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Intervenciones para las varicosidades y el edema de la pierna en el embarazo Bamigboye AA, Smyth R Fecha de la modificación significativa más reciente: 08 de noviembre de 2006

No hay pruebas suficientes sobre los tratamientos para las varicosidades y el edema de la pierna en el embarazo

Las venas varicosas, a veces llamadas varicosidades, aparecen cuando se debilita una válvula en las paredes del vaso sanguíneo y se estanca la sangre. Lo anterior conduce a su vez a problemas con la circulación en las venas y a edema o tumefacción. Luego la vena se distiende y sus paredes se dilatan y se debilitan, lo que permite que la vena se inflame como un globo pequeño próximo a la superficie de la piel. Las venas de las piernas se afectan con más frecuencia ya que trabajan contra la gravedad, pero también se pueden afectar la vulva (abertura vaginal) o el recto, lo que provoca las hemorroides. El embarazo parece aumentar el riesgo de varicosidades, las que provocan dolor considerable, calambres nocturnos, adormecimiento, cosquilleo, las piernas se pueden sentir pesadas, dolorosas y con mal aspecto. Generalmente los tratamientos para las varicosidades se dividen en tres grupos principales: cirugía, tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. La revisión identificó tres ensayos que incluyeron 159 mujeres. Aunque el fármaco rutósido pareció ser efectivo para reducir los síntomas, el estudio fue demasiado pequeño para poder establecer una conclusión confiable. De igual manera, con las medias compresivas y la reflexología no hubo datos suficientes para poder evaluar los beneficios y los daños, pero parecen alentadoras. Se necesitan más estudios.

Las venas del cuerpo son las responsables de asegurar el retorno de la sangre al corazón. Para ayudar a este proceso las venas están diseñadas con una serie de válvulas que se cierran entre los latidos para evitar que la sangre fluya hacia atrás. Una vena varicosa, a veces llamada varicosidad, aparece cuando una válvula se debilita, hace más presión en las otras válvulas y provoca que la sangre se estanque. La vena luego se distiende, sus paredes se dilatan y se debilita como un elástico vencido, lo que permite que la vena se inflame en esa región como un globo en miniatura próximo a la superficie de la piel. Las venas de las piernas son las afectadas con más frecuencia ya que trabajan contra la gravedad, pero se pueden afectar las de la vulva (abertura vaginal) o el recto, lo que provoca las hemorroides.

Las varicosidades se observan con más frecuencia en Norteamérica y Europa occidental. Los problemas venosos son menos frecuentes en la cuenca mediterránea, América del Sur y la India e incluso menos frecuentes aún en el Lejano Oriente y África (Carr 2006). Son más frecuentes en las mujeres comparadas con los hombres (Criquiui 2003). Se supone que el embarazo es un factor importante que contribuye con el aumento de la incidencia de varicosidades en las mujeres (Stansby 2000); varicosidades que afectan a cerca del 40% de las mujeres embarazadas (Rabhi 2000). Las pruebas indican que las mujeres que tuvieron hijos (habían tenido un embarazo anterior) tienen una mayor incidencia de varicosidades comparadas con las mujeres nulíparas (ningún embarazo anterior), y que las mujeres multíparas (más de un embarazo anterior) tienen un riesgo más alto (Beebe-Dimmer 2005). En el 70% al 80% de las mujeres que desarrollan problemas con varicosidades durante el embarazo, los síntomas aparecen durante el primer trimestre (primeros tres meses de embarazo), con frecuencia en las dos a tres semanas después que una mujer se embaraza (Carr 2006)).

Durante el embarazo el aumento del volumen sanguíneo hace que las venas estén bajo mayor presión. Además, un aumento de la hormona progesterona relaja las paredes musculares de los vasos sanguíneos. Lo anterior hace aún más difícil que las venas muevan la sangre que retorna al corazón desde la parte inferior del cuerpo. El aumento en el peso del útero (matriz) en crecimiento hace presión sobre las venas pelvianas y sobre la vena cava inferior (una vena grande en el lado derecho del cuerpo que recibe sangre de los miembros inferiores y de la mayor parte de los órganos pélvicos y abdominales y la retorna al corazón). Este hecho aumenta la presión sanguínea en las venas de la pierna, por lo que influye en el desarrollo de las varicosidades. Cuando el feto crece y el útero se agranda, las venas se tornan aún más prominentes. Además, en las venas safenas (venas de la pierna) hay receptores de estrógeno y progesterona y, aunque su función no se conoce, se piensa que pueden provocar dilatación venosa e insuficiencia valvular en el embarazo (Mashiah 1999)).

