidad, falta información acerca de la relación costo-efectividad, el empleo, la carga familiar, el estado hospitalario y la satisfacción con la atención y la investigación sobre tales resultados debería ser una prioridad.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Mauricio Silva de Lima, su estímulo y ayuda en la realización de esta revisión.

Se agradecen a Pharmacia & Upjohn Limited las búsquedas en el Derwent Drug File (búsqueda realizada por John Borril, el 28 de abril) y al Dr. Tadashi Nishikawa que enviara un artículo completo inédito. Se agradece al profesor Avi Weizman que contestara una carta que solicitaba información adicional y al Dr. Som D Soni que enviara más detalles acerca de su ensayo. Se dan las gracias especialmente al personal de la base editorial del Grupo Cochrane Esquizofrenia y a todos quienes ayudaron en la traducción de los artículos del chino, checo, japonés y polaco.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


NOTAS

Revisión interna completa por pares del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group), (ver Módulo).
Revisión externa por pares programada.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAsada 1976 
MethodsAllocation: randomised, "sans crainte de distorsion".
Blindness: double.
Duration: 10 weeks.
Undertaken in Japan. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia.
N=82.
Age: 71% 20-39 years.
Sex: M 46, F 30.
Setting: in hospital (26% >5 years).
History: 68% chronic (30% >10 years). 
Interventions1. Sulpiride: dose 300-1200 mg/day. N=38.
2. Perphenazine: dose 12-48 mg/day. N=38. 
OutcomesNo global change.
Unable to use -
Leaving the study early (original allocation unclear). 
Notes6 people excluded after randomisation original allocation unclear. 
Allocation concealment
StudyBlanco 1972 
MethodsAllocation: randomised, "al azar" - no further details.
Blindness: single.
Duration: 3 months.
Undertaken in Spain. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (OMS).
N=89.
Age: range 20-60 (78% >41 years).
Sex: no information.
Setting: hospital (45% >15 years).
History: chronic, hospitalization >5 years . 
Interventions1. Sulpiride: dose 800-1400 mg/day. N=46.
2. Placebo: vitaminic complex. N=43. 
OutcomesLeaving the study early.
Unable to use -
Mental state (Harris, Letemendia y Willems 1967, no SD).
Side-effects (not presented by group of allocation).
Use of chlorpromazine (no data). 
Notes 
Allocation concealment
StudyBratfos 1979 
MethodsAllocation: randomised list, packages with code numbers.
Blindness: double.
Duration: 4 weeks (acute psychosis), 8 weeks (chronic psychosis).
Undertaken in Norway. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia, reactive psychosis, paranoid psychosis.
N=74.
Age: mean ~ 42 years.
Sex: M 34, F 37.
Setting: hospital.
History: 'chronic' 41% (sulpiride group), 23% (chlorpromazine group). 
Interventions1. Sulpiride: dose 600-1800 mg/day. N=25.
2. Chlorpromazine: dose 225-675 mg/day. N=25. 
OutcomesLeaving the study early.
No global change.
Use of additional medication.
Side-effects. 
NotesReviewers dichotomized 'global change' at 'unchanged to worse'.
3 people excluded - original allocation unclear. 
Allocation concealment
StudyCassano 1975 
MethodsAllocation: "randomized experimental design" - no further details.
Blindness: double.
Duration: 30 days (preceeded by 2-7 day washout).
Setting: multicentre.
Undertaken in Italy. 
ParticipantsDiagnosis: paranoid or hebephrenic schizophrenia (clinical).
N=76.
Age: range 19-75, mean 38 years.
Sex: both, numbers unclear.
Setting: hospital. 
Interventions1. Sulpiride: dose 100-2300 mg/day, mean 1000 mg/day. N=34.
2. Haloperidol: dose 0.5-10.5 mg/day, mean 5 mg/day. N=36. 
OutcomesLeaving the study early.
Use of additional medication.
No improvement.
