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Danazol para el sangrado menstrual abundante

Beaumont H, Augood C, Duckitt K, Lethaby A
Fecha de la modificación más reciente: 12 de febrero de 2002
Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de mayo de 2007

Esta revisión debería citarse como: Beaumont H, Augood C, Duckitt K, Lethaby A. Danazol para el sangrado menstrual abundante (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El sangrado menstrual abundante (SMA) es una causa importante de problemas de salud en la mujer premenopáusica. El tratamiento médico, que evita una cirugía posiblemente innecesaria, es una opción de tratamiento atractiva, pero existe una considerable diversidad de procedimientos en la práctica e incertidumbre acerca del tratamiento más efectivo. El danazol es un esteroide sintético con actividad antiestrogénica y antiprogestágena, y débiles propiedades androgénicas. El danazol suprime los receptores de estrógeno y progesterona en el endometrio, lo que provoca atrofia endometrial (adelgazamiento de la mucosa del útero) y reducción de las pérdidas menstruales y amenorrea en algunas mujeres.

Objetivos

Determinar la efectividad y tolerancia del danazol cuando se usa para el sangrado menstrual abundante en mujeres en edad reproductiva.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Menstrual Disorders and Subfertility Group) (abril de 2007). También se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (Cochrane Library, Número 2, 2007), MEDLINE (1966 a abril de 2007), EMBASE (1980 a abril de 2007), CINAHL (1982 a abril de 2007). También se intentaron identificar ensayos a partir de las listas de citas de los ensayos incluidos y de artículos de revisión pertinentes.

Criterios de selección

Ensayos clínicos controlados aleatorios de danazol versus placebo, cualquier otro tratamiento médico (no quirúrgico) o danazol en diferentes dosis, para el sangrado menstrual abundante en mujeres en edad reproductiva, con SMA regular medido subjetivamente u objetivamente. Se excluyeron los ensayos que incluyeron mujeres con sangrado postmenopáusico, sangrado intermenstrual y causas patológicas de sangrado menstrual abundante.

Recopilación y análisis de datos

Se identificaron nueve ECA con 353 mujeres que cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión. La evaluación de la calidad y la extracción de los datos fueron realizadas de manera independiente por dos revisores. Los resultados principales fueron pérdidas sanguíneas menstruales, número de mujeres que experimentaron efectos adversos, aumento de peso, retiros debidos a efectos adversos y dismenorrea. Si no se podían obtener los datos en una forma adecuada para el metanálisis, los mismos se presentaron en un formato descriptivo.

Resultados principales

Muchos datos no se presentaron en un formato adecuado para el metanálisis, y los resultados se basan en un pequeño número de ensayos, todos los cuales tienen un bajo poder estadístico. El danazol parece ser más efectivo que el placebo, los progestágenos, los AINEs y las PAO (píldoras anticonceptivas orales) para la reducción de las PSM, pero los intervalos de confianza fueron amplios. El tratamiento con danazol provocó más eventos adversos que los AINE (OR 7,0; IC del 95%: 1,7 a 28,2) y los progestágenos (OR 4,05; IC del 95%: 1,6 a 10,2). El danazol mostró que disminuye significativamente la duración de las menstruaciones cuando se comparó con los AINE (DMP -1,0; IC del 95%: -1,8 a -0,3) y con un DIU liberador de progesterona (DMP -6,0; IC del 95%: -7,3 a -4,8). No hubo ensayos clínicos aleatorios que comparen danazol con ácido tranexámico o con el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel.

Conclusiones de los autores

El danazol parece ser un tratamiento efectivo para el sangrado menstrual abundante cuando se compara con otros tratamientos médicos. El uso del danazol puede estar limitado por su perfil de efectos secundarios, su aceptabilidad para la mujer y la necesidad de un tratamiento continuado. Las recomendaciones para la atención clínica son limitadas debido al escaso número de ensayos clínicos y a los pequeños tamaños de muestra de los ensayos incluidos. Es poco probable que se realicen estudios adicionales en el futuro y esta revisión no se actualizará a menos que se identifiquen dichos estudios.

Esta revisión debería citarse como:
Beaumont H, Augood C, Duckitt K, Lethaby A Danazol para el sangrado menstrual abundante (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El danazol es un tratamiento efectivo para la reducción del sangrado menstrual abundante, pero los efectos adversos pueden ser inaceptables para las mujeres.