Este mismo proceso puede provocar a su vez insuficiencia venosa y edema de la pierna (exceso de líquido acumulado en los tejidos que provoca tumefacción). La desaceleración de la circulación provoca que la sangre se acumule en las piernas, lo que hace que el líquido de las venas pase a los tejidos de los pies y los tobillos. El edema de la pierna puede afectar hasta el 80% de las mujeres embarazadas y no se debe considerar un signo de hipertensión inducida por el embarazo o preeclampsia (Enkin 2000)).

El síntoma más frecuente de las varicosidades y el edema es el dolor significativo experimentado, así como los calambres nocturnos, el adormecimiento, el cosquilleo, las piernas se pueden sentir pesadas, dolorosas y posiblemente ser desagradables a la vista. La piel alrededor de la varicosidad también puede picar, latir, o percibirse una sensación de ardor. Los síntomas tienden a empeorar después de largos períodos de pie y con cada embarazo sucesivo. Para algunas mujeres, sin embargo, las varicosidades o el edema pueden causar poca o ninguna molestia.

Aunque poco probables, hay complicaciones potenciales asociadas con las varicosidades y el edema resultante. Las posibilidades incluyen trombo venoso (coágulo sanguíneo pequeño en la vena), tromboflebitis (inflamación de la vena), hemorragia de la varicosidad, trombosis venosa profunda (coágulos sanguíneos en las venas profundas, generalmente de las piernas) y embolismo pulmonar (bloqueo de un vaso sanguíneo por un coágulo sanguíneo que ha viajado a los pulmones a través de la sangre) (Rabhi 2000). Con frecuencia las varicosidades mejoran a los tres o cuatro meses después del parto y el edema tiende a disminuir poco después del nacimiento. Con la insuficiencia venosa crónica pueden ocurrir problemas entre los que se incluyen el eccema varicoso (coloración marrón o púrpura de la piel) y las úlceras venosas (una herida leve que no logra sanar y provoca una úlcera) (Feied 2004)).

El tratamiento de las varicosidades generalmente se divide en tres grupos principales: tratamiento quirúrgico, farmacológico y no farmacológico. Los tratamientos del edema de la pierna comprenden principalmente la reducción de los síntomas en lugar de la curación y utiliza enfoques farmacológicos y no farmacológicos.

Cirugía
La cirugía incluye la extracción de la/s vena/s afectada/s. Hay muchas variaciones de la operación, según qué venas necesiten tratamiento. A la más frecuente se le llama ligar y exprimir. Bajo anestesia general o regional, la vena a tratar se liga (se amarra) en la parte superior de la pierna. Se pasa un alambre flexible a través de la vena afectada y se sujeta a un extremo. La vena se "exprime" al retirar el alambre. Aunque las venas eliminadas no pueden reaparecer, otras venas de la pierna se pueden tornar varicosas. Con frecuencia el procedimiento de exprimir las venas se retrasa hasta después del embarazo (Pernoll 1991)).

Tratamientos farmacológicos
La escleroterapia es un procedimiento utilizado para tratar las venas afectadas. Las venas se inyectan con fármacos esclerosantes líquidos (tipo detergente con propiedades tensoactivas), que hacen que se reduzcan de inmediato y luego se disuelven durante semanas mientras el cuerpo absorbe naturalmente la vena tratada. Debido a que la solución se inyecta directamente en la vena, se considera que se hace poco o ningún daño a la piel circundante. Es necesario utilizar una venda compresiva entre tres y seis semanas después del tratamiento. Con frecuencia se necesitan varias inyecciones.

