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Vacunas de polisacárido para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A

Patel M, Lee CK
Fecha de la modificación más reciente: 10 de noviembre de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 08 de noviembre de 2004

Esta revisión debería citarse como: Patel M, Lee CK. Vacunas de polisacárido para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los ensayos aleatorios realizados hace más de dos décadas mostraron que la vacuna de polisacárido prevenía la meningitis por meningococo del serogrupo A. Sin embargo, estudios no aleatorios posteriores sugirieron variaciones significativas en la duración de la protección específica de la edad en niños pequeños.

Objetivos

El objetivo de la revisión fue determinar el efecto de la vacuna de polisacárido del serogrupo A para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A. Los objetivos específicos fueron evaluar los efectos de la vacuna específicos de la edad, el efecto de las dosis de refuerzo en los niños menores de cinco años y la duración de la protección en niños y adultos.

Estrategia de búsqueda

La revisión se actualizó en 2004. Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos para obtener registros de ensayos nuevos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library Número 4, 2004); MEDLINE, (enero de 1966 hasta la semana 1 de noviembre 2004); y EMBASE (enero 1990 hasta septiembre 2004).

Criterios de selección

La primera etapa de la revisión incluyó ensayos aleatorios. La segunda etapa incluyó estudios no aleatorios que abordaron resultados específicos no respondidos por los ensayos aleatorios.

Recopilación y análisis de datos

Un revisor evaluó la calidad metodológica de los ensayos aleatorios y dos revisores identificaron y evaluaron de forma independiente los estudios no aleatorios. De los doce ensayos aleatorios elegibles, cuatro se excluyeron debido al alto riesgo de sesgo al evaluar la eficacia de la vacuna. Los datos de los ensayos se combinaron mediante el método exacto para evaluar la eficacia de la vacuna al año, dos y tres años posteriores a la vacunación. De los 15 estudios no aleatorios, sólo dos abordaron los objetivos específicos no respondidos por los ensayos aleatorios pero se evaluaron como de alto riesgo de sesgo.

Resultados principales

El efecto protector en el primer año de vacunación fue consistente en los ensayos aleatorios y la eficacia global de la vacuna fue del 95% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 87% a 99%). La protección se prolongó hasta el segundo y tercer año posteriores a la vacunación pero los resultados no alcanzaron significación estadística. La vacuna fue protectora en los niños finlandeses de tres meses a cinco años de edad. El último también fue el único ensayo que evaluó el efecto de una dosis de refuerzo en los niños menores de dos años pero carecía de poder estadístico para producir resultados estadísticamente significativos. La vacuna fue protectora en los niños de uno a cinco años en los países en desarrollo (Nigeria y Sudán) pero no se pudo determinar la eficacia específica de la edad en los estratos entre uno y cinco años de edad.

Conclusiones de los autores

Para el primer año posterior a la vacunación, la vacuna de polisacárido del serogrupo A fue altamente protectora contra la meningitis por meningococo del serogrupo A en los participantes mayores de cinco años de edad. También fue protectora después del primer año posterior a la vacunación en este grupo etario pero el nivel de eficacia de la vacuna no pudo determinarse con precisión. Los niños de uno a cinco años en países en desarrollo también estaban protegidos pero no pudo determinarse el nivel de eficacia en este grupo etario. Aunque la vacuna fue altamente protectora entre los niños de tres meses a cinco años de edad en los países desarrollados no se pudo determinar el nivel de eficacia en los estratos de edad dentro este grupo etario. El número de niños menores de dos años fue demasiado pequeño para establecer conclusiones sobre el efecto protector de una dosis de refuerzo de la vacuna.

Esta revisión debería citarse como:
Patel M, Lee CK Vacunas de polisacárido para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las vacunas pueden proteger a los niños mayores de cinco años en los países en desarrollo contra la meningitis meningocócica y también proporcionar alguna protección a los niños más pequeños

La meningitis meningocócica es una infección cerebral causada por las bacterias que generalmente residen en la faringe. Las bacterias pueden causar infección de la sangre (septicemia) pero tienen más probabilidades de dirigirse al cerebro y causar meningitis. La infección puede progresar rápidamente para dañar el cerebro y puede ser mortal si no se trata. La vacuna de polisacárido es altamente protectora en los niños mayores de cinco años y en adultos. Aunque la vacuna también es protectora en los niños de tres meses a cinco años, en los países en desarrollo el nivel de protección en los niños de este grupo etario no está muy claro. La revisión halló que no hubo pruebas suficientes a partir de los ensayos para responder cuestiones importantes acerca de la vacunación contra la meningitis meningocócica.


ANTECEDENTES

Los serogrupos A, B y C de Neisseria meningitidis (N. meningitidis) explican la mayoría de los casos de la enfermedad meningocócica en todo el mundo. Mientras que el serogrupo A es responsable de la mayoría de los casos en África, los serogrupos B y C son responsables de la mayoría de los casos en los países industrializados. Las epidemias grandes de meningitis por meningococo del serogrupo A en África se asocian con tasas de ataque que pueden afectar cerca del 1% de la población y con una mortalidad de cerca del 10% (Peltola 1983; WHO 1998). Al menos 340 000 casos con 53 000 muertes se produjeron entre 1951 y 1960 en los países del "cinturón de la meningitis" subsahárico que se extiende desde Etiopía (al este) hasta Senegal (al oeste). La incidencia endémica en esta región varía alrededor de 20 cada 100 000 en comparación con menos de uno cada 100 000 y cinco cada 100 000 en los países desarrollados (Rosenstein 2001; WHO 1998).

En condiciones no epidémicas, la meningitis meningocócica es más frecuente en los niños menores a la edad escolar y un 50% a un 60% de los casos se producen en los niños de tres meses a cinco años. Sin embargo, también se observan casos en adolescentes y adultos jóvenes menores de 25 a 30 años de edad. En África, la incidencia máxima durante las epidemias se encuentra por lo general entre los niños de cinco a diez años de edad (WHO 1998).

Las vacunas que contienen cuatro antígenos específicos relacionados con las cápsulas de polisacárido de serogrupos A, C, Y y W135 están disponibles comercialmente. Se distribuyen en forma liofilizada para inyección por vía intramuscular (IM) como vacuna bivalente AC o vacuna cuadrivalente A, C, Y, W135 que contiene 50 ug de cada antígeno. Las preparaciones incluyen la vacuna A más C producida por Pasteur Merieux Connaught International (Francia), Mencevax AC y Menceva ACWY por SmithKline Beecham Biologicals (Bélgica) y la vacuna A más C por el Institute of Immunology, Croacia (WHO 1998).

La vacuna meningocócica de polisacárido del serogrupo A induce los anticuerpos contra la cápsula de N. meningitidis serogrupo A, pero no afecta la portación o la transmisión de los meningococos (Blakebrough 1983; Greenwood 1981a; Hassan-King 1988). Como inmunógeno independiente de células T, la vacuna de polisacárido no induce la memoria inmunológica. Su efecto madura con la edad del receptor, la respuesta máxima de anticuerpos aumenta linealmente con el logaritmo de edad entre siete meses y 21 años (Gold 1979). En el estudio de inmunogenicidad en Finlandia (Makela 1977), la respuesta de anticuerpos en los niños muy pequeños también aumentó con la edad y alcanzó los niveles registrados en adultos no vacunados, a los dos o tres años de edad. Aunque la respuesta de anticuerpos a una dosis primaria de la vacuna fue débil antes de los seis meses de vida, una dosis de refuerzo resultó en niveles que excedían los niveles promedio en adultos no vacunados. Se observó un efecto del refuerzo hasta los 11 meses de vida pero un efecto adicional del refuerzo entre los 12 y 17 meses de vida fue incierto (Makela 1977).

Hace más de dos décadas ensayos aleatorios mostraron que la vacuna de polisacárido fue altamente efectiva en la prevención de meningitis por meningococo del serogrupo A y el control de epidemias. Estudios observacionales posteriores sugirieron variaciones en el nivel y la duración de la protección, en particular en grupos etarios más jóvenes (Lennon 1992; Reingold 1985). Estos estudios tuvieron diversas interpretaciones sobre el valor potencial de los programas sistemáticos de vacunación en los países propensos a epidemias, y sobre la necesidad y momento de las dosis de refuerzo o revacunación.

La controversia volvió a surgir en una oleada reciente de cartas al editor de Lancet (Higham 1997; Kaninda 1997; Perkins 1997; Wenger 1997) en respuesta a un trabajo que reafirmó"? la vacunación masiva de la población total y la vacunación habitual de recién nacidos según el programa recomendado eliminará la enfermedad endémica y prevendrá las epidemias" (Robbins 1997). Se espera que la vacuna de polisacárido del serogrupo A sea reemplazada por una nueva generación de vacunas conjugadas con proteínas en los próximos años. Estas vacunas nuevas son inmunógenos dependientes de células T y se espera que proporcionen una mejor protección en los niños más pequeños y una duración más prolongada de la protección. En la actualidad las mismas se someten a ensayos de inmunogenicidad (Joseph 2003; Leach 1997; Twumasi 1995). El nivel de protección clínica de estas posibles vacunas nuevas se comparará con el efecto de la vacuna de polisacárido, la necesidad anticipada de datos comparativos proporcionó una razón adicional para resumir las pruebas sobre el efecto protector de la vacuna de polisacárido.


OBJETIVOS

El objetivo de la revisión fue determinar el efecto protector de la vacuna de polisacárido del serogrupo A para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A. Los objetivos específicos fueron evaluar los efectos de la vacuna específicos de la edad, el efecto de las dosis de refuerzo en los niños menores de cinco años y la duración de la protección en niños y adultos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

La primera etapa de esta revisión incluyó ensayos aleatorios. La segunda etapa incluyó estudios no aleatorios que abordaron los objetivos no respondidos por los ensayos aleatorios.

Tipos de participantes

Cualquier persona que participó en un estudio independientemente de la edad, el sexo o las patologías preexistentes.

