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Antibióticos antipseudomonas nebulizados para la fibrosis quística

Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M
Fecha de la modificación más reciente: 18 de mayo de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de mayo de 2003

Esta revisión debería citarse como: Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M. Antibióticos antipseudomonas nebulizados para la fibrosis quística (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La infección persistente por Pseudomonas aeruginosa contribuye al daño pulmonar y lleva a la enfermedad y a la muerte de las personas con fibrosis quística (FQ). Para tratar esta infección se utilizan habitualmente los antibióticos nebulizados.

Objetivos

Examinar las pruebas de que el tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados en personas con FQ reduce la frecuencia de exacerbaciones de la infección, mejora la función pulmonar, la calidad de vida y la supervivencia. Examinar los efectos adversos del tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados.

Estrategia de búsqueda

Los ensayos se identificaron en el registro de ensayos clínicos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group). Se estableció contacto con las compañías que comercializaron los antibióticos antipseudomonas nebulizados para obtener información sobre los ensayos no publicados.

Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del grupo: agosto de 2002

Criterios de selección

Los ensayos se seleccionaron si, el tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados se usó durante cuatro semanas o más en personas con FQ, la asignación al tratamiento era aleatoria o cuasialeatoria y había un grupo de control de placebo o sin placebo u otra comparación de antibióticos nebulizados.

Recopilación y análisis de datos

Para la primera versión de esta revisión, dos revisores seleccionaron y evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos que se incluirían en la revisión. Un revisor obtuvo los datos de estos ensayos y realizó todas las tareas para la versión actualizada de la revisión.

Resultados principales

De los 33 ensayos identificados, hubo 11, con 873 participantes, que cumplieron con los criterios de inclusión. Diez ensayos con 758 participantes compararon un antibiótico antipseudomonas nebulizado con el placebo o el tratamiento habitual. Uno de estos ensayos representó el 68% del total de participantes y siete de estos ensayos usaron un diseño cruzado (cross-over). La tobramicina se estudió en cuatro ensayos y el seguimiento varió de 1 a 32 meses. La función pulmonar, medida como volumen expiratorio forzado en un segundo (VEF1), fue mejor en el grupo de tratamiento que en el grupo de control en nueve de éstos. La resistencia a los antibióticos aumentó más en el grupo tratado con antibióticos que en el grupo de placebo. El tinnitus y la alteración de la voz fueron más frecuentes con la tobramicina que el placebo. Un ensayo a corto plazo de un mes, con 115 participantes, comparó la tobramicina con la colistina y mostró una tendencia hacia una mejoría mayor en el VEF1 del grupo de tobramicina.

Conclusiones de los autores

El tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados mejora la función pulmonar. Sin embargo, se necesitan más pruebas de los ensayos de duración más prolongada para determinar si este beneficio se mantiene así como para determinar la significación del desarrollo de microorganismos resistentes a los antibióticos. No hay pruebas suficientes para las recomendaciones sobre el tipo de fármacos y regímenes de dosis.

Esta revisión debería citarse como:
Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M Antibióticos antipseudomonas nebulizados para la fibrosis quística (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados mejora la función pulmonar y reduce la frecuencia de infecciones en las personas con fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que causa la producción anormal de moco en varios sitios del organismo. La complicación importante de la fibrosis quística es la enfermedad pulmonar. El moco anormal en el pulmón lleva a la infección con ciertas bacterias entre ellas la Pseudomonas aeruginosa. Estas bacterias son imposibles de erradicar mediante el tratamiento con antibióticos y dan como resultado un daño permanente en los pulmones. Esta revisión de los ensayos encontró que la inhalación de un antibiótico para contrarrestar estas bacterias ayuda a controlar esta infección. Sin embargo, se necesitan realizar más investigaciones sobre efectos adversos posibles como, por ejemplo, una mayor probabilidad de contraer microorganismos resistentes a los fármacos.


ANTECEDENTES

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones del gen Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) lo que da como resultado una transferencia de iones anormal en la superficie apical de las células epiteliales (Rosenstein 1998). El impacto principal de esta anomalía genética es una enfermedad pulmonar que se caracteriza por secreciones anormales en la vía respiratoria, infecciones bacterianas persistentes e inflamaciones. La gravedad de estos procesos aumenta inevitablemente lo que lleva a una deficiencia progresiva de la función pulmonar, la insuficiencia respiratoria y la muerte prematura.

La bacteria más frecuente que causa infecciones en las personas mayores con FQ es la Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) y los antibióticos antipseudomonas son un componente principal del tratamiento. La administración del antibiótico mediante la inhalación de una solución nebulizada se utiliza para obtener concentraciones altas del antibiótico en las vías respiratorias para controlar la infección con P. aeruginosa lo que permite el uso de fármacos que de otro modo se tendrían que inyectar (Touw 1995). La inclusión de antibióticos nebulizados como parte del tratamiento habitual se informó en aproximadamente un tercio de los participantes de un ensayo de desoxirribonucleasa (DNase) en los Estados Unidos de Norteamérica (Fuchs 1994) y en un 48% de las personas que asistían a una clínica de FQ en Irlanda (Mulheren 1991).

En un metanálisis se encontró un efecto beneficioso de los antibióticos antipseudomonas nebulizados (AAPN) en la función pulmonar, las exacerbaciones respiratorias y la carga de pseudomonas (Mukhopadhyay 1996). Entre los problemas del uso de antibióticos nebulizados se encuentran el costo económico, el tiempo adicional del tratamiento para personas con FQ, los riesgos de los efectos adversos de los fármacos y una mayor probabilidad de adquirir una infección con microorganismos resistentes a los fármacos a través de una exposición a largo plazo a la tobramicina y a la colomicina que son los fármacos utilizados con mayor frecuencia.

Los contextos clínicos en que AAPN se utilizó son: (1) la erradicación de la P. aeruginosa en las primeras etapas de colonización; (2) el tratamiento de exacerbaciones agudas de la infección pulmonar; y (3) la supresión a largo plazo de la infección crónica de P. aeruginosa . La tercera de estas indicaciones es la que se estudia en esta revisión. El objetivo del tratamiento es reducir el daño pulmonar asociado con la infección de P. aeruginosa de modo que la tasa de deterioro de la función pulmonar y la frecuencia de las exacerbaciones de la infección se reduzcan. Estos resultados se deben asociar a una mejoría en la calidad de vida y en la supervivencia.


OBJETIVOS

Evaluar el tratamiento con antibióticos antipseudomonas nebulizados (AAPN) en personas con FQ para determinar si este tratamiento:

(1) mejora la función pulmonar;
(2) reduce la frecuencia de exacerbaciones de las infecciones de las vías respiratorias;
(3) mejora la nutrición;
(4) mejora la calidad de vida;
(5) mejora la supervivencia;
(6) aumenta la frecuencia de microorganismos resistentes a los antibióticos;
(7) causa insuficiencia renal o deficiencia auditiva;
(8) causa reacciones de hipersensibilidad a los fármacos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos aleatorios (ECA) o cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Personas con una FQ diagnosticada por características clínicas asociadas con una prueba de electrólitos en sudor anormal o mutaciones del gen CFTR. Se incluyeron todas las edades y todos los niveles de gravedad de la enfermedad respiratoria.

Tipos de intervención

GRUPO DE TRATAMIENTO

Antibióticos nebulizados (sinónimo de aerosolizados) que combaten la P. aeruginosa.
Los antibióticos incluidos fueron los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina), la colomicina (colistina), las penicilinas y las cefalosporinas que habitualmente combaten la P. aeruginosa.
Los antibióticos se administraron durante un mes o más.
Se incluyeron todas las dosis y métodos de nebulización.
También se seleccionaron los ensayos en que un antibiótico se probó con dos o más dosis y los ensayos en que se compararon dos antibióticos antipseudomonas nebulizados.

GRUPO DE COMPARACIÓN

Placebo nebulizado o ningún placebo, es decir, tratamiento habitual u otro antibiótico antipseudomonas.
El tratamiento habitual no incluyó un tratamiento con antibióticos antipseudomonas administrado por vía oral o por inyección intravenosa durante el ensayo.

Tipos de medidas de resultado

RESULTADOS PRIMARIOS

(1) Función pulmonar medida en litro o porcentaje previsto
(a) capacidad vital forzada (CVF)
(b) volumen expiratorio forzado en un segundo (VEF1)

(2) Exacerbación de la infección respiratoria medida como evento definido o como necesidad de hospitalización o antibióticos parenterales

RESULTADOS SECUNDARIOS

(3) Nutrición medida según la altura y el peso

(4) Calidad de vida

(5) Supervivencia

(6) Antibióticos resistentes a la P. aeruginosa y otros microorganismos

(7) Eventos adversos
(a) insuficiencia renal: creatinina por encima de lo normal
(b) deficiencia auditiva: deficiencia en la audiometría
(c) reacciones de hipersensibilidad: broncoespasmo


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Se identificaron ensayos pertinentes en el registro de ensayos del grupo de fibrosis quística al utilizar estos términos:
nebulizado;
antibióticos.

El registro de ensayos de fibrosis quística se recopila a partir de búsquedas electrónicas del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (actualizado en cada nuevo volumen), búsquedas trimestrales en MEDLINE, una búsqueda en EMBASE hasta 1995 y la búsqueda manual prospectiva de una revista: Pediatric Pulmonology. Los trabajos no publicados han sido identificados mediante búsquedas en los libros de resúmenes de los tres congresos principales de fibrosis quística: la International Cystic Fibrosis Conference; la European Cystic Fibrosis Conference y la North American Cystic Fibrosis Conference. Para ver todos los detalles de las actividades de búsqueda en el registro, remitirse a las secciones pertinentes del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística.