Las opciones para ayudar a evitar la cirugía pueden ser importantes para muchas mujeres que tienen problemas de sangrado menstrual abundante. Una de las opciones de tratamiento es el danazol. El danazol suprime las hormonas que estimulan el endometrio (la mucosa del útero que se descama durante la menstruación). Sin embargo, el danazol puede también producir características masculinas y algunos síntomas parecidos a la menopausia, así como aumento de peso y acné. La revisión encontró que aunque el danazol es efectivo para reducir las pérdidas sanguíneas menstruales, no existen suficientes ensayos para mostrar si este tratamiento es aceptable para las mujeres con sangrado menstrual abundante.


ANTECEDENTES

El sangrado menstrual abundante (menorragia) puede tener un impacto significativo en la vida de las mujeres. En el RU, una de cada 20 mujeres entre 30 y 49 años de edad consulta a su médico general cada año por sangrado menstrual abundante (Vessey 1992) y este trastorno representa el 12% de todas las referencias ginecológicas (Bradlow 1992). Una vez remitida a un ginecólogo, la intervención quirúrgica es altamente probable (Coulter 1991)).

El sangrado menstrual abundante (SMA) o menorragia se define clínicamente como mayor que, o igual a 80 ml de pérdidas sanguíneas por ciclo menstrual (Hallberg 1966; Cole 1971)). Sin embargo, la percepción de las mujeres de su pérdida menstrual es la clave determinante para la remisión y, de hecho, para el tratamiento subsiguiente. El principal objetivo del tratamiento de la menorragia es reducir las pérdidas sanguíneas para mejorar la calidad de vida y prevenir la anemia.

Muchos factores pueden causar SMA; por ejemplo, trastornos de la coagulación, trastornos endocrinos, anomalías uterinas y otras patologías pélvicas. Estos trastornos deben ser excluidos antes de tomar decisiones acerca del tratamiento, ya que pueden requerir tratamientos diferentes. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no existe una causa patológica del sangrado abundante, y la condición es etiquetada como sangrado uterino disfuncional (EHCB 1995). El 80% de las mujeres tratadas por menorragia no presentan anomalía uterina y a más de un tercio de las mujeres sometidas a histerectomías por SMA se les extrae un útero normal (Gath 1982; Clarke 1995). Aunque la satisfacción de las pacientes con la histerectomía es alta (Coulter 1994), existen complicaciones y muertes ocasionales asociadas con la misma (Dicker 1982). Las complicaciones son más probables cuando la histerectomía se realiza por vía abdominal abierta, tal como se hace habitualmente (Hospital 1995)). Por lo tanto, la efectividad del tratamiento médico, que evita la cirugía innecesaria, es una alternativa atractiva.

Una amplia variedad de fármacos está disponible para reducir el SMA, pero se ha cuestionado su efectividad (Coulter 1995). El objetivo de esta revisión es ver si el danazol es un tratamiento efectivo para al SMA. El danazol se deriva químicamente de la testosterona (una hormona que existe de forma natural). Ésta inhibe la ovulación y reduce los niveles de estrógenos. En algunas mujeres también causa atrofia endometrial (adelgazamiento de la mucosa del útero), reduce las pérdidas menstruales y produce amenorrea (ausencia de periodos) (Chimbira 1980b). El danazol tiene un efecto dramático sobre el aumento de los niveles de hemoglobina y ferritina sérica, y puede, por lo tanto, ser valioso en mujeres que necesitan un tratamiento efectivo para detener el sangrado menstrual muy abundante y restablecer los valores normales de hemoglobina y del hierro (Ford 1994; Chimbira 1979)). El danazol tiene propiedades androgénicas (una tendencia a causar características masculinas) que pueden provocar acné, seborrea (piel grasa) e hirsutismo (crecimiento excesivo del pelo). Otros efectos secundarios incluyen aumento de peso, irritabilidad, dolores osteomusculares, sofocos y atrofia mamaria (pérdida de tejido mamario). En algunas mujeres, los tratamientos a largo plazo con danazol pueden causar efectos en el hígado (que incluyen adenomas hepáticos benignos).


OBJETIVOS

Determinar la efectividad y tolerancia del danazol cuando se administra para el sangrado menstrual abundante en mujeres en edad reproductiva.

Se deseó investigar:
1. Si el tratamiento con danazol es más efectivo que el placebo para reducir las pérdidas sanguíneas menstruales graves.
2. Si el tratamiento con danazol es más efectivo que otros tratamientos médicos (antifibrinolíticos, MAINEs, progestágenos) para reducir las pérdidas sanguíneas menstruales graves.
3. De ser efectivo, cual es la dosis óptima de danazol.
4. Si el tratamiento con danazol lleva a una mejoría en la calidad de vida para la mujer con pérdidas sanguíneas menstruales graves.
5. Si las mujeres toleran el tratamiento con danazol y encuentran el tratamiento aceptable.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Comparaciones controladas aleatorias de danazol versus placebo, cualquier otro tratamiento médico (no quirúrgico) o danazol en dosis diferentes usado para reducir el sangrado menstrual abundante.