Tipos de intervención

La intervención incluyó cualquier preparación de la vacuna que contenga el polisacárido capsular purificado del serogrupo A N. meningitidis administrado como único antígeno o en combinación con otros antígenos polisacáridos meningocócicos.
La intervención de control incluía un placebo, una vacuna dirigida contra otras enfermedades o ninguna intervención en absoluto.

Tipos de medidas de resultado

Una enfermedad clínica indicativa de meningitis meningocócica y causada por N. meningitidis serogrupo A mediante confirmación por prueba de laboratorio adecuada. Los ensayos que utilizaron técnicas de laboratorio menos sensibles en el contexto de las epidemias también se consideraron para la inclusión.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Acute Respiratory Infections Group

Para ubicar los informes de los ensayos para la revisión publicada en el Número 1, 2000 se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CCTR/CENTRAL) y MEDLINE (1966 a enero de 2000) mediante la estrategia recomendada en el apéndice 5c (Estrategia de búsqueda óptima para ensayos controlados aleatorios (ECA) en el Manual Cochrane (Dickersin 1994). Los términos específicos del tema "meningococc *" y "vaccine" se incluyeron en la búsqueda. Los ensayos que realizaron referencias cruzadas en los trabajos recuperados también se consideraron para la inclusión en la revisión. No se realizó un intento sistemático para obtener ensayos no publicados.

La revisión se actualizó en 2004. Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos para obtener registros de ensayos nuevos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library número 4, 2004); MEDLINE (enero de 2000 hasta la semana 1 de noviembre 2004); y EMBASE (enero 1990 a septiembre 2004).

Se ejecutó la siguiente búsqueda en MEDLINE y CENTRAL:
MEDLINE (OVID)
1 exp Meningitis, Meningococcal/
2 meningococcal meningitis.mp.
3 or/1-2
4 exp Meningococcal Vaccines/
5 (meningococc$ adj vaccin$).mp.
6 polysaccharide vaccine$.mp.
7 or/4-6
8 3 and 7

La siguiente búsqueda se realizó en EMBASE:
EMBASE (WebSPIRS)
#1 explode 'epidemic-meningitis' / all subheadings
#2 (meningococcal meningitis in ti) or (meningococcal meningitis in ab)
#3 #1 or #2
#4 explode 'Meningococcus-vaccine' / all subheadings
#5 meningococc* adj vaccine*
#6 explode 'polysaccharide-vaccine' / all subheadings
#7 (polysaccharide vaccine* in ti) or (polysaccharide vaccine* in ab)
#8 #4 or #5 or #6 or #7
#9 #1 and #8

No hubo restricciones de idioma.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Ensayos aleatorios
Un revisor (MP) evaluó todos los doce ensayos identificados mediante los criterios predefinidos de inclusión. El mismo revisor calificó la calidad de cada ensayo elegible mediante la estrategia recomendada en la sección 6.7 (Métodos para resumir la validez de los estudios) del Manual Cochrane (Alderson 2004). En consecuencia, los ensayos se clasificaron como de bajo, moderado o alto riesgo de sesgo en base a una evaluación de los cuatro tipos principales de sesgos, a saber: sesgo de selección, de deserción, de realización y de detección. Se excluyeron los cuatro ensayos identificados como de alto riesgo de sesgo y los mismos se describen en la tabla titulada "Características de los estudios excluidos".

Ensayos no asignados al azar
Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los estudios no aleatorios. Los criterios para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios no aleatorios no se desarrollaron de manera tan adecuada como para los ECA aunque Orenstein describió los sesgos potenciales que pueden distorsionar las estimaciones de la eficacia de la vacuna en estudios observacionales (Orenstein 1988). Por lo tanto, los revisores evaluaron la calidad metodológica de los estudios al adaptar estos criterios y evaluaron los estudios para determinar los siguientes factores que pueden amenazar la validez de los mismos:

  • la presencia de factores de confusión potenciales - al comparar las características de los participantes vacunados y no vacunados con respecto a (a) el nivel de exposición al agente patógeno, (b) el nivel de susceptibilidad a la enfermedad dada la exposición al agente patógeno y (c) la posibilidad de seroconversión después de la vacunación;
  • la compleción de la evaluación de casos y si la misma fue independiente del estado de vacunación de los participantes;
  • confirmación del estado de la enfermedad en los participantes;
  • confirmación del estado de vacunación de los participantes; y
  • mantenimiento de la cadena de frío de la vacuna durante el almacenamiento y la administración.

Quince estudios se identificaron para la revisión, pero sólo se incluyeron dos estudios mientras que otros 13 estudios se excluyeron debido a que no abordaron los objetivos para revisar estudios no aleatorios; estos estudios se describen en: "Características de los estudios excluidos".

Análisis de los datos
La eficacia de la vacuna por lo general se define como (1- PR) en un 100%, donde PR es la proporción de riesgo. Para el metanálisis, la estimación global del efecto se expresó como el odds-ratio (OR); el OR proporciona una estimación de la PR de contraer la enfermedad en el grupo vacunado en comparación con el grupo no vacunado cuando la incidencia de la enfermedad es poco frecuente (menos del 10%) (Altman 1991; Davies 1998; Zhang 1998). Debido a que la incidencia de la enfermedad en todos los estudios incluidos fue menor al 0,3%, la eficacia de la vacuna se calculó a partir de la fórmula: (1 - OR) por 100%. Además, debido a la incidencia baja de la enfermedad, se calculó el OR global y el intervalo de confianza (IC) del 95% mediante el método exacto para combinar los datos (StatXact-4 versión 4.0, 1998, Cytel Software Corporation). Cuando el número de eventos es pequeño, se prefiere el método exacto para calcular el OR global y el IC del 95% en lugar del método de Peto (Greenland 1990; Greenland 1998), que es el método predeterminado en el software RevMan. Martin y cols. también recomiendan que los datos escasos deben combinarse en base a la teoría probabilística exacta sin utilizar aproximaciones restrictivas (Martin 2000).

Los ensayos se clasificaron en tres grupos en base al efecto de la vacuna al año, dos y tres años posteriores a la vacunación. Sólo dos estudios evaluaron el efecto de la vacuna después del primer año y uno de los mismos también evaluó el efecto después del segundo año. Los ensayos que informaron el efecto de la vacuna durante el primer año se clasificaron en tres estratos: (1) los participantes se ofrecieron voluntariamente a recibir la vacuna (un ensayo); (2) los participantes que se ofrecieron voluntariamente a ingresar al ensayo se asignaron al azar a los brazos de intervención y control (dos ensayos); y (3) los investigadores seleccionaron participantes en los ensayos y luego los asignaron a los brazos de intervención y control (cinco ensayos).

Cuatro de los cinco ensayos en el estrato tres se asignaron al azar por grupos y el quinto ensayo se asignó al azar por participante individual. Debido a que no se informaron los datos sobre los grupos y el número de casos por grupo, los resultados no pudieron ajustarse para permitir el efecto de la muestra por grupos en esta revisión. Dicho ajuste habría disminuido la precisión de las estimaciones del OR

Los odds-ratios globales se calcularon por separado para cada uno de los tres estratos, para los estratos dos y tres combinados y para los tres estratos combinados.

Dos de los cuatro ensayos con participantes menores de seis años de edad (Erwa 1973; Peltola 1977) no detectaron casos entre los participantes vacunados pero no informaron las edades de los casos en los controles. Por lo tanto, para estos dos ensayos se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de diferentes suposiciones de la incidencia de la enfermedad en los controles.

Sólo un ensayo evaluó el efecto de una dosis de refuerzo de la vacuna (Peltola 1977) y el mismo fue en niños de tres a 17 meses de vida. Debido a que no se presentaron casos en el grupo con refuerzo o el grupo sin refuerzo, los revisores calcularon el poder estadístico del estudio para detectar una diferencia en la incidencia entre estos dos grupos mediante el método exacto. El cálculo de poder estadístico se basó en las suposiciones que alfa = 0,05; un odds-ratio para la enfermedad en los participantes vacunados de 0,01; la incidencia de la enfermedad entre los controles en este grupo etario fue igual a la incidencia en los controles de tres meses a cinco años de edad durante el período de estudio (la incidencia en los controles de tres a 17 meses no se citó en el trabajo).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ensayos aleatorios
Los ocho ensayos incluidos en la revisión se realizaron entre 1973 y 1983 en diferentes contextos: dos durante la actividad endémica en Egipto (Wahdan 1973; Wahdan 1977); tres durante epidemias en Nigeria (Blakebrough 1983; Greenwood 1978; Greenwood 1980); uno durante una epidemia en Sudán (Erwa 1973); y dos en Finlandia, uno mientras se alejaba una epidemia, entre reclutas (Makela 1975) y uno en niños menores de seis años de edad (Peltola 1977). En tres ensayos, la unidad de asignación a la intervención fue un participante individual (Blakebrough 1983; Erwa 1973; Makela 1975), mientras que en cuatro ensayos la asignación fue por grupos: Sin embargo, en los dos ensayos egipcios, la unidad de asignación fue según la clase escolar y en dos ensayos nigerianos, según la vivienda (Greenwood 1978) y el pueblo (Greenwood 1980).

Los ensayos nigerianos realizados en viviendas y en pueblos tuvieron diseños de estudios interesantes; las viviendas y los pueblos se incluían en el estudio sólo después que se identificaba un caso en estos contextos respectivos, de esta manera se intentaba controlar el grado de exposición a la infección entre los participantes vacunados y los controles.

Los niños menores de seis años se incluyeron en los dos ensayos nigerianos, el sudanés y uno de los ensayos finlandeses (Peltola 1977). El último fue el único ensayo que ofreció una dosis de refuerzo de la vacuna y la misma se administró a niños de tres a 17 meses de vida.

El efecto de la vacuna después del primer año de vacunación se estudió sólo en dos ensayos, ambos en Egipto durante la actividad de la enfermedad endémica.

