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Antibióticos para sífilis diagnosticada durante el embarazo

Walker GJA
Fecha de la modificación más reciente: 19 de noviembre de 2002
Fecha de la modificación significativa más reciente: 01 de marzo de 2001

Esta revisión debería citarse como: Walker GJA. Antibióticos para sífilis diagnosticada durante el embarazo (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La sífilis congénita es un problema cada vez más importante en muchos países en vías de desarrollo y en las economías de transición de Europa Oriental y la ex Unión Soviética. En varios países, este aumento se ha visto agravado por el VIH/SIDA. Si bien la efectividad de la penicilina en el tratamiento de la sífilis en embarazadas y la prevención de la sífilis congénita se estableció poco tiempo después de la introducción de la penicilina en la década de 1940, aún no se conoce con certeza cuáles son los regímenes terapéuticos óptimos.

Objetivos

Identificar el régimen de tratamiento antibiótico más efectivo (en lo que respecta a la dosis, la duración del ciclo y la vía de administración) para la sífilis con y sin infección concomitante con VIH para embarazadas infectadas por sífilis.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en MEDLINE 1966 hasta octubre de 2002; EMBASE 1974 hasta marzo de 2000, el Registro Cochrane de Estudios Clínicos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (la última búsqueda se realizó en el mes de marzo de 2001), el registro de estudios clínicos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (la última búsqueda se realizó en el mes de octubre de 2002) y las referencias de las revisiones tradicionales. Se contactaron expertos en unidades de especialistas.

Criterios de selección

Se decidió que todo estudio clínico en el que se intente asignar un tratamiento para la sífilis durante el embarazo mediante un método aleatorio o cuasi aleatorio se incluiría en esta revisión.

Recopilación y análisis de datos

Se utilizó una hoja de extracción de datos para la recopilación de información, que incluía los criterios de ingreso al estudio, la fuente de controles y si los autores realizaron o no la estratificación por etapa del embarazo cuando se determinó el diagnóstico de sífilis.

Resultados principales

Veintiséis estudios reunieron los criterios para un escrutinio detallado. Sin embargo, ninguno de éstos reunía los criterios predeterminados para los grupos comparativos y ninguno incluía comparaciones entre grupos de embarazadas asignadas en forma aleatoria.

Conclusiones de los autores

Si bien no hay dudas de que la penicilina es efectiva en el tratamiento de la sífilis durante el embarazo y la prevención de la sífilis congénita, aún no se sabe con certeza cuáles son los regímenes terapéuticos óptimos.

Se necesitan estudios adicionales para evaluar los casos de fracaso del tratamiento con los regímenes recomendados actualmente y éstos deberían incluir una evaluación del papel que juega la infección por VIH en los casos de fracaso del tratamiento en sífilis prenatal. La efectividad de diversos regímenes de antibióticos para el tratamiento de la sífilis primaria y secundaria en embarazadas debe ser evaluada mediante estudios clínicos controlados aleatorizados que los comparen con las recomendaciones actuales.

Esta revisión debería citarse como:
Walker GJA Antibióticos para sífilis diagnosticada durante el embarazo (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La penicilina es efectiva para curar la sífilis durante el embarazo pero se necesitan más trabajos de investigación para determinar la dosis y duración del tratamiento más adecuadas

La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual, potencialmente fatal que se transmite de una embarazada al feto. Si la madre no recibe tratamiento, es posible que el neonato nazca con la enfermedad, padezca discapacidades permanentes y presente desfiguraciones. La efectividad de la penicilina para curar la infección por sífilis en embarazadas y prevenir el nacimiento del neonato con sífilis congénita se estableció poco tiempo después de su introducción, en la década de 1940, y antes del uso generalizado de estudios clínicos controlados aleatorizados. Si bien no es una enfermedad frecuente en los países desarrollados, la incidencia de la sífilis es cada vez mayor en los países en vías de desarrollo, en especial en aquellos con tasas de VIH/SIDA elevadas. Tras revisar los estudios clínicos se determinó que ninguno de ellos compara la efectividad de las distintas dosis de penicilina ni la penicilina con otros antibióticos. Se deben realizar más trabajos de investigación para determinar la dosis y duración más adecuadas para el tratamiento.


ANTECEDENTES

Características de la infección por sífilis:

La sífilis es una enfermedad sistémica compleja con expresiones proteicas y puede comprometer prácticamente cualquier órgano del cuerpo. En la medicina, se la ha descrito como el gran imitador o el gran impostor debido a las diversas expresiones clínicas posibles, muchas de las cuales son severas. Está causada por la espiroqueta, Treponema pallidum, y generalmente se transmite a través del contacto sexual. Al contrario de la mayoría de las enfermedades infecciosas, raramente se la diagnostica mediante el aislamiento y la caracterización del organismo causal (Tramont 1990). Los seres humanos son los portadores naturales de la bacteria Treponema pallidum y también actúan como el vector.

Generalmente, el Treponema pallidum penetra en la piel o la membrana mucosa con excoriaciones o lesiones, aunque en casos menos frecuentes también puede penetrar en una membrana mucosa intacta, y los organismos se diseminan rápidamente. Los extremos del período de incubación en general se establecen en 10 a 90 días, aunque en la práctica suele ser de unos 28 días (Csonka 1990).

La infección por sífilis se caracteriza por constar de diversas etapas (Garnett 1997). El desarrollo de la sífilis clínica generalmente se manifiesta con la aparición de un chancro, que es la lesión típica de la sífilis primaria en el sitio de la inoculación. La mayoría de los pacientes con sífilis primaria, aunque no todos, desarrollan sífilis secundaria. Ésta es una enfermedad sistémica que se caracteriza por una variedad de signos y síntomas dentro de los que se incluyen fiebre, malestar, linfadenopatía generalizada, exantema y lesiones en la mucosa. Aun sin tratamiento, las manifestaciones de la sífilis primaria y secundaria se resuelven espontáneamente al cabo de algunas semanas, pero se repiten en aproximadamente un cuarto de los pacientes, en general durante el segundo año de infección. Luego, el paciente manifiesta muy pocos signos y síntomas, o directamente ninguno, lo que se denomina período latente, que con frecuencia se divide en un período temprano (suele durar un año desde la resolución del período expulsivo) y un período latente tardío. Alrededor de un tercio de los pacientes con sífilis latente que no reciben tratamiento, desarrollan posteriormente manifestaciones terciarias de la enfermedad, que pueden incluir neurosífilis (tabes dorsalis y paresia general), compromiso cardiovascular o goma en diversos focos posibles.

A diferencia de muchas otras infecciones bacterianas frecuentes, el cultivo del Treponema pallidum no es lo suficientemente rápido ni barato como para contribuir al diagnóstico. La visualización del Treponema pallidum con un microscopio de luz es muy difícil; por ello se requiere un microscopio de campo oscuro, pero aun así esto depende fundamentalmente del tipo de muestra y del método utilizado para su obtención. En parte, como consecuencia de la disponibilidad limitada de métodos microscópicos para el diagnóstico y debido a que algunos pacientes con sífilis secundaria y todos los pacientes con estadíos más avanzados de la enfermedad no presentan lesiones que se puedan examinar con microscopios, las pruebas serológicas son la pieza fundamental de la detección y el diagnóstico de la sífilis (Sparling 1971; Hutchinson 1990; Hook III 1992). Existen dos tipos principales de pruebas serológicas para la sífilis; la prueba treponémica y la prueba no treponémica. Las pruebas no treponémicas detectan los anticuerpos a la reagina, un antígeno cardiolipina-lecitina-colesterol que reacciona en forma cruzada con los anticuerpos presentes en los sueros de los pacientes con sífilis. La primera prueba serológica de sífilis fue desarrollada por Wasserman en el año 1906, pero posteriormente se comprobó que los anticuerpos detectados con este método no eran específicos para la sífilis. Esto llevó al desarrollo de pruebas no treponémicas más específicas y sensibles, de las cuales las dos más usadas hoy en día son: la prueba VDRL (Examen de Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas) y la prueba RPR (Prueba Rápida de Reaginas en Plasma). La mayoría de las personas con sífilis presentan pruebas serológicas no treponémicas reactivas en caso de sífilis primaria, realizadas dentro de los cuatro a siete días posteriores a la aparición de las lesiones. Sin embargo, estas pruebas son no reactivas en un 13 a 41 por ciento de las personas que padecen la enfermedad primaria (Hutchinson 1990). En personas con sífilis secundaria las pruebas casi siempre son reactivas. Los títulos de anticuerpos suelen alcanzar su nivel máximo durante las fases secundaria o latente de la enfermedad y posteriormente, aunque no se traten, estos valores disminuyen. Con un seguimiento prolongado e incluso sin tratamiento, alrededor del 25 por ciento finalmente resultarán no reactivas en los estadíos tardíos. En personas que reciben tratamiento antisifilítico, los valores reactivos de la RPR disminuyen y se convierten en no reactivos más rápidamente, por lo general entre los tres y 12 meses después del tratamiento.

Las principales ventajas de las pruebas no treponémicas son que su costo es relativamente bajo, son sencillas de realizar y sensibles, por lo que resultan pruebas de tamizaje útiles y, además, son cuantitativas y permiten el seguimiento a través del tiempo para monitorear la respuesta al tratamiento (Fiumara 1978). Una desventaja de las pruebas no treponémicas es que los resultados falso positivos, con frecuencia de naturaleza transitoria, pueden estar causados por infecciones virales agudas como la hepatitis y el sarampión y las pruebas falso positivas permanentes pueden estar causadas particularmente por patologías autoinmunes. En el caso de personas con resultados positivos en las pruebas no treponémicas, es necesario realizar una prueba treponémica serológica, como la prueba FTA-ABS (prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes), para confirmar el diagnóstico de la sífilis. Las pruebas treponémicas generalmente se tornan reactivas antes que las pruebas reagínicas. En la mayoría de las personas, las pruebas treponémicas continúan positivas en forma indefinida, tanto en el caso de personas que recibieron tratamiento como en aquéllas que no lo han recibido. Las pruebas treponémicas son más costosas que las pruebas reagínicas y su realización requiere procedimientos técnicos más complejos. La titulación de anticuerpos medidos por las pruebas reagínicas varía durante la historia natural de la sífilis que no recibe tratamiento; su detección no se logra hasta después del estadio primario y alcanza los niveles más altos durante los estadíos secundarios o latentes (Hook III 1992).

Estudios de las parejas sexuales de personas con sífilis informan riesgos de infección de 10 a 60 por ciento; un dato útil es que la sífilis se desarrolla en aproximadamente un tercio de las personas expuestas a la sífilis primaria. El contacto sexual con pacientes con sífilis primaria está asociado con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, mientras que el contacto sexual con personas con la enfermedad latente se asocia con un riesgo menor (Hook III 1992).

La sífilis es frecuente entre las personas con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y menos frecuente entre quienes no lo padecen. Las relaciones entre la sífilis y el VIH son complejas, y existen diversas áreas de interacción potencial. Por ejemplo, la sífilis puede predisponer a las personas a contraer el VIH o la transmisión de cualquiera de estas enfermedades podría teóricamente verse potenciada por la presencia de la otra. Además, las manifestaciones en exámenes de laboratorio o la respuesta a la sifiloterapia recomendada actualmente se pueden modificar en personas infectadas por VIH con rasgos clínicos de sífilis. Lamentablemente, los únicos datos disponibles sobre estas interacciones se basan en informes de casos o series de casos de poca magnitud (Hutchinson 1990).