Side-effects.
Participants with >1 side-effect.
Unable to use -
Mental state (BPRS, IMPS - no mean or SD). 
Notes6 people excluded post randomisation for "reasons totally independant of the treatment".
Reviewers dichotomized 'no improvement' at 'no change to worse'. 
Allocation concealment
StudyDreyfus 1985 
MethodsAllocation: randomised - no further details.
Blindness: double.
Duration: 21 days.
Undetaken in France. 
ParticipantsDiagnosis: psychosis or schizophrenia.
History: acutely ill, 13 with chronic illness.
N=64.
Age: mean ~33.
Sex: M 33, F 26.
Setting: in hospital. 
Interventions1. Sulpiride: dose 800-1200 mg/day. N=32.
2. Chlorpromazine: dose 200-300 mg/day. N=27. 
OutcomesLeaving the study early.
Use of additional medication*.
Side-effects.
Unable to use -
Mental state (BPRS, NOSIE, CGI, no SD).
Cardiac evaluation (blood pressure, pulse rate, no SD). 
Notes*Data from last day of trial. 
Allocation concealment
StudyEdwards 1980 
MethodsAllocation: "double dummy technique", random code.
Blindness: double.
Duration: 6 weeks (preceeded by 1 month washout, if possible).
Undertaken in the UK. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (clinical).
N=38.
Age: range 25-74, mode 55-64 years.
Sex: M 33, F 5.
Setting: hospital.
History: long-stay, inpatients, 36 ill > 10 years. 
Interventions1. Sulpiride: dose 600-1800 mg/day, mean 1212 mg/day. N=19.
2. Trifluoperazine: dose 15-45 mg/day, mean 27.7 mg/day. N=19. 
OutcomesLeaving the study early.
No improvement / severity of illness.
Behaviour.
Use of additional medication.
Side effects - specific list.
Unable to use -
Mental state (BPRS, no SD).
Life events (demoninator unclear).
Side effects (Simpson & Angus Scale, no SD).
Physiological measures (handwriting, weight, pulse, blood pressure, no SD). 
NotesReviewers dichotomized 'severity of illness' and 'no improvement' at 'markedly ill or worse' and 'minimally improved or worse' respectivley.
Mean doses considered at the 6th week. 
Allocation concealment
StudyLepola 1989 
MethodsAllocation: randomised - no further details.
Blindness: double.
Duration: 4 months (preceeded by 4 week washout).
Undertaken in Finland. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (RDC).
N=47.
Age: range 18-66, mean 39 years.
Sex: M 20, F 27.
Setting: unclear.
History: 30 chronic, 17 acute schizophrenia. 
Interventions1. Sulpiride: dose 200-2000 mg/day. N=23.
2. Perphenazine: dose 4-40 mg/day. N=24. 
OutcomesLeaving the study early.
Unable to use -
No improvement (BPRS)*.
Use of additional medication*.
Side-effects*. 
Notes*50% of data missing in perphenazine group. 
Allocation concealment
StudyMahadevan 1991 
MethodsAllocation: randomised - no further details.
Blindness: single.
Duration: 10 weeks.
Multicentre.
Undertaken in the UK. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (RDC, BPRS > 15).
History: acutely ill.
N=61.
Age: mean ~ 39 years.
Sex: M 26, F 35.
Setting: hospital. 
Interventions1. Sulpiride: dose 600 mg/day (mode). N=31.
2. Zuclopenthixol dihydrocloride: dose 50-100 mg/day (mode). N=30. 
OutcomesLeaving the study early.
Use of additional medication.
No improvement (CGI).
Mental state (BPRS).
Side-effects. 
Notes 
Allocation concealment
StudyNishikawa 1989 
MethodsAllocation: randomised - no further details.
Blindness: double.
Duration: 1 year.
Undertaken in Japan. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (DSM-III).
N=82.
Age: mean ~41 years.
Sex: M 59, F 23.
Setting: outpatients.
History: remitted, duration ill ~14years. 
Interventions1. Sulpiride*: dose 100-600 mg/day. N=32.
2. Timiperone*: dose 1-6 mg/day. N=31.
Additional non-randomised placebo group (N=19).
*Also nitrazepan 10mg & trihexyphenidyl 2 mg & brief psychotherapy every 2 weeks. 
OutcomesLeaving the study early.