Ensayos no asignados al azar
Sólo dos estudios no aleatorios abordaron los objetivos de la revisión que no se respondieron en los ensayos aleatorios. El estudio de casos y controles en Burkina Faso (Reingold 1985) fue el único estudio que evaluó la duración bruta y específica de la edad de la protección después de la vacunación en niños. El estudio de cohorte histórico en Nueva Zelanda (Lennon 1992) fue el único estudio que analizó el efecto protector de la vacuna en los niños menores de dos años de edad; el mismo incluyó los efectos de una dosis única de la vacuna y de una segunda dosis administrada aproximadamente tres meses después de la primera dosis.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ensayos aleatorios
Sesgo de selección
Los métodos de selección de los participantes y la asignación de la intervención difirieron en los ocho ensayos. Dos ensayos fueron doble ciego y la vacuna y el control de intervención fue asignado a los niños en edad escolar en clases que se asignaron al azar sistemáticamente (Wahdan 1973; Wahdan 1977).

Otros dos ensayos también fueron doble ciego pero los participantes se ofrecieron voluntariamente para el ensayo (Erwa 1973; Peltola 1977). Los voluntarios pueden tener un perfil de riesgo diferente para una enfermedad infecciosa relacionada con las características sociodemográficas, culturales y conductuales en comparación con aquellos que no se ofrecieron voluntariamente (Clemens 1992; Hornick 1967; Wilhelmsen 1976). Es probable que los mismos provengan de sectores de nivel cultural más bajo y más pobres de la población y que experimenten una mayor morbilidad; los mismos pueden tener más probabilidades de estar expuestos a enfermedades infecciosas y una vez expuestos, también de contraer la enfermedad. Además, es posible que los niveles de seroconversión posteriores a la vacunación no sean tan altos entre los voluntarios. Por lo tanto, los resultados de los ensayos con voluntarios pueden carecer de generalizabilidad.

En el ensayo del ejército finlandés, a los reclutas se les ofreció vacunarse de forma voluntaria (Makela 1975) y los reclutas que no aceptaron la vacunación constituyeron el grupo control. Los voluntarios representan un subconjunto de la población, que se comporta de diferentes maneras según el rango, la edad y la experiencia. Por lo tanto, los resultados del estudio no fueron generalizables a todos los reclutas o a la población en general.

En el ensayo de escuelas nigerianas (Blakebrough 1983), uno de cada tres estudiantes recibieron la vacuna al azar y aquellos que no recibieron la vacuna constituyeron los controles. Aunque la asignación de los participantes a la vacuna no se ocultó, se consideró poco probable que este ensayo resultara en un sesgo de selección debido a que, en un contexto de epidemias, aquellos que asignan las intervenciones no podían tener conocimiento a priori de la probabilidad de los participantes de responder a la vacuna ni del riesgo de contraer la enfermedad. El último incluye la probabilidad de estar expuesto a la infección y la probabilidad de contraer la enfermedad después de estar expuesto a la infección.

En el ensayo realizado en viviendas nigerianas, los miembros de las viviendas, de casos alternados con meningitis meningocócica recibieron la vacuna meningocócica o el tétanos toxoide (Greenwood 1978); sin embargo, no se mencionó si aquellos que asignan las intervenciones y los participantes se cegaron al estado de vacunación. En el ensayo realizado en pueblos nigerianos (Greenwood 1980), los residentes de los pueblos que presentaron dos casos con meningitis meningocócica recibieron la vacuna meningocócica o ninguna intervención, pero no se mencionó el método de asignación. Como en el ensayo de escuelas nigerianas (Blakebrough 1983), una vez más se consideró que era poco probable que el método de asignación en estos dos ensayos nigerianos resultara en un sesgo de selección, ya que quienes asignan las intervenciones no podían tener conocimiento a priori de los niveles relativos de susceptibilidad a la infección o a la enfermedad de los participantes.

Sesgo de deserción
Las dos inquietudes específicas acerca del sesgo de deserción se relacionaron con el nivel de compleción de la detección de casos y las posibles pérdidas durante el seguimiento.
El nivel de compleción de la detección de casos se validó en los dos ensayos nigerianos (Greenwood 1978; Greenwood 1980). Aunque el nivel de compleción no se informó explícitamente en los otros ensayos, se consideró adecuado en cuatro ensayos que detallaron la evaluación de casos mediante una amplia variedad de fuentes (Makela 1975; Peltola 1977; Wahdan 1973; Wahdan 1977). La detección de casos también tuvo probabilidades de completarse en la subpoblación relativamente cerrada de la escuela nigeriana (Blakebrough 1983). La detección de casos fue subóptima en Sudán (Erwa 1973) debido a que se limitaba sólo a hospitales locales; sin embargo, debido al doble cegamiento del estado de vacunación, este hecho tuvo más probabilidades de resultar en un sesgo no diferencial en lugar de diferencial.

Ningún ensayo informó el número de participantes que pueden haberse perdido durante el seguimiento, por ejemplo, debido a la emigración del área de estudio. Esta posible deficiencia tuvo más probabilidades de resultar en un sesgo no diferencial en lugar de diferencial en los cuatro ensayos con doble cegamiento al estado de vacunación.

En los cuatro ensayos restantes (Blakebrough 1983; Greenwood 1978; Greenwood 1980; Makela 1975), es posible que las pérdidas durante el seguimiento hayan resultado en un sesgo diferencial que redujo o exageró el efecto de la vacuna. Sin embargo, el efecto de la vacuna puede haberse exagerado sólo si los participantes vacunados perdidos durante el seguimiento tenían más probabilidades de haber contraído meningitis meningocócica que los controles perdidos durante el seguimiento o si los participantes vacunados que contrajeron la enfermedad tenían más probabilidades de asistir a un centro de salud independiente al ensayo. Este hecho se consideró una posibilidad poco probable debido a que los participantes eran residentes de comunidades relativamente discretas con métodos de vigilancia claramente definidos para la enfermedad meningocócica.

Sesgo de realización
La calidad de la atención proporcionada a los grupos vacunados y de control fue comparable en los cuatro ensayos con doble cegamiento al estado de vacunación (Erwa 1973; Peltola 1977; Wahdan 1973; Wahdan 1977). De igual manera, al considerar el contexto de epidemias de los otros cuatro ensayos (Blakebrough 1983; Greenwood 1978; Greenwood 1980; Makela 1975), era poco probable que se proporcionara atención selectiva exclusivamente al grupo vacunado para reducir el riesgo de enfermedad o mejorar la respuesta a la vacuna.

En el ensayo del ejército finlandés, los reclutas vacunados dormían en dormitorios separados de los controles. Es posible que el comportamiento de estos vacunados voluntarios y su estancia en establecimientos separados no asegure exposiciones a la infección equivalentes en los grupos vacunados y los grupos control. Por lo tanto, es posible que además del efecto inmunizante directo de la vacuna los sujetos se hayan sometido a un riesgo menor de exposición al agente patógeno que en el grupo control (efecto de vacuna indirecta), lo que exagera el efecto potencial de la vacuna. Además, si la vacuna redujo los niveles de portación del agente patógeno, también proporcionaría protección indirecta contra la enfermedad. Esto sería así sólo si se supiera que la vacuna reduce la portación nasofaríngea de los meningococos. Este ensayo no pudo evaluar el efecto de la vacuna sobre la portación de N. meningitidis debido a que la tasa de portación para la cepa invasora fue sólo del 1,5% cuando llegaron los reclutas y del 3,2% un mes después. Un ensayo incluyó la reducción de la portación después de la vacunación (Wahdan 1977) pero la misma no se confirmó posteriormente (Blakebrough 1983; Greenwood 1981a; Hassan-King 1988). Los ensayos con las vacunas contra Haemophilus influenzae (H. influenzae) tipo B sugirieron que sólo el polisacárido conjugado y no la vacuna de polisacárido previene la portación de estos microorganismos (Robbins 1997).

Los Kd (Kilodaltons) de las vacunas mencionadas en cinco ensayos en la "Tabla de estudios incluidos" se citaron en una publicación (WHO 1976). El valor Kd refleja el coeficiente de la distribución del componente de polisacárido sobre la filtración en gel de Sepharose 4b. El mismo indica el peso molecular del polisacárido capsular, que se relaciona con la inmunogenicidad de la vacuna (Gotschlich 1972). Cuanto más bajo es el valor Kd, más inmunogénicos son los antígenos. Se mostró que un valor Kd de 0,6 carecía de inmunogenicidad (Sanborn 1972; WHO 1976); por lo tanto, el ensayo informado por Sanborn, se excluyó de la revisión.

Sesgo de detección
Las dos inquietudes específicas acerca del sesgo de detección se relacionaban con el cegamiento de los evaluadores de resultados al estado de vacunación de los casos y a una posible clasificación deficiente del resultado entre los sujetos con meningitis de etiología incierta.

No se especificó si los evaluadores de resultados se cegaron al estado de vacunación de los casos posibles antes de sospechar y confirmar el diagnóstico en cualquiera de los ensayos. Si un participante tenía características clínicas compatibles con la meningitis era posible que el conocimiento del estado de vacunación influyera en el diagnóstico final. Por lo tanto, el sesgo de detección que afecta los resultados de los ensayos no pudo excluirse de manera confiable.

Los ensayos en Finlandia (Makela 1975; Pel tola 1977) informaron el número de casos que se confirmó que fueron causados por meningococo del serogrupo A y el número de participantes con meningitis de etiología indeterminada. Por lo tanto, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar el efecto sobre el OR de utilizar diferentes suposiciones del número de casos con meningitis de etiología incierta que pueden haber sido causados por meningococos del serogrupo A.

Estudios no aleatorios
De los dos estudios no aleatorios, el estudio de casos y controles (Reingold 1985) se evaluó detalladamente debido a que se ha citado ampliamente para recomendar la revacunación de los niños menores de cuatro años (ACIP 2000; Frasch 1995; Greenwood 1996; Jones 1993; Pollard 2000; Rosenstein 2001).