La infección por VIH, igual que la sífilis, genera una enfermedad proteica y ambas interactúan en diversos niveles. Las úlceras genitales sifilíticas pueden contribuir a la adquisición y transmisión del VIH; la evolución natural de la sífilis se puede modificar en personas que también estén infectadas por el VIH; los resultados de las pruebas de laboratorio para la sífilis pueden ser diferentes en personas infectadas por el VIH; y las terapias recomendadas para la sífilis pueden ser menos confiables en personas que además están infectadas por el VIH. Dada la disminución progresiva de las defensas del portador, rasgo característico de la evolución natural de la infección por el VIH, las interacciones entre las dos enfermedades también pueden depender del grado de inmunosupresión relacionada con el VIH presente en el momento del contacto con la sífilis (Hook III 1992).

Sífilis en el embarazo y sífilis congénita:

La infección se puede transmitir verticalmente de una embarazada infectada al feto y al menos dos tercios de todos los neonatos de mujeres con sífilis que no recibieron tratamiento resultan infectados (Zenker 1990). Sin embargo, el riesgo para el feto o neonato varía considerablemente según el estadio de la sífilis sin tratar que atraviese la madre (Ingall 1990). Los antecedentes obstétricos generales de una mujer con sífilis que no recibe tratamiento (que se conoce como ley de Kassowitz) dictan que los primeros embarazos terminan en aborto o mortinato, los embarazos posteriores, en neonatos a término con sífilis congénita y las paridades mucho mayores en neonatos no afectados por la enfermedad. En otras palabras, la evolución natural, en cuanto al resultado perinatal, de la sífilis no tratada en mujeres es que la inefectividad y severidad se atenúan con cada embarazo sucesivo (Ingall 1990; Schulz 1992).

La sífilis congénita es una infección sistémica en la que un neonato pudo haber nacido prematuro y la descripción clásica de un recién nacido con sífilis congénita es un neonato prematuro gravemente infectado, con marasmo, abdomen prominente, facie de una persona mayor y piel seca. La sífilis congénita es un trastorno grave que, si no provoca la muerte a temprana edad, puede causar trastornos permanentes, debilidad y desfiguración como consecuencia de los estigmas asociados a esta enfermedad. El estado clínico de la dificultad del crecimiento puede estar correlacionado con el hallazgo patológico frecuente de pancreatitis aguda e inflamación del tracto gastrointestinal (Ingall 1990).

La sífilis se puede transmitir a través de la placenta en todos los estadíos durante el curso de la enfermedad materna sin tratar, desde la incubación, la sífilis primaria, secundaria, latente y hasta la sífilis terciaria (Tsui 1997). La patogénesis exacta de la sífilis congénita no se conoce claramente. En general, los expertos consideran que la infección del feto de una madre sifilítica no se produce antes del cuarto mes de embarazo dado que las treponemas de la circulación materna no pueden atravesar la capa celular de Langhans de la placenta de los primeros meses. Cuando la capa de células de Langhans comienza a atrofiarse durante el cuarto mes de embarazo, el feto está expuesto al primer riesgo de infección, pero ésta es más probable que ocurra después del sexto mes, cuando ya se ha producido la atrofia completa (Woltz 1946; Ingall 1990).

Magnitud del problema de la infección por sífilis:

Las tasas de sífilis informadas varían ampliamente de un país a otro. Las tasas correspondientes a países industrializados están mejor documentadas, en tanto que existe menos información respecto de los países en vías de desarrollo, donde la enfermedad está más diseminada. Por ejemplo, en 1990, la incidencia de sífilis primaria y secundaria en Estados Unidos fue de 20 cada 100.000 habitantes, una cifra muy inferior a lo calculado para algunas regiones de África: 360 cada 100.000 habitantes (Hook III 1992).

Hasta la década de los 50 del siglo pasado, la sífilis era un problema de salud pública importante en Europa y América del Norte y las complicaciones que presentaba esta enfermedad en sus estadíos más tardíos eran causas principales de trastornos cardiovasculares y neurológicos. Durante la primera parte del siglo 20, más del 20 por ciento de los pacientes en instituciones de salud mental de Estados Unidos padecían sífilis terciaria (Hutchinson 1990; Hook III 1992). La incidencia anual alcanzó su nivel máximo durante la segunda guerra mundial: se registraron 575.000 casos en el año 1943, lo que equivale a una proporción de 4/1.000 habitantes (Zenker 1990). Con la introducción de la penicilina en Estados Unidos después de la segunda guerra mundial, la incidencia de sífilis disminuyó.

En dicho país, a finales de la década de 1950 y comienzos de la década de 1960, el número de casos aumentó nuevamente, oscilando entre 19.000 y 26.000 casos por año hasta 1978. A finales de la década de 1970 y comienzos de la década de 1980, las tasas aumentaron levemente y se registró un número desproporcionado de casos entre hombres homosexuales. A mediados de la década de 1980, se presume que el número de hombres homosexuales con sífilis se redujo, al igual que la proporción de casos en hombres y mujeres, principalmente debido a los cambios en la conducta adoptados en respuesta a la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (Hook III 1989). No obstante, desde finales de la década de 1980 la enfermedad se tornó más frecuente y se la vinculó desde el punto de vista epidemiológico con la infección por VIH (Hook III 1992; St Louis 1996). Alrededor de 1985, la incidencia de sífilis entre hombres y mujeres heterosexuales comenzó a aumentar rápidamente. Desde su punto máximo alcanzado en 1990, las tasas de sífilis primaria y secundaria disminuyeron después de la intensificación de las medidas de control y, en 1999, se registró la tasa más baja con 6.657 casos de sífilis primaria y secundaria registrados en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) (CDC 1999b). Esto puso en duda si la posible "eliminación de la transmisión de la sífilis endémica es o no una meta realista para EE.UU." (Hook III 1998) y, más recientemente, la Dirección General de Servicios de Salud desarrolló un "Plan Nacional para Eliminar la Sífilis de Estados Unidos" (CDC 1999c).

Un patrón similar se observó en Inglaterra y Gales, con el número máximo de casos anuales registrados poco tiempo después de la segunda guerra mundial, que ascendió a 27.761 en el año 1946 (Macfarlane 1984). Durante la década de 1950 la incidencia fue baja pero, posteriormente, las cifras aumentaron gradualmente hasta alcanzar su nivel máximo a finales de la década de 1970 con poco menos de 4.000 casos (Adler 1995). Desde entonces, los números han disminuido a niveles muy bajos y, en el año 1997, 150 nuevos diagnósticos de sífilis primaria y secundaria (100 hombres y 50 mujeres) fueron informados por clínicas de medicina genitourinaria (CDSC 1999).

Durante la década de 1980, la sífilis se convirtió nuevamente en un tema de preocupación debido al rápido crecimiento de las tasas de la enfermedad en América del Norte y Europa. Esto se debió, en parte, a que la enfermedad ha sido vinculada epidemiológicamente con infecciones por VIH y debido a que las indicaciones que los regímenes de tratamientos recomendados en la actualidad quizá no sean suficientes para erradicar la sífilis en forma confiable, particularmente en pacientes con infección por VIH concomitante (Hutchinson 1990).

Desde mediados de la década de 1980, en Estados Unidos se registraron aumentos notables en la sífilis congénita, informándose un aumento en la incidencia de 4,3 casos cada 100.000 nacidos vivos (158 casos) en 1983 a 107 casos cada 100.000 nacidos vivos (4.398 casos) en 1991 (Dunn 1993). Desde 1991 la tasa de sífilis congénita ha disminuido en forma constante (una disminución de alrededor del 78% entre 1992 y 1998) y, en el año 1998, se informaron 801 casos, lo que equivale a una tasa de 20,6 cada 100.000 nacidos vivos (CDC 1999a). Sin embargo, en Baltimore se presentó una epidemia de sífilis congénita en los años 1996 y 1997, ya que la tasa aumentó a 282 cada 100.000 nacidos vivos (CDC 1998b). En el Reino Unido, la incidencia de sífilis congénita continuó siendo baja (cinco casos en 1992 y entre 1994 a 1997 se hallaron diecisiete niños cuyos cuadros se ajustaban a las definiciones de sífilis congénita, pero no se llegó al diagnóstico definitivo de sífilis en ninguno de ellos, nueve de ellos se presumieron sifilíticos y ocho se determinaron como casos posibles; Hurtig 1998) y sólo dos casos se registraron en el año 1996 (CDSC 1998). Esta baja incidencia se atribuye en gran medida al control de la sífilis primaria infecciosa adquirida en mujeres a través de estudios de detección de sífilis realizados a todas las embarazadas (Adler 1995). Se calcula que durante el período de 1994 a 1997 se realizaron pruebas de tamizaje en más de dos millones de mujeres como parte del control prenatal en el Reino Unido y de las 139 mujeres que, según lo informado, han recibido tratamiento antisifilítico durante o dentro de los tres meses de embarazo, 121 fueron diagnosticadas únicamente mediante el estudio de detección prenatal (resultados obtenidos del Relevamiento de Sífilis entre Embarazadas realizada por Grupo Clínico Cooperativo Británico (British Co-operative Clinical Group Survey of Syphilis among Pregnant Women) que se cita en CDSC 1998).

Las tasas de infección por sífilis en Europa Oriental han aumentado dramáticamente en los últimos años (Linglof 1995; Deayton 1997). Estas epidemias han afectado a embarazadas y, por ejemplo, en Moscú la prevalencia de sífilis entre embarazadas aumentó del 0,02% en 1990 al 0,33% en 1995 (citado en CDSC 1998). Durante el mismo período de tiempo, se han producido aumentos igualmente marcados en los casos de sífilis congénita informados en la Federación Rusa: de 15 en 1990 a 470 en 1996.

Posiblemente, la disponibilidad de penicilina en los países en vías de desarrollo y su uso en campañas masivas tales como aquéllas dirigidas contra treponematosis no sifilíticas en la década de 1950 y 1960 hayan tenido cierto efecto temporal en la prevalencia y la incidencia de la sífilis, pero ese impacto no ha sido a largo plazo. La sífilis continúa en los niveles observados en los países desarrollados hace un siglo atrás. La Organización Mundial de la Salud calcula que al menos 12 millones de personas contraen la infección por sífilis en todo el mundo cada año. La mayoría de estos casos se registra en la región sur y la región sureste de Asia (5,8 millones) y África subsahariana (3,5 millones).

En los países en vías de desarrollo, la sífilis congénita continúa siendo un grave riesgo para la salud (Mascola 1985). Por ejemplo, los informes indican que una proporción considerable de mortalidad perinatal se debe a la sífilis y, en Zambia, casi el 9% de los recién nacidos examinados en los hospitales universitarios presentaba sífilis congénita (Chattopadhyay 1988) y en el Hospital Central de Maputo, Mozambique, alrededor de un uno por ciento de los neonatos tenía sífilis congénita (Bastos dos Santos 92). Las prevalencias registradas entre mujeres que acudían a control prenatal en los países africanos, asiáticos y latinoamericanos con reactividad serológica positiva oscilaban hasta un 19 por ciento (Islam 1995; Luthra 1992; Maggwa 1992; Schulz 1992). Si bien hay muy pocas series de tiempo, aparentemente, la incidencia de la sífilis congénita es cada vez más elevada en los países en desarrollo; por ejemplo, Faundes (Faundes 1992) informa un aumento 10 veces mayor en casos de sífilis congénita en el Distrito Federal de Brasilia de 0,17 cada 100.000 habitantes en el año 1980 a 1,7 en el año 1984. Es probable que estas tasas sean subestimaciones de la verdadera situación y se duda que sean las adecuadas para la reactividad cruzada con infecciones treponémicas no venéreas (Schulz 1992). La falta y la mala calidad del control prenatal parece ser un factor de riesgo importante para el número de mujeres cada vez mayor que tienen neonatos con sífilis congénita (Wilkinson 1998).