Tipos de participantes

Criterios de inclusion
1. Mujeres en edad reproductiva
2. Pérdidas sanguíneas menstruales abundantes regulares (ciclos de 21 a 35 días), definidas subjetiva u objetivamente (por ejemplo, mediante el método de la hematina alcalina (Hallberg 1964))
3. Reclutamiento a partir de la atención primaria, planificación familiar o escenario clínico especializado.

Criterios de exclusión
1. Sangrado posmenopáusico
2. Menstruaciones irregulares y sangrado intermenstrual
3. Causas patológicas del sangrado menstrual abundante.

Tipos de intervención

1. Danazol versus placebo
2. Danazol versus cualquier otro tratamiento médico (no quirúrgico)
3. Danazol versus danazol (es decir, estudios que comparen regímenes de dosis diferentes de danazol)

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias

1. Reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales durante la intervención, medidas objetivamente: en ml/ciclo
2. Reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales después de la intervención, medidas objetivamente: al primer mes y a los tres meses, en ml/ciclo
3. Reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales tal como la mujer las evaluó subjetivamente
4. Calidad de vida: cambio percibido sobre la calidad de vida suministrado por la participante y registrado en un formato reproducible y validado
5. Presencia de efectos secundarios de cualquier grado reportados espontáneamente por la mujer o deducidos a partir de cuestionamientos específicos
6. Presencia de efectos secundarios específicos: acné, hirsutismo, aumento de peso, irritabilidad, dolores osteomusculares, sofocos, atrofia mamaria, cambios en la voz.
7. Retiros debidos a los efectos secundarios
8. Reducción de los síntomas de la dismenorrea

Medidas de resultado secundarias

1. Aumento de peso
2. Eficacia subjetiva de la intervención
3. Tiempo hasta la recaída, evaluado subjetivamente (retorno a los niveles previos de sangrado menstrual)
4. Duración de los periodos
5. Uso de recursos: mujeres, médico general, hospital, servicios de salud


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Se obtuvieron todas las publicaciones que describen o podrían describir ensayos clínicos controlados aleatorios de danazol para el tratamiento del sangrado menstrual grave usando la siguiente estrategia de búsqueda:

MEDLINE(R) 1950 hasta abril, semana 3, 2007

1 menorrhagia/
2 menorrhag$.tw.
3 (menstrua$ adj5 (bleed$ or blood)).tw.
4 (heavy adj5 menstrua$).tw.
5 (dysfunctional adj5 uter$).tw.
6 hypermenorrh$.tw.
7 or/1-6
8 Danazol/ or Danazol.tw.
9 (azol or cyclomen or danatrol or danazant or danocrine or danol or danoval).tw.
10 or/8-9
11 7 and 10
12 randomized controlled trial.pt.
13 controlled clinical trial.pt.
14 Randomized Controlled Trials/
15 Random allocation/
16 Double-blind method/
17 Single-blind method/
18 or/12-17
19 clinical trial.pt.
20 exp clinical trials/
21 (clin$ adj25 trial$).ti,ab,sh.
22 ((singl$ or doubl$ or tripl$ or trebl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab,sh.
23 Placebos/
24 placebo$.ti,ab,sh.
25 random$.ti,ab,sh.
26 Research design/
27 or/19-26
28 animal/ not (human/ and animal/)
29 18 or 27
30 29 not 28
31 11 and 30
32 (2002$ or 2003$ or 2004$ or 2005$ or 2006$ or 2007$).ed.
33 31 and 32
34 from 33 keep 1-9

EBM Reviews - Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) 2do trimestre de 2007
1 menorrhagia/
2 menorrhag$.tw.
3 (menstrua$ adj5 (bleed$ or blood)).tw.
4 (heavy adj5 menstrua$).tw.
5 (dysfunctional adj5 uter$).tw.
6 hypermenorrh$.tw.
7 or/1-6
8 Danazol/ or Danazol.tw.
9 (azol or cyclomen or danatrol or danazant or danocrine or danol or danoval).tw.
10 or/8-9
11 7 and 10
12 from 11 keep 1-30

CINAHL - Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature 1982 hasta abril, semana 4, 2007