El estudio de casos y controles(Reingold 1985)
El estudio en Burkina Faso fue el único estudio no aleatorio diseñado para analizar la duración bruta y específica de la edad de la protección después de la vacunación. Se realizó en tres períodos de estudio discretos en 1982, 1983 y 1984 durante dos, cuatro y dos meses respectivamente. Por lo tanto, los sesgos potenciales se analizaron desde dos perspectivas: (1) si los mismos pueden haber afectado las estimaciones para cada uno de los tres períodos de estudio y (2) si pueden haber afectado la tendencia en las estimaciones entre los tres períodos de estudio.

(1) Factores de confusión potenciales
Sólo el 55% de los niños entre siete y 12 años, que no asisten a la escuela y el 45 % de los niños de tres meses a seis años recibieron la vacuna. Estos niños no fueron seleccionados al azar, por lo tanto era poco probable que fueran representativos de todos los niños en la comunidad; pueden haber diferido de los participantes no vacunados en cuanto a la probabilidad de estar expuestos a la infección, el riesgo de contraer meningitis dada la exposición a la infección y la probabilidad de seroconvertirse después de la vacunación. Aunque los resultados se ajustaron según una variedad de factores de confusión potenciales, la introducción de estos factores de confusión en el modelo estadístico no necesariamente asegura que los ajustes se hayan realizado para importantes exposiciones sociales, conductuales y del transcurso de la vida (Concato 2004).

(2) Evaluación de casos
Sólo los casos que asistieron al hospital se incluyeron en el estudio y este método podría haber resultado en una evaluación de casos diferencial si, por ejemplo, los participantes no vacunados tuvieron menos probabilidades de asistir al hospital o más probabilidades de contraer la enfermedad grave con un resultado rápidamente mortal. Aunque no se conoce una asociación entre la gravedad de la enfermedad y la vacunación para la enfermedad meningocócica por serogrupo A, se informó que la vacuna del serogrupo B reduce la gravedad de la enfermedad (Noronha 1995). Por lo tanto, es posible que los participantes no vacunados hayan sido subrepresentados entre los casos en el hospital, lo que reduce las estimaciones de la efectividad de la vacuna. Además, la mortalidad tiende a ser mayor entre los niños más pequeños con meningitis meningocócica (Lennon 1989; Peltola 1983), es posible que las muertes antes del ingreso hayan sido desproporcionadamente más altas entre los niños más pequeños no vacunados. Este hecho resultaría en una clasificación errónea diferencial para el estado de vacunación y la edad. Debido a que el número de casos aumentó abruptamente en 1984, (ver más abajo en "(6) Número elevado de casos en 1984"), los niños más pequeños una vez más pueden haber sido afectados desproporcionadamente, lo que disminuyó las estimaciones de la efectividad de la vacuna en 1984.

(3) Confirmación del estado de la enfermedad
Aunque la definición de casos de meningitis basada en la prueba de líquido cefalorraquídeo (CSF) posee una alta especificidad, su sensibilidad para detectar todos los casos que asisten al hospital dependería de la frecuencia y las indicaciones clínicas para realizar punciones lumbares. No se describieron las indicaciones para estas últimas y, además, se desconoce si las mismas se modificaron durante el estudio. Por ejemplo, es posible que un mayor conocimiento del estudio entre los médicos resultara en pruebas más frecuentes más tarde en el período de estudio, lo que contribuyó a la incidencia más alta en 1984. Si los médicos también reconocían cada vez más la posibilidad de fracasos de la vacunación, los mismos podrían comenzar a estudiar relativamente más pacientes con antecedentes de vacunación que se presentaron con una enfermedad febril. Dicha práctica pudo haber sesgado las estimaciones de la efectividad de la vacuna hacia valores inferiores en 1984.

(4) Confirmación del estado de vacunación de los participantes
La proporción de participantes cuyo estado de vacunación se clasificó como "no confirmado" aumentó abruptamente en 1984; entre los controles, la misma aumentó de un 15% (5/34) y un 9% (6/68) en 1982 y 1983 respectivamente a un 31% (44/142) en 1984. El aumento correspondiente entre los casos fue de un 0% en 1982 y 1983 a un 44% (11/25) en 1984. Este aumento de la proporción de casos con estado de vacunación no confirmado sería particularmente importante si muchos de estos casos pertenecerían al grupo etario más joven. La creciente incertidumbre del estado de vacunación en 1984 redujo la confianza en las estimaciones de la efectividad de la vacuna para ese año.

La proporción de controles vacunados fue razonablemente constante en un 45%, 52% y 45% para cada uno de los tres períodos de estudio respectivamente. Si el fracaso de vacunación fue una explicación importante para un aumento de la incidencia en 1984 podría haberse esperado una proporción más alta de casos vacunados en ese año que en 1982 y 1983. De hecho, la proporción de casos vacunados aumentó de un 8% (2/25) en 1982 a un 25% (11/44) en 1983, pero no continuó aumentando en 1984 (23%) (25/107). Por lo tanto era esencial explorar si el sesgo o los factores de confusión pueden haber sido una explicación alternativa para las estimaciones bajas de la efectividad de la vacuna en 1984.

(5) Cadena de frío de la vacuna
Debido a que la vacuna fue altamente protectora para el primer año después de las campañas de vacunación en 1981 y en 1983, una ruptura en la cadena de frío de la vacuna no explicaría el resultado de la efectividad baja de la vacuna en 1983 o 1984.

(6) El número alto de casos en 1984
El número de casos aumentó notablemente de 25 casos durante dos meses en 1982 y 44 casos durante cuatro meses en 1983 a 107 casos durante dos meses en 1984. Debido a que el aumento en 1984 pudo haber reflejado un aumento real en la incidencia o una mejor evaluación de casos en 1984, estos datos requieren más elaboración.

Una incidencia creciente de meningitis después de la vacunación es una observación poco frecuente cuando se compara con otros estudios publicados y tiene dos implicaciones importantes. Pudo haber sesgado las estimaciones hacia un nivel inferior de la efectividad de la vacuna en 1984 si muchos casos no vacunados murieron antes del ingreso al hospital es decir, si el estado de vacunación estaba relacionado con la gravedad de la enfermedad (como se discutió anteriormente en "(2) Evaluación de casos").

El número más alto de casos en 1984 puede haber sido el resultado de eventos locales únicos como la afluencia de extranjeros después de la campaña de vacunación en 1981 o un brote de infecciones que comprometieron la inmunidad contra la meningitis meningocócica (Griffiss 1982); ejemplos incluyen infecciones con paludismo (Bradley Moore 1985; Greenwood 1981a; Williamson 1978), influenza (Cartwright 1991; Harrison 1991), y Micoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) (Moore 1990).

Una explicación alternativa para el número más alto de casos en 1984 pudo haber sido una mejor evaluación de casos. La misma puede estar relacionada a un cambio en el patrón de derivación de casos de la comunidad o una mejor detección de casos en el hospital. Los efectos posibles de la evaluación de casos diferencial y no diferencial se discutieron en "Evaluación de casos basada en el hospital".

(7) Resumen de la calidad metodológica
El estudio se evaluó como de alto riesgo de sesgo en base a:

  • factores de confusión potenciales que pueden no haberse explicado en el análisis de regresión logística condicional;
  • falta de evaluación de casos donde sólo los casos basados en el hospital se incluyeron en el estudio;
  • incertidumbre acerca de que la evaluación de casos en el hospital fue independiente del estado de vacunación de los casos;
  • incertidumbre acerca de la sensibilidad de la definición de casos para identificar todos los casos que asistieron al hospital. También es posible que el nivel de sensibilidad haya cambiado durante el transcurso de los tres períodos de estudio sucesivos;
  • el estado de vacunación no confirmado de una proporción alta de casos y controles en el tercer año posterior a la vacunación.

El estudio de cohorte histórico (Lennon 1992)
Las limitaciones principales en este estudio fueron la ausencia de ajuste del efecto de la vacuna para los factores de confusión potenciales y el poder estadístico relativamente bajo del estudio (Tabla adicional 4).

Factores de confusión potenciales: la estrategia de la vacuna se dirigió deliberadamente a las subpoblaciones con una alta incidencia de la enfermedad. Aunque un 89% de los niños menores de dos años de edad recibieron la vacuna, no se describió el nivel de captación en las subpoblaciones con una alta incidencia de la enfermedad, por ejemplo entre los niños de descendencia polinesia o maorí. Es posible, por ejemplo que los niños polinesios no vacunados hayan presentado un riesgo mayor de exposición al agente patógeno y de contraer la enfermedad que los niños polinesios vacunados. Esta diferencial de riesgo para la enfermedad pudo haber exagerado las estimaciones de la efectividad de la vacuna, que, por lo tanto debería haberse ajustado para los factores de confusión potenciales como el nivel socioeconómico, el hacinamiento doméstico y la asistencia en la atención de niños.

Aunque los dos estudios no aleatorios abordaron los objetivos específicos de esta revisión presentaron un alto riesgo de sesgo; por lo tanto, los mismos no agregaron más información a la revisión además de la información obtenida a partir de los ensayos aleatorios.


RESULTADOS

Se identificaron 12 ensayos y se incluyeron ocho en esta revisión (Blakebrough 1983; Erwa 1973; Greenwood 1978; Greenwood 1980; Makela 1975; Peltola 1977; Wahdan 1973; Wahdan 1977). Los cuatro ensayos excluidos debido al alto riesgo de sesgo (Ettori 1977; Lowe 1978; Saliou 1978; Sanborn 1972) se describen en la tabla "Características de los estudios excluidos".