Los costos de tratar y no tratar la sífilis en el embarazo:

los costos hospitalarios de la atención de recién nacidos con sífilis congénita son considerables (Bateman 1997) y estudios de la relación costo-beneficio en los países desarrollados indican ventajas significativas de los exámenes de detección de sífilis en embarazadas (Stray-Pedersen 1983; Williams 1985). Por tal motivo, son muchos los que enfatizan la importancia de los programas de detección de rutina continuos en, por ejemplo, América del Norte (Ray 1995; Schmid 1996; Sanchez 1997; Sheffield 1999; Genc 2000) y en el Reino Unido (Nicoll 1994; Sweeney 1994; Hurtig 1998; Welch 1998). No obstante, en virtud de la baja incidencia en el Reino Unido, se ha sugerido que los estudios de detección dirigidos podrían ser más costo efectivos. El Comité Nacional de Estudios de Detección del Reino Unido (United Kingdom National Screening Committee) ha considerado recientemente una "revisión sistemática y una evaluación de las opciones nacionales" concerniente con los estudios prenatales para detección de la sífilis en el Reino Unido llevados a cabo por el Centro de Control de Enfermedades Contagiosas PHLS (PHLS Communicable Disease Surveillance Centre) y decidió que los "estudios de detección deben continuar" y que "los estudios de detección prenatal eran efectivos y sólo se ahorraría una pequeña cantidad (de recursos) en caso de la eliminación de dicho servicio" (NSC 2000).

A comienzos de la década de 1990, se calculó que se podría evitar un resultado adverso asociado a la sífilis en el embarazo a un costo de $12 dólares estadounidenses en varios países en vías de desarrollo. Dicho monto incluye el costo de la prueba de diagnóstico (prueba rápida de reaginas en plasma) y la penicilina. Esto se compara favorablemente con los cálculos de costos por cada muerte prevenida en la infancia por sarampión que ascienden a $41 dólares estadounidenses, por pertussis de $100 dólares estadounidenses y por tétanos neonatal, de $153 dólares estadounidenses para vacunación (Schulz 1992).

Tratamiento de la infección por sífilis primaria:

el tratamiento de la sífilis con penicilina fue un éxito rápido y significativo, y continúa siendo el tratamiento preferido de todos los tipos de sífilis desde que Mahoney lo usó por primera vez para esta indicación en el año 1943 (Thomas 1949; Willcox 1981; Hutchinson 1990; Adler 1995; Rolfs 1995). Antes de esto, el tratamiento estándar para la sífilis durante el embarazo consistía en una terapia con arsénico que incluía una serie de inyecciones generalmente de neoarsfenamina más bismuto, que con frecuencia provocaba efectos secundarios (Paley 1937). El éxito de la penicilina para el tratamiento de la sífilis en embarazadas se estableció poco tiempo después de su disponibilidad (consulte los resúmenes de las primeras experiencias con penicilina en el embarazo: Beerman 1945; Ingraham 1948a; Ingraham 1948b; Goodwin 1950; Stokes 1950; Kampmeier 1981b; Jefferiss 1963). No obstante, en términos estrictos de evidencia proveniente de estudios clínicos controlados aleatorizados, no se conoce la dosis óptima ni la duración óptima de la administración (Zenker 1990).

Estudios llevados a cabo en la década de 1940 indicaron que el tiempo de duplicación para la bacteria Treponema pallidum era de 30 a 33 horas en la enfermedad primaria (cita de Magusen en Zenker 1990). Tras haber realizado una amplia revisión de los estudios, Idsoe (Idsoe 1972) sugirió que el tratamiento efectivo de la sífilis primaria requería el mantenimiento de una concentración sérica mínima de 0,03 U.I. de penicilina/ml (0,018 mug/ml) durante 7 a 10 días sin interrupción durante más de 24 horas, aunque se admitió que la elección de este nivel treponemicida mínimo era bastante arbitrario. Ha generado preocupación el hecho de que el "resurgimiento de la incidencia de sífilis congénita en Estados Unidos" pueda deberse a niveles inapropiados de penicilina determinados por las pautas recomendadas. Un estudio de pocas participantes mostró "una amplia variedad de niveles de penicilina ...en grávidas a término en el suero materno, líquido encefalorraquídeo, suero de cordón y líquido amniótico dentro de la primer semana después de la administración por vía intramuscular (i.m.) de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G" (Nathan 1993). Los regímenes precisos de penicilina para el tratamiento de sífilis primaria y sífilis durante el embarazo y sífilis congénita continúa siendo un tema controvertido (CDC 1993; Rolfs 1995; Crowe 1997). Por ejemplo, en Estados Unidos se prefieren los preparados de penicilina con depósito para liberación lenta, generalmente penicilina benzatínica G, para el tratamiento de la sífilis temprana (una dosis de 2,4 millones de unidades por vía intramuscular), dado que son más fáciles de administrar, no son costosos y no es necesario volver a administrarlos con frecuencia (Hook III 1992; CDC 1993). Mientras que en el Reino Unido se prefiere el tratamiento con inyecciones diarias de penicilina procaína (0,6 a 0,9 millones de unidades diarias durante 10 a 14 días por vía intramuscular) (Adler 1995; Crowe 1997; CDSC 1998). El régimen de penicilina benzatínica G recomendado por los CDC para el tratamiento de sífilis primaria, una dosis de 2,4 millones de unidades por vía intramuscular (CDC 1993; CDC 1998a), ha recibido críticas fundadas en el hecho de que no permite alcanzar niveles treponemicidas en el líquido encefalorraquídeo (LER) (Smith 1956; Polinikorn 1980; Hook III 1992; Rolfs 1995). Este debate sobre los preparados apropiados de penicilina y las posologías adecuadas para el tratamiento de la sífilis se ha reabierto en virtud de los informes de casos de sífilis en pacientes VIH seropositivos que no recibieron el tratamiento correcto, a pesar de haber seguido los regímenes terapéuticos acordados (Hook III 1992; Crowe 1997). Aunque un estudio clínico aleatorizado de dos tratamientos (2,4 millones de unidades de penicilina G y esa terapia complementada con un ciclo de 10 días de amoxilina y probenecid) para la sífilis primaria en personas no embarazadas y sin infección por VIH determinaron que la renovada versión del tratamiento "...no dio mejores resultados" (Rolfs 1997). Las elevadas tasas de seroconversión tanto para la sífilis como para el VIH en el embarazo registradas en algunas poblaciones han llevado a pensar que podría estar justificada la realización de estudios de detección de estas enfermedades en las mujeres dos veces durante el embarazo (Qolahle 1995).

Las "Pautas para el Tratamiento de las Enfermedades de Transmisión Sexual" del CDC del año 1998 (CDC 1998a) recomiendan que el "tratamiento durante el embarazo debe ser el régimen de penicilina apropiado para el estadio de la sífilis". Éstas incluyen: para sífilis primaria y secundaria, una dosis única de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular; sífilis latente temprana, una dosis única de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G i.m., sífilis latente tardía o sífilis latente de duración desconocida, 7,2 millones de unidades de penicilina benzatínica G en total, administradas en tres dosis (una por semana) de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G i.m. Se recomienda que el tratamiento de sífilis primaria y secundaria en personas infectadas por VIH sea de "... 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular, al igual que para los pacientes VIH negativos". Las pautas del CDC indican que "la penicilina parenteral G es la única terapia cuya eficacia se ha documentado para el tratamiento de neurosífilis o sífilis durante el embarazo... La penicilina es efectiva para prevenir la transmisión de la madre al feto.... La evidencia disponible es insuficiente para determinar si los regímenes de penicilina específicos recomendados son óptimos... Algunos expertos recomiendan una terapia adicional en algunos ámbitos. Se puede administrar una segunda dosis de 2,4 millones de unidades de penicilina por vía intramuscular una semana después de la dosis inicial en el caso de mujeres con sífilis primaria, secundaria o latente temprana".

Las opiniones acerca de la adecuación de los regímenes terapéuticos recomendados para el tratamiento de la sífilis durante el embarazo se han mantenido bastante reservadas durante los últimos 10 años (Hardy 1970; Rawstron 1991; Monif 1994; Galan 1997; Conover 1998; Hollier 1998).

El tratamiento de la sífilis en el embarazo puede originar el desarrollo de la reacción de Jarisch-Herxheimer (Myles 1998; Brocklehurst 1999). "En las embarazadas, la reacción de Jarisch-Herxheimer es similar en frecuencia, carácter e intensidad a aquélla en los casos que no hay embarazo, pero las grávidas pueden tener una mayor actividad uterina y alteraciones transitorias en el bienestar fetal. La paciente embarazada con un feto severamente afectado por sífilis congénita puede experimentar un trabajo de parto prematuro, parto prematuro o muerte fetal relacionados con la reacción de Jarisch-Herxheimer" (Klein 1990).

Un tema aparte es la alergia a la penicilina, que en Estados Unidos se estima alcanza entre el cinco y 10 por ciento (Wendel 1985). Sin embargo, la desensibilización, bajo estricta supervisión, con dosis orales de penicilina más elevadas durante cuatro a seis horas (Wendel 1985) o una infusión de penicilina G con incrementos lentos (Ziaya 1986) y, posteriormente, el tratamiento con penicilina parece ser una opción segura y efectiva.

Se cuenta con escasa información sobre experiencias con otros antibióticos distintos a la penicilina para el tratamiento de la sífilis durante el embarazo (Montgomery 1959; Willcox 1962; Holder 1972; Thompson 1976b). Los demás antibióticos que se han utilizado para el tratamiento de la sífilis en el embarazo incluyen: espectinomicina (Lucas 1967); amoxicilina (Hay 1990); eritromicina (Montgomery 1961); azitromicina (Hook III 1999) y cefalosporinas (Gonzalez-Ochoa 1967; Oller 1967; Katsambas 1987; Hook III 1988; Schofer 1989). La eritromicina se ha asociado con una elevada tasa de fracasos cuando se la usa para el tratamiento de embarazadas (South 1964; Fenton 1976; Hashisaki 1983; Hartmann 1984; Mascola 1984; Chattopadhyay 1988; Hook III 1992; Sanchez 1997).

Problemas en el estudio del tratamiento de la sífilis:

la sífilis es una enfermedad difícil de estudiar dado que el curso natural en una persona puede, con frecuencia, abarcar varias décadas y tanto el diagnóstico como el resultado normalmente se establecen en función de resultados serológicos y no desde el punto de vista clínico o bacteriológico. Debido a que el desarrollo de la neurosífilis (u otras secuelas tardías) no se puede predecir, se requiere un seguimiento a largo plazo para medir la eficacia del tratamiento (Garnett 1997). En lugar de realizar seguimiento y observación a largo plazo, los investigadores generalmente monitorean los títulos de los anticuerpos no treponémicos para evaluar la respuesta al tratamiento.