Unable to use -
Relapse.
Symptom free days (no useful data). 
NotesMissing data >40%. 
Allocation concealment
StudyPetit 1987 
MethodsAllocation: randomised - no further details.
Blindness: double.
Duration: 60 days (preceeded by 1 week washout).
Undertaken in France. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (Feighner's).
History: predominant negative symptoms.
N=17.
Age: mean 27, range 18-35 years.
Sex: M 11, F 6.
Setting: unclear. 
Interventions1. Sulpiride: 150 mg/day (low dose). N=9.
2. Sulpiride: 1200 mg/day (normal dose). N=8. 
OutcomesLeaving the study early.
Side-effects.
Unable to use -
Mental state (BPRS - no SD)
Global impression (CGI - no data). 
Notes 
Allocation concealment
StudyRama Rao 1981 
MethodsAllocation: randomised, "double-dummy technique".
Blindness: double.
Duration: 12 weeks.
Undertaken in the UK. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia.
N=30.
Age: mean ~60 years.
Sex: F 30.
Setting: hospital.
History: in hospital ~27 years, BPRS mean ~10, Wing score ~5. 
Interventions1. Sulpiride: dose 1200 mg/day. N=15.
2. Haloperidol: dose 5-40 mg/day, mean 9.8. N=15. 
OutcomesUse of additional medication.
Psychotic symptoms (BPRS).
Behaviour (Wing score).
Side-effects checklist.

Unable to use -
Extrapyramidal score (EPS, unpublished scale). 
Notes 
Allocation concealment
StudyShiloh 1997 
MethodsAllocation: randomised, "table of random numbers".
Blindness: double.
Duration: 10 weeks.
Undertaken in Israel. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (DSM-IV).
N=28.
Age: mean ~39 years.
Sex: M 19, F 9.
Setting: hospital.
History: unresponsive to typical antipsychotics, partially responsive to clozapine, duration ill ~20 years, in hospital - sulpiride 33 months, placebo 71. 
Interventions1. Sulpiride: dose 600 mg/day. N=16.
2. Placebo. N=12.
All participants taking clozapine: dose ~420 mg/day. 
OutcomesNo improvement*.
Leaving the study early**.
Mental state (BPRS).
Positive symptoms (SAPS).
Negative symptoms (SANS).
Side-effects. 
Notes*No improvement = reduction < 20% BPRS.
** zero losses implied but not specifically reported. 
Allocation concealment
StudySoni 1990 
MethodsAllocation: randomised - by hospital pharmacy staff who kept code until end of study.
Blindness: double.
Duration: 12 weeks (preceeded by ~14 month washout).
Undertaken in the UK. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (DSM-III).
N=24.
Age: range 51-64, mean 59 years.
Sex: M 16, F 10.
Setting: hospital.
History: chronicly ill, mean ~30 years, in hospital mean ~29 years, poverty of speech & flattening of affect >= 3 (Manchester Scale). 
Interventions1. Sulpiride: dose 400 mg/day. N=12.
2. Placebo. N=12. 
OutcomesLeaving the study early.
Relapse.
Negative symptoms (SANS, Manchester Scale).
Positive symptoms (Manchester Scale).
Behaviour (CBS).
Abnormal involuntary movements (AIMS).
Unable to use -
Extrapyramidal effects (EPS - data unclear). 
Notes 
Allocation concealment
StudyTaverna 1972 
MethodsAllocation: controlled study, 'technique psychometrique'*.
Blindness: single.
Duration: 30 days.
Undertaken in Italy. 
ParticipantsDiagnosis: 'syndrome dissociatif'.
N=40.
Age: range 24-75, mean 45.9 years.
Sex: M 29, F 11.
Setting: unclear. 
Interventions1. Sulpiride: dose 500-600 mg/day. N=20.
2. Haloperidol: dose 4mg/day. N=20. 
OutcomesNo improvement (Goodrich Rating Scale).
Cognitive function (Goodrich Rating Scale).
Behaviour (Goodrich Rating Scale).
Emotional state (Goodrich Rating Scale).
Thought content (Goodrich Rating Scale).
Side-effects. 
Notes* quasi-randomised 
Allocation concealment
StudyToru 1972 
MethodsAllocation: randomised after divided in pairs - no further details.
Blindness: double.
Duration: 8 weeks (preceeded by 3-5 day placebo washout).
Undertaken in Japan. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia.
N=76.
Age: range 20-70, mean 35 years.
Sex: M 59, F 16.
Setting: hospital.
History: chronic, not responsive to conventional drugs. 
Interventions1. Sulpiride: dose 300-1200 mg/day. N=38.
2. Chlorpromazine: dose 600-1500 mg/day. N=38. 
OutcomesLeaving the study early.
No improvement.
Therapeutic efficacy ("Three Universities" scale).
Use of additional medication.
Side-effects.
Unable to use -
Patients preference. 
NotesReviewers dichotomized 'no improvement' at 'no change - slightly improved'. 
Allocation concealment
StudyWiesel 1984 
MethodsAllocation: randomised, "double-dummy technique".
Blindness: double.
Duration: 8 weeks (preceeded by 2 week washout).
Undertaken in Sweden. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (RDC).
N=50.
Age: range 18-43, mean 27 years.
Sex: M 25, F 25.
History: acutley ill, first episode 12 (sulpiride group), 15 (chlorpromazine group).
Setting: initially in hospital. 
Interventions1. Sulpiride: dose 800 mg/day (fixed dose). N=25.
2. Chlorpromazine: dose 400 mg/day (fixed dose). N=25. 
OutcomesLeaving the study early.
Suicide.
Negative symptoms (CPRS A).
Positive symptoms (CPRS 6).
Psychotic symptoms (CPRS 10).
Depressive symptoms (CPRS Dep).
Use of additional medication.
Hospitalization.
Side-effects (Simpson & Angus Scale).
Unable to use -
Behaviour (NOSIE - > 50% data missing). 
Notes 
Allocation concealment
StudyYamagami 1988 
MethodsAllocation: randomly assigned and sealed in envelopes.
Blindness: single.
Duration: 8 weeks.
Undertaken in Japan. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia.
N=52.
Age: range 20-58, mean 37 years.
Sex: M 18, F 34.
Setting: hospital.
History: 37 (71%) chronic, 29 hospitalization> 3 years. 
Interventions1. Sulpiride: maximum dose 1400 mg/day. N=26.
2. Clocapramine: dose 50-900 mg/day. N=26. 
OutcomesNo improvement (FGIR).
Side-effects.