Los resultados de cada ensayo aleatorio se resumen en RevMan MetaView. El OR de Peto global de esta revisión no debe citarse debido a que el mismo es un método inadecuado para combinar datos de los ensayos con un número bajo de eventos (Greenland 1990; Martin 1996; Martin 2000). El análisis estadístico con el software MetaView no proporciona la opción para el uso del método exacto. El odds-ratio (OR) global basado en el método exacto se muestra en la Tabla 01.

Se identificaron 15 estudios no aleatorios y se incluyeron dos (Lennon 1992; Reingold 1985); los otros 13 estudios que se excluyeron debido al alto riesgo de sesgo se describen en la tabla titulada "Características de los estudios excluidos".

El estudio de casos y controles (Reingold 1985), el odds-ratio se ajustó para los factores de confusión potenciales con análisis de regresión logística condicional; los resultados que se muestran en la Tabla 02 se transcribieron directamente de la publicación. Para el estudio de cohorte histórico (Lennon 1992), los detalles de las tasas de ataque en los niños menores de dos años de edad en las categorías vacunadas y no vacunadas y la efectividad de la vacuna se resumen en la Tabla 04. Los autores no ajustaron el efecto de la vacuna según los factores de confusión potenciales.

Efecto de la vacuna durante el primer año posterior a la vacunación
La duración del seguimiento en cuatro ensayos se limitó a un brote que varió de tres a cinco meses (Blakebrough 1983; Erwa 1973; Greenwood 1978; Greenwood 1980) a dos períodos de epidemias entre ocho y 12 meses (Makela 1975; Peltola 1977), y en los dos ensayos restantes se extendió más allá del primer año (Wahdan 1973; Wahdan 1977).

En MetaView, los tres estratos reflejan los resultados de los ensayos en los cuales (1) los participantes se ofrecieron voluntariamente a recibir la vacuna (un ensayo), (2) los participantes se ofrecieron voluntariamente en el ensayo y luego se asignaron al azar sistemáticamente en los brazos de intervención y control (dos ensayos) y (3) el equipo de investigación identificó a los participantes y se asignaron al azar en los brazos de intervención y control (cinco ensayos).

La estimación puntual del efecto de vacuna fue consistente en siete de los ocho ensayos con un OR de cero en cinco ensayos, 0,11 en dos ensayos y 0,12 en un ensayo. Sólo un ensayo relativamente pequeño tuvo un OR más alto (0,4) con intervalos de confianza amplios (IC del 95%: 0 a 3,57) (Blakebrough 1983).

En el ensayo finlandés en el estrato 2 (Peltola 1977), no hubo casos entre los participantes vacunados y la incidencia de la meningitis meningocócica entre los no participantes fue más alta que entre los controles (41 cada 100 000 en comparación con 12 cada 100 000; p = 0,02). De igual manera, no hubo casos entre los participantes vacunados en Sudán pero la incidencia global en la región fue más alta que en los controles (540 cada 100 000 en comparación con 93 cada 100 000; p < 0,001) (Erwa 1973). De estos dos ensayos, la eficacia global de la vacuna de un 100% (IC del 95%: 74% a 100%) apenas difirió del efecto global de los cinco ensayos en el estrato 2: eficacia de la vacuna del 95%, (IC del 95%: 84% 99%).

La eficacia global de la vacuna de los ocho ensayos combinados fue del 95% (IC del 95%: 87% a 99%).

Se realizó un análisis de sensibilidad para los dos ensayos que informaron el número de casos con meningitis por meningococo del serogrupo A confirmada por laboratorio y no confirmada por laboratorio. En el ensayo de los niños finlandeses (Peltola 1977), la causa de la meningitis en un participante vacunado era desconocida y en otros tres se sospechó pero no se confirmó que fue causada por otros agentes patógenos; Si se asumiera que este caso fue causado por meningococos del serogrupo A, el OR cambiaría de 0 (IC del 95%: 0 a 0,84) a 0,17 (IC del 95%: 0 a 1,37). En el ensayo del ejército finlandés, el 92% de casos con meningitis meningocócica fueron causados por meningococos del serogrupo A. Si esta proporción se aplicara a los 21 casos en el ensayo con meningitis purulenta de etiología indeterminada, 19 habrían sido causados por meningococos del serogrupo A. Suponiendo el peor de los escenarios donde ambos casos en el grupo vacunado y 17 casos en el grupo control fueron causados por meningococos del serogrupo A, el OR cambiaría en grado mínimo de 0,12 (IC del 95%: 0 a 0,79) a 0,15 (IC del 95%: 0,02 a 0,63).

Efecto de la vacuna en niños menores de 6 años de edad
Cuatro de los ocho ensayos incluyeron participantes menores de seis años de edad (Erwa 1973; Greenwood 1978; Greenwood 1980; Peltola 1977).

En el ensayo finlandés, ninguno de los niños en el grupo vacunado pero seis controles contrajeron meningitis, lo que produjo una eficacia de la vacuna de un 100% (IC del 95%: 16% a 100%) (Peltola 1977). En el ensayo de Sudán, ninguno de los participantes vacunados de un año o más contrajo meningitis pero no se informaron las edades de los diez casos en el grupo control (Erwa 1973). En el grupo control, 2346 niños tenían de uno a cinco años y se vacunaron 2285. El análisis de sensibilidad (Tabla 03) mostró que si menos de seis casos eran menores de seis años el ensayo carecería de poder estadístico para identificar un efecto de la vacuna estadísticamente significativo en este grupo etario. Debido a que los niños menores de seis años constituyen por lo general menos de la mitad de los casos durante las epidemias de meningitis por meningococo del serogrupo A (Peltola 1982, WHO 1998), era más probable que cinco o menos casos en el grupo control tuvieran menos de seis años de edad; este ensayo probablemente carecía de poder estadístico para producir un resultado estadísticamente significativo.

En los dos ensayos restantes (Greenwood 1978; Greenwood 1980) no se informaron los datos del numerador ni del denominador de los niños y, por lo tanto, el efecto de vacuna en los niños menores de seis años no pudo determinarse.

Efecto de la vacuna en niños menores de 2 años de edad
Los datos sobre los niños menores a dos años se informaron sólo en el ensayo finlandés (Peltola 1977) y en el estudio de cohorte histórico (Lennon 1992) pero ambos estudios carecían de poder estadístico para producir un efecto estadísticamente significativo.

Aunque no hubo casos en el grupo vacunado en el ensayo finlandés las edades de los casos en el grupo control no se informaron. El análisis de sensibilidad (Tabla 03) mostró que si seis casos tenían menos de 18 meses, el ensayo carecía de poder estadístico para identificar un efecto de la vacuna estadísticamente significativo en este grupo etario. Sólo seis casos se produjeron en el grupo control (de tres meses a cinco años) y era poco probable que los seis casos tuvieran menos de 18 meses de vida debido a que los autores probablemente hubieran informado tal resultado poco frecuente. A los niños de tres a 17 meses también se les administró una dosis de refuerzo tres meses después de la primera dosis pero ninguno de los niños en el subgrupo con refuerzo (n = 7889) o el subgrupo sin refuerzo (n = 2873) contrajo la enfermedad. El estudio careció de poder estadístico para detectar un efecto de la dosis de refuerzo estadísticamente significativo; el poder estadístico era sólo del 2% si se asumía que la incidencia entre los controles en este grupo etario era igual a la incidencia en los controles es decir, seis cada 48 977 (la incidencia en los niños de tres a 17 meses no se informó en el trabajo).

En el estudio de cohorte histórico, las tasas de ataque entre los niños de tres a 23 meses y el riesgo relativo de la enfermedad para los tres subgrupos de comparación se muestran en Tabla 04. El plazo para determinar los casos de incidencia fue concomitante, es decir los casos de incidencia se incluyeron en el análisis sólo después de haber administrado la segunda dosis el 18 de septiembre de 1987. Durante este período, tres casos se produjeron entre los niños que recibieron una dosis de la vacuna y ninguno entre los niños no vacunados. El único caso entre los niños no vacunados en este estudio fue el 26 de agosto de 1987.

Efecto de la vacuna después del primer año
Sólo otros dos ensayos evaluaron el efecto de la vacuna después del primer año y los mismos se realizaron ante la ausencia de meningitis meningocócica epidémica (Wahdan 1973; Wahdan 1977).

Los datos combinados de estos ensayos mostraron que la vacuna era protectora en el segundo año posterior a la vacunación (OR 0,43; IC del 95%: 0,07 a 1,88; p = 0,23) pero no fue estadísticamente significativa. Además, la validez de la combinación de estos resultados puede cuestionarse debido a que el segundo ensayo (Wahdan 1977) utilizó la vacuna con un valor Kd más alto, es decir menos inmunogénica que la vacuna que se utilizó en el primer ensayo (Kd de 0,39 en comparación con 0,27) (Wahdan 1977; WHO 1976).

Aunque la vacuna fue protectora en el tercer año posterior a la vacunación, el resultado una vez más no fue estadísticamente significativo (OR 0; IC del 95%: 0 a 2,41; p = 0,25).

Dosis de la vacuna
En el ensayo de niños finlandeses, los niños de tres a seis meses de vida recibieron una dosis de la vacuna de 12,5 ug y los niños mayores recibieron 25 ug a 30 ug (Peltola 1977). Todos los otros ensayos administraron una dosis de 50 ug a los niños y adultos.


DISCUSIÓN

La calidad metodológica de los ensayos y la falta relativa de información en los informes publicados, cuando comparados con las recomendaciones de la declaración CONSORT para publicar ensayos controlados aleatorios, (Begg 1996) posiblemente puedan hacer que los ensayos no resulten válidos para esta revisión. Sin embargo, los ocho ensayos aleatorios revelaron resultados consistentes y se realizaron en contextos muy diferentes, con enfermedad endémica y epidémica, en países desarrollados y en desarrollo. Además, los dos ensayos nigerianos (Greenwood 1978; Greenwood 1980) se diseñaron para controlar el nivel de exposición a la infección en las viviendas y los pueblos vacunados y no vacunados. Por lo tanto, los revisores consideraron que era poco probable que los resultados estuvieran sesgados sistemáticamente hacia el efecto protector alto de la vacuna. Además, el nivel alto de protección se repitió en al menos 15 estudios no aleatorios. Dos de estos estudios se incluyeron en esta revisión. (Lennon 1992; Peltola 1977) y otros 13 se enumeraron en la "Tabla de los estudios excluidos". El último grupo se excluyó debido a que no abordaron los objetivos específicos para esta revisión.