Dado el éxito clínico inmediato de la penicilina, se realizaron muy pocos estudios clínicos adicionales después de un período inicial de investigación intensiva y, con el transcurso del tiempo, los regímenes recomendados de penicilina sólo han sufrido modificaciones leves (Thompson 1976a; CDC 1993; CDC 1998a). Además, como los primeros estudios se realizaron antes del desarrollo completo de la metodología moderna de estudios clínicos, la interpretación de los resultados resulta problemática (Zenker 1990). Como resultado, si bien los regímenes para la sífiloterapia parecen ser ampliamente efectivos, pueden o no ser los óptimos. Con el aumento de informes sobre fracasos en el tratamiento y la aparición del VIH, los actuales regímenes para el tratamiento de la sífilis son objeto de cuestionamientos. Zenker (Zenker 1990) mencionó que la evaluación de los estudios clínicos sobre el tratamiento de la sífilis es complicada debido a tres factores: en primer lugar, muchos estudios carecen de los elementos esenciales de un buen diseño de estudio: aleatorización, cegamiento, un número adecuado de pacientes (es decir, potencia estadística) y la inclusión de un grupo control; en segundo lugar, dado que la bacteria Treponema pallidum no se puede inocular mediante un proceso de rutina, el diagnóstico de la enfermedad activa suele depender de pruebas serológicas; en tercer lugar, la evolución natural de la sífilis requiere un seguimiento a largo plazo para evaluar la eficacia del tratamiento. Debido a estos dos últimos factores, los estudios deben contar con criterios de ingreso y con resultados claramente definidos, lo que pocas veces se logra. Como resultado, la evaluación de estudios clínicos de tratamientos es difícil, así como también lo es la determinación de regímenes terapéuticos óptimos (Zenker 1990).

En virtud del aumento en la incidencia de sífilis y los informes que no indican ninguna respuesta evidente a los regímenes antibióticos actuales, se ha cuestionado cada vez con más frecuencia si los regímenes establecidos para tratar a embarazadas con sífilis y a los neonatos con sífilis congénita son o no óptimos y efectivos (McCraken 1974; Giles 1979; Mascola 1984; Van Eijk 1987; Musher 1988; Hook III 1989; Zenker 1990; Rawstron 1991; Hook III 1992; Rolfs 1995).


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es identificar el régimen de tratamiento antibiótico más efectivo (en lo que respecta a la dosis, la duración del ciclo y la vía de administración) para la sífilis con y sin infección concomitante con VIH en embarazadas infectadas por sífilis.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se decidió que todo estudio clínico en el que se intente asignar un tratamiento para la sífilis durante el embarazo mediante un método aleatorio o cuasi aleatorio se incluiría en esta revisión.

Tipos de participantes

Embarazadas con diagnóstico clínico de sífilis primaria, secundaria o terciaria confirmado con pruebas treponémicas y no treponémicas y con y sin infección concomitante por VIH.

Tipos de intervención

Cualquier tratamiento antibiótico versus ningún tratamiento; comparación de dos tratamientos con fármacos antibióticos diferentes; tratamiento sistemático versus tratamiento antibiótico oral; comparación de diferentes dosis y duraciones del ciclo de tratamiento.

Tipos de medidas de resultado

Resultados maternos: resolución de síntomas clínicos; cambios en los títulos para pruebas serológicas reagínicas cuantitativas, como la prueba VDRL o RPR y seguimiento a los tres meses, seis meses, un año y dos años y más.

Resultados fetales y neonatales: aborto espontáneo con y sin evidencia de feto infectado, mortinato con y sin evidencia de feto infectado, muerte neonatal con y sin evidencia de sífilis congénita y neonato con sífilis congénita o sospecha de sífilis congénita. La definición de caso inicial de sífilis congénita incluye a todos los recién nacidos (< 12 meses de edad) que presenten uno de los siguientes factores: (1) una prueba serológica no treponémica reactiva para sífilis confirmada con una prueba treponémica reactiva, (2) un examen positivo con microscopio de campo oscuro de una membrana mucosa no oral o (3) un examen de anticuerpos fluorescente positivo para Treponema pallidum en cualquier lesión.

Efectos secundarios desarrollo de reacción de Jarisch-Herxheimer en la madre con posibilidad de trabajo de parto y parto prematuros y muerte fetal o neonatal.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Grupo Cochrane de Embarazo y Parto

Esta revisión adoptó la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto en su totalidad. La lista completa de revistas especializadas y actas de conferencias, así como las estrategias de búsqueda de las bases de datos electrónicas, que el Grupo investigó en nombre de sus revisores, se describen en detalle en la "Sección de estrategias de búsqueda para la identificación de estudios" de la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto. En síntesis, el Grupo realiza búsquedas periódicas en MEDLINE y el Registro Cochrane de Estudios Clínicos Controlados y examina los índices de temas de las 38 publicaciones relevantes que se reciben a través de ZETOC, un servicio electrónico de concientización actualizada.

Los estudios clínicos relevantes, identificados a través de la estrategia de búsqueda del Grupo, se ingresan en el Registro Especializado de Estudios Clínicos Controlados (Specialised Register of Controlled Trials) del Grupo Cochrane. Para obtener más información, véase los datos del Grupo de Revisión (Review Group). Fecha de la última búsqueda: octubre de 2002.

Además, se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Estudios Clínicos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (marzo de 2001). Se utilizó la estrategia de búsqueda ampliada Cochrane para la identificación de estudios clínicos, mediante términos de búsqueda específicos: "syphilis", "pregnancy". Se consultaron: Se realizaron búsquedas en MEDLINE 1966 hasta octubre de 2002; EMBASE 1974 hasta marzo de 2000, y las referencias de las revisiones tradicionales.

Los resúmenes y los títulos de cada uno de los 635 documentos identificados se verificaron uno por uno y se excluyeron todos los documentos relacionados con los aspectos biológicos de la enfermedad y con modelos de animales. Se examinaron las referencias de los documentos identificados a partir de las búsquedas mencionadas anteriormente para detectar estudios potencialmente interesantes. Las referencias incluidas en las revisiones tradicionales llevadas a cabo por otros (e.g. Idsoe 1972; Zenker 1990; Rolfs 1995; Hollier 1998) se revisaron en detalle como bases iniciales para identificar estudios clínicos potenciales. A fin de identificar estudios clínicos adicionales, publicados y no publicados, se contactaron distintos centros y grupos de especialistas, entre ellos, el grupo de "infecciones de transmisión sexual" (ITS) del Departamento de Salud Reproductiva e Investigación (Reproductive Health and Research Department); el grupo de Salud de la Familia y la Comunidad (Family and Community Health) de la OMS, Ginebra; el Grupo Cochrane de Enfermedades de Transmisión Sexual (Cochrane Sexually Transmitted Diseases Group); la División de Prevención de Enfermedades de Transmisión Sexual (Division of STD Prevention); el Centro Nacional para la Prevención de VIH, ETS y Tuberculosis (National Center for HIV, STD and TB Prevention); Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, EE.UU.; y la División de VIH y ETS del Servicio de Laboratorio de Salud Pública Británico (HIV and STD Division of the British Public Health Laboratory Service).

Estas búsquedas proporcionaron una lista de estudios potenciales de los cuales se obtuvieron las copias impresas y posteriormente se revisaron para verificar si reunían los criterios de inclusión.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Los trabajos que podían llegar a cumplir con los criterios de inclusión se analizaron cuidadosamente por segunda vez. Se utilizó una hoja de extracción de datos para la recopilación de información, que incluía los criterios de ingreso, la fuente de los controles y si los autores realizaron o no estratificación por la etapa del embarazo cuando se determinó el diagnóstico de sífilis.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Veintiséis estudios reunieron los criterios para el escrutinio detallado en copia impresa. Sin embargo, ninguno de éstos reunía los criterios predeterminados para los grupos comparativos y ninguno incluía comparaciones entre grupos de embarazadas asignadas en forma aleatoria. Los detalles de los 26 estudios se proporcionan en la sección de estudios excluidos.


CALIDAD METODOLÓGICA

No se identificaron estudios clínicos controlados aleatorizados.


RESULTADOS

No se identificaron estudios clínicos controlados aleatorizados.


DISCUSIÓN

La sífilis en el embarazo con la consecuente probabilidad de morbilidad severa a largo plazo en la madre y secuelas fatales o gravemente debilitantes en el feto ha logrado ser controlada en los países con altos ingresos a través de programas de estudios de detección y tratamiento (CDC 1999c; NSC 2000). En los países de Europa Oriental y la ex Unión Soviética y en un grado aún mayor en muchos países en vías de desarrollo, la morbilidad causada por la sífilis y en especial por la sífilis congénita es cada vez mayor y significativa, la carga es aún más grande en las poblaciones donde la epidemias seria de VIH/SIDA es severa. Esto es trágico dado que desde la introducción de la penicilina en la década de 1940, se dispone de un medio muy efectivo para el tratamiento de la sífilis y la prevención de la sífilis congénita.

En una situación ideal, las políticas para el tratamiento de embarazadas infectadas por sífilis deberían basarse en trabajos de investigación que comparen un grupo intervención y un grupo control de embarazadas con sífilis, asignadas aleatoriamente al tratamiento mediante diferentes posologías antibióticas. No obstante, la eficacia de la penicilina en el tratamiento de la sífilis particularmente temprana en embarazadas con respecto a la cura de la infección en las mujeres y la prevención del nacimiento del neonato con sífilis congénita se estableció poco tiempo después de la introducción de la penicilina. El tratamiento efectivo de la sífilis, incluyendo embarazadas infectadas, fue un éxito temprano notable del uso de la penicilina durante la década de 1940. El régimen de penicilina recomendado para el tratamiento de la sífilis en embarazadas desarrollado en este momento (Cole 1946; Cole 1949; Cross 1949; Ingraham 1946) ha cambiado muy poco en los últimos 50 años o más, específicamente desde el desarrollo de los preparados de acción prolongada de penicilina G a comienzos de la década de 1950 (Jackson 1962). Una serie de casos recientes ha confirmado, en términos generales, la efectividad de la penicilina benzatínica G para el tratamiento de la infección materna por sífilis y la prevención de la sífilis congénita (Alexander 1999). Aunque este estudio mostró que "... el riesgo más elevado de fracaso del tratamiento fetal se da en casos de sífilis secundaria materna".

Sin embargo, tal como lo observara Rolfs, "a pesar de que la eficacia de la penicilina está firmemente establecida, la evidencia científica para recomendaciones específicas es débil en función de los estándares actuales para la investigación clínica" (Rolfs 1995). Además, Rolfs (Rolfs 1995) menciona que "aunque en estos primeros estudios no se utilizaron los métodos que en la actualidad se consideran como la práctica estándar aceptable para los estudios clínicos, en especial las comparaciones concurrentes aleatorizadas entre distintos regímenes terapéuticos, muchos se llevaron a cabo cuidadosamente e incluyeron un gran número de pacientes. A partir de estos primeros estudios se pueden elaborar diversas conclusiones: (1) tanto la duración como las dosis de la terapia fueron importantes, (2) las tasas de repetición del tratamiento fueron más bajas para las infecciones primarias y más altas para los pacientes con infección secundaria, (3) los preparados de acción prolongada resultaron ser probablemente tan efectivos como los regímenes de varias inyecciones de penicilina G cristalina acuosa o procaína".