Se estableció contacto con las compañías fabricantes de la colistina, la gentamicina, la tobramicina, la amikacina, la ceftazidima para obtener la información que tuvieran sobre los ECA que incluyeron estos fármacos administrados mediante un nebulizador.

Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del grupo: agosto de 2002


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

(1) Dos revisores (GR y MS) examinaron de forma independiente el texto completo de los artículos o los resúmenes identificados en la búsqueda para seleccionar los ensayos que cumplieron con los criterios de inclusión. Se registraron los motivos para la exclusión de los ensayos.

(2) Dos revisores (GR y MS) registraron de forma independiente las características de la calidad de cada ensayo incluido, mediante los cuatro criterios de Schulz (Schulz 1995). Esto incluye la calificación de cuatro características del diseño del ensayo: el encubrimiento de la asignación al tratamiento; la generación de la secuencia de la asignación; la inclusión de todos los participantes asignados al azar en el análisis; y el doble cegamiento. Las calificaciones fueron adecuadas, inadecuadas, inciertas para el primer criterio y adecuadas o inadecuadas para los otros tres criterios.

Los desacuerdos en cuanto a la selección de artículos o la puntuación de calidad se resolvió por consenso.

(3) Se preparó una forma para registrar los detalles del diseño del ensayo, los números de participantes y las características, las intervenciones y los resultados, y un revisor (GR) obtuvo los datos.

(4) Análisis estadístico. Es posible encontrar más información sobre los métodos estadísticos utilizados en esta revisión en la sección pertinente del módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística. Las comparaciones fueron de todos los antibióticos antipseudomonas con el placebo o del tratamiento habitual y un antibiótico comparado con otro. La comparación de las medidas de resultado se realizó al primer, tercer, sexto y doceavo mes y luego anualmente para acomodar los ensayos de diferentes duraciones. El protocolo no excluyó los ensayos que utilizaban un diseño cruzado (cross-over). Elbourne trata los métodos para el metanálisis de los ensayos cruzados (cross-over). (Elbourne 2002). Los métodos tratados dependen de los datos que se informan en el documento principal. El método que se adoptó en esta revisión utiliza los datos del primer período solamente e ignora el segundo período de datos. Si los resultados del primer período no estaban disponibles, los resultados del ensayo se describieron en el texto. Cuando fue posible, se planificó realizar análisis de sensibilidad basados en la calidad metodológica de los ensayos que incluyeron o no ensayos cuasialeatorios. Las principales fuentes posibles de heterogeneidad fueron la intervención, los fármacos, los regímenes de dosis de fármacos individuales (que incluyen métodos de nebulización) y la gravedad de la enfermedad, el valor inicial del VEF1.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

En la búsqueda se obtuvieron 63 citaciones de 33 ensayos. Se incluyen 11 ensayos en la revisión, con 873 participantes. No se encontraron ensayos a través del contacto con las compañías.

(1) ANTIBIÓTICO NEBULIZADO COMPARADO CON EL PLACEBO O EL TRATAMIENTO HABITUAL

Diez de los 11 ensayos presentaron esta comparación (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Jensen 1987; Stead 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999). El tamaño de la muestra varió de siete a 518, con un total de 758 participantes reclutados. Dos ensayos se publicaron solamente como resúmenes en las actas de congresos (Nathanson 1985; Day 1988). Hubo una variación grande entre los ensayos en cuanto al diseño, la intervención y las medidas de resultado.

Los criterios para el diagnóstico de FQ se mencionaron solamente en cinco de estos diez ensayos (Hodson 1981; Stead 1987; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999). Se aceptaron los diez ensayos debido a que los participantes se reclutaron de centros de FQ. Es improbable que se haya incluido un número importante de participantes sin FQ. Las edades de los participantes parecen cubrir a niños y adultos, en que los más jóvenes tienen cinco años de edad y los mayores, 41 años de edad; sin embargo, es difícil determinar una distribución por edad exacta a partir de los informes y no está disponible para el ensayo más grande (Ramsey 1999).

Hay también un rango amplio de la gravedad de la enfermedad según se midió en el VEF1 inicial, en que algunos participantes presentan un VEF1 inferior al 30% previsto y otros más del 100% previsto. Sin embargo, no es posible conocer los números en categorías de ninguna deficiencia, deficiencia leve, moderada o grave de la función pulmonar. Las pruebas de P. aeruginosa en el cultivo de esputo fueron un requisito de inclusión en todos los ensayos excepto uno (Kun 1984), en el que la P. aeruginosa estaba presente en ocho de cada 33 participantes.

El modelo de las enfermedades respiratorias en la FQ tiende a presentar un deterioro progresivo con el paso de los años y con episodios de deterioro agudo y algún grado de recuperación. Debido a estas fluctuaciones de la gravedad a corto plazo , el control del ingreso de los participantes a un ensayo en relación con las exacerbaciones probablemente determinará el resultado. En dos ensayos, los participantes se reclutaron después de un ciclo de antibióticos intravenosos contra P. aeruginosa y hubo un deterioro de la función pulmonar durante el ensayo en ambos grupos (Jensen 1987; Day 1988). Cuatro ensayos mencionaron que los participantes se reclutaron al menos dos semanas después de un ciclo de antibióticos intravenosos en un intento por asegurar un estado estable (Hodson 1981; Stead 1987; Ramsey 1993; Ramsey 1999). Este aspecto de la selección de participantes no se mencionó en los otros cuatro ensayos (Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Stead 1987).

Se mencionó que la generación de la secuencia de asignación era aleatoria en cinco ensayos. En dos ensayos, el tratamiento se asignó sobre una base alternante y se aceptó para su inclusión como asignación cuasialeatoria (Kun 1984; MacLusky 1989). En los otros tres ensayos, el método de generación de la secuencia de asignación no se mencionó pero se presupone que es aleatoria o cuasialeatoria sobre la base de la descripción del diseño del ensayo (Nathanson 1985; Carswell 1987; Day 1988).

Un diseño cruzado (cross-over) se usó en siete ensayos con 172 participantes (23% de todos los participantes) (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Stead 1987; Day 1988; Ramsey 1993). En dos de estos ensayos, el primer período se pudo analizar como un ensayo de diseño paralelo durante un mes (Ramsey 1993) y durante el primer año (Kun 1984). Ningún ensayo tuvo un período de lavado entre los tratamientos. En solamente dos de los siete ensayos de diseño cruzado (cross-over) se examinaron los efectos de arrastre o del período, no se encontró efecto alguno en uno, pero había solamente seis participantes para analizar (Carswell 1987). Se informó un efecto de arrastre para el VEF1 en los otros (Ramsey 1993). Cuando la tobramicina se usó de modo intermitente, no se volvió a observar una mejoría en el VEF1 al inicio durante cuatro semanas fuera del tratamiento (Ramsey 1999). Stead informó que la función pulmonar en el período de solución fisiológica fue mayor en los participantes que la recibieron al final (Stead 1987). Estas observaciones indican que un efecto de arrastre es probable si se utiliza un período de lavado inadecuado.

Siete de los diez ensayos se describieron como de doble ciego (Hodson 1981; Nathanson 1985; Carswell 1987; Jensen 1987; Day 1988; Ramsey 1993; Ramsey 1999). En cuatro de estos ensayos, el placebo fue la solución fisiológica normal y es posible que el sabor de la solución de antibióticos no se ocultara de forma completa. En los otros tres ensayos de doble ciego se utilizaron concentraciones de solución fisiológica diferentes y un agregado de lactosa y quinina para ajustar las soluciones de fármacos y placebo (Hodson 1981; Ramsey 1993; Ramsey 1999). En los tres ensayos de simple ciego, se mencionó que los investigadores desconocían la generación de la secuencia de asignación (Kun 1984; Stead 1987; MacLusky 1989). Kun utilizó el tratamiento habitual como control (Kun 1984). Stead usó un 3,5% de solución de cloruro de sodio como placebo (Stead 1987), pero desde entonces se ha mostrado que la solución salina hipertónica tiene un efecto terapéutico en la FQ (Wark 2003).

Dos ensayos usaron la colistina, un millón de unidades dos veces al día (Jensen 1987; Day 1988). La tobramicina se usó como único agente en cuatro ensayos, en una dosis de 40 mg (Carswell 1987), 80 mg (MacLusky 1989), 600 mg (Ramsey 1993) y 300 mg (Ramsey 1999), nebulizada dos veces al día en dos ensayos y tres veces al día en dos ensayos (MacLusky 1989; Ramsey 1993). La gentamicina se usó como único agente, 20 mg dos veces al día (Kun 1984) y 80 mg tres veces al día (Nathanson 1985). La gentamicina de 80 mg se combinó con la carbenicilina de 1,0 g dos veces al día en dos ensayos (Hodson 1981; Stead 1987). La ceftazidima de 1,0 g se usó en un ensayo, como tercer brazo de un diseño cruzado (cross-over) de tres períodos (Stead 1987).

La dosis del fármaco administrado al pulmón depende de varios factores que incluyen el método de generación y la administración de aerosoles, el volumen de solución en el nebulizador y el método de inhalación (Newman 1985). Los nebulizadores varían en la eficiencia de la generación de aerosoles; el nebulizador usado se mencionó en ocho ensayos, uno fue el sistema ultrasónico (Ramsey 1993). El volumen de solución utilizada se mencionó en siete de los nueve ensayos que usaron nebulizadores jet y varió de 1,0 ml a 5,0 ml. En la mitad los ensayos se proporcionó cierta descripción del compresor y el flujo aéreo usados para generar un aerosol.