1 menorrhagia/
2 menorrhag$.tw.
3 (menstrua$ adj5 (bleed$ or blood)).tw.
4 (heavy adj5 menstrua$).tw.
5 (dysfunctional adj5 uter$).tw.
6 hypermenorrh$.tw.
7 or/1-6
8 Danazol/ or Danazol.tw.
9 (azol or cyclomen or danatrol or danazant or danocrine or danol or danoval).tw.
10 or/8-9
11 7 and 10
12 exp clinical trials/
13 Clinical trial.pt.
14 (clinic$ adj trial$1).tw.
15 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw.
16 Randomi?ed control$ trial$.tw.
17 Random assignment/
18 Random$ allocat$.tw.
19 Placebo$.tw.
20 Placebos/
21 Quantitative studies/
22 Allocat$ random$.tw.
23 or/12-22
24 11 and 23
25 from 24 keep 1-6

EMBASE 1980 hasta 2007, semana 17

1 menorrhagia/
2 menorrhag$.tw.
3 (menstrua$ adj5 (bleed$ or blood)).tw.
4 (heavy adj5 menstrua$).tw.
5 (dysfunctional adj5 uter$).tw.
6 hypermenorrh$.tw.
7 or/1-6
8 Danazol/ or Danazol.tw.
9 (azol or cyclomen or danatrol or danazant or danocrine or danol or danoval).tw.
10 or/8-9
11 7 and 10
12 Controlled study/ or randomized controlled trial/
13 double blind procedure/
14 single blind procedure/
15 crossover procedure/
16 drug comparison/
17 placebo/
18 random$.ti,ab,hw,tn,mf.
19 latin square.ti,ab,hw,tn,mf.
20 crossover.ti,ab,hw,tn,mf.
21 cross-over.ti,ab,hw,tn,mf.
22 placebo$.ti,ab,hw,tn,mf.
23 ((doubl$ or singl$ or tripl$ or trebl$) adj5 (blind$ or mask$)).ti,ab,hw,tn,mf.
24 (comparative adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf.
25 (clinical adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf.
26 or/12-25 )
27 nonhuman/
28 animal/ not (human/ and animal/)
29 or/27-28
30 26 not 29
31 11 and 30
32 (2003$ or 2004$ or 2005$ or 2006$ or 2007$).em.
33 31 and 32
34 from 33 keep 1-35

Se buscó también en las listas de citas de ensayos incluidos y en los artículos de revisión pertinentes. En la mayoría de los ensayos incluidos (Cameron 1987; Chimbira 1980a; Higham 1993; Lamb 1987; Fraser 1991), se estableció contacto con el primer autor para aclarar problemas relacionados con la extracción de datos.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

La revisión fue realizada por cuatro revisores (HB, AL, KD y CA), dos de los cuales (KD, HB) tienen experiencia clínica y uno de ellos tiene experiencia estadística específica (AL).

Los revisores llevaron cabo la selección de los ensayos para su inclusión en la revisión después de emplear la estrategia de búsqueda descrita previamente.

Los ensayos incluidos se analizaron mediante los siguientes criterios de calidad y detalles metodológicos:

Características del ensayo

1. Método de asignación al azar
2. Presencia o ausencia de cegamiento a la asignación del tratamiento
3. Calidad de la ocultación de la asignación
4. Número de mujeres asignadas al azar, excluidas o perdidas durante el seguimiento
5. Si se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis)
6. Si se realizó un cálculo del poder estadístico
7. Duración, momento y localización del estudio
8. Fuente de financiamiento del estudio

Características de las mujeres del estudio

1. Edad y cualquier otra característica registrada de las mujeres del estudio
2. Otros criterios de inclusión
3. Criterios de exclusión

Intervenciones utilizadas

1. Tipo de tratamiento farmacológico utilizado
2. Dosis, duración y momento de administración del tratamiento médico

Medidas de resultado

1. Métodos usados para medir las pérdidas sanguíneas menstruales después del tratamiento
2. Métodos usados para evaluar los efectos adversos
3. Métodos usados para medir los síntomas de dismenorrea
4. Métodos usados para evaluar la duración de las menstruaciones
5. Métodos usados para evaluar la eficacia de la intervención
6. Métodos usados para evaluar la aceptabilidad de la intervención
7. Métodos usados para evaluar las medidas de calidad de vida
8. Métodos usados para medir el tiempo de recaída

Todas las evaluaciones de la calidad de los ensayos y la extracción de los datos fueron realizadas de manera independiente por dos revisores (HB y AL) utilizando los formularios diseñados acorde a las normas Cochrane. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión.