Las últimas "Pautas para el Tratamiento de Enfermedades de Transmisión Sexual" del CDC (CDC 1998a) recomiendan que el "tratamiento durante el embarazo debe ser el régimen de penicilina apropiado para el estadio de la sífilis". Éstas incluyen: para sífilis primaria y secundaria, una dosis única de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular; sífilis latente temprana, una dosis única de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G i.m., sífilis latente tardía o sífilis latente de duración desconocida, 7,2 millones de unidades de penicilina benzatínica G en total, administradas en tres dosis (una por semana) de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G i.m. Se recomienda que el tratamiento de sífilis primaria y secundaria en personas infectadas por el VIH sea de "... 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular, al igual que para los pacientes VIH negativos". Las Pautas del CDC mencionan que la "penicilina es efectiva para prevenir la transmisión de la madre al feto... La evidencia disponible es insuficiente para determinar si los regímenes de penicilina específicos recomendados son óptimos... Algunos expertos recomiendan una terapia adicional en algunos ámbitos. Se puede administrar una segunda dosis de 2,4 millones de unidades de penicilina por vía intramuscular una semana después de la dosis inicial en el caso de mujeres con sífilis primaria, secundaria o latente temprana". Las altas tasas de seroconversión correspondientes a la sífilis y el VIH en el embarazo registradas en Sudáfrica han llevado a pensar que podría estar justificada la realización de estudios de detección de estas enfermedades en las mujeres dos veces durante el embarazo (Qolahle 1995). También se ha sugerido la administración de una segunda dosis de 2,4 millones de unidades de penicilina como práctica estándar (Mascola 1985; Markovitz 1986; Genc 2000). En el Reino Unido, el tratamiento de la sífilis primaria, secundaria y latente temprana habitualmente consiste en inyecciones de penicilina procaína (0,6 a 0,9 millones de unidades diarias durante 10 a 14 días por vía intramuscular) y, para la sífilis latente tardía y sífilis terciaria (sin incluir la neurosífilis) las inyecciones diarias se aplican durante 17 a 21 días (Adler 1995; Crowe 1997; CDSC 1998). En el año 1999, la incidencia de sífilis congénita en Estados Unidos era de 14,3 casos cada 100.000 nacidos vivos (CDC 2000) frente a los 6,2 casos cada 100.000 nacidos vivos registrados en el Reino Unido durante tres años, de 1994 a 1996 (resultados obtenidos del Relevamiento sobre Sífilis entre Embarazadas realizado por el Grupo Clínico Cooperativo Británico, que se cita en CDSC 1998). Está claro que muchos factores, aparte del régimen antibiótico utilizado para tratar la sífilis durante el embarazo, tales como la cobertura del control prenatal, podrían explicar estas diferencias. Sin embargo, el hecho de que la dosis estándar de penicilina benzatínica G (2,4 millones de unidades) recomendada por el CDC no permite alcanzar las concentraciones adecuadas en el líquido encefalorraquídeo y puede no ser el régimen terapéutico más efectivo ha generado ciertas preocupaciones en varias ocasiones. Estas preocupaciones se ven acentuadas por el hecho de que los tratamientos fallidos son más frecuentes en mujeres con VIH y aquéllas que tienen el parto poco tiempo después del inicio del tratamiento (Rawstron 1991; Hook III 1992; McFarlin 1994; Rolfs 1995; Crowe 1997).

Una cuestión subyacente es que aún prevalece la incertidumbre acerca de cuáles son los regímenes de tratamiento más adecuados para la sífilis durante el embarazo, en términos estrictos de evidencia de estudios clínicos controlados aleatorizados, así como tampoco se conocen la dosis óptima ni la duración óptima de administración (Zenker 1990).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No se identificó ningún estudio clínico controlado para tomar como guía al decidir si se deben modificar los regímenes terapéuticos recomendados del tratamiento antibiótico (penicilina) para embarazadas con sífilis.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan estudios adicionales para evaluar los casos de fracaso del tratamiento con los regímenes recomendados actualmente y éstos deberían incluir una evaluación del papel que juega la infección por VIH en los casos de fracaso del tratamiento en sífilis prenatal.

La efectividad de diversos regímenes antibióticos para el tratamiento de sífilis primaria y secundaria en embarazadas se deben evaluar mediante estudios clínicos controlados aleatorizados que los comparen con las recomendaciones existentes. Estos estudios también deberían documentar los posibles efectos secundarios de los distintos tratamientos. Las comparaciones podrían incluir una y dos inyecciones de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G, inyecciones diarias de penicilina procaína de 0,6 a 0,9 millones de unidades durante 10 a 14 días, una inyección de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G seguida de un ciclo de amoxicilina/ampicilina y probenecid o una dosis alta de amoxicilina/ampicilina y probenecid para sífilis.

Estas comparaciones podrían llevarse a cabo para el tratamiento de la sífilis primaria y secundaria detectada antes del último trimestre y, probablemente lo que es más importante, para los casos detectados en el último trimestre.

También se podría considerar la posibilidad de realizar estudios clínicos que evalúen la efectividad del tratamiento con antibióticos por vía oral que serían particularmente relevantes en países de bajos recursos, donde no se puede garantizar la disponibilidad de agujas y jeringas seguras.


AGRADECIMIENTOS

Ninguno


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno del que se tenga conocimiento.