La duración del tratamiento fue de un mes (Carswell 1987; Ramsey 1993), tres meses (Nathanson 1985; Jensen 1987), cuatro meses (Stead 1987), cinco meses (Ramsey 1999), seis meses (Hodson 1981; Day 1988), 12 meses(Kun 1984) y 32 meses (MacLusky 1989). El ensayo de cuatro meses se analizó con el de tres meses, y el ensayo de cinco meses se analizó con el de seis meses. El ensayo de Ramsey era un diseño cruzado (cross-over) de tres meses de duración pero un brazo tenía dos meses de tobramicina y un brazo tenía dos meses de placebo. Los resultados del primer mes se usaron como comparación paralela (Ramsey 1993). La característica única de un ensayo fue el uso de tobramicina nebulizada de forma intermitente, es decir, tres ciclos de tobramicina de 300 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido de cuatro semanas fuera del tratamiento con una duración del ensayo de seis meses (Ramsey 1999).

El número de participantes que se reclutaron en el ensayo, pero que no se incluyeron en el análisis, varió de un 2,8% (dos de cada 71) (Ramsey 1993) a un 33% (tres de cada nueve) (Carswell 1987). En dos ensayos este número de abandonos es incierto (Nathanson 1985; Day 1988). En uno de los ensayos de grupos paralelos hubo una desigualdad marcada en los abandonos entre los grupos de placebo (nueve de cada 20) y los grupos de tratamiento activo (dos de cada 20) (Jensen 1987).

Todos los ensayos incluyeron la función pulmonar (VEF1 y CVF) como medida de resultado. Sin embargo, el tiempo de medición y el método de expresión de los resultados variaron entre los ensayos. El cambio en el VEF1 y la CVF al final del tratamiento desde el valor inicial fue el método más frecuente, que se utilizó en cinco ensayos y se expresó como cambio en el porcentaje previsto en cuatro ensayos (Kun 1984; Jensen 1987; Ramsey 1993; Ramsey 1999) y como cambio en litro en un ensayo (Stead 1987). Tres ensayos compararon la CVF y el FEV1 absolutos al final del tratamiento, dos como porcentajes previstos (Carswell 1987; Day 1988) y uno en litros (Nathanson 1985). En los dos ensayos restantes el resultado de la función pulmonar fue el promedio de las mediciones mensuales durante seis meses (Hodson 1981) y la tasa anual de disminución del VEF1 previsto (MacLusky 1989). Cuatro de los diez ensayos no incluyeron una desviación estándar (DE) o un error estándar en los resultados de la función pulmonar (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Day 1988).

Se incluyeron algunas mediciones de la frecuencia de exacerbaciones de la infección pulmonar en siete ensayos. Seis ensayos midieron el número de ingresos al hospital (Hodson 1981; Stead 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1999) o los días en el hospital durante el ensayo (Kun 1984; MacLusky 1989; Ramsey 1999). Tres midieron el número de ciclos de antibióticos durante el ensayo (Kun 1984; Day 1988; Ramsey 1999). Solamente un ensayo utilizó una definición de exacerbación pulmonar (Ramsey 1993).

Ningún ensayo usó un instrumento validado de la calidad de vida; seis ensayos informaron cierta puntuación de la gravedad de la enfermedad, que incluye síntomas, pero no fueron coherentes en su metodología (Kun 1984; Nathanson 1985; Jensen 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1993).

Se informó una bacteriología de esputo para la sensibilidad a los antibióticos en ocho ensayos (Hodson 1981; Kun 1984; Jensen 1987; Carswell 1987; Stead 1987; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999).

Tres ensayos midieron la función renal (MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999) y cuatro ensayos midieron la audición como marcador de toxicidad (Hodson 1981; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999).

Otras medidas de resultado utilizadas con poca frecuencia fueron la muerte, la puntuación de la radiografía de tórax, los niveles del antibiótico en la sangre, el recuento bacteriano cuantitativo en el esputo, los niveles sanguíneos de los parámetros inflamatorios y el peso.

Las búsquedas del registro de ensayos del Grupo de FQ identificaron 20 citaciones que informan datos de un ensayo, que se publicó por primera vez en 1999 (Ramsey 1999). Este ensayo se conoce ampliamente como el ensayo "TOBI" que proviene del nombre comercial de la fórmula sin conservantes de tobramicina usada en el ensayo (Ramsey 1999). Un informe de este ensayo de Burns se publica de forma completa y proporciona información sobre el efecto del tratamiento con tobramicina sobre el aislamiento de microorganismos resistentes a los fármacos (Burns 1999). Birnbaum publicó otro informe de este ensayo que describía un análisis del efecto de la tobramicina sobre el uso de antibióticos intravenosos durante la hospitalización y en el domicilio. Estos datos particulares solamente se publican como un resumen y los resultados actualmente no tienen una forma que pueda incluirse en la revisión (Birnbaum 1998).

Un ensayo de Wiesemann aparece en la sección "Estudios en espera de evaluación" (Wiesemann 1998). Este ensayo parece ser adecuado para los criterios de inclusión debido a que la medida de resultado primaria fue la erradicación y el retraso o la prevención de una infección permanente de P. aeruginosa. También se midió y se informó que la función pulmonar no era diferente en el grupo de tratamiento y de control, pero no se proporcionaron los datos. Se estableció contacto con los autores para obtener más información pero no hubo ninguna respuesta hasta la fecha.

(a) Fármacos individuales versus placebo
Se planificó considerar la efectividad de los antibióticos antipseudomonas mediante el agregado de los datos del conjunto de fármacos en comparación con el placebo o el tratamiento habitual. También se planificó comparar los antibióticos individuales con el placebo o tratamiento habitual si había ensayos suficientes. La siguiente es una descripción de los ensayos que incluyen antibióticos individuales.

(i) Colistin
Dos ensayos con 54 participantes compararon la colistina con el placebo, mediante una dosis de 1 millón de unidades dos veces al día durante tres meses (Jensen 1987) y durante seis meses (Day 1988). Un ensayo cuenta con pocos detalles en el resumen, que es la única forma de publicación disponible, y es de diseño cruzado (cross-over) (Day 1988). El otro informó una mejoría en la puntuación clínica y los parámetros inflamatorios, que no son medidas de resultado para esta revisión (Jensen 1987). La función pulmonar se midió durante tres meses (ver "Resultados"). Hubo una desigualdad importante en el número de participantes excluidos del análisis; nueve de cada 20 en el grupo de control y dos de cada 20 en el grupo de colistina (Jensen 1987)

(ii) Tobramicina
Cuatro ensayos compararon la tobramicina con el placebo en dosis que variaban de 40 mg dos veces al día a 600 mg tres veces al día y la duración de los ensayos varió desde un mes hasta 33 meses (Carswell 1987; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999). Ochenta y tres por ciento de los participantes estuvieron en un ensayo de alta calidad (Ramsey 1999).

(iii) Gentamicina
Dos ensayos usaron la gentamicina como único agente, 20 mg dos veces al día durante 12 meses (Kun 1984) y 80 mg tres veces al día durante tres meses (Nathanson 1985), los dos utilizaban un diseño cruzado (cross-over).

(iv) Ceftazidima
Solamente un ensayo utilizó este fármaco, 1 g dos veces al día, como tercer brazo de un ensayo cruzado (cross-over) de tres direcciones sin período de lavado (Stead 1987).

(v) Gentamicina y carbenicilina
Dos ensayos de diseño cruzado (cross-over) con 38 participantes probaron esta combinación (Hodson 1981; Stead 1987).

(2) ANTIBIÓTICOS ANTIPSEUDOMONAS COMPARADOS

Dos de los 11 ensayos informaron sobre esta comparación (Stead 1987; Hodson 2002). La ceftazidima se comparó con una combinación de gentamicina/carbenicilina así como un placebo de solución fisiológica en un ensayo cruzado (cross-over) de tres períodos (Stead 1987). La tobramicina se comparó con la colistina en 115 participantes en un ensayo del grupo paralelo de 28 días (Hodson 2002). Esto se aceptó como duración de un mes y se incluyó. La función pulmonar fue la medida de resultado primaria.


CALIDAD METODOLÓGICA

La falta de información en los informes de los ensayos dificultó su calificación mediante los criterios de Schulz (Schulz 1995). Un ensayo se incluyó en ambos grupos de comparación (Stead 1987).

ANTIBIÓTICO NEBULIZADO COMPARADO CON PLACEBO O CON TRATAMIENTO HABITUAL
Diez ensayos informaron esta comparación (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Jensen 1987; Stead 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999).

(1) Esquema de encubrimiento de la asignación al tratamiento. Dos ensayos fueron inadecuados, mediante la alternancia, y los otros ocho se calificaron como inciertos.
(2) Generación de secuencias de asignación. Cinco ensayos establecieron que la asignación era aleatoria pero no especificaba el método de generación, en consecuencia, se calificó como inadecuada según Schulz (Schulz 1995). Dos ensayos fueron claramente inadecuados según la descripción en el informe. Los otros tres eran inciertos.
(3) Inclusión de todos los participantes asignados al azar en el análisis. El uso de un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) se mencionó en un ensayo solamente (Ramsey 1993); pero otros dos ensayos parecían no tener pérdidas de participantes.
(4) Doble cegamiento. Siete ensayos fueron adecuados ya que informaron esto (Carswell 1987; Day 1988; Hodson 1981; Jensen 1987; Nathanson 1985; Ramsey 1993; Ramsey 1999). Es posible que los ensayos que informaron el doble cegamiento no hayan logrado esto debido al sabor de las soluciones de antibióticos. Cuatro ensayos no describieron algún método para intentar ocultar las soluciones nebulizadas de forma adecuada. Aunque se calificaron como problemas posibles adecuados, con el doble cegamiento aumenta la posibilidad del sesgo de deserción o detección.