Los ensayos aleatorios tuvieron un diseño de estudio "global" ya que mientras que algunos restringieron los participantes según el grupo etario otros criterios de exclusión no se aplicaron. El efecto de la vacuna no difirió notablemente entre los estudios, incluidos aquellos con vacunados voluntarios (Makela 1975) y con participantes voluntarios (Erwa 1973; Peltola 1977). Por lo tanto, los ensayos tenían una amplia generalizabilidad entre las diversas poblaciones. Sin embargo, los ensayos carecían de especificidad debido a que no estaban diseñados para abordar los objetivos específicos para esta revisión, es decir si hubo un efecto diferencial entre los estratos de edad en los niños menores de cinco años, si una dosis de refuerzo después de la vacunación primaria en los niños menores de dos años mejoró la protección o la duración de la protección en los niños y adultos.

La metodología del estudio de casos y controles en Burkina Faso presentó un alto riesgo de sesgo y por lo tanto no se incluyó en la revisión. El motivo de preocupación principal del estudio de cohorte histórico en Nueva Zelanda, fue que los resultados no se ajustaron para los factores de confusión potenciales y una limitación adicional fue la ausencia de poder estadístico para identificar un efecto protector después de una o dos dosis de la vacuna en los niños menores de dos años.

Duración de la protección
Las pruebas favorecen un efecto protector alto para el primer año posterior a la vacunación en todos los participantes mayores de cinco años. Aunque dos ensayos sugirieron un efecto protector en el segundo y tercer año posteriores a la vacunación, los resultados no fueron estadísticamente significativos (Wahdan 1973; Wahdan 1977)

Efecto de la vacuna específico de la edad en niños
La base racional para un análisis de subgrupos en los niños menores de cinco años se basó en las pruebas de dos observaciones que sugirieron un efecto diferencial con el aumento de la edad. En primer lugar, los niveles de anticuerpos que se producen naturalmente contra los meningococos aumentan progresivamente durante los 12 primeros años de vida y este hecho se asocia con una reducción correspondiente de la incidencia de la enfermedad meningocócica con el aumento de la edad (Goldschneider 1969). En segundo lugar, la respuesta de anticuerpos a la vacuna de polisacárido aumentó con la edad en un estudio (Makela 1977) y, en otro aumentó linealmente con el logaritmo de edad entre siete meses y 21 años (Gold 1979).

En el estudio finlandés, la vacuna fue protectora en los niños de tres meses a cinco años de edad (Peltola 1977). Sin embargo, el estudio carecía de poder estadístico para detectar un efecto significativo en los niños de tres a 17 meses. La vacuna fue protectora en los niños sudaneses (Erwa 1973) pero el ensayo probablemente también carecía de poder estadístico para detectar un efecto estadísticamente significativo en los niños de uno a cinco años.

Efecto de la dosis de refuerzo de la vacuna en niños pequeños
El efecto de una dosis de refuerzo en los niños se evaluó en sólo un ensayo; la misma se administró tres meses después de la primera dosis de la vacuna a niños de tres a 17 meses de vida. No se produjeron casos en el grupo con refuerzo o el grupo sin refuerzo y el ensayo careció de poder estadístico para identificar un efecto estadísticamente significativo de la dosis de refuerzo.

Ensayos de inmunogenicidad
Los datos de los estudios de inmunogenicidad estuvieron fuera del alcance de esta revisión pero pueden proporcionar pruebas alternativas para responder a los objetivos específicos de esta revisión. Por ejemplo, el ensayo de niños finlandeses detectó niveles más altos de anticuerpos contra los meningococos en los niños de tres a 17 meses cuando se les administró una dosis de refuerzo tres meses después de la vacunación primaria (Peltola 1977), lo que sugiere que este hecho puede mejorar la protección clínica contra la meningitis. Otros estudios mostraron una disminución progresiva en los niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna con el transcurso del tiempo, en los niños y adultos (Mohammed 1984b; Zangwill 1994).

Generalisability
Los resultados consistentes en todos los estudios en los niños mayores de cinco años de edad y en los adultos para el primer año posterior a la vacunación son generalizables a otras poblaciones. Una inquietud importante para generalizar los resultados del ensayo sudanés (Erwa 1973) y los ensayos de niños finlandeses (Peltola 1977) fue que los participantes se ofrecieron voluntariamente para el ensayo. Sin embargo, los resultados de estos dos estudios fueron similares a los resultados de otros estudios en los cuales los participantes se seleccionaron al azar.

No está claro si los efectos en los niños finlandeses menores de seis años de edad (Peltola 1977) pueden generalizarse a los niños en los países en desarrollo debido a que el último grupo puede ser más susceptible a enfermedades infecciosas, estar más expuesto a dosis más altas de la infección durante las epidemias y también pueden diferir en su respuesta inmunitaria a la vacuna (Greenwood 1981a; Williamson 1978).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La vacuna de polisacárido del serogrupo A es altamente protectora contra la meningitis por meningococo del serogrupo A en los niños mayores de cinco años de edad y los adultos durante el primer año posterior de la vacunación. Aunque también es protectora durante el segundo y tercer año posteriores a la vacunación no pudo determinarse el nivel de eficacia de la vacuna. En consecuencia, el intervalo de tiempo después del cual debe considerarse la revacunación para controlar los brotes prolongados o prevenir la enfermedad en las áreas propensas a epidemias no puede determinarse a partir de esta revisión de estudios epidemiológicos.

La vacuna fue altamente protectora en los niños de tres meses a cinco años de edad en Finlandia. Debido al número relativamente pequeño de niños en el ensayo, la eficacia de la vacuna no pudo determinarse en los estratos de edad dentro de este grupo etario; Tampoco pudo determinarse el efecto de una única dosis en comparación con dos dosis de la vacuna en los niños de tres a 17 meses.

La vacuna fue protectora en los niños de uno a cinco años en los países en desarrollo (Nigeria y Sudán) pero no se pudo determinar la eficacia específica de la edad en los estratos entre uno y cinco años de edad.

La vacuna fue efectiva en una dosis de 25 ug a 30 ug entre los niños finlandeses menores de seis años pero el efecto de esta dosis inferior no se informó en los ensayos en los países en desarrollo.

No hay pruebas suficientes a partir de estos ensayos para determinar:

  • el nivel de eficacia y la duración de la protección en los estratos de edad en los niños menores de cinco años;
  • el valor de las dosis de refuerzo en los niños menores de dos años de edad; y
  • la duración de la protección después del año posterior a la vacunación en los niños mayores de cinco años de edad y los adultos.

Implicaciones para la investigación

En base a la eficacia de la vacuna en los niños y la gravedad de la enfermedad sería poco ético realizar ensayos controlados aleatorios para determinar la eficacia de la vacuna específica de la edad y la duración de la protección en los niños menores de cinco años de edad. Es posible que los niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna tengan correlación con el nivel de protección clínica en los niños menores de cinco años de edad pero este hecho tiene que evaluarse en una revisión sistemática de los estudios de inmunogenicidad. Dicha revisión puede informar las decisiones sobre la necesidad de dosis de refuerzo en los niños menores de dos años de edad y la necesidad de revacunar a niños y adultos durante epidemias prolongadas o de prevenir las epidemias.

También es posible que los estudios de casos y controles durante epidemias grandes en las cuales muchos niños pueden no haberse vacunado ayuden a abordar la incertidumbre de la protección de la vacuna específica de la edad. Sin embargo, tales oportunidades son poco probables debido a que los esfuerzos se han fortalecido para iniciar programas de vacunación con niveles muy altos de cobertura ante los signos más tempranos de un brote (Miller 1999). Las prioridades actuales para la investigación se centran justificadamente en lograr niveles altos de captación de la vacuna una vez que se informa un valor umbral determinado de la incidencia (Kaninda 2000; Lewis 2001; Moore 1992) y para evaluar la vacuna conjugada meningocócica del serogrupo A con una mejor inmunogenicidad en los niños pequeños (Ahmad 2003; Joseph 2003; Leach 1997; Twumasi 1995). Estas prioridades considerarían innecesaria la investigación adicional sobre la vacuna de polisacárido que tampoco considera simultáneamente el efecto de las vacunas conjugadas.