Unable to use -
Psychotic symptoms (PRS - no usable data). 
NotesReviewers dichotomized 'no improvement' at 'no change - slightly improved'.
No drop-out related. 
Allocation concealment
StudyYamagami 1993 
MethodsAllocation: randomly assigned and sealed in envelopes.
Blindness: single.
Duration: 8 weeks.
Undertaken in Japan. 
ParticipantsDiagnosis: schizophrenia (DSM-III-R).
N=45.
Age: range 20-56, mean 38 years.
Sex: M 17, F 28.
Setting: hospital.
History: 31 (68%) chronic, 13 hospitalization> 5 years. 
Interventions1. Sulpiride: dose 150-1500 mg/day, mean 441.7 mg/day. N=18.
2. Bromperidol: dose 3-36 mg/day, mean 15.1 mg/day. N=28 
OutcomesNo improvement (FGIR).
Psychotic symptoms (BPRS, PES).
Use of additional medication.
Side-effects. 
NotesReviewers dichotomized 'no improvement' at 'no change - slightly improved'.
BPRS chosen for evaluation of psychotic symptoms, dichotomized on negative/ positive symptoms.??
No drop-out. 
Allocation concealment
Research Diagnostic Criteria


Mental state symptoms
BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale
CPRS - Comprehensive Psychopathological Rating Scale
CGI - Clinical Global Impression
FGIR - Final Global Improvement Rating
IMPS - Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale
PRS - Psychiatric Rating Scale
SAPS - Scale for the Assessment of Positive Symptoms
SANS - Scale for the Assessment of Negative Symptoms

Behaviour
CBS - Current Behaviour Schedule
NOSIE - Nurses Observational Scale of Inpatients Evaluation

Side-Effects
AIMS - Abnormal Involuntary Movement Scale
EPS - Extrapyramidal Rating Scale