Los flebotónicos son una clase de fármacos utilizados para tratar la insuficiencia venosa, conocidos como fármacos venoactivos. Su acción no está bien establecida; sin embargo, se asocian con un aumento del tono venoso y con la prevención del edema. Incluyen rutósidos, hidrosamina, diosmina, dobesilato cálcico, cromocarbo, centella asiática, flavodato disódico, extracto de la corteza del pino marítimo francés, extracto de semilla de uva y aminaftona.

El rutósido O-Beta-hidroxietil es un compuesto semisintético; el modo de acción probablemente se basa en un efecto directo sobre la pared capilar, así como sobre las funciones capilares (Lund 1970; Tschopp 1970)). Aunque los rutósidos pueden ayudar a las mujeres que presentan varicosidades con síntomas (calambres nocturnos, sensación de cansancio, parestesia), todavía no está claro si el fármaco es lo suficientemente seguro para utilizarse en el embarazo.

Tratamientos no farmacológicos

Medias compresivas
Las medias compresivas pueden aliviar la tumefacción y la sensación dolorosa de las piernas y evitar que se desarrollen otras varicosidades. Se utilizan durante el día y se retiran en la noche. Las medias compresivas graduadas son más ajustadas en el tobillo y se aflojan gradualmente más arriba en la pierna, lo que ayuda a estimular el retorno de la sangre al corazón.

Reposo
A las mujeres se les recomienda no mantenerse de pie durante períodos largos y descansar de esta posición mediante ejercicios o la elevación de los pies y las piernas. Cuando se hace reposo durante períodos más largos, a las mujeres se les recomienda reposar sobre su lado izquierdo (como la vena cava inferior esta en el derecho, el reposo del lado izquierdo la alivia del peso del útero, por lo que disminuye la presión sobre las venas en las piernas y los pies). También se recomienda la flexión suave del pie para extender los músculos de las pantorrillas.

Reflexología
La reflexología parte del concepto de que todos los órganos y glándulas del cuerpo tienen puntos reflejos correspondientes en los pies, las manos y los oídos. Tiene la posibilidad de proporcionar alivio del dolor y de los síntomas e inducir la relajación sin efectos secundarios perjudiciales. La reflexología se puede utilizar para afecciones específicas en los miembros inferiores y el edema generalizado, ya que mueve los líquidos de los compartimientos extravasculares sin afectar a los líquidos intravasculares (Mollart 2003)).

El tratamiento durante el embarazo, sin embargo, se concentra principalmente en el alivio de los síntomas. En la mayoría de las mujeres las varicosidades disminuyen espontáneamente durante los tres o cuatro meses después del parto. Es frecuente que cualquier tratamiento correctivo se difiera hasta después de este período.

Evaluar cualquier forma de intervención utilizada para aliviar los síntomas asociados con las varicosidades y el edema de la pierna en el embarazo.

Se hicieron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) mediante contacto con el Coordinador de Búsqueda de Ensayos (octubre 2006).

El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identificados mediante:
(1) búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL);
(2) búsquedas mensuales en MEDLINE;
(3) búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
(4) búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.

Los detalles sobre las estrategias de búsqueda en CENTRAL y MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente y los resúmenes de los congresos, así como la lista de revistas revisadas por medio del servicio de información actualizada, se pueden encontrar en la sección "Estrategias de búsqueda para la identificación de estudios", dentro de la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto.

A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas anteriormente, se les asigna un código (o códigos) dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca en el registro para cada revisión, utilizando estos códigos en lugar de palabras clave.

No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Selección de estudios
Se evaluaron para su inclusión todos los estudios potenciales identificados como resultado de la estrategia de búsqueda. En caso de necesidad cualquier desacuerdo se habría resuelto mediante discusión o consultado con una persona ajena.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
La validez de cada ensayo se evaluó mediante los criterios descritos en el Manual de la Colaboración Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2005)). Se describen los métodos usados para la generación de la secuencia de asignación al azar de cada ensayo.