AGRADECIMIENTOS

La Dra. Christine Phillips proporcionó sugerencias inestimables para mejorar la calidad de esta revisión. La Dra. Carmen Audera tradujo muy gentilmente los dos ensayos que se publicaron en francés. La Dra. Keith Dear asesoró en la aplicación de los métodos exactos para la combinación de datos de los estudios incluidos. El Dr. Tom Jefferson colaboró en la actualización de esta revisión en 2004.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


NOTAS

El Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infections Group) agradece a Pauline March, Valerie Elder, Ross Pollard y Malcolm Whyte que leyeran esta revisión e hicieran comentarios sobre la misma.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBlakebrough 1983 
MethodsRandom 1 in 3 students vaccinated, and others constituted controls. Follow up for 4 months after vaccination. 
Participants11 - 20 year old students at a government school.
Unexpected epidemic in Nigeria, attack rate in locality not stated. Initial objective of trial had been to assess impact of vaccine on meningococcal carriage. 
InterventionsCombined meningococcal AC vaccine, prepared by Institut Merieux, dose: 50ug.
Control: nil given. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci based on: 1) CSF culture, 2) meningococcal antigen detected by latex or countercurrent immuno-electrophoresis, or 3) rise in antibody of 2 doubling dilutions, acute and 2 weeks convalescent. 
Notes 
Allocation concealment
StudyErwa 1973 
MethodsSystematically randomised intervention controlled trial among volunteer participants. Alternate person attending vaccination centre given vaccine or placebo, double blinded at least at time of vaccination. Follow-up during 16 weeks of epidemic activity. 
ParticipantsResidents aged one year and above in three crowded residential areas.
Epidemic disease in Sudan, attack rate of 540/100000 over 16 weeks. 
InterventionsMeningococcal vaccine, Kd value 0.39 when prepared, 0.46 when retrieved from the field, prepared by Institut Merieux, dose: 50 ug.
Control: tetanus toxoid 0.5 ml. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci based on: slide agglutination test, and in "some cases", on counter current - immuno electrophoresis for serogroup A antigen in CSF. Seven of the 10 cases were confirmed to be caused by serogroup A meningococci. In this review, the remaining three clinically diagnosed were also assumed to be caused by serogroup A. 
Notes 
Allocation concealment
StudyGreenwood 1978 
MethodsSystematically, cluster randomised intervention-controlled trial. Follow-up for 3 months after vaccination. 
ParticipantsHousehold members of cases admitted to hospital. 
InterventionsCombined meningococcal AC vaccine, 50ug, prepared by Institut Merieux.
Control: tetanus toxoid 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococcal disease based on:
(a) CSF or blood culture or (b) meningococcal antigen in serum or CSF, by counter-current immuno-electrophoresis or latex or (c) suggestive clinical features and initial serum haemagglutinating antibody titre of 1/32 or greater. 
Notes 
Allocation concealment
StudyGreenwood 1980 
MethodsControlled trial where residents of some villages with 2 or more cases were vaccinated while residents in other villages with two or more cases were not vaccinated. Follow-up for 3 months after vaccination. 
ParticipantsResidents of villages with 2 or more cases. Attack rate during epidemic was 345/100,000 
InterventionsCombined meningococcal AC vaccine, 50ug, prepared by Merrell.
Control: no placebo or other intervention 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococcal disease was based on:
(a) CSF culture or (b) detection of Meningococcal antigen in CSF or serum by latex or Countercurrent immunoelectrophoresis or (c) antibody measured by haemagglutination titre at least 2 log2 dilutions higher in convalescent than in acute phase serum samples. 
Notes 
Allocation concealment
StudyLennon 1992 
MethodsHistorical cohort study 
ParticipantsResidents of greater Auckland, aged 13 years or less at time of vaccination in May 1989. Included all cases between May and December 1989.
September 1987. 
InterventionsMonovalent serogroup A vaccine (0.5 ml) manufactured by Connaught, given to children aged three months to 13 years between 26 May and 3 July 1987. Booster dose given to three to 24 month age group between 14 to 18 September 1987. Mop up campaign between June and December 1988, but did not specify number vaccinated. Vaccine uptake for one dose was 90% of eligible population (130,140/144,598). a) uptake of first dose in children aged three to 23 months was 89.3% (17,835/19,977), and for second dose 26% (5,155/19,977); (b) uptake in two to four year old children was not specified (c) uptake in school children aged five to 13 years was 97.3%. Vaccination status was determined from consent forms and/or child health nurse records 
OutcomesSerogroup A N. meningitidis in blood or CSF. Latex test not available consistently (no cases were diagnosed in this way). 
Notes 
Allocation concealment
StudyMakela 1975 
MethodsControlled trial where only consenting recruits were given meningococcal vaccine, and other recruits constituted the control group. Follow-up for mean of 9 months. 
ParticipantsNew army recruits.
Epidemic disease in Finnish army recruits, pre-trial incidence among recruits of 14/7865 (238/100,000). 
InterventionsMeningococcal vaccine, Kd value 0.41, prepared by Merck, Sharp and Dohme, dose: 50ug.
Control: nil given. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci. Of the 33 cases with meningitis, 11 cases among controls and one among the vaccinated group were confirmed to be caused by serogroup A meningococci. (These numbers were cited in table III of the publication and in the second paragraph of the 'Results' section under 'Meningococcal disease'. They contrasted with the number cited in the first paragraph under 'Meningococcal disease' and in the 'Summary' as a total of 8 cases with serogroup A meningococci among controls. The remaining 21 cases had purulent meningitis attributed to antibiotic treatment before cerebro-spinal fluid (CSF) was collected, and only two of these cases with purulent meningitis had been vaccinated 
Notes 
Allocation concealment
StudyPeltola 1977 
MethodsSystematically randomised intervention-controlled trial among volunteers, alternate child given vaccine or placebo. Double blinded at least at time of vaccination. Follow up for 12 months. 
ParticipantsChildren aged 3 months to 5 years, volunteered by parents.
Epidemic disease in Finland, overall incidence up to 22/100,000, and in children under 6 years, 61/100,000. 
InterventionsMeningococcal vaccine, Kd value 0.41, prepared by Merck, Sharp and Dohme, initial dose: 50 ug, but reduced after the first few days to 25-30ug because of adverse reactions; 12.5 ug to children under 6 months.
Control: Haemophilus influenzae type b vaccine 12.7 ug. Children aged 3 to 17 months in vaccinated and placebo arms were given boosters of respective vaccine. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci based on CSF and blood cultures, latex agglutination or RIA for antigen in CSF, and/or acute and convalescent sera to radio-immunologic determination of A and C antibodies. 
Notes 
Allocation concealment
StudyReingold 1985 
MethodsSequential case control study where the studies were conducted over three discrete study periods between 1982 and 1984. 
ParticipantsCases were aged one to 16 years at time of vaccination and were admitted to one local hospital during three periods: (1) March to April 1982; (2) February to May 1983 and (3) February to March 1994. Three community controls were matched for neighbourhood, age, sex, and month and year the case became ill. Estimates of vaccine effectiveness were adjusted for the following potential confounders: vaccination in 1981, vaccination in 1983, school attendance, age at time of vaccination, number of individuals sleeping in the same room, in-migration after the 1981 vaccination campaign. 
InterventionsBivalent A/C vaccine to about 103,000 children aged three months to 16 years in March-April 1981, with an emphasis for high coverage among school attending children. In December 1983, 25,000 doses were given mainly to children not vaccinated in 1981. Vaccine manufacturer not stated.
Vaccine uptake in children aged three months to six years was 45% of 55,000; in seven to 12 year old children (a) in schools: 98% of 26,500; (b) not in schools: 55% of 21,500; nearly all high school and university students were vaccinated.
Vaccination was status classified as (a) card-confirmed on basis of vaccination card with name, date, type of vaccine; (b) other-confirmed on basis of history of vaccination plus other documentation e.g. school record of attendance at time of school vaccination; (c) unconfirmed on basis of history of vaccination without documentation 
OutcomesSerogroup A N. meningitidis in CSF or Turbid CSF with negative culture, but latex positive for serogroup A 
Notes 
Allocation concealment
StudyWahdan 1973 
MethodsSystematically, cluster randomised intervention-controlled trial. Children in alternate class in each school received vaccine or placebo; double blinded at least at time of vaccination. Follow-up for 6 months, and data for the next 2.5 years reported in Wahdan 1977. 
ParticipantsSchool children aged 6 to 15 years in 3 cities.
Endemic disease in Egypt, annual incidence between 6 and 13/100,000. 
InterventionsMeningococcal vaccine, Kd value 0.27, prepared by Institut Merieux, dose: 50ug.
Control: tetanus toxoid 0.5 ml. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci based on: 1) CSF culture or 2) antigen in CSF detected by immuno- osmophoresis (IOP) or 3) serum precipitating antibody detected by IOP in convalescent cases. 
Notes 
Allocation concealment
StudyWahdan 1977 
MethodsSystematically, cluster randomised intervention-controlled trial. Children in alternate class in each school received vaccine or placebo; double blinded at least at time of vaccination. Follow-up for 2 years. 
ParticipantsSchool children aged 6 to 15 years in Alexandria.
Endemic disease in Egypt, annual incidence up to 10.2/100,000. 
InterventionsMeningococcal vaccine, Kd value 0.39, prepared by Institut Merieux, dose: 50ug.
Control: tetanus toxoid 0.5 ml. 
OutcomesLaboratory confirmation of serogroup A meningococci based on: 1) CSF culture; or 2) antigen in CSF by immuno-osmophoresis; or 3) serum precipitating antibodies measured by haemagglutinating method. 
Notes 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Binkin 1982 This historical cohort study assessed the overall protective effect of the vaccination program but did not address any of the objectives of the review of non-randomised studies 
Bosmans 1980 This ecological study compared the number of cases before and after the vaccination program, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Cochi 1987 This ecological study compared the number of cases before and after the vaccination program, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Counts 1984 This study assessed overall effect of the vaccination program, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Ettori 1977 This controlled trial in Upper Volta (Burkina Faso) was excluded as it was rated to be at high risk of bias. The vaccine was given to a convenience sample of village residents available at the time of the vaccination campaign, and residents not receiving the vaccine constituted the controls. Case finding was through written notifications from health centres in the study area, but the completeness and accuracy of the data were not validated. The outcome was assessed on the basis of the gram stain of the CSF for the initial 8 months, and a clinical diagnosis alone was accepted for the remaining 20 months of the trial. 43 of the 25,700 controls, but none of the 17300 vaccinated subjects developed disease. 
Greenwood 1986 This study applied the screening method to assess vaccine effectiveness; this method requires values for the proportion of cases vaccinated and the overall proportion of the population vaccinated). The study did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Jamba 1979 This study compared attack rates between vaccinated and unvaccinated children to assess the overall effect of the vaccination program, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Lengeler 1995 This study aimed to assess the level of protection conferred by vaccination two years before a large outbreak of meningitis. However, the authors conceded that the vaccination status of the cases could not be validated. 
Lowe 1978 This randomised controlled trial concluded that attack rates among the 3719 participants was too low for any meaningful analysis on vaccine efficacy; only the seroconversion results after vaccination were reported. The numbers of participants with meningococcal disease in the intervention and control arms were not included in the study results. 
Mohammed 1981 This study assessed only the decline in the number of cases after the vaccination program, and did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Mohammed 1984a This study assessed the decline in the number of cases in the course of the vaccination program conducted over a four year period, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Pinner 1992 This case control study assessed overall vaccine effectiveness, but did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Salih 1990 This study described the epidemiology of the outbreak and the extent of clinical complications and case fatality, and the vaccination program. It did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Saliou 1978 This controlled trial over a 3-year period in Upper Volta (Burkina Faso) and Mali was excluded as it was rated to be at high risk of bias. Study participants were selected by the chiefs of each of the 85 study villages, and the individuals were then randomised into vaccinated and control groups (controls were given tetanus antitoxin) . Case finding was through written notifications from health centres in the study area, but the completeness and accuracy of the data were not validated. The outcome was assessed on the basis of the gram stain of the CSF, but data were not provided on the number of cases with a clinically compatible illness. 28 of the 172,000 controls, but none of the 37, 379 vaccinated subjects developed disease. 
Sanborn 1972 This controlled trial in Nigeria showed no protective effect of the vaccine, but the vaccine had been stored at high ambient temperatures (up to 35 to 40 degrees Celsius) known to inactivate it (WHO 1976). This inactivation was reflected by the rise in the Kd value (kilo-daltons) of the vaccine from 0.27 at the time it was prepared, to 0.60 when retrieved from the field (WHO 1976). The Kd value indicates the molecular weight of the main polysaccharide component of the vaccine, and is closely related to its immunogenicity; the lower the Kd value, the more immunogenic the vaccine (Gotschlich 1972; WHO 1976). 
Spiegel 1993 This study that assessed the decline in number of cases after a mass vaccination campaign; it did not address any of the objectives of this review of non-randomised studies. 
Varaine 1997 This study evaluated the impact of vaccination in three outbreaks in West Africa with the assumption that the vaccine effectiveness would have been 85%. It did not address any of the objectives of this review of non-experimental studies. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Summary of analysis using the Exact method
TrialVaccine n/NControl n/NOR (Exact 95% CI)**Test of homogeneity*Test that OR = 1 *
YEAR 1      
(1) VOLUNTEER VACINEES      
Makela 1975 1 / 16,458 11 / 20,748 0.12 (0, 0.79)  0.02 
      