El ensayo con una calificación más alta fue el último y el más grande (Ramsey 1999). Dos ensayos que tenían una calificación baja en la puntuación de la calidad, Kun (Kun 1984) y MacLusky (MacLusky 1989), fueron los ensayos más largos.

ANTIBIÓTICOS ANTIPSEUDOMONAS NEBULIZADOS COMPARADOS
Dos ensayos informaron sobre esta comparación (Stead 1987; Hodson 2002).

(1) Esquema de encubrimiento de la asignación al tratamiento. Esto fue incierto en ambos informes del ensayo.
(2) Generación de secuencias de asignación. La secuencia de tratamiento en el diseño cruzado (cross-over) utilizó un método "cuadrado latino" (Stead 1987). El método de encubrimiento en otro ensayo fue incierto (Hodson 2002).
(3) Inclusión de todos los participantes asignados al azar en un análisis. No ocurrió en ninguno de los ensayos pero la tasa de abandonos fue baja (5,2% y 6,3%).
(4) Doble cegamiento. No se informó en ninguno de los ensayos.


RESULTADOS

No es posible realizar la combinación de los resultados para el análisis con la mayoría de los resultados debido a las diferencias en la duración del ensayo, los métodos de medición y la expresión de los valores del resultado, y debido a las estimaciones que faltaban de la varianza. Un problema importante fue la proporción alta, siete de cada 11, de los ensayos cruzados (cross-over). Debe haber dudas sobre la aptitud de este diseño para los ensayos del tratamiento con antibióticos en personas con fibrosis quística (ver discusión). A pesar de estas dudas, los ensayos se incluyeron en la descripción de resultados. Se excluyeron de los metanálisis a menos que la comparación del grupo paralelo del primer período estuviera disponible.

ANTIBIÓTICOS ANTIPSEUDOMONAS NEBULIZADOS COMPARADOS CON EL PLACEBO

Resultados primarios

(1) Efecto en la función pulmonar
(a) VEF1
Un resultado para el VEF1 estuvo presente en nueve informes pero en varios momentos diferentes y en varias unidades diferentes. Seis de estos nueve ensayos tuvieron un diseño cruzado (cross-over) y los resultados no se incluyeron en las tablas, además de dos ensayos de los que se obtienen los resultados del primer período (Kun 1984; Ramsey 1993). Jensen presentó los resultados como cambio en el VEF1 (% previsto) a los tres meses y como VEF1 absoluto (% previsto) al primer, segundo y tercer mes y todos se incluyeron en las tablas (Jensen 1987). Ramsey informó un cambio en el VEF1 (% previsto) a los cinco meses en una tabla sin una estimación de la varianza (Ramsey 1999). En ocho de estos ensayos, el VEF1 en el grupo de tratamiento fue mejor que en el grupo de control; en seis de los ocho ensayos la diferencia se informó como estadísticamente significativa. En el ensayo sin resultados se mencionó en el resumen que el VEF1 al final del ensayo fue mejor en el grupo de tratamiento (Day 1988).

En un ensayo de 72 participantes, la diferencia en el cambio porcentual en el VEF1 (% previsto) después de un mes de tratamiento fue una diferencia de medias ponderada (DMP) 9,69 (IC del 95%: 4,93 a 14,45) (Ramsey 1993). En un ensayo adicional de 27 participantes, después de tres meses de tratamiento, la DMP fue 6,00 (IC del 95%: -1,07 a 13,07) (Jensen 1987). Otro ensayo mostró un aumento en el VEF1 de un 12% previsto en el grupo de tobramicina (p < 0,001, ninguna medida de la varianza) después de cinco meses (Ramsey 1999). En un ensayo de Kun, las unidades para el cambio en el VEF1 después de los 12 meses de tratamiento son inciertas (Kun 1984). MacLusky mostró que la diferencia en la tasa de cambio del VEF1, como % previsto por año, fue DMP 7,80 (IC del 95%: 3,29 a 12,31) (MacLusky 1989). En el ensayo de Jensen, el VEF1 promedio después de uno y tres meses de tratamiento no fue estadísticamente diferente (Jensen 1987).

(b) CVF
Se informó la CVF en nueve ensayos; sin embargo, estos resultados se midieron en varios momentos diferentes y en varias unidades diferentes. Seis de estos nueve ensayos tuvieron un diseño cruzado (cross-over). En ocho de estos nueve ensayos la CVF en el grupo de tratamiento fue mejor que en el grupo de control; se informó que la diferencia fue estadísticamente significativa en seis de los ocho ensayos (Hodson 1981; Jensen 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999).

La diferencia en el cambio porcentual en la CVF (% previsto), después de un mes de tratamiento en un ensayo de 69 participantes fue DMP 6,17 (IC del 95%: 1,35 a 10,99) (Ramsey 1993). En un ensayo adicional de 29 participantes, después de tres meses, la DMP fue 11,00 (IC del 95%: 1,94 a 20,06) (Jensen 1987). El cambio promedio en la CVF (% previsto) que se midió a los cinco meses mostró un aumento del 8% del grupo de tratamiento comparado con una disminución del 1% en el grupo de placebo (p < 0,05), no se mencionó una estimación de la varianza (Ramsey 1999). La diferencia en la tasa de cambio de la CVF, según el % previsto por año, fue DMP 5,40 (IC del 95%: 0,86 a 9,94) (MacLusky 1989).

(2) Efecto sobre la exacerbación de la infección respiratoria
(a) Ingresos al hospital
El ingreso al hospital se midió en seis ensayos (Hodson 1981; Kun 1984; Stead 1987; Day 1988; MacLusky 1989; Ramsey 1999). Se informó en diferentes puntuaciones y en diferentes momentos. Tres ensayos tenían un diseño cruzado (cross-over); Day informó que los ingresos al hospital fueron "similares" (Day 1988), Stead informó que cuatro de cinco ingresos al hospital se realizaron durante el período de placebo cuatrimestral (Stead 1987) y Hodson informó tres ingresos al hospital durante el período de tratamiento y siete durante el período de placebo (Hodson 1981).

Los odds-ratios (OR) para uno o más ingresos al hospital durante el tratamiento fueron 0,72 (IC del 95%: 0,51 a 1,03) a los seis meses (Ramsey 1999) y 0,63 (IC del 95%: 0,14 a 2,89) a los 32 meses (MacLusky 1989). En el último ensayo, los ingresos totales durante los 32 meses fueron 14 de 15 participantes en el grupo de tratamiento y 21 de 12 participantes en el grupo de control (MacLusky 1989).

El número promedio de días en el hospital fue inferior en el grupo de tratamiento que en el grupo de control en tres ensayos con 576 participantes (Kun 1984; MacLusky 1989; Ramsey 1999). Para el ensayo de MacLusky, fue posible calcular la DMP durante 32 meses, DMP -3,20 (IC del 95%: -9,05 a 2,65), para el control fue de 13,5 días y para los antibióticos fue de 10,3 días (MacLusky 1989). Para los otros ensayos, no se proporcionaron varianzas, pero los resultados para el control fueron 8,1 días y para los antibióticos 5,1 días en seis meses (Ramsey 1999), para el control 26 días y para los antibióticos 15 días durante 12 meses (Kun 1984).

(b) Ciclos de los antibióticos intravenosos
Los ciclos de los antibióticos intravenosos se midieron en tres ensayos (Kun 1984; Ramsey 1993; Ramsey 1999). Se informó en diferentes puntuaciones y en diferentes momentos. En un ensayo fue una puntuación del uso de antibióticos orales e intravenosos de validez incierta sin diferencia significativa después de los 12 meses (Kun 1984). Otro ensayo no encontró ninguna diferencia en la frecuencia del uso de antibióticos orales o intravenosos durante el primer mes de un ensayo de diseño cruzado (cross-over) (Ramsey 1993). Hubo una reducción significativa del número de participantes que recibía uno o más ciclos de antibióticos antipseudomonas intravenosos en un ensayo de seis meses con 520 participantes; OR: 0,60 (IC del 95%: 0,42 a 0,84) (Ramsey 1999). Se mencionó que el uso de antibióticos orales era similar durante los períodos de tratamiento con colistina y placebo en un ensayo de diseño cruzado (cross-over) con 14 participantes (Day 1988).

(c) Exacerbaciones pulmonares
En el único ensayo que usó una definición de exacerbación pulmonar hubo tasas similares durante el primer mes del ensayo; 14% (cinco de cada 36) en el grupo de tobramicina y 6% (dos de cada 35) en el grupo de control, OR: 2,66 (IC del 95%: 0,48 a 14,74) (Ramsey 1993).

Resultados secundarios

(3) Efecto sobre la nutrición
(a) Peso
No hubo una diferencia estadística en el único ensayo con datos informados (Stead 1987) y Day mencionó que el aumento de peso fue mejor durante el período de tratamiento con colistina que en el período de placebo (Day 1988). Ambos ensayos tenían un diseño cruzado (cross-over).

(4) Calidad de vida
No se utilizaron puntuaciones validadas en ninguno de los ensayos.

(5) Supervivencia
Se informaron cinco muertes en dos ensayos de grupos paralelos con 547 participantes sin muertes informadas durante el tratamiento con antibióticos nebulizados (MacLusky 1989; Ramsey 1999). La diferencia no fue estadísticamente significativa en los dos ensayos. Además, Kun informó dos muertes en 33 participantes de un ensayo de diseño cruzado (cross-over). Estas muertes ocurrieron al tercer y sexto mes después del cambio de gentamicina a la mezcla de solución fisiológica (Kun 1984).