(1) Sesgo de selección (ocultación del proceso y de la asignación al azar)
Cada ensayo recibió una puntuación de calidad, mediante los siguientes criterios:
(A) ocultación adecuada de la asignación: como la asignación al azar por teléfono, sobres opacos cerrados numerados de forma consecutiva;
(B) no está claro si la ocultación de la asignación fue adecuada: como una lista o tabla, sobres sellados, o cuando el estudio no informa el enfoque del ocultamiento;
(C) ocultación inadecuada de la asignación: como el uso de una lista abierta de tablas de números aleatorios, números del registro de casos, fechas de nacimiento o días de la semana.

(2) Sesgo de realización (cegamiento de participantes, investigadores y evaluadores de resultado)
Se evaluó el cegamiento según los siguientes criterios:
(A) cegamiento de las participantes (sí/no/incierto);
(B) cegamiento del cuidador (sí/no/incierto);
(C) cegamiento de la evaluación de resultado (sí/no/incierto).

(3) Sesgo de deserción (pérdida de las participantes, por ejemplo, retiros, abandonos, desviaciones del protocolo)
El cumplimiento del seguimiento se evaluó mediante los siguiente criterios:
(A) menos del 5% de pérdida de las participantes;
(B) entre 5% y 9,9% de pérdida de las participantes;
(C) entre 10% y 19,9% de pérdida de las participantes;
(D) más del 20% de pérdida de las participantes.

Extracción y administración de los datos
Ambos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los ensayos con respecto a la elegibilidad, la calidad metodológica y extrajeron todos los datos. Se utilizó el programa informático Review Manager (RevMan 2003) para ingresar por duplicado todos los datos.

Si la información con respecto a cualquiera de los aspectos anteriores hubiera sido poco clara, se habría intentado establecer contacto con los autores de los informes originales para obtener detalles adicionales.

Medidas del efecto del tratamiento
Se realizó un análisis estadístico mediante el programa informático Review Manager (RevMan 2003)). Cuando los ensayos fueron suficientemente similares se utilizó un metanálisis de efectos fijos para combinar los datos, en ausencia de heterogeneidad significativa.

Datos dicotómicos
Para los datos dicotómicos se presentaron los resultados como riesgo relativo resumido con intervalos de confianza del 95%.

Datos continuos
Para los datos continuos se utilizó la diferencia de medias ponderada cuando los resultados se midieron de la misma manera entre los ensayos. Se utilizó la diferencia de medias estandarizada para combinar los ensayos que midieron los mismos resultados pero utilizaron diferentes métodos. De existir pruebas de asimetría, se habría informado.

Manejo de los datos faltantes
Los datos se analizaron sobre la base del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Por lo tanto, todas las participantes con datos disponibles se incluyeron en el análisis en el grupo al cual fueron asignadas, independientemente de si recibieron o no la intervención asignada. Si en los informes originales las participantes no se analizaron en el grupo al que fueron asignadas, pero en el informe del ensayo había información suficiente, se intentó reincorporarlas al grupo correcto.

Cuestiones de la unidad de análisis

Ensayos aleatorios por grupos ("clusters")
En los análisis se incluirán los ensayos aleatorios grupales junto con los ensayos asignados al azar de forma individual cuando estén disponibles.

Evaluación de la heterogeneidad
Cuando fue apropiado, se aplicaron pruebas de heterogeneidad entre los ensayos mediante la estadística I². De haber identificado niveles altos de heterogeneidad entre los ensayos (más del 50%), los mismos se hubieran explorado mediante análisis de subgrupos especificados con anterioridad y realizado un análisis de sensibilidad. Si se hubiera considerado apropiado se habría utilizado un metanálisis de efectos aleatorios como resumen general.

Análisis de Subgrupos
Se planificó realizar los análisis de subgrupos siguientes:

Ver tabla "Características de los estudios incluidos".

Se incluyeron tres ensayos con 159 mujeres. Dos ensayos compararon las medias compresivas (Jacobs 1986) con reposo en la posición izquierda lateral o reflexología (Mollart 2003) con reposo durante 15 minutos para la reducción del edema de la pierna, y un ensayo (Bergstein 1975) comparó un flebotónico (rutósido) con placebo para la reducción de los síntomas de las varicosidades.