(2) VOLUNTEER PARTICIPANTS      
Peltola 1977 0 / 49,295 6 / 48,977 0 (0, 0.84)  0.03 
Erwa 1976 0 / 10,891 10 / 10,749 0 (0, 0.44)  0.002 
Summary effect of 2 trials 0 / 60,186 16 / 59,726 0 (0, 0.26) 1.00 <0.0001 
      
(3) OTHER PARTICIPANTS      
Blakebrough 1983 1 / 438 5 / 874 0.40 (0, 3.57)  0.70 
Greenwood 1980 0 / 8,600 38 / 11,000 0 (0, 0.13)  <0.0001 
Greenwood 1978 1 / 520 9 / 523 0.11 (0.01, 0.87)  0.02 
Wahdan 1973 0 / 62,295 8 / 62,054 0 (0, 0.58)  0.007 
Wahdan 1977 1 / 88,263 9 / 88,383 0.11 (0, 0.80)  0.02 
Summary effect of 5 trials 3 / 160,116 69/ 162,834 0.05 (0.01, 0.16) 0.06 <0.0001 
      
Summary effect of 8 trials 4 / 236,760 96 / 243,308 0.05 (0.01, 0.13) 0.09 <0.0001 
Summary effect from strata (2) and (3) 3 / 220,302 85 / 222,560 0.04 (0.01, 0.12) 0.07 <0.0001 
YEAR 2      
Wahdan 1973 0 / 62,295 4 / 62, 054 0 (0, 1.51)  0.12 
Wahdan 1977 3 / 88,263 3 / 88,383 1 (0.13, 7.48)  1.00 
Summary effect from 2 trials 3 / 150,558 7 / 150,437 0.43 (0.07,1.88) 0.2 0.34 
      
(C) YEAR 3      
Wahdan 1973 0 / 62,295 3 / 62, 054 0 (0, 2.41)  0.25 
      
* Fisher Exact method, 2 tailed p      
** Fisher Exact 95% CI      
      

Table 02 Results of multivariate analysis of vaccine effectiveness model (Reingold 1985)
Year and age groupV. effectiveness (%)90% CI (%)p 1 tailed
1982 (not stratified by age) 87 52, 96 0.005 
1983    
1-3 year olds 52 -107, 89 0.21 
4-16 year olds 74 42, 88 0.003 
1984    
1-3 year olds -102, 58 0.43 
4-16 year olds 67 40, 82 0.001 
1984 (vaccine given in late 1983) 96 75, 100 0.002 
    

Table 03 Sensitivity analysis of vaccine effect in the Sudanese and the Finnish trials
Assumptions ##Expected no of casesOR, Upper 95% CI #P-value, two-sided #Comment
A. Children aged 1-5 years
in the Sudanese trial 
    
1. Same proportion as incidence of
10/10749 among controls 
2/2,346 5.46 0.51 This is a possible scenario ** 
2. 6 of the 10 cases 6/2,346 0.87 0.03 Unlikely scenario as less than half the cases
expected to be below 5 years (Peltola 1982) 
3. 5 of the 10 cases 5/2,346 1.12 0.07 Less than 6 cases is the most likely
scenario ** 
B. Children aged 3-17 months
in the Finnish trial 
    
1. All 6 cases 6/11,446 0.90 0.04 Authors were likely to report if
all the cases were below 2 years 
2. 5 of 6 cases 5/11,446 1.16 0.07 Less than 6 cases is the most likely
scenario ** 
# Exact method     
## Incidence of meningitis among controls     
* None of the vaccinated children developed
disease in either trial, and the point estimate
and lower limit of the 95% CI of the OR was
therefore zero. 
    
** The trial lacks the power to identify a
statistically significant vaccine effect. 
    
     

Table 04 Vaccine effectiveness in children under 2 years old (Lennon 1992)
Comparison SubgroupsAR $ in vaccinatedAR$ in comparison gpRelative riskVE *VE,* 95% CIP-value #
1. One dose of vaccine compared with no vaccine
for three months after vaccination 
4/17835 1/2141 0.48 52% (-2365%, 95%) 0.87 
2. One or two doses compared with no vaccine
for the entire study period 
7/17835 1/2141 0.84 16% (-3787%, 89%) 1.00 
3. Two doses compared with one dose of vaccine 0/5155 3/12680 100% (-595%, 100%) 0.72 
       
$ Attack rate       
* Vaccine effectiveness       
# Exact method       


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Vacuna versus control
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Meningitis meningocócica11905412Odds-ratio de Peto con IC del 95% 0.20 [0.13, 0.28]


CARÁTULA
Titulo

Vacunas de polisacárido para la prevención de la meningitis por meningococo del serogrupo A

Autor(es)

Patel M, Lee CK

Contribución de los autores

MP completó todos los aspectos de la revisión de los ensayos aleatorios e identificó los estudios no aleatorios.
MP y CKL evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los estudios no aleatorios.
MP compiló la primera versión de esta revisión y actualizó la revisión en junio de 2004.

Número de protocolo publicado inicialmente1998/2
Número de revisión publicada inicialmente2000/1
Fecha de la modificación más reciente10 noviembre 2004
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente08 noviembre 2004
Cambios más recientes En esta actualización de 2004, la revisión se editó completamente para acortarla y simplificar los mensajes clave pero sin cambiar la interpretación o las conclusiones. En base a las pruebas disponibles de la efectividad de los ensayos controlados realizados desde hace más de dos décadas, sería poco ético realizar ensayos controlados aleatorios para determinar los niveles específicos de la edad acerca de la eficacia de la vacuna en grupos etarios menores de cinco años. Los estudios de casos y controles en el contexto de epidemias grandes que pueden producir un tamaño de la muestra adecuado que permite el análisis de subgrupos podrían ayudar a abordar las cuestiones sobre la protección específica de la edad y la duración de la protección de la vacuna. Sin embargo es poco probable que dichas oportunidades se produzcan debido a que los esfuerzos aumentan para iniciar programas de vacunación ante los signos más tempranos de un brote (Kaninda 2000; Lewis 2001; Miller 1999). Las prioridades actuales para la investigación se centran justificadamente en lograr niveles altos de captación de la vacuna una vez que se informa un valor umbral determinado de la incidencia de la enfermedad. Además, el advenimiento de la vacuna meningocócica conjugada del serogrupo A con mejor inmunogenicidad en los niños muy pequeños (Ahmad 2003; Joseph 2003; Leach 1997; Twumasi 1995) parece hacer que la investigación nueva sobre la vacuna de polisacárido que tampoco considera las vacunas conjugadas resulte innecesaria.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados08 noviembre 2004
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos01 enero 2000
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores28 junio 2004
Dirección de contacto
Dr Mahomed Patel
Fellow
National Centre for Epidemiology and Population Health
Australian National University
C/R Eggleston and Mills Roads
Canberra
2600
ACT
AUSTRALIA
tel: +61 2 6249 5619
Mahomed.Patel@anu.edu.au
fax: +61 2 6249 0740
Número de la Cochrane LibraryCD001093
Grupo editorialCochrane Acute Respiratory Infections Group
Código del grupo editorialHM-ARI


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Glaxo sponsored educational support grant from the Australasian Cochrane Centre AUSTRALIA
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Meningitis, Meningococcal [immunology] [prevention & control]; Meningococcal Vaccines [therapeutic use]; Neisseria meningitidis [classification] [immunology]; Neisseria meningitidis, Serogroup A [immunology]; Polysaccharides; Prospective Studies; Randomized Controlled Trials; Vaccines, Conjugate [therapeutic use] [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.