(6) Microbiología del esputo
(a) P. aeruginosa resistente a los antibióticos
Nueve ensayos examinaron la sensibilidad a los fármacos del el esputo pero generalmente se informaron pocos detalles de los resultados. También la interpretación es difícil en los seis ensayos que utilizan un diseño cruzado (cross-over) (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Stead 1987; Ramsey 1993). Carswell encontró una resistencia al aminoglucósido desarrollada en tres de cinco participantes que presentaban microorganismos sensibles en el ingreso al ensayo (Carswell 1987). La resistencia a la gentamicina se desarrolló en tres de cada 25 participantes durante el período de gentamicina y dos de cada 25 participantes durante el período de placebo (Kun 1984). Durante cuatro meses de tratamiento con tobramicina y placebo, el 14% de los participantes desarrolló microorganismos resistentes a la tobramicina sin una diferencia evidente entre los grupos de antibióticos y placebo (Ramsey 1993). No hubo información sobre la resistencia a la gentamicina en dos ensayos. (Hodson 1981; Nathanson 1985). Dos ensayos con un diseño cruzado (cross-over) usaron combinaciones de fármacos. Hodson informó solamente una resistencia transitoria a la carbenicilina en dos de cada 17 participantes (Hodson 1981). Stead informó una resistencia parcial a la ceftazidima en uno de cada 13 participantes y a la carbenicilina en dos de cada 13 participantes (Stead 1987).

Dos ensayos con un diseño de grupo paralelo proporcionaron información comparativa y cuantitativa para la tobramicina (MacLusky 1989; Ramsey 1999). Ambos utilizaron una concentración inhibitoria mínima (CIM) mayor a 16 mg por ml para definir la resistencia. En un ensayo, la proporción de cepas de P. aeruginosa resistente a la tobramicina aumentó de un 13% a un 23% en el grupo de tobramicina y disminuyó de un 10% a un 8% en el grupo de control entre la semana cero y la semana 24 del ensayo; el OR para la frecuencia de la resistencia a la tobramicina al final del ensayo fue 3,35 (IC del 95%: 1,88 a 5,95) (Burns 1999; Ramsey 1999). MacLusky encontró que esto se desarrolló en cuatro de cada 14 participantes (28,5%) en el grupo de tobramicina y en ninguno de los 12 participantes del grupo de control en el esputo obtenido durante los 24 primeros meses del ensayo, OR: 10,71 (IC del 95%: 0,52 a 222,83) (MacLusky 1989).

Uno de dos ensayos que probaban la colistina no informó cambio alguno en la CIM en la colistina durante el ensayo de tres meses (Jensen 1987).

(b) Otros microorganismos resistentes a la tobramicina
Seis ensayos de diseño cruzado (cross-over) indicaron que el cultivo de esputo durante el ensayo (Hodson 1981; Kun 1984; Nathanson 1985; Carswell 1987; Stead 1987; Ramsey 1993). Hubo poca información sobre los resultados salvo la afirmación de que ningún agente patógeno nuevo se aisló durante el ensayo. En uno de estos ensayos cruzados (cross-over) hubo cepas nuevas de Burkoholderia cepacia (B. cepacia) en tres participantes y de Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) en diez participantes; es difícil saber cuántos participantes de los 71 reclutados presentaron este examen de esputo (Ramsey 1993).

Se informó un aislamiento de B. cepacia de los dos ensayos de grupos paralelos (MacLusky 1989; Ramsey 1999). No se hallaron diferencias significativas. Un informe posterior sobre el ensayo de Ramsay indicó que había cepas intermitentes de B. cepacia (dos en el grupo de tobramicina y tres en el grupo de placebo) pero ninguna de las cepas de B. cepacia fue persistente, es decir, no estaba presente en las tres muestras de esputo durante el ensayo de seis meses (Burns 1999).

Las cepas persistentes de S. maltophilia y Alcaligenes xylosoxidans (A. xylosoxidans) también fueron poco comunes aunque las cepas intermitentes fueron más frecuentes en el ensayo que informó este detalle (Burns 1999). Las cepas intermitentes en los grupos de tobramicina y de placebo para la S. maltophilia fueron del 14,7% y 21,8% respectivamente y para la A. xylosoxidans fueron del 7,4% y 9,2% respectivamente.

No se encontraron agentes patógenos nuevos en un ensayo que utilizaba colistina (Jensen 1987).

(7) Eventos adversos
(a) Insuficiencia renal
Tres ensayos midieron la creatinina sérica y no encontraron pruebas significativas de insuficiencia renal persistente (MacLusky 1989; Ramsey 1993; Ramsey 1999). En el ensayo más grande, nueve personas en el grupo de tobramicina (300 mg dos veces al día) y en el de placebo presentaron aumentos transitorios del 50% o más en el nivel de creatinina (Ramsey 1999).

(b) Deficiencia auditiva
Cuatro ensayos midieron la audiometría y tres mencionaron que no habían encontrado anomalía alguna (Hodson 1981; Ramsey 1993; Ramsey 1999). MacLusky encontró un cambio en la audición en un participante, atribuido a un pólipo auditivo, y probablemente ninguna otra anomalía en cualquiera de los grupos (MacLusky 1989). Ramsey informó el tinnitus con mayor frecuencia en el grupo de tobramicina (ocho de cada 258) que en el grupo de placebo (cero de cada 262), OR: 17,81 (IC del 95%: 1,02 a 310,26) (Ramsey 1999).

(c) Broncoespasmo
Un ensayo con 520 participantes midió la respuesta del VEF1 a una inhalación de soluciones nebulizadas, en la primera dosis y en la semana 20 (Ramsey 1999). Treinta minutos después de la primera dosis, el VEF1 promedio disminuyó en ambos grupos, tobramicina: -1,8% (rango de -34,4 a 22,1) y placebo: -2,6% (rango de -43,6 a 34,1). Los resultados en la semana 20 fueron similares. MacLusky informó que tres participantes se quejaron de disnea después de la inhalación de tobramicina pero presentaron una prueba de provocación negativa y continuaron en el ensayo (MacLusky 1989). Stead informó un participante con opresión torácica transitoria con la gentamicina (Stead 1987).

(d) Otros
Hubo un aumento significativo en la alteración de la voz con la tobramicina 300 mg dos veces al día, OR: 2,15 (IC del 95%: 1,15 a 3,90) (Ramsey 1999). Hubo informes de uno o dos casos de erupciones cutáneas, sabor desagradable y sensación de quemazón en la lengua. Dos ensayos cruzados (cross-over) informaron un episodio de neumotórax en cada uno (Hodson 1981; Stead 1987). La mejor estimación del riesgo de neumotórax se obtuvo de cinco episodios en 520 participantes, OR: 0,25 (IC del 95%: 0,03 a 2,26), que favorecían la tobramicina (Ramsey 1999). En ese ensayo el riesgo para la hemoptisis con tobramicina fue un OR de 0,82 (IC del 95%: 0,56 a 1,19) (Ramsey 1999).

FÁRMACOS INDIVIDUALES VERSUS PLACEBO

No hubo análisis de subgrupos de cualquiera de los fármacos individuales o las combinaciones debido al número pequeño de ensayos, la duración diferente de los ensayos, los modos diferentes de expresar los valores de los resultados y la ausencia de varianza en los resultados.

ANTIBIÓTICOS ANTIPSEUDOMONAS NEBULIZADOS COMPARADOS

Tobramicina (300 mg de solución sin conservantes dos veces al día) versus colistina (un millón de unidades dos veces al día)

Resultado primario

(1) Efecto sobre la función pulmonar
(a) VEF1
El cambio porcentual promedio en el VEF1 (medido como % previsto) desde el inicio fue un 6,7% (DE = 15,1) en el grupo de tobramicina y un 0,37% (DE = 18,8) en el grupo de colistina; DMP 6,33 (IC del 95%: -0,04 a 12,70). El VEF1 inicial fue mayor en el grupo de colistina, 59,4% previsto, comparado con el grupo de tobramicina, 55,4% previsto (Hodson 2002).

Resultados secundarios

(6) Microbiología del esputo
La frecuencia de CIM de tobramicina P. aeruginosa mayor que 4 µg/ml cambió del 38% de participantes al inicio al 49% después de 28 días en el grupo tratado con tobramicina y permaneció invariable en el grupo tratado con colistina en el 55% (Hodson 2002).

(7) Eventos adversos
En este ensayo de cuatro semanas no hubo informes de neumotórax, hemoptisis o insuficiencia renal. Los aumentos de tos o de esputo y la disnea se informaron como eventos adversos. En otros ensayos, estos síntomas formaron parte de la definición de una exacerbación respiratoria (Ramsey 1993) o una indicación para la hospitalización y los antibióticos intravenosos (MacLusky 1989). La faringitis fue más frecuente con la tobramicina, OR: 2,99 (IC del 95%: 0,73 a 12,21). Con respecto al broncoespasmo, hubo disminuciones similares en el VEF1, medidas 30 minutos después del tratamiento con tobramicina y colistina al comienzo del ensayo (Hodson 2002).

Ceftazidima versus gentamicina combinada y carbenicilina (Stead 1987).

Resultado primario

(1) Efecto sobre la función pulmonar
Esto se realizó como parte de un ensayo de diseño cruzado (cross-over) de tres brazos. Se mencionó que la función pulmonar y el peso fueron similares en ambos grupos al final del tratamiento (Stead 1987).