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Alfredsson 1989 Allocation: randomised, crossover.
Participants: those with schizophrenia.
Interventions: 3 doses of sulpiride.
Outcomes: serum metabolities, clinical data not presented for first arm of crossover. 
Bente 1974 Allocation: not randomised. 
Bjerkenstedt 1979 Allocation: not randomised, case series. 
Borenstein 1969 Allocation: not randomised, case series. 
Bruscky 1974 Allocation: not randomised, case series. 
Burchard 1972 Allocation: not randomised, case control study. 
Carranza 1971 Allocation: "double-blind technique".
Participants: those with schizophrenia, N=20.
Interventions: sulpiride vs chlorpromazine.
Outcomes: clinical data not usable, no demoninators. 
Carrere 1968 Allocation: not randomised, case series. 
Catapano 1991 Alocation: randomised.
Participants: those with schizophrenia.
Interventions: different doses of levo-sulpiride, not sulpiride. 
Colard 1970 Allocation: not randomised, review. 
Courdec 1971 Allocation: not randomised, case series. 
Eckmann 1974 Allocation: not randomised. 
Elizur 1975 Allocation: not randomised, case series. 
Gerlach 1985 Allocation: randomised, crossover trial.
Participants: those with schizophrenia
Interventions: sulpiride vs haloperidol.
Outcomes: clinical data not available for first arm of crossover. 
Goldwurm 1978 Allocation: not randomised, case series. 
Guazelli 1995 Alocation: randomised.
Participants: those with schizophrenia.
Interventions: levo-sulpiride vs haloperidol, not sulpiride. 
Haase 1974 Allocation: not randomised. 
Halpern 1973 Allocation: not randomised, case series. 
Hayano 1993 Allocation: unclear.
Blindnes: "double-dummy technique".
Participants: those with schizophrenia.
Outcomes: not available, outcomes on regression analysis or displayed in graphs. 
Lewis 1983 Allocation: randomised (third/ fourth phases), crossover study.
Participants: those with chronic schizophrenia.
Interventions: morning only vs twice daily doses of sulpiride.
Outcomes: no usable data available for the first phase of the trial (no SD on BPRS). 
Martins 1974 Allocation: not randomised, case series. 
Mielke 1977 Allocation: not randomised. 
Mouren 1970 Allocation: not randomised, case series. 
Nishikawa 1997 Allocation: not randomised, case series. 
Nishiura 1976 Allocation: not randomised, case series. 
Nurowska 1980 Allocation: not randomised, case series. 
Pinto 1972 Allocation: not randomised. 
Strauss 1973 Allocation: not randomised, case series. 
Svestka 1990 Allocation: randomised, crossover.
Participants: those with schizophrenia.
Interventions: sulpiride vs perphenazine.
Outcomes: clinical data not presented for first arm of crossover. 
Uvod 1970 Allocation: not randomised, case series. 
Vaisanen 1975 Allocation: randomised, crossover.
Participants: those with "oligophrenia", learning disability, not schizophrenia. 
Wagenaar 1988 Allocation: not randomised, case series. 
Xia Chia 1995 Allocation: randomised, crossover.
Participants: those with schizophrenia.
Interventions: sulpiride vs flupenthixol.
Outcomes: clinical data not presented for first arm of crossover. 
Yamaoka 1995 Allocation: not randomised, case series. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Studies awaiting assessment
Study tagReason(s) for delay
Amakusa 1973 Awaits translation 
Bellomo 1972 Paper not yet available. Ordered. 
Ishimaru 1971 Paper not yet available. Ordered. 
Kogeorgos 1995 Clinical data not usable. Letter sent. 
Lui 1996 Awaits translation. 
Souto 1971 Reference inaccurate - paper still being sought. 
Yang 1988 Allocation: sequentially based on time of admission to the hospital. Awaits translation. 
Zann 1986 Possibly part of another study (Petit 1984) - authors are being contacted. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Asada 1976{Solo datos publicados}
Asada S, Ishimaru T, Kubo S, Kodama H, Masuda K. Study of the clinical effects of sulpiride and perphenazine in 82 schizophrenic patients by the double blind method [Etude des effets cliniques du sulpiride et de la perphenazine chez 82 schizophrenes par la methode du double aveugle]. Encephale 1976;2:73-83.

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Taverna 1972{Solo datos publicados}
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


COMENTARIOS Y CRITICAS
General comments

Resumen:

a. Category: Background
As this pioneering review notes, sulpiride is a relatively poorly investigated drug whose relationship to other antipsychotic drugs is unclear. The reasons for this are however not discussed, and it would be helpful to do so. The drug was developed in France and I believe used mainly in Southern and Eastern Europe and in Japan. In these countries the science and practice of controlled clinical trials in psychiatry developed later than in the Anglo-Saxon countries and Scandinavia.
Last line: replace 'wherever' with 'whether'.

b. Category: Description of studies
The 18 trials reviewed were performed in many different countries, asked many different questions, used differing methods. It is thus difficult to summarise their findings. I think it would help to describe briefly how these research efforts came about in the various locations. Some were presumably instigated or sponsored by industry, others resulted from academic initiatives.