TABLAS


Características de los estudios excluidos

EstudioMotivo de la exclusión
Alexander 1999 Estudio clínico no aleatorizado que evalúa en forma prospectiva los regímenes recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades (CDC) para el tratamiento de la sífilis antes del parto y la prevención de la sífilis congénita. Se trató de una evaluación prospectiva de los regímenes de tratamiento antisifilítico recomendados que se llevó a cabo desde el 1° de septiembre de 1987 hasta el 31 de agosto de 1989, en el Parkland Memorial Hospital, Dallas, Texas, EE.UU. Las mujeres sifilíticas fueron clasificadas según el estadio de su enfermedad y fueron tratadas conforme a las recomendaciones del CDC. El tratamiento incluía 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular (i.m.) para sífilis primaria, secundaria o latente temprana (menos de 1 año). Las mujeres con sífilis latente tardía (período incierto o más de 1 año) fueron tratadas con 7,2 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular durante 3 semanas. Durante el período del estudio, se diagnosticaron con sífilis 448 de las 28.552 mujeres (1,6%) que tuvieron nacimientos. Ciento ocho se diagnosticaron en el momento del parto y se trataron posteriormente. Las 340 (75,9%) grávidas restantes con sífilis sin tratar que acudían a la clínica prenatal conformaron el grupo de estudio. El éxito de la terapia en la prevención de la sífilis congénita fue de la siguiente manera: sífilis primaria, 27 de 27; sífilis secundaria, 71 de 75; sífilis latente temprana, 100 de 102; y sífilis latente tardía, 136 de 136. La tasa de éxito para todos los estadíos de la sífilis fue 334 de 340 (98,2%). La tasa de éxito de la terapia en sífilis secundaria fue significativamente diferente a la de los otros grupos (P = 0,03). Dos de seis de los fracasos del tratamiento fetal produjeron mortinatos prematuros. Hubo un solo caso de tratamiento materno fallido, en una mujer infectada por el virus de inmunodeficiencia humana. Los autores concluyen que los regímenes recomendados por el CDC para la prevención de la sífilis congénita y el tratamiento de la infección materna son efectivos, pero que el riesgo más elevado de fracaso de tratamiento fetal se da en el caso de sífilis secundaria materna. 
Aron 1947 Una serie de casos de 36 embarazadas que, en su totalidad, acudían con lesiones de infección por sífilis temprana al Centro de Tratamiento Intensivo de Chicago (Chicago Intensive Treatment Center), EE.UU. durante el año 1945 y principios de 1946. La sífilis se confirmó mediante examen de campo oscuro en 35 de los casos. La paciente restante tenía "...lesiones indudablemente características de sífilis secundaria pero no era un caso adecuado para el examen de campo oscuro". Todas las mujeres recibieron 2.400.000 unidades de penicilina durante un período de 15 días. Se presentaron los resultados del tratamiento de estas 36 mujeres. "En un grupo de 35 neonatos de mujeres tratadas con penicilina para sífilis infecciosa temprana durante el embarazo, no se desarrolló sífilis congénita en ningún recién nacido. Un recién nacido fue mortinato, posiblemente por infección sifilítica (2,8 por ciento de fracasos)." 
Bundesen 1950 Comparación de dos regímenes de tratamiento con penicilina para embarazadas con "sífilis primaria, secundaria o recidivante con examen de campo oscuro positivo". De febrero de 1945 a agosto de 1946, las mujeres que acudían al Centro de Tratamiento Intensivo de Chicago del Programa de Control de Enfermedades Venéreas (Venereal Disease Control Program), EE.UU. fueron tratadas con el régimen terapéutico A (2.400.000 unidades de penicilina acuosa durante un período de 15 días con un total de 160.000 unidades en 24 horas) y desde el mes de julio de 1946 a noviembre de 1947, se usó el régimen terapéutico B (4.800.000 unidades de penicilina acuosa durante un período de siete días y medio con un total de 640.000 unidades durante 24 horas). Un total de 130 mujeres fueron tratadas durante el embarazo, 75 con el régimen terapéutico A y 55 con el régimen terapéutico B. Se dispone de información sobre todos los resultados menos uno, es decir, 129, 74/75 para el régimen terapéutico A y 55/55 para el régimen terapéutico B. Para aquéllas bajo el régimen terapéutico A, los resultados fueron levemente peores (es decir, 1 caso de sífilis congénita y tres mortinatos, probablemente o posiblemente relacionados con la sífilis) con respecto a aquéllas tratadas bajo el régimen terapéutico B, donde los resultados fueron de ningún caso de sífilis congénita y un mortinato con "la posibilidad de que la sífilis tuvo algo que ver en el resultado desfavorable de este embarazo". 
Cole 1946 Una serie de casos de 730 pacientes que acudían a hospitales universitarios y municipales de Cleveland, EE.UU. (octubre de 1943 a finales de 1945) con sífilis temprana y tratadas con penicilina. De estas pacientes, 47 estaban embarazadas. Se administraron varias dosis de penicilina, que oscilaban desde 60.000 unidades hasta 2.000.000 de unidades. No se cuenta con las cifras completas para los resultados en relación con la dosis de penicilina, sin embargo, se enuncia lo siguiente: "la experiencia general con 60.000 unidades en sífilis aguda es que, tarde o temprano, habrá una recidiva"; "aun con 300.000 unidades (dosis utilizada en tres casos) se produjo recidiva en la forma de sífilis congénita temprana"; "nueve pacientes fueron tratadas con 1.200.000 unidades y hasta ahora no se han registrado recidivas"; "ocho pacientes se trataron con 1.600.000 unidades y se produjo 1 caso de recidiva"; "diecisiete pacientes fueron tratadas con una dosis de 2.400.000 unidades y se registraron 2 casos de mortinatos pero desafortunadamente no se examinaron los fetos"; "en realidad la paciente debería recibir al menos 2.400.000 unidades y quizás aun más". 
Cole 1949 Los resultados agrupados de tres estudios de gran magnitud llevados a cabo antes de 1947 en Cleveland, Chicago y la ciudad de Nueva York en EE.UU. en los que las embarazadas con sífilis confirmada mediante pruebas serológicas y sin tratamiento previo recibieron tratamiento con penicilina. Una serie de casos sin controles. El trabajo se basa en 414 "resultados" de embarazos a término de nacidos vivos, abortos, abortos espontáneos y mortinatos, pero no se menciona el número de embarazadas. El resumen afirma que "...las pacientes no tratadas previamente recibieron cantidades de penicilina que variaban de 200.000 a 10.000.000 de unidades". "Se estableció un estado basado en evidencia clínica y serológica a los 90 días o posteriormente en 311 de los resultados. Se halló que 11 de ese 3,5 por ciento fueron diagnosticadas como sifilíticas." "De los 216 resultados conocidos de pacientes tratadas por infección primaria y secundaria, el 4,2 por ciento se diagnosticó con sífilis y el 2,1 por ciento de los resultados de las pacientes que recibieron tratamiento por sífilis latente temprana se diagnosticó con sífilis congénita". "Los resultados más favorables se registraron en los tratamientos en que se administraron dosis de al menos 2.400.000 unidades de penicilina". No se cuenta con pruebas estadísticas que respalden esta información. 
Cole 1950 Se proporcionan los resultados agrupados de tres estudios de gran magnitud llevados a cabo antes de 1947 en Cleveland, Chicago y la ciudad de Nueva York en EE.UU. en los que las mujeres con sífilis confirmada mediante pruebas serológicas habían recibido tratamiento con penicilina antes de quedar embarazadas y los resultados correspondientes a dichos embarazos. Una serie de casos sin controles. El trabajo se basa en 311 "resultados" de embarazos a término de nacidos vivos, abortos, abortos espontáneos y mortinatos, pero no se menciona el número de embarazadas. Se administraron tratamientos que oscilaban entre 600.000 y 9.600.000 unidades de penicilina y 58 pacientes también recibieron 320 a 360 mg de arsenóxido. Sin embargo, el estado de los resultados sólo se pudo establecer en forma definitiva para 229 "resultados" y, con respecto a este grupo, los autores afirman que "un caso de sífilis congénita, que representa una incidencia de fracaso de tratamiento del 0,4 por ciento de los 229 "resultados" en los que se estableció el estado, indica que no existe una gran probabilidad de peligro para un neonato nacido de una madre que haya recibido tratamiento antisifilítico exitoso antes de quedar embarazada, siempre que la mujer no haya presentado recidiva durante el embarazo". 
Cross 1949 Una serie de casos de 39 embarazadas tratadas desde julio de 1946 probablemente hasta finales de 1947 en Georgia, EE.UU. y con seguimiento durante al menos cuatro meses después del parto. Todas las mujeres tenían sífilis temprana y habían recibido tratamiento con una dosis total de 4,8 millones de unidades de penicilina cristalina G en dosis de 80.000 unidades cada tres horas, es decir, 60 inyecciones en siete días y medio. En más de un tercio de las pacientes, se inició el tratamiento después de la semana 32 de embarazo. "Seis pacientes entraron en trabajo de parto prematuro durante la terapia con penicilina y dos de los neonatos nacieron con sífilis congénita. Una paciente desarrolló recidiva serológica antes del parto y tuvo un neonato sifilítico. Cinco (12,8 por ciento) de las 39 madres han presentado evidencia de recidiva de la infección sifilítica. Los resultados obtenidos en esta serie de pacientes con sífilis infecciosa tratada en la etapa tardía del embarazo indican que la penicilina cristalina G es un agente terapéutico efectivo en la sífilis prenatal". 
Donders 1997 El resultado del embarazo fue evaluado en una serie de casos de 212 mujeres VIH seronegativas diagnosticadas con sífilis activa que acudían para control prenatal al hospital Kalafong (Kalafong Hospital), Pretoria, Sudáfrica entre el mes de enero de 1988 y diciembre de 1990 y que recibían ningún tratamiento con penicilina o bien, una a tres inyecciones de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por semana. Se incluyó información sobre los resultados de 180 mujeres en el estudio. Veintidós mujeres no tuvieron el parto en el hospital Kalafong y no se pudo realizar el seguimiento de ellas. Se excluyeron del estudio dos mujeres con embarazos gemelares, una con una muerte neonatal prematura debido a desprendimiento normoplacentario y siete con preeclampsia severa. Cincuenta y cinco mujeres no recibieron ningún tratamiento prenatal con penicilina; 19 recibieron una inyección de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G; 24 recibieron dos inyecciones de penicilina benzatínica G y 82 recibieron tres inyecciones con dicha dosificación. Los autores concluyen que las "...mujeres que recibieron dos o tres inyecciones de penicilina benzatínica G por vía intramuscular semanalmente registraron un resultado de embarazo favorable. Sin embargo, después de una sola inyección, se registraron pesos al nacer más bajos, un mayor nivel de inmadurez, prematurez y una tasa total de nacimientos prematuros más elevada. La pérdida de embarazo y la mortalidad perinatal totales también aumentaron. 
Goodwin 1946 Serie de casos de 31 embarazadas de Baltimore, EE.UU reclutadas antes de septiembre de 1945, de las cuales todas presentaban sífilis (primaria o secundaria) infecciosa temprana al momento del tratamiento. Estas mujeres de Baltimore se comparan con la serie de Filadelfia (26 madres) de Ingraham (1946). Ambas series se asemejaban en función de: el tipo de infección, 7/57 con sífilis primaria, 50/57 con sífilis secundaria; 52/57 con un único ciclo de penicilina y 5/57 con diversos ciclos; duración del tratamiento de 4 a 15 días; 14/57 con una duración del embarazo de < 16 semanas, 31/57 con 16 a 32 semanas, 12/57 con > 32 semanas. La mayoría (48/57) recibió 1,2 a 2,4 millones de unidades de penicilina. De las 57 mujeres, tres tuvieron dos embarazos durante el período cubierto por el artículo, de modo que hubo 60 neonatos y sólo uno se diagnosticó con sífilis congénita. También se realizó una comparación con una serie de casos históricos llevada a cabo en la década de 1930 de embarazadas con sífilis, tratadas con quimioterapia con agregados metálicos (combinación "estándar" de arsénico-bismuto-mercurio) en términos de arsfenamina. Según el estadio del embarazo, la medicación se administró semanalmente o tres veces por semana o por goteo intravenoso o varias inyecciones con jeringa durante cinco a diez días. Las cifras de la cura se proporcionan para las diferentes dosis de arsfenamina, que para sífilis temprana (71 casos) varían desde: entre los que no recibieron tratamiento: 5% recién nacidos normales y 95% sifilíticos casi con certeza, hasta, para 3+ g de arsfenamina: 95% normales casi con certeza y 5% sifilíticos casi con certeza; y para los casos de sífilis (579, generalmente latente) desde: entre los que no recibieron tratamiento: 35% normal casi con certeza y 65% sifilítico casi con certeza, hasta, entre los que recibieron 3+ g de arsfenamina: 98% normal casi con certeza y 2% sifilítico casi con certeza. El artículo recomienda que "...en embarazadas sifilíticas la penicilina se debe usar de rutina para la prevención de la sífilis prenatal y se deben suspender otros métodos de tratamiento". "La dosis total de penicilina no debe ser menor de 2,4 millones de unidades administradas por vía intramuscular y durante no menos de siete días y medio". 
Haagsma 1956 Serie de casos de 928 mujeres sifilíticas con 978 embarazos, de las cuales se obtuvo información sobre 746 de 734 embarazos en 696 mujeres desde 1947 hasta 1955 aproximadamente en Ámsterdam. Las mujeres fueron tratadas con penicilina o neoarsfenamina con bismuto. Los autores concluyen que el "tratamiento durante el embarazo de únicamente 4.800.000 U de penicilina como mínimo, si no se inicia demasiado tarde, puede con toda probabilidad prevenir la sífilis del recién nacido o curarla antes del nacimiento". 
Ingraham 1946 Series de casos secuenciales de embarazadas que recibieron penicilina sódica acuosa (92) desde el otoño de 1943 y penicilina cálcica amorfa en aceite de maní-cera de abejas (46) desde comienzos del año 1946 hasta mediados de 1947 en Pennsylvania, EE.UU. A las pacientes bajo tratamiento con penicilina acuosa se les administraron 1,2 ó 2,4 millones de unidades cada 3 a 4 horas durante 8 a 10 días. Las mujeres bajo tratamiento con penicilina cálcica amorfa en aceite de maní-cera de abejas recibieron una dosis total de 4,8 millones de unidades durante un período de nueve días. Los autores observan que los "resultados globales son casi equivalentes (para ambos tratamientos) ....con una tasa de fracaso del 4,9 por ciento (en términos de nacimiento de neonatos sifilíticos vivos)". Aunque los números se presentan por el estadio de la enfermedad, la edad gestacional al inicio del tratamiento, la respuesta serológica y el resultado perinatal, no es posible obtener resultados comparables para las dos series. Los autores sugieren que para logra la cura tanto en la madre como el recién nacido se recomienda una dosis mínima total de 2,4 millones de unidades de penicilina sódica acuosa. 
Ingraham 1947 Serie de casos de tratamientos de 49 embarazadas con sífilis en Pennsylvania, EE.UU. desde el año 1943 hasta 1946. Las mujeres tenían entre 15 a 36 años de edad; dos presentaban sífilis primaria, 24 sífilis secundaria, 19 sífilis latente temprana y tres sífilis latente tardía; 46 no habían recibido ningún tratamiento antisifilítico; 10 pacientes recibieron 1,2 millones de unidades Oxford de penicilina sódica, 30 recibieron 2,4 unidades y a 9 pacientes se les administraron dosis individualizadas. Los autores mencionan que "en el momento de la compilación de estos datos" 39 de las 49 mujeres del estudio habían llegado al "término de su embarazo" y "una había tenido dos embarazos completos durante el transcurso de este estudio". "Nació un solo neonato sifilítico" y "este éxito, casi del 97 por ciento... indica un resultado mínimamente igual a aquél obtenido del régimen con arsénico y bismuto que actualmente se suele emplear en la prevención de la sífilis congénita". 
Ingraham 1951 Un artículo que resume una serie de casos relacionada con el resultado del embarazo de 1.959 mujeres con sífilis de la Universidad de Pennsylvania (University of Pennsylvania), 484 mujeres, y del Hospital General de Filadelfia (Philadelphia General Hospital), 1.475 mujeres, ambos de EE.UU., de las cuales 1.063 recibieron penicilina. "Se incluyen todos los casos... en los que se realizó seguimiento al recién nacido sobreviviente durante al menos sesenta días y en quienes al momento de la última observación médica parecía no haber dudas acerca de la presencia o ausencia de sífilis". Además, "para un análisis estadístico clínico adecuado del valor de la penicilina en la prevención de la sífilis congénita, se creyó que eran necesarios tres tipos de grupos control. En primer lugar, dado que un embarazo normal o no sifilítico no deriva invariablemente en el nacimiento de un neonato vivo a término, se consideró como requisito previo el conocimiento de los datos sobre los resultados de un grupo comparable de embarazos, de los cuales se haya excluido la sífilis. Para tal fin, se incluyó en el estudio dicho grupo control, lo que dio resultados de embarazos en 10.323 madres del Hospital General de Filadelfia durante los años 1945 a 1949 inclusive, en los que se descartó la sífilis.... En segundo lugar, se decidió que era necesario obtener información relacionada con el efecto de la sífilis no tratada en el resultado del embarazo en material comparable durante un período concurrente con el estudio... Durante los diez años, de 1940 a 1949 inclusive, se pudo obtener información del Hospital General de Filadelfia sobre el resultado de 302 embarazos sifilíticos no tratados, 220 con sífilis temprana y 82 casos de sífilis tardía al momento del parto... Para el control de los resultados de la terapia con penicilina en esta área, también se determinó que los investigadores debían contar con información sobre una serie de casos comparables relacionados con el resultado del embarazo bajo tratamiento con arsénico y bismuto (los cuales deberían reemplazarse por penicilina, según lo propuesto). Ese grupo ...con sífilis temprana se registró en el Hospital General de Filadelfia durante el período del año 1940 a agosto de 1946 inclusive. Este grupo de casos incluye 594 mujeres." Los autores concluyen que: "la probabilidad de embarazo sin complicaciones a causa de la sífilis y que dé como resultado un neonato a término normal es del 86 por ciento. La sífilis temprana no tratada ...provocó la muerte o un recién nacido enfermo en el 82 por ciento de los casos aproximadamente... (y en) las mujeres con sífilis tardía que no recibieron tratamiento la probabilidad de un recién nacido a término normal era de tres cada cuatro (75 por ciento) y de un recién nacido a término vivo sifilítico sólo del 2,4 por ciento, pero la tasa de mortinato del 12,2 se mantuvo en un nivel más alto que para el grupo control normal. La dosificación efectiva de penicilina administrada a 663 mujeres con sífilis temprana durante el embarazo arrojó un resultado del 92,5 por ciento de recién nacidos a término vivos y sólo el 1,5 por ciento de recién nacidos sifilíticos vivos. El plan de tratamiento más práctico de los puestos a prueba para el uso promedio consistiría en 600.000 unidades Oxford de penicilina procaína G en aceite con monosterato de aluminio al 2% una vez por día durante 10 días. Un análisis de 267 embarazadas que recibieron tratamiento para sífilis temprana durante más de 10 semanas de terapia con arsénico, con o sin bismuto, en el período inmediatamente anterior a la introducción de la penicilina arrojaron resultados que no diferían estadísticamente del grupo tratado con penicilina. Sin embargo, la facilidad de la administración y la corta duración de la terapia, la ausencia de toxicidad y la capacidad de curación intrauterina del feto infectado, permiten determinar que la penicilina sola es el tratamiento preferido para la prevención de la sífilis congénita". 