DISCUSIÓN

Esta revisión encontró 11 ensayos que examinaban el efecto de cualquier tratamiento de AAPN como tratamiento a largo plazo (es decir, uno a 32 meses) en personas con FQ. Hubo diez ensayos que compararon el/los antibiótico/s con el placebo o el tratamiento habitual. Hubo una heterogeneidad importante entre estos ensayos que dio como resultado dificultades en la realización de la revisión y la interpretación de los resultados. A pesar de estas dificultades, la revisión encontró pruebas de que AAPN mejoraba la función pulmonar y reducía la frecuencia de exacerbaciones de la infección respiratoria en estas personas con FQ. Además, no hubo pruebas de los efectos adversos clínicamente importantes durante los ensayos. Hubo dos ensayos que compararon dos antibióticos, pero éstos no proporcionan pruebas suficientes para hacer recomendaciones sólidas sobre la superioridad o no de un fármaco. En general, el antibiótico antipseudomonas nebulizado más estudiado es la tobramicina.

Es improbable que cualquier ensayo de AAPN, en particular, los ensayos de buena calidad, no se haya identificado e incluido. La estrategia de búsqueda fue minuciosa. La selección de los ensayos para la inclusión en la revisión de aquellos encontrados en la estrategia de búsqueda favoreció la inclusión en lugar de la exclusión. Por ejemplo, se incluyeron los ensayos cuasialeatorios y los ensayos en los que no se mencionaron explícitamente los criterios para el diagnóstico de FQ.

La secuencia temporal de los ensayos es interesante. El informe de Hodson fue el primer informe sobre el uso en la FQ y renovó el interés en el tratamiento de antibióticos inhalados (Hodson 1981). Luego se publicaron siete ensayos entre 1984 y 1989; éstos tuvieron un tamaño de muestra pequeño y fueron ensayos individuales de centro único con problemas importantes en el diseño (Kun 1984; Nathanson 1985; Jensen 1987; Stead 1987; Carswell 1987; Day 1988; MacLusky 1989). Además, las dosis de antibióticos usadas en estos ensayos fueron relativamente pequeñas y probablemente determinadas por el tamaño de la ampolla para el tratamiento intravenoso, p.ej. dosis de gentamicina o de tobramicina de 20 mg a 80 mg. Los datos in vitro mostraron que se necesitarán dosis mucho mayores para asegurar la destrucción bacteriana. Esto resultó en el ensayo que utilizaba 600 mg de tobramicina tres veces al día y que necesitaba un nebulizador ultrasónico para la administración de fármacos, un programa inconveniente y costoso (Ramsey 1993). El próximo desarrollo fue la producción de una tobramicina sin conservantes en una dosis de 300 mg en la solución de 5 ml y capaz de ser administrada mediante un nebulizador jet (Ramsey 1999; Hodson 2002). Estos últimos dos ensayos fueron multicéntricos con grandes cantidades de participantes y se realizaron en un momento en que había un examen más crítico del diseño del ensayo en los ensayos que incluían personas con FQ y tuvieron una mejor calidad.

Dos características de diseño que son los problemas para los ensayos de antibióticos nebulizados en la FQ son períodos cruzados (cross-over) y de doble cegamiento. El diseño cruzado (cross-over) para el tratamiento con antibióticos en la FQ es probablemente inapropiado. En primer lugar, el ciclo clínico de la enfermedad pulmonar en la FQ no es estable y presenta un modelo frecuente de deterioro y exacerbaciones progresivas que causan un deterioro temporal adicional. En segundo lugar, un tratamiento efectivo con antibióticos puede tener un efecto de arrastre. En tercer lugar, el tratamiento de las exacerbaciones con antibióticos, más fisioterapia y otro tratamiento causarán una mejoría en la función pulmonar que probablemente persistirá con el tiempo, con potencial de un beneficio de arrastre.

El cegamiento es importante para estos ensayos pero se necesita tener cautela en el encubrimiento del sabor de las soluciones de antibióticos y es posible que esto no se haya logrado en algunos de los ensayos al utilizar la solución fisiológica normal para el placebo. Otro sesgo posible es el sesgo de selección del informe de los resultados. Por ejemplo, el informe de los resultados solamente en un punto temporal final y la selección de qué parámetro de la función pulmonar informar.

Esta revisión también plantea problemas sobre la metodología para realizar y analizar las revisiones sistemáticas. Uno es el nivel de rigor en la selección de los ensayos. Se incluyeron ensayos "cuasialeatorios" y todos los fármacos con actividad de antipseudomonas en lugar de un único agente (o combinación). El número de ensayos es relativamente pequeño, en consecuencia, no es posible examinar el efecto de la calidad del ensayo, el tipo de antibiótico, etc. mediante el uso de análisis de sensibilidad y subgrupos. Los ensayos son muy heterogéneos en cuanto al diseño, el tipo de fármacos, la dosis y la administración, la duración del tratamiento y las medidas de resultado. Esto reduce la validez de la combinación de los resultados. A pesar de esto hubo consistencia razonable al encontrar cierta mejoría en la función pulmonar aunque es imposible conocer la consistencia en el tamaño de esta mejoría.

La muestra de los ensayos proporciona un ejemplo para el debate sobre la validez relativa de la combinación resulte de varios ensayos pequeños con resultados que son propensos al error o los resultados de un único ensayo grande bien diseñado. En esta revisión un ensayo contribuyó con un 68% de todos los participantes en los diez ensayos que comparaban el antibiótico nebulizado versus el placebo y estaba bien diseñado (Ramsey 1999).

El análisis estadístico estaba limitado por la variación en el informe de los resultados de la función pulmonar y por la definición imprecisa y la falta de informes de las exacerbaciones de la infección respiratoria. No es posible calcular los totales para las medidas de la función pulmonar debido a ensayos de diferentes duraciones. Toda la información del ensayo de Ramsey no pudo utilizarse debido a los diferentes períodos del tratamiento de tobramicina y placebo (Ramsey 1993).

Los beneficios mostrados en esta revisión apoyan el uso del tratamiento de AAPN pero se necesita tener cautela en su aplicación a la atención del enfermo. La FQ es un trastorno crónico sin curación y causa la muerte prematura, por consiguiente, los resultados importantes de los tratamientos a largo plazo son la duración de vida, la calidad de vida y la independencia. Ocho ensayos tuvieron una duración de uno a seis meses que podría considerarse demasiado corta para determinar si cualquier beneficio se mantuvo y si los efectos adversos se desarrollaron. Lamentablemente, los ensayos más prolongados tuvieron una calificación baja en la calidad y es posible que los resultados estén sesgados.

El efecto sobre la calidad de vida no pudo evaluarse y hubo solamente un número pequeño de muertes durante estos ensayos. Los resultados medidos con mayor frecuencia fueron la función pulmonar, la hospitalización y el uso de antibióticos, que pueden considerarse como substitutos razonables para la supervivencia y la calidad de vida. El tratamiento de nebulización es lento y esto tendrá un impacto negativo sobre la calidad de vida y la independencia de las personas con FQ.

Los efectos adversos importantes no fueron frecuentes en estos ensayos. Sin embargo, hay problemas potenciales con el desarrollo de la P. aeruginosa resistente a los fármacos o la adquisición de otras bacterias relativamente resistentes a los antibióticos como la B. cepacia y la S. maltophilia. La infección con estos microorganismos puede reducir la supervivencia y puede no detectarse en los ensayos de corta duración que cubre esta revisión. Fue difícil conocer la aceptabilidad del tratamiento. Por ejemplo, se informó que el broncoespasmo ocurría relativamente con frecuencia en alguna serie de casos clínicos y es una causa probable de la intolerancia de AAPN, sin embargo, se informó con poca frecuencia en los participantes de esta revisión.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Esta revisión encontró algunas pruebas de que el tratamiento de las personas con FQ que presentan infecciones crónicas con P. aeruginosa con AAPN tiene beneficios en cuanto a la mejoría en la función pulmonar y la reducción de exacerbaciones de la infección respiratoria. La prueba principal para el beneficio es el uso de hasta seis meses; en consecuencia, todavía hay incertidumbre sobre los beneficios a largo plazo.

Después de seis meses de tratamiento, los efectos adversos observados no son graves o frecuentes. Se informó cierto aumento en la resistencia a la tobramicina de la P. aeruginosa y no se estableció la significación de esto como problema a largo plazo.

El fármaco estudiado en el número más grande de participantes fue la tobramicina. La dosis óptima es incierta, el ensayo más grande usó una dosis de 300 mg dos veces al día.

Hay otros problemas en el uso de antibióticos nebulizados. Uno es la elección de la preparación de tobramicina; se encuentran disponibles la preparación más nueva de 300 mg por 5 ml y las fórmulas de 80 mg por 2 ml diseñadas para el uso intravenoso. Éstas no se compararon. Otro problema es el método de generación y administración de aerosoles a utilizarse; no es posible establecer conclusión alguna sobre el método óptimo de esta revisión.

Implicaciones para la investigación

Es probable que AAPN se utilice cada vez más para el tratamiento a largo plazo de las personas con FQ que experimentan complicaciones relacionadas con la infección crónica de P. aeruginosa.

Esta revisión plantea algunas preguntas que se necesitan responder a través de la realización de más ECA. Estos ensayos necesitan estar diseñados para superar los problemas metodológicos encontrados en muchos de los ensayos examinados en esta revisión. Estos problemas pueden resolverse mediante la generación adecuada de la secuencia de asignación, el no uso de un diseño cruzado (cross-over), un minucioso cegamiento de los tratamientos y la obtención del seguimiento completo de los participantes. La revisión de la literatura podría mejorar mediante informes más coherentes de los resultados de la prueba de la función pulmonar y la cautela en la definición de las exacerbaciones de la infección de las vías respiratorias en términos de la hospitalización y del uso de antibióticos. Debe haber información sobre el efecto del uso a largo plazo sobre la calidad de vida y la supervivencia. Sin embargo, hay un uso generalizado de estos antibióticos basados en el nivel de las pruebas resumidas en esta revisión y podría considerarse poco ético realizar los ensayos controlados con placebo a largo plazo en personas con FQ.