Los resultados informados por el estudio de rutósido (Bergstein 1975) estuvieron relacionados con respuestas subjetivas de las mujeres a la intervención, que incluyeron mejorías en los calambres nocturnos, en la sensación de cansancio y la reducción de la parestesia. También se presentan datos sobre los efectos secundarios y la incidencia de trombosis venosa profunda.

En el estudio de compresión (Jacobs 1986), el volumen de la pierna se calculó a partir de una fórmula que utiliza cuatro mediciones de la circunferencia antes del tratamiento (primer momento). Las mediciones se tomaron de nuevo inmediatamente después de 30 minutos de tratamiento (segundo momento) y nuevamente después de diez minutos de caminata (tercer momento). En esta revisión se proporcionan los datos de las mediciones del tercer momento, o sea, después de la caminata. El estudio no está dedicado a saber lo que las mujeres sintieron sobre el tratamiento o si sintieron alguna ventaja por la reducción del volumen de la pierna.

El estudio de reflexología (Mollart 2003) comparó dos técnicas diferentes de reflexología (relajante y linfática) con un período de reposo para los síntomas del edema; por lo que hubo tres brazos en el ensayo. El estudio informó algunos resultados relacionados con mediciones de los pies y puntuaciones de bienestar, pero no fue posible extraer los datos utilizados. (Tres mujeres del grupo reposo se retiraron del estudio, seis tuvieron datos incompletos y una tuvo un parto prematuro. Por lo tanto, se analizaron diez mujeres del grupo reposo versus 33 del grupo de intervención). Se analizaron las respuestas al cuestionario para la reflexología linfática y la relajante con respecto a la satisfacción y la aceptabilidad de las mujeres con la intervención, así como la reducción de los síntomas asociados con el edema.

Todos los ensayos incluidos señalaron que las mujeres se asignaron al azar al grupo de intervención o control. La información con respecto a la generación de la secuencia de asignación al azar describió el uso de un esquema generado por una tabla de números aleatorios en un estudio (Jacobs 1986); y no se proporcionó información en los otros dos ensayos (Bergstein 1975; Mollart 2003). La ocultación de la asignación se clasificó de (B), poco clara, para todos los ensayos incluidos. No fue posible el cegamiento de los participantes y los médicos en los dos ensayos no farmacológicos (Jacobs 1986; Mollart 2003). Como en ninguno de los estudios se informó el cegamiento de la evaluación de resultados, es poco probable que se haya realizado. El estudio que comparó rutósido con placebo (Bergstein 1975), se describió como "doble ciego".

Se incluyeron tres ensayos con 159 mujeres. Los datos sólo estaban disponibles para algunos de los resultados predefinidos.

Venas varicosas
Un ensayo (Bergstein 1975), que incluyó 69 mujeres, informó que el rutósido redujo significativamente los síntomas asociados con las varicosidades (calambres nocturnos, sensación de cansancio, parestesia) (riesgo relativo [RR] 1,89; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,11 a 3,22). No hubo diferencias significativas en los efectos secundarios (RR 0,86; IC del 95%: 0,13 a 5,79) o en la incidencia de trombosis venosa profunda (RR 0,17; IC del 95%: 0,01 a 3,49).

Edema
Un ensayo (Jacobs 1986), que incluyó 35 mujeres, no informó diferencias significativas en el volumen de la parte inferior de la pierna cuando las medias compresivas se compararon con el reposo (diferencia de medias ponderada -258,80 cm3; IC del 95%: -566,91 a 49,31). Un ensayo (Mollart 2003), que incluyó 55 mujeres, informó una reducción significativa en los síntomas asociados con el edema (RR 9,09; IC del 95%: 1,41 a 58,54). No hubo diferencias significativas en la satisfacción y aceptabilidad con la intervención cuando se comparó con el reposo solo (RR 6,00; IC del 95%: 0,92 a 39,11).

Análisis de subgrupos
Un ensayo que comparó reflexología linfática con reflexología relajante (Mollart 2003) no encontró diferencias significativas en la satisfacción y la aceptabilidad de la mujer con la intervención (RR 1,00; IC del 95%: 0,62 a 1,62) o en la reducción de los síntomas asociados con el edema (RR 1,09; IC del 95%: 0,87 a 1,37).