Jackson 1962 Serie de casos de embarazadas con prueba serológica positiva para sífilis que presentaban infección temprana o latente y recibieron tratamiento con penicilina benzatínica G en el Hospital Jefferson Davis (Jefferson Davis Hospital) y la Clínica de Higiene Social (Social Hygiene Clinic), Houston, Texas, EE.UU. desde diciembre de 1957 hasta agosto de 1960. Se estudiaron ciento treinta mujeres; 90 habían recibido 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G (grupo 1) y 40 habían recibido 4,8 ó 7,2 millones de unidades de penicilina benzatínica G (grupo 2). Además se incluyeron en el estudio "...20 embarazadas con evidencia de sífilis que se presentaron para tener el parto sin haber recibido terapia antisifilítica" (grupo 3). El resultado de estos grupos fue: grupo 1: 77 recién nacidos con serología no reactiva a los 3 a 8 meses de edad, 1 con sífilis congénita (se trató a la madre 6 días antes del parto por sífilis secundaria), 11 casos de pérdida de seguimiento, 1 aborto completo de feto no sifilítico; grupo 2: 29 recién nacidos con serología no reactiva a los 3 a 8 meses de edad, 0 con sífilis congénita, 9 pérdidas de seguimiento, 2 muertes neonatales que no presentaron evidencia de sífilis; grupo 3: 11 recién nacidos con serología no reactiva a los 3 a 8 meses de edad, 8 con sífilis congénita, 1 pérdida de seguimiento, 0 muertes. Los autores concluyen que "se puede recomendar una posología de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica acuosa G en el momento del diagnóstico como una forma de tratamiento adecuada para la sífilis temprana y latente durante el embarazo. Luego de la administración de cualquier régimen terapéutico, se debe realizar una evaluación serológica y clínica del neonato a los 3 a 6 meses de edad". 
Kampmeier 1981 a Este documento consiste en un seguimiento a largo plazo (realizado entre octubre de 1977 y junio de 1980, es decir, al menos 27 años desde el tratamiento inicial) de 251 pacientes con sífilis aguda que fueron tratadas en el Estudio Colaborativo Estadounidense sobre la Penicilina (U.S. Collaborative Penicillin Study) del año 1943 a 1950. Diecisiete mujeres estaban embarazadas cuando ingresaron al estudio de penicilina y se estableció contacto con 16 de estas mujeres. Si bien no se enuncia en forma explícita, aparentemente todas eran "sanas" y no había casos de sífilis tardía. 
Lentz 1944 Serie de casos de catorce embarazadas con sífilis temprana que recibieron tratamiento con penicilina (seis con 1.200.000 millones de unidades y una con 2.400.000) reclutadas desde el 19 de noviembre de 1943 y con registros de seguimiento hasta el 29 de junio de 1944, momento para el cual siete habían tenido el parto. Ninguno de los recién nacidos que tuvieron estas mujeres presentó sífilis congénita, aunque tres registraron serología positiva neonatal en sangre y positiva de cordón. Todos se convirtieron en negativos dentro del primer mes de vida. 
Moore 1944 Serie de casos de 1.418 pacientes con sífilis temprana (de las cuales 58 estaban embarazadas al momento del tratamiento) que recibieron tratamiento con penicilina desde septiembre de 1943 hasta mayo de 1944 como parte del estudio multicéntrico estadounidense auspiciado por el Comité de Investigación Médica de la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico (Medical Research of the Office of Scientific Research and Development) y dirigido por el Subcomité de Enfermedades Venéreas del Consejo Nacional de Investigación (Subcommittee on Venereal Diseases of the National Research Council). Los autores mencionan que debido al limitado período de tiempo cubierto por el estudio "es demasiado pronto para hablar de resultados y del desenlace clínico en el niño". 
Nelson 1956 Serie de casos de niños nacidos a finales de 1950 o en 1951 con residencia en Baltimore, EE.UU., de madres que habían sido diagnosticadas con sífilis. Los autores dividieron a los niños en tres grupos: grupo 1: niños de madres que no recibieron tratamiento, se pudo establecer el estado de 199 de estos 247 niños e informar que el 13,4% padecía sífilis congénita; grupo 2: niños de madres que no recibieron el tratamiento adecuado, se pudo establecer el estado de 142 de estos 174 niños e informar que el 5,8% tenía sífilis congénita; grupo 3: niños de madres que recibieron el tratamiento adecuado, se pudo establecer el estado de 654 de estos 799 niños e informar que "no se detectaron infecciones congénitas entre estos 654 niños". De los 973 niños de madres que recibieron tratamiento antisifilítico, a 489 sólo se les administró penicilina (1.200.000 o 2.400.000 unidades de penicilina soluble o 4.800.000 unidades de penicilina procaína, no se proporcionan números específicos) y a otras 171 también se les administraron "...unas pocas dosis de arsénico y bismuto"; 313 recibieron sólo un tratamiento de metal pesado y arsénico y dentro de éstas, 174 no recibieron un ciclo completo. Un ciclo completo se toma como aquél que oscila entre un ciclo intensivo de 30 inyecciones de una terapia con arsénico (generalmente hidrocloruro de oxofenarsina [Marphasen]) y 10 inyecciones de subsalicilato de bismuto durante 10 semanas hasta ciclos alternativos de 8 inyecciones semanales de una terapia con arsénico (generalmente neoarsfenamina) y 8 inyecciones semanales de subsalicilato de bismuto, hasta administrar un total de 64 inyecciones. 
Olansky 1947 Serie de casos de diferentes regímenes terapéuticos antisifilíticos que abarca un total de 147 embarazadas con sífilis que acudían antes del año 1946 al Centro de Tratamiento Rápido (Rapid Treatment Center), Washington D.C., EE.UU. Régimen terapéutico 1a: terapia con arsénico y bismuto, "terapia con arsénico por vía intravenosa durante cinco días más subsalicilato de bismuto en aceite "administrado durante ocho semanas; régimen terapéutico 1b: terapia con arsénico por vía intravenosa más subsalicilato de bismuto en aceite administrado durante un período de ocho días; régimen terapéutico 2: penicilina sódica, 60 inyecciones de 40.000 unidades cada tres horas por vía intramuscular; régimen terapéutico 3: combinaciones de penicilina, arsénico y bismuto. Resultados: régimen terapéutico 1 a y b; se conoció el resultado en 65 de las 74 pacientes y, entre de éstas, se registraron 59 nacidos vivos (6 prematuros), 4 mortinatos y 3 abortos, ningún sifilítico congénito; régimen terapéutico 2; se conoció el resultado en 21 de las 24 pacientes y, entre de éstas, se registraron 19 nacidos vivos, 1 mortinato y 1 aborto, ningún sifilítico congénito; régimen terapéutico 3: se conoció el resultado en 46 de las 49 pacientes y, entre de éstas, se registraron 44 nacidos vivos, 1 mortinato y 1 aborto, 1 sifilítico congénito. 
Phaosavasdi 1989 Serie de casos de embarazadas que acudían al Hospital Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia, de agosto de 1984 a mayo de 1985, con diagnóstico de sífilis y que recibieron tratamiento a fin de evaluar la conformidad con las pautas de "1985" para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. Se identificaron ciento noventa y siete mujeres con "...prueba serológica positiva de sífilis, a quienes se les administraron 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular, una vez por semanas durante 3 semanas consecutivas". Se administró el régimen de penicilina que se describe arriba a 184 mujeres y un régimen de 500 miligramos de estearato de eritromicina a 6 pacientes cuatro veces por día durante 30 días debido a que eran alérgicas a la penicilina. De las 176 mujeres que tuvieron el parto en el hospital del estudio,157 tuvieron recién nacidos a término normales, 11 tuvieron recién nacidos prematuros, 2 mortinatos y 6 abortos. "Cinco neonatos presentaron resultados positivos a la prueba de absorción de anticuerpos treponemicidas fluorescentes IgM y probablemente hayan tenido sífilis congénita. Los autores concluyen que "se confirmó nuevamente que la inyección de 2,4 millones de unidades de penicilina benzatínica G por vía intramuscular durante 3 semanas consecutivas a embarazadas sifilíticas resulta una terapia clínicamente efectiva para la prevención de sífilis congénita en los neonatos y un tratamiento aceptado para la sífilis en el embarazo". 
Robinson 1951 Comparación no aleatorizada que incluía a 71 primíparas con sífilis (siete con sífilis secundaria, 56 con sífilis latente temprana y ocho con sífilis latente tardía) de distintos regímenes de tratamiento en la Universidad de Maryland (University of Maryland), EE.UU., a fines de la década de 1940. Los regímenes terapéuticos fueron: (1) 300.000 unidades de penicilina procaína en aceite todos los días durante 15 días (todos los tratamientos se realizaron en forma ambulatoria); (2) 300.000 unidades de penicilina en aceite y cera todos los días durante 15 días (todas las pacientes hospitalizadas durante el período del tratamiento); (3) 300.000 unidades de penicilina en aceite y cera con 0,6 gramos de carinamida en cada dosis, todos los días durante 15 días (todas las pacientes hospitalizadas durante el período del tratamiento); (4) 100.000 unidades de penicilina en comprimidos tamponados tres veces por día, todos los días durante 15 días (todas las pacientes hospitalizadas); (5) 100,000 unidades de penicilina en comprimidos tamponados tres veces por día con 2,0 g de carinamida en cada dosis durante 15 días (todas las pacientes hospitalizadas). En el grupo 1 había 42 pacientes, todas menos una (paciente a término, sólo recibió una inyección y tuvo un nacimiento de un mortinato) completaron el ciclo, una completó el tratamiento en el séptimo mes y tuvo un neonato con sífilis congénita y todas las otras 40 tuvieron neonatos sanos. Veinte embarazadas recibieron tratamiento con penicilina en aceite y cera (grupos 2 y 3) y, de éstas, 10 se beneficiaron con el tratamiento y 10 no, según el análisis realizado en función de los títulos en sus pruebas serológicas (entre las últimas, una sufrió un aborto espontáneo, una tuvo un mortinato y una tuvo un recién nacido con sífilis congénita). Nueve mujeres recibieron tratamiento con penicilina por vía oral (grupos 4 y 5) y, entre éstas, se registraron tres casos de neonatos con sífilis congénita. No se proporcionan cifras individuales para las mujeres que recibieron tratamiento con el agregado de carinamida. 
Shafer 1954 Serie de casos de 196 pacientes con sífilis infecciosa temprana que incluyó a 10 embarazadas de clínicas de Chicago, Illinois, Nueva Orleáns, Louisiana y Durham, Carolina del Norte, EE.UU., en los años 1951/52 que recibieron tratamiento de una sola inyección de 2.500.000 unidades de penicilina benzatínica G. Los autores comentan que "aunque el número de casos es pequeño, los resultados indican que la dipenicilina N,N'-dibenziletilenediamina G es un tratamiento antisifilítico efectivo durante el embarazo. Diez mujeres que recibieron tratamiento antes o durante el embarazo ya han tenido los nacimientos. Un embarazo dio como resultado un mortinato no sifilítico a los 7 1/2 meses. Los otros nueve embarazos derivaron en partos normales y neonatos serológicamente negativos para sífilis desde seis semanas hasta siete meses después del nacimiento. Una mujer volvió a recibir tratamiento por recidiva serológica cuatro meses después del parto, pero el bebé continuó negativo durante los seis meses de observación". 
Speiser 1947 Serie de casos de 259 pacientes que acudían al Centro de Tratamiento Rápido y a otros departamentos del Hospital Bellevue y la Facultad de Medicina de Nueva York (New York College of Medicine), EE.UU., alrededor del año 1945 con sífilis infecciosa temprana (233) o sífilis latente (26) y que recibieron tratamiento con penicilina y se les realizó seguimiento durante dos años. Las pacientes fueron divididas en tres grupos: grupo 1, 149 pacientes que recibieron tratamiento durante el embarazo (123 con sífilis infecciosa temprana y 26 con sífilis latente); grupo 2, 84 pacientes que recibieron tratamiento antes del embarazo (todas con sífilis infecciosa temprana); y grupo 3, 26 pacientes que volvieron a recibir tratamiento por recidiva o una nueva infección después del tratamiento inicial (23 presentaron recidivas o contrajeron una nueva infección durante el embarazo y tres registraron recidiva antes del embarazo). Se usaron diversos regímenes terapéuticos que oscilaban desde 600.000 unidades de penicilina hasta 4.000.000 unidades y en algunos casos se agregó arsenóxido. Los resultados informados fueron: grupo 1: 114 neonatos no sifilíticos, 16 neonatos probablemente no sifilíticos pero a quienes se les realizó seguimiento hasta antes de las 16 semanas, 10 abortos o partos prematuros, aunque se excluyó la sífilis como el factor causante en todos ellos; grupo 2: de 86 embarazos en 84 mujeres, 73 fueron neonatos no sifilíticos, "4 con deformidades no atribuibles a la sífilis" y un casos de sífilis congénita; grupo 3: tres recidivas después de la terapia febril y con arsenóxido, al menos seis presentaron una nueva infección y se modificaron los regímenes terapéuticos para los nuevos tratamientos, los resultados: 20 neonatos no sifilíticos, tres neonatos probablemente no sifilíticos y dos abortos tardíos y un mortinato, posiblemente a causa de la sífilis. Entre otras cosas, los autores concluyen que "pueden nacer neonatos no sifilíticos independientemente del período de gestación en el que se inicie la terapia con penicilina". 
Tucker 1949 a Serie de casos de Baltimore, EE.UU. de 111 embarazos entre 88 mujeres que habían recibido tratamiento antisifilítico con penicilina entre el año 1944 y el mes de marzo de 1948 (72 con sífilis primaria/secundaria y 16 con neurosífilis asintomática temprana o latente temprana) antes de quedar embarazadas. Los 111 embarazos derivaron en 101 nacidos vivos (de los cuales tres fueron neonatos prematuros y tres muertes neonatales), tres mortinatos y siete abortos. Se consideró que esos 10 "desastres probablemente no fueron consecuencia de la sífilis". Un neonato nació con sífilis congénita. " Todas, menos una, recibieron penicilina acuosa por vía intramuscular durante 7,5 a 15 días y la mayoría recibió 3 millones de unidades o más". 
Tucker 1949 b Serie de casos de 149 embarazadas con sífilis temprana en Baltimore, EE.UU. entre octubre de 1943 y marzo de 1948 recibieron tratamiento con penicilina amorfa o cristalina en dosis que oscilaban desde 0,6 a 1 millón de unidades (1 paciente) hasta más de 5 millones de unidades (5 pacientes), que en su mayoría recibieron 4 a 5 millones de unidades (91 pacientes). "Seis mujeres (4%) debieron repetir el tratamiento con penicilina por recidiva o reinfección, resistencia serológica o recidiva serológica. Casi tres cuartos recibieron tratamiento después del cuarto mes de gestación". Se produjeron dos abortos pero no se consideraron relacionados con la sífilis. No se identificaron casos de sífilis congénita hasta los cuatro meses después del nacimiento. 
Wammock 1950 Se presentan dos series de casos, una de 281 embarazadas "en todos los estadíos de sífilis" que recibieron tratamiento en Filadelfia, EE.UU., desde septiembre de 1946 hasta abril de 1948 con 2,4 millones de unidades Oxford de penicilina acuosa (cristalina G) administrada por vía intramuscular en 60 dosis individuales de 40.000 unidades cada tres horas (71/2 días) y B "... Un total de 73 embarazos en mujeres que recibieron tratamiento antisifilítico con penicilina antes de la concepción". Los autores mencionan que "a fin de evaluar más exhaustivamente los resultados de la terapia con penicilina se han realizado tres tipos de controles clínicos que no eran habituales en estudios anteriores". Para el grupo 1: el resultado de todos los embarazos no sifilíticos que se produjeron en el servicio de obstetricia; grupo 2: el resultado de embarazo entre las mujeres sifilíticas que tuvieron el nacimiento durante el período del estudio sin recibir ninguna terapia antisifilítica; grupo 3: "... el resultado de 390 embarazos (401 neonatos) en los que la madre sifilítica había recibido tratamiento con diversas cantidades de arsénico y bismuto durante los años previos a la implementación del tratamiento con penicilina". Los resultados fueron: para el grupo 1 (5.596 partos no sifilíticos) 87,6% de neonatos vivos normales, 170 muertes neonatales, 160 neonatos prematuros y 320 abortos espontáneos; para el grupo 2, (75 sifilíticas que no habían recibido tratamiento, 90,4% con sífilis latente o tardía), 29 nacidos vivos normales, 21 sifilíticos congénitos, cuatro muertes neonatales, 12 mortinatos, cuatro neonatos prematuros y cinco abortos espontáneos; para el grupo 3: Se excluyeron 22 madres con sífilis congénita de los análisis posteriores, 194 embarazadas con sífilis temprana tuvieron 198 neonatos, de los cuales se registraron 171 normales, 13 con sífilis congénita, 3 muertes neonatales, 7 mortinatos y 4 neonatos prematuros; 174 embarazadas con sífilis latente que tuvieron 180 neonatos, 160 normales, ninguno con sífilis congénita, 4 muertes neonatales, 10 mortinatos. Del grupo de 281 mujeres sifilíticas tratadas con penicilina durante el embarazo, 18 tenían sífilis temprana, 161 sífilis latente temprana y 88 sífilis tardía y 14 con sífilis congénita que se excluyeron de los análisis posteriores. De las 179 con sífilis temprana o sífilis latente temprana: 171 tuvieron neonatos normales, 3 neonatos sifilíticos vivos, 2 muertes neonatales, 2 mortinatos 2 neonatos prematuros y 1 aborto espontáneo. Las 88 embarazadas con sífilis tardía tuvieron 90 neonatos, 88 normales, ninguno con sífilis congénita y 2 muertes neonatales. 71 mujeres (con 73 neonatos) recibieron tratamiento antisifilítico con penicilina antes de quedar embarazadas y tuvieron 68 neonatos normales, un neonato con sífilis congénita, 2 muertes neonatales, 1 mortinato y 1 aborto espontáneo. Los autores concluyeron el artículo afirmando que "en este estudio se usó penicilina acuosa (cristalina G) en una dosis total de 2,4 millones de unidades Oxford durante un período de 7 1/2 días, en 60 inyecciones de 40.000 unidades cada una. Dada su facilidad de administración y eficacia, este régimen debería reemplazar en forma total al tratamiento con arsénico y bismuto". 