c. Category: Comparisons
Three of the Japanese trials compare sulpiride with obscure drugs not used outside Japan - clocapramine, bromperidol and timiperone. In these it seems possible that sulpiride played the role of the local 'gold standard' against which newer untried drugs were compared. If so, it seems rash to use the results to draw conclusions about sulpiride. That deserves mention.

d. Category: Characteristics of studies
The table of included studies would be improved by addition of the country of origin and the identity or nature of the sponsor, if stated. The exclusion of two RCTs of levosulpiride is in my opinion unjustified, because this isomer is present in the racemic sulpiride that was used in all the other trials. It seems quite straightforward to include them: this might throw light on the hypothesis that levosulpiride is twice as potent an antipsychotic as racemic sulpiride, while causing less unwanted effects (which are assumed to be caused by both isomers, or more by dexsulpiride).

Levosulpiride is marketed in Italy. It would be interesting to know what claims are made for it there, together with the evidence supporting them.

e. Category: Results
Sensitivity analysis 2: Replace "trails" with "trials".

f. Category: Implications for practice
The second sentence: "although" seems wrong. The sentence would better end "but no direct comparison has been made."

g. Category: References
The references to the trials by Cassano and Dreyfus cite more than one article without indicating with an asterisk which is the major publication.

Contestación del autor:

a. Category: Background
It is interesting that this drug has not been used in countries such as the USA, and one reason for that seems exactly that it is a French drug. We found in our search several studies from Japan and Europe, most of them uncontrolled trials. All of the included trials in this review are from the 1970's and 80's.

b. Category: Description of studies
Edwards 1980, Yamagami 1988, Yamagami 1983 were sponsored by the manufacturers of sulpiride. The results are not significantly different between academic institutions and the pharmaceutical industry.

c. Category: Comparisons
Sulpiride was compared to three obscure antipsychotic drugs used in Japan. In two of these trials sulpiride was the comparison and reference antipsychotic (Yamagami 1988, Yamagami 1993) but the drugs clocapramine and bromperidol had already been investigated in previous trials. They were described to have at least equal antipsychotic effect compared to haloperidol and chlorpromazine. Nishikawa 1989 compared sulpiride and timiperone, which were described as new neuroleptic drugs. This was based on previous efficacy studies on these drugs mentioned in the paper, comparing to haloperidol and chlorpromazine.

d. Category: Characteristics of studies
The suggested improvement in the included studies table has been incorporated into Issue 2, 2000.

Some papers described the higher potency/antipsychotic effect of levosulpiride when compared to the racemic compound. The authors of this review therefore decided not to include the l-sulpiride trials in the meta-analysis, considering it as an unfair comparison. L-sulpiride, however, could have been compared in a subgroup analysis. As l-sulpiride was considered a different drug when the review was first planned we focused the search on sulpiride only. We found one interesting trial in the search, not on the subject of schizophrenia, comparing levosulpiride to the racemic one that suggested the isomer was more potent (Altamura et al 1991). The subject is very interesting and could be the subject to another review.

e. Category: Results
The typing error has been amended.

f. Category: Implications for practice
The error has been amended.

g. Category: References
This omission has been rectified.

References
Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, Coppola MT. L-sulpiride in the treatment of somatoform disturbances: a double-blind study with racemic sulpiride. Minerva Psichiatrica 1991;32:25-9.

Colaboradores:

Comment received from Andrew Herxheimer, London, March 1999.
Reply by Bernardo Garcia de Oliveira Soares, Pelatos, and Mark Fenton, York, January 2000.