Éstos son algunos problemas específicos que deberían ser los objetivos de los ensayos:

(1) comparar la colistina (incluye diferentes dosis) con el placebo para determinar la efectividad;
(2) determinar la dosis óptima, la frecuencia diaria de administración y la frecuencia de tratamiento con tobramicina;
(3) comparar los antibióticos para los beneficios y el daño. Debería haber una comparación a largo plazo de la tobramicina y la colistina, y quizás de las combinaciones;
(4) determinar los efectos adversos del uso a largo plazo, en particular en la frecuencia y la repercusión de los microorganismos resistentes a los fármacos. Estas pruebas provendrán de los ensayos de cohortes y supervisión ya que las consideraciones éticas mencionadas anteriormente hacen que sea improbable que los ensayos aleatorios respondan estas preguntas.


AGRADECIMIENTOS

Tracey Remmington (Coordinador del grupo de revisión) efectuó contribuciones importantes al estilo y al formato de la revisión.
Ashley Jones y Deborah Ashby (Editor del grupo de revisión) proporcionó asesoramiento sobre los problemas estadísticos.
El profesor Rosalind Smyth, redactor coordinador del Grupo de revisión, supervisó la revisión.
Sir Charles Gairdner Hospital
University of Dundee
Las compañías respondieron a la solicitud de ensayos no publicados.
Los consultores dedicaron mucho tiempo y reflexionaron para mejorar esta revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido


NOTAS


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyCarswell 1987 
MethodsAllocation method not stated. Cross-over design. Double blinded. Placebo control. 
Participants9 participants. Age range 7 to 16 years. Diagnostic criteria for CF not stated. All had P. aeruginosa on sputum culture. FEV1 at end of placebo about 15%-85% predicted. 
InterventionsNebulised tobramycin (gentamicin one participant) 40 mg twice daily for 4 weeks. All taking flucloxacillin 25 mg/kg/dose twice daily for trial. Saline placebo. 
OutcomesLung function (FEV1, FVC, PEF), sputum culture and sensitivity. 
NotesBard nebuliser with 1.0ml solution. Three subjects withdrew and six analysed. FEV1 result 'after at least three weeks of therapy' in figure only. 
Allocation concealment
StudyDay 1988 
MethodsAllocation method not stated. Cross-over design. Double-blinded. Placebo control. 
Participants14 participants (seven males). Age range 5 to 16 years. Criteria for diagnosis of CF not stated. All colonised with P. aeruginosa. Baseline FEV1 range 30% to 106% predicted. 
InterventionsColomycin 1 million units or saline twice daily for 6 months. 
OutcomesLung function (FEV1 and FVC), exacerbations (antibiotic use and hospital admissions), symptom score and weight. 
NotesNebuliser (type not stated) with 2.0ml solution. Dropout rate not stated. FEV1 result not stated. 
Allocation concealment
StudyHodson 1981 
MethodsRandom allocation. Double blinded. Cross-over design. Placebo control. 
Participants20 participants (11 men). Age range 15 to 42 years. Criteria for diagnosis of CF were clinical features and elevated sweat sodium. All with P. aeruginosa in sputum culture. 
InterventionsCarbenicillin 1 g and gentamicin 80mg or hypertonic saline and lactose placebo twice daily for 6 months. 
OutcomesLung function (FEV1, FVC, PEFR), exacerbations of infection (courses of intravenous antibiotics), sputum culture and sensitivity, audiogram. 
NotesBird nebuliser. Four dropouts (intervention uncertain). No baseline clinical features. Lung function result only as mean (no SD) of six measurements during treatment. 
Allocation concealment
StudyHodson 2002 
MethodsRandom allocation. Parallel groups. Open label. 
Participants143 people screened, 17 screening failures, 126 randomised, 11 withdrew before treatment, 153 treated. Age range 7 to 50 years. Male 45% of total. Exclusion included any anti-pseudomonal antibiotics within the previous 14 days. Criteria for diagnosis abnormal sweat electrolytes, gene mutation. 
InterventionsTobramycin 300 mg in 5 ml twice daily. Colistin 1MU in 3 ml. Duration 28 days. Saline twice daily 
OutcomesLung function (FEV1). Sputum culture for P. aeruginosa, density and MIC. Adverse effects. 
NotesPari LC plus (tobramycin) or Ventstream (colistin) nebuliser with CR50 compressor. Seven withdrew from treatment. 
Allocation concealment
StudyJensen 1987 
MethodsRandom allocation. Parallel groups. Double-blinded. Placebo control. 
Participants40 (20 males) participants. Age range 7 to 35 years. Diagnostic criteria for CF not stated. Chronic P. aeruginosa infection. Mean baseline FEV1 71% (SD 25) and 79% (SD 29) predicted in two treatment groups. 
InterventionsColistin (1 million units) or normal saline, twice daily for 3 months. 
OutcomesLung function (FEV1 and FVC), clinical score, sputum culture and sensitivity, blood tests (ESR, WCC). 
NotesRaindrop nebuliser with 3.0ml of solution. Dropouts; two from colistin group and nine from placebo group. FEV1 result (% predicted) at end of treatment and as change from baseline. 
Allocation concealment
StudyKun 1984 
MethodsAllocation by alternating patients in three severity groups. Cross-over design. Single-blinded (observer). Usual treatment control. 
Participants33 subjects. Age range 7.8 to 16 years. Criteria for diagnosis not stated. P. aeruginosa in sputum culture in 12 (gentamicin) or 9 (control) at start of treatment. Baseline FEV1 29% to 105% predicted. 
InterventionsGentamicin 20 mg twice daily after physiotherapy or no nebulised therapy after physiotherapy for 12 months. 
OutcomesLung function (FEV1), exacerbation (hospital days and antibiotic use), sputum culture, symptom score. 
NotesBennett twinjet nebuliser. 4 dropouts. FEV1 result as % predicted change from baseline (no SD). 
Allocation concealment
StudyMacLusky 1989 
MethodsAllocation by coin toss for first subject and alternate subjects. Parallel group. Single-blinded (investigator). Placebo control. 
Participants28 participants (14 male). Age range 7 to 24 years. Criteria for CF chronic lung disease, pancreatic insufficiency and elevated sweat chloride. All had P. aeruginosa in sputum culture. Mean baseline FEV1 78% (SD 21) and 70% (SD 22) predicted in treatment groups. 
InterventionsTobramycin 80 mg or normal saline twice daily for mean duration of study of 30 months (saline control) and 33 months (tobramycin). 
OutcomesLung function (FEV1 and FVC), clinical scores, sputum culture and sensitivity (24 months), exacerbations (hospitalization for respiratory deterioration), ototoxicity and renal toxicity. 
NotesHodson 1730 or Intec 3010 nebulizer with 2 ml of solution. 1 participant excluded from analysis. Lung function expressed as rate of decline of FEV1 as % predicted/year. 
Allocation concealment
StudyNathanson 1985 
MethodsAllocation method not stated. Cross-over design. Double-blinded. Placebo control. 
ParticipantsSeven participants. Mean age 15.6 years, SD 5.7 years. Diagnostic criteria for CF not stated. All with P. aeruginosa in sputum culture sensitive to gentamicin. 
InterventionsGentamicin 80 mg or saline 3 times daily for 3 months. 
OutcomesLung function (FEV1, FVC), sputum culture, NIH clinical score, sputum and blood gentamicin level. 
NotesNebuliser type not stated, 2 ml volume. No dropouts reported. FEV1 result, in litre, no SD, probably end of study. 
Allocation concealment
StudyRamsey 1993 
MethodsRandom allocation. Three period cross-over design. Double blinded. Placebo control. 
Participants71 participants (37 male). Mean age 17.7 years, SD 1.25 years and 16.6 years, SD 1.24 years of two groups. CF diagnosed by sweat test. Sputum culture of P. aeruginosa susceptible to tobramycin. Mean baseline FEV1 55% (SE 3.7) and 60% (SE 3.2) predicted in two treatment arms. 
InterventionsTobramycin 600 mg or 0.5 normal saline 3 times daily for 28 days, then cross-over for two 28-day periods. 
OutcomesLung function (FEV1 and FVC), exacerbations of infection, sputum bacteriology and sensitivity, ototoxicity, nephrotoxicity, clinical score. 
NotesUltrasonic (Ultraneb 100/99) nebuliser with 30 ml solution and 200 inhalations. 5 withdrew from study. Results of first 28 day parallel group comparison used for review, FEV1 % predicted change from baseline. 
Allocation concealment
StudyRamsey 1999 
MethodsRandom allocation. Parallel groups. Double-blinded. Placebo control. 
Participants520 participants (54% male). Age from six years, 54% 18 years or older. Criteria for CF were CFF clinical practice guidelines. All infected with P. aeruginosa. Baseline FEV1 25-75% predicted. 
InterventionsTobramycin 300 mg or 0.225 normal saline and 1.25 mg quinine twice daily for three 28-day on-off cycles. 
OutcomesLung function (FEV1 and FVC), exacerbations (hospitalization or intravenous antibiotics), sputum P. aeruginosa colony count, renal toxicity, ototoxicity. 
NotesPari LC plus nebuliser with 5 ml of solution and Pulmo-aide compressor. 56 participants did not complete the study. FEV1 result as change from baseline as % predicted. 
Allocation concealment
StudyStead 1987 
MethodsRandom allocation. Three period cross-over design. Partially blinded. Placebo control. 
Participants18 participants (12 male). Age range 13 to 41 years. Criteria for diagnosis of CF were clinical features and sweat sodium more than 70 mmol/litre. All had P. aeruginosa on sputum culture. Mean baseline FEV1 1.29 (0.53) litre. 
InterventionsCeftazidime 1 g or placebo (3.5% saline) twice daily for 4 months. 
OutcomesLung function (FEV1, FVC, PEF), exacerbations (admission to hospital for intravenous antibiotics), sputum bacteriology, sputum volume, and participant preference. 
NotesDeVilbiss nebuliser with 2 ml to 4 ml of solution. Five subjects did not complete study. FEV1 (litre) result at end of treatment. 2 arms used for this comparison. 
Allocation concealment
CFF: Cystic Fibrosis Foundation
ESR: erythrocyte sedimentation rate
FEV1: forced expiratory volume in one second
FVC: forced vital capacity
NIH: National Institutes of Health
P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa
PEF: peak expiratory flow
PEFR: peak expiratory flow rate
SD: standard deviation
SE: standard error
WCC: white cell count