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COMENTARIOS Y CRITICAS
Sankar, octubre de 2002

Resumen:

En los antecedentes, se discute el desarrollo de la reacción de Jarisch-Herxheimer como una complicación del tratamiento de la sífilis y se da a entender que la desensibilización con penicilina puede ofrecer protección contra esta reacción. La reacción de Jarisch-Herxheimer no se debe a la alergia a la penicilina. Las referencias citadas (Wendel 1985, Ziaya 1986) se relacionan a la desensibilización debida a la alergia a la penicilina. No existen datos que sugieran que la desensibilización tiene algún efecto de mejoría sobre la reacción de Jarisch-Herxheimer.

[Resumen del comentario recibido de Nathan Sankar, octubre de 2002]

Contestación del autor:

La sección relevante ha sido corregida.

[Respuesta de Godfrey Walker, noviembre de 2002]

Colaboradores:

Nathan Sankar



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Antibióticos para sífilis diagnosticada durante el embarazo

Autor(es)

Walker GJA

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmente1998/3
Número de revisión publicada inicialmente2001/3
Fecha de la modificación más reciente19 noviembre 2002
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente01 marzo 2001
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados31 octubre 2002
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Godfrey Walker
Specialist in Reproductive Health
UNFPA Country Technical Services Team for Europe and Central Asia
Grosslingova 35
Bratislava
811 09
SLOVAKIA
tel: +421 1 59337 305
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Número de la Cochrane LibraryCD001143
Grupo editorialGrupo Cochrane de Embarazo y Parto
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Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anti-Bacterial Agents [therapeutic use]; Disease Transmission, Vertical; HIV Infections [complications]; Penicillins [therapeutic use]; Pregnancy Complications, Infectious [diagnosis] [drug therapy]; Syphilis [drug therapy] [transmission]; Syphilis, Congenital [prevention & control]

Mesh check words: Female Humans Pregnancy




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.