GRÁFICOS
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01 SULPIRIDA versus PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Impresión global: Sin mejoría128Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.55 [0.32, 0.92]
02 Estado mental: 1. Datos de cambio de BPRS (asimétricos, disminución = bueno)    Otros datosDatos no numéricos
03 Estado mental: 2. Puntuaciones finales para los síntomas negativos de la Manchester scale (altas = deficiente)118Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-0.30 [-1.66, 1.06]
04 Estado mental: 3. Puntuaciones finales para los síntomas negativos de la SANS (altas = mala)118Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%2.90 [-0.14, 5.94]
05 Estado mental: 4. Puntuaciones de la variable principal de evaluación de los síntomas negativos de la SANS (asimétricas, altas = mala)    Otros datosDatos no numéricos
06 Estado mental: 5. Puntuaciones para los síntomas positivos (asimétricas)    Otros datosDatos no numéricos
07 Conducta: 1. Abandono temprano del estudio    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
08 Conducta: 2. Puntuación de punto final CBS (alta = deficiente)    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Efectos secundarios    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 SULPIRIDA versus ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte - por suicidio150Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.33 [0.01, 7.81]
02 Impresión global: 1. Sin mejoría completa7408Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.95 [0.91, 1.00]
03 Impresión global: 2. No dado de alta - a las ocho semanas150Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.84 [0.58, 1.22]
04 Impresión global: 3. Sin mejoría9514Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.85 [0.64, 1.13]
05 Impresión global: 4. Gravemente enfermo o peor6337Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.87 [0.49, 1.55]
07 Estado mental: 1. Síntomas afectivos específicos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
08 Estado mental: 2. Datos finales de la escala (asimétricos, altos = malos)    Otros datosDatos no numéricos
09 Estado mental: 3. Datos de la variable principal de evaluación de los síntomas negativos (CPRS-10, asimétricos, puntuación alta = mala)    Otros datosDatos no numéricos
10 Estado mental: 4. Datos de los síntomas positivos de punto final (?, asimétricos, alta=pobre)    Otros datosDatos no numéricos
11 Conducta: 1. Sin mejoría general140Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.20 [0.03, 1.56]
12 Conducta: 2. Síntomas específicos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
13 Conducta: 3. Uso de medicación adicional    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
14 Conducta: 4. Abandono temprano del estudio    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
15 Conducta: 5. Puntuación de la variable principal de evaluación de Wing (datos asimétricos, alta = mala)    Otros datosDatos no numéricos
16 Efectos secundarios: 1. Trastornos de movimiento    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
17 Efectos secundarios: 2. Trastornos del movimiento - uso de medicación antiparkinsoniana10511Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.73 [0.58, 0.92]
19 Efectos secundarios: 3. Síntomas anticolinérgicos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
20 Efectos secundarios: 4. Problemas causados por los altos niveles de prolactina    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
21 Efectos secundarios: 5. Gastrointestinal    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
22 Efectos secundarios: 6. Trastornos del sueño    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
23 Efectos secundarios: 7. Trastornos cutáneos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
24 Efectos secundarios: 8. Cefalea5295Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.33 [0.74, 2.38]
03 DOSIS ALTA DE SULPIRIDA versus DOSIS BAJA DE SULPIRIDA
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Conducta: Abandono temprano del estudio: a los 60 días117Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.69 [0.37, 7.67]
04 ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD: DOSIS ALTA O BAJA DE SULPIRIDA versus ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Impresión global: Sin mejoría    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Conducta: 1. Abandono temprano del estudio - por cualquier motivo    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Conducta: 2. Abandono temprano del estudio - debido a efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Efectos secundarios: 1. Acatisia    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Efectos secundarios: 2. Uso de fármacos antiparkinsonianos adicionales    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Sulpirida para la esquizofrenia

Autor(es)

Soares BGO, Fenton M, Chue P

Contribución de los autores

Bernardo Soares - redacción del protocolo, búsquedas, selección de ensayos, extracción de datos y finalización del informe.

Mark Fenton - redacción del protocolo, búsquedas, selección de ensayos, extracción de datos y finalización del informe.

Pierre Chue - redacción del protocolo, selección de ensayos, extracción de datos, finalización del informe.

Número de protocolo publicado inicialmente1998/3
Número de revisión publicada inicialmente1999/1
Fecha de la modificación más reciente18 enero 2000
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente24 noviembre 1998
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Bernardo Garcia de Oliveira Soares
Coordinator
Brazilian Cochrane Centre
Dr. Altino Abrantes 1132 / 113
Sao Paulo
CEP 04042-005
SP
BRAZIL
tel: +55 11-5587 4923
bgos@terra.com.br
fax: +55 11-5575 2970
Número de la Cochrane LibraryCD001162
Grupo editorialCochrane Schizophrenia Group
Código del grupo editorialHM-SCHIZ


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • NHS Centre for Reviews and Dissemination UK
  • Cochrane Schizophrenia Group General Fund UK
Recursos internos
  • University of Edmonton, Alberta CANADA
  • Universidade Federal de Pelotas BRAZIL

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antipsychotic Agents [therapeutic use]; Schizophrenia [drug therapy]; Sulpiride [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.