Desafortunadamente esta revisión puede proporcionar muy poco asesoramiento a las mujeres embarazadas o a sus cuidadores ya que, como los tres ensayos incluidos fueron pequeños, las pruebas disponibles de estos ensayos no son suficientes para establecer conclusiones confiables para la práctica clínica. Los tratamientos más frecuentes para la insuficiencia venosa en el embarazo son el uso de medias compresivas y la elevación de los pies. Ninguno de estos métodos se ha evaluado adecuadamente dentro del contexto de un ensayo controlado aleatorio.

Aunque los rutósidos parecen ayudar a las mujeres que presentan varicosidades con síntomas (calambres nocturnos, sensación de cansancio, parestesia), todavía no está claro si el fármaco es lo suficientemente seguro para utilizarse en el embarazo. El rutósido O-Beta-hidroxietil es un compuesto semisintético; el modo de acción probablemente se basa en un efecto directo sobre la pared capilar, así como sobre las funciones capilares (Lund 1970; Tschopp 1970)). El ensayo se realizó hace 30 años; el rutósido ya no es popular y no se ha establecido la seguridad del fármaco en el embarazo.

Cuando se compararon con el reposo solo, las medias compresivas externas no parecen tener ventajas después de 30 minutos de tratamiento.

En el estudio de reflexología, el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para poder establecer conclusiones.

Debido al escaso número de ensayos y a la falta de información pertinente e importante de los ensayos disponibles, no es posible establecer conclusiones confiables de esta revisión para guiar la práctica clínica con respecto al tratamiento de las mujeres con varicosidades o edema de la pierna en el embarazo. Existe la posibilidad de efectos adversos; a partir de los datos disponibles de todas las intervenciones en esta revisión no es posible comprobar la seguridad de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.

Los rutósidos parecen ayudar a aliviar los síntomas de las varicosidades en la última etapa del embarazo. Sin embargo, este hallazgo se basa en un estudio pequeño (69 mujeres) y en el estudio no se informan datos suficientes para evaluar su seguridad en el embarazo. Por lo anterior no es posible recomendarlos de forma sistemática.

La reflexología parece ayudar a mejorar los síntomas para las mujeres con edema de la pierna, pero esta opinión también se basa en un estudio pequeño.

Se necesitan ensayos grandes adicionales para confirmar el efecto de las intervenciones para las varicosidades y el edema de la pierna y para proporcionar información confiable acerca de los efectos posibles sobre las complicaciones relacionadas. Tales estudios también deben proporcionar datos sobre los efectos secundarios, los eventos adversos, el uso de los recursos de los servicios de salud y los resultados neonatales.

Se deben estudiar las intervenciones sencillas como la elevación de las piernas, la inmersión en agua y el ejercicio. Los estudios adicionales deben asegurar un tamaño de la muestra y un seguimiento adecuados hasta obtener conclusiones razonables para guiar la práctica.

Si las intervenciones como las identificadas en esta revisión muestran más beneficios que daños, el próximo paso sería establecer la dosis óptima, el momento de la intervención y cuáles son aceptables para las mujeres.

Gavin Young y David Jewell realizaron la primera revisión Cochrane sobre este tema (CDSR 1998)). Justus Hofmeyr proporcionó asesoramiento técnico cuando fue necesario.

Como parte del proceso editorial previo a la publicación, se han realizado observaciones sobre esta revisión por tres pares (un editor y dos consultores externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el Asesor Estadístico del Grupo.

Desconocidos

There are six studies listed as 'awaiting assessment'. It would be helpful to know why there has been a delay in assessing them. Also, these titles do not state what rutoside preparations were used. When the review is updated, I suggest that a clear description of each preparation is included, because they may have differed in various ways.

[Summary of comment received from Andrew Herxheimer, April 2002]

The intervention used in Bergstein 1975 was o-beta-hydroxyl ethyl rutoside.

All studies waiting assessment have now been assessed and excluded; reasons for exclusion are summarised in the 'Characteristics of excluded studies' table.

[Reply from Anthony Bamigboye, October 2006]

Andrew Herxheimer