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Alothman 2000 Single dose study. Outcome adverse effect. 
App 2000 Single dose study. Outcome tobramycin level. 
Chua 1990 Duration less than 1 month, single dose only. 
Cooper 1985 Comparison of inhaled (nebulised) with intravenous antibiotics in hospital. Duration of treatment not stated. 
Dodd 1997 Duration less than 1 month. Single inhalation of colistin solution of 3 levels of tonicity to determine effect on FEV1 and symptoms. 
Eisenberg 1997 Duration less than 1 month. A single inhalation of tobramycin by 3 nebuliser systems to determine amount delivered to the lung measured by sputum and serum concentrations. 
Franz 1985 Case series, no placebo or usual treatment control. 
Frederiksen 1997 Concurrent anti-pseudomonal antibiotic therapy with ciprofloxacin. A trial to compare the effect of colistin and ciprofloxacin given for 3 weeks or for 3 months. 
Jenkins 1985 Duration of treatment less than 1 month. A randomised, placebo control, cross-over trial of aerosol amikacin 500 mg twice daily for 3 weeks. 
Knowles 1988 Duration of treatment less than 1 month. Aerosol tobramycin and pipericillin added to intravenous antibiotics compared to intravenous antibiotics alone for the hospital treatment of pulmonary exacerbations. 
Nizolaizik 1996 Not a RCT. Duration less than 1 month. 
Nolan 1982 Cephaloridine not an anti-pseudomonal antibiotic. Problems with quality of the trial were that allocation to inhaled cephaloridine was not concealed (alternate participants after random allocation of the first participant in each of strata based on age, sex and FEV1) and the trial was not blinded. 
Schaad 1987 Duration less than 1 month. A comparison of 2 weeks of nebulised amikacin (100 mg twice daily) added to intravenous amikacin and ceftazidime with intravenous antibiotics alone for treatment of acute pulmonary exacerbations in CF. 
Schaad 1997 Concurrent anti-pseudomonal antibiotic therapy. A comparison of ciprofloxacin and nebulised amikacin (500 mg daily) with ciprofloxacin alone for 3 months. 
Smith 1989 No placebo or usual treatment control. Case series to monitor for toxic effects of aerosolised tobramycin, using 600 mg 3 times a day for 12 weeks. 
Steinkamp 1989 No placebo or usual treatment control. An open non-controlled study comparing before-after treatment effect of a course of nebulised tobramycin 80 mg twice daily. 
Stephens 1983 Duration less than 1 month. Trial was a comparison of intravenous (tobramycin and ticarcillin) and inhaled (tobramycin) antibiotics with intravenous antibiotics alone for treatemnt of acute pulmonary exacerbations. 
Stroobant 1985 Anti-pseudomonal antibiotic (azlocillin) compared to mistabron, a mucolytic. 
Valerius 1991 Concurrent anti-pseudomonal treatment. A comparison of the effect of 3 week courses of nebulised colistin and oral ciprofloxacin compared to no anti-pseudomonal antibiotic treatment on isolation rate of P. aeruginosa. 
Wall 1984 No placebo or usual treatment control. An open label, uncontrolled trial with before - after comparison of effect of nebulised tobramycin and ticarcillin. 
Wang 1984 No placebo or usual treatment control. 
Yasmin 1974 Duration less than 1 month (2 weeks) and control group received intravenous antibiotic treatment. 
FEV1: forced expired volume in one second.
RCT: randomised controlled trial
P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Antibiótico antipseudomonas nebulizado versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Cambio porcentual promedio en el VEF1 (% previsto)    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 VEF1 promedio al final del tratamiento (% previsto)    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Tasa de cambio del VEF1 (% previsto por año)127Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%7.80 [3.29, 12.31]
04 Cambio porcentual promedio en la CVF (% previsto)    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 CVF promedio al final del tratamiento (% previsto)    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Tasa de cambio de la CVF (% previsto por año)127Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%5.40 [0.86, 9.94]
07 Ingresos al hospital, número promedio de días en el hospital    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
08 Frecuencia de uno o más ingresos al hospital    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Frecuencia de uno o más ciclos de antibióticos    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Exacerbación de la infección respiratoria171Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.66 [0.48, 14.74]
11 Muertes    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
12 Frecuencia de P. aeruginosa resistente a la tobramicina al final del estudio    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
13 Frecuencia de cepas nuevas de microorganismos resistentes a los fármacos    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
14 Cantidad que presentó eventos adversos al final del estudio    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Antibióticos nebulizados comparados
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Cambio porcentual promedio en el VEF1 (% previsto)    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Cantidad que presentó eventos adversos al final del estudio    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Cambio del VEF1 después de un tratamiento único1113Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-0.62 [-3.84, 2.60]


CARÁTULA
Titulo

Antibióticos antipseudomonas nebulizados para la fibrosis quística

Autor(es)

Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M

Contribución de los autores

Somnath Mukhopadhyay desarrolló el protocolo.
Meenu Singh seleccionó los estudios y evaluó la calidad del estudio.
Gerard Ryan participó en todos los aspectos de la revisión.
Gerard Ryan completó las actualizaciones y es el garante de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente1998/1
Número de revisión publicada inicialmente1999/3
Fecha de la modificación más reciente18 mayo 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente17 mayo 2003
Cambios más recientes Gerard Ryan volvió a escribir la revisión varias veces durante la actualización de mayo de 2003. Esto refleja: (1) inclusión de un nuevo ensayo (Hodson 2002), que es una comparación de dos antibióticos antipseudomonas nebulizados (tobramicina y colistina);(2) revisión de la inclusión de los ensayos cruzados (cross-over). Los siete ensayos que utilizaban este diseño del estudio se incluyeron en la revisión. Elbourne 2000 trató los temas de los resultados combinados en el metanálisis. Los resultados de estos ensayos se incluyeron en las tablas de resultados de las versiones anteriores de esta revisión. Esto no es válido. Por consiguiente, los resultados no se ingresarán en RevMan a menos que haya datos del primer período y se consideren como estudio de un grupo paralelo. Esto ha reducido el número de tablas y figuras;(3) retirada de los totales de las tablas de los estudios de diferente duración. Esto cambió las estimaciones del tamaño del efecto para el "efecto sobre la exacerbación de la infección respiratoria". La búsqueda que se realizó en el registro de ensayos controlados de fibrosis quística de los Grupos Colaboradores de Revisión (CRG, Collaborative review Group) encontró 13 referencias como ensayos potenciales para la inclusión en esta actualización de la revisión. Dos no se volvieron a considerar (serie de casos y los que no eran Pseudomonas aeruginosa). Una referencia se seleccionó para la inclusión (Hodson 2002). Siete eran análisis adicionales del ensayo informado y ya incluido como Ramsay 1999. Las otras tres eran estudios de dosis única. GR seleccionó ensayos y extrajo datos para esta actualización. Resumen los criterios de selección y los resultados cambiaron. Criterios: se editaron de acuerdo a la política de estilo del CRG.Descripción de los estudios: nuevos títulos para los antibióticos únicos versus placebo y para los antibióticos comparados.Calidad metodológica de los estudios incluidos: nuevo título para los antibióticos comparados.Resultados: nuevo título para los antibióticos comparados. Resultados del diseño cruzado (cross-over) descritos en el texto pero que no se utilizaron para la estimación cuantitativa del efecto. Se eliminaron los totales que incluían ensayos de diferentes duraciones.Discusión: discusión modificada sobre los criterios de selección y sobre el lugar de los ensayos de diseño cruzado (cross-over) en esta revisión.Comparaciones: los resultados tomados de los ensayos cruzados (cross-over) se eliminaron de las tablas. Los totales se eliminaron de los análisis de ensayos de diferente duración.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos03 enero 2003
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Gerard Ryan
Consultant Physician
Department of Respiratory Medicine
Sir Charles Gairdner Hospital
Nedlands
6008
Western Australia
AUSTRALIA
tel: + 61 8 9346 3333
gryan@cyllene.uwa.edu.au
fax: + 61 8 9346 3606
Número de la Cochrane LibraryCD001021
Grupo editorialCochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group
Código del grupo editorialHM-CF


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Clinical Staff Education Fund, Sir Charles Gairdner Hospital AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Administration, Inhalation; Administration, Intranasal; Aerosols; Anti-Bacterial Agents [administration & dosage]; Cystic Fibrosis [complications] [drug therapy]; Nebulizers and Vaporizers; Pseudomonas Infections [etiology] [etiology] [prevention & control]; Pseudomonas aeruginosa; Randomized Controlled Trials; Respiratory Tract Infections [etiology] [etiology] [prevention & control]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.