Uno de los ensayos incluidos se publicó en turco (Buyru 1995). Metin Gulmezoglu, de la Colaboración Cochrane, tradujo los métodos, resultados y cualquier tabla o cifra asociada al estudio. Se solicitó información adicional a los investigadores principales de los ensayos en los que se informó de manera inadecuada en la publicación la metodología o los datos originales del ensayo. Se enviaron cartas a los autores de cinco de los ensayos incluidos (Cameron 1987;Chimbira 1980a;Fraser 1991;Higham 1993;Lamb 1987) para solicitar información adicional. Se recibieron respuestas del Dr. IS Fraser, del estudio Fraser 1991 , y de J Higham del estudio Higham 1993 ; ambos proporcionaron datos de participantes individuales. También se recibió una respuesta de I Cameron del estudio Cameron 1987 , la cual no pudo proporcionar información adicional. No se recibieron respuestas de otros estudios.

Uno de los estudios incluidos fue de diseño cruzado (cross-over) (Fraser 1991)). Para cada tratamiento, se combinaron en la publicación los datos de ambos brazos del cruzamiento (cross-over). Puede que no sea válido incluir los resultados después del cruzamiento (cross-over), debido a los potenciales efectos de arrastre, y sólo se utilizaron en esta revisión los datos anteriores al cruzamiento (cross-over). Se obtuvieron los datos de los participantes individuales, del autor principal y los revisores calcularon los promedios con sus desviaciones estándar para los datos de la fase uno.

La ocultación de la asignación se calificó según las categorías utilizadas por la Colaboración Cochrane; la ocultación de la asignación fue adecuada (A), dudosa (B), inadecuada (C), o no se utilizó ocultación de la asignación (D). Otros aspectos presentados en la sección Calidad Metodológica de esta revisión son: método de asignación al azar, uso de cegamiento, utilización de análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), similitud de las características iniciales de los grupos de comparación, número de pérdidas durante el seguimiento y diseño y poder estadístico del ensayo. Los detalles de cualquier otro aspecto metodológico importante se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Tres estudios informaron el número de compresas utilizadas por día, como una de las medidas subjetivas de pérdidas sanguíneas menstruales (PSM). Este resultado no se incluyó en esta revisión, pues puede ser una medida inexacta de las PSM. No existe correlación entre las pérdidas sanguíneas y el número de compresas o tampones utilizados (Fraser 1984; Chimbira 1980c). El uso de almohadillas sanitarias se basa más en el hábito, la conveniencia y la higiene personal individual que en la cantidad de sangre (Chimbira 1980c)).

En ninguno de los ensayos se evaluaron las medidas de calidad de vida en una puntuación genérica validada. Sin embargo, la dismenorrea fue evaluada por dos autores y este resultado se adicionó al protocolo. Ambos autores utilizaron un sistema de calificación simple de tres puntos (donde 1 = dolor leve y 3 = dolor grave). Un autor registró puntuaciones para el dolor de espalda y el dolor abdominal (Bonduelle 1991) y el otro registró una puntuación para la dismenorrea (Dockeray 1989)).

El análisis estadístico se realizó según las normas para el análisis estadístico descritas en el Manual Cochrane (Cochrane Handbook). Cuando fue posible, los resultados fueron agrupados estadísticamente. Para los datos dicotómicos (por ejemplo, proporción de mujeres que presentaron efectos secundarios), los resultados para cada estudio se expresaron como odds ratio con intervalos de confianza del 95% y se combinaron para el metanálisis con el programa informático Rev Man mediante el modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel a menos que existiera heterogeneidad significativa, en cuyo caso se utilizó el modelo de efectos aleatorios de Der Simonian y Laird. Los resultados continuos se presentan como diferencia de medias ponderada (DMP) e intervalos de confianza del 95%. Se analizó la heterogeneidad entre los resultados de diferentes estudios mediante la inspección de la dispersión de los puntos de los datos en los gráficos y la superposición en sus intervalos de confianza y con mayor formalidad al verificar los resultados de las pruebas de ji cuadrado. Sin embargo, como algunos resultados sólo se encontraban en un ensayo, no fue apropiado examinar la heterogeneidad de todos los resultados.

Se encontraron dificultades con la información de las medidas de resultado continuas. El metanálisis con el software RevMan ofrece una opción de DMP para combinar los resultados y requiere que los datos sean presentados como valores absolutos de los promedios con sus desviaciones estándar. En muchos resultados, particularmente las pérdidas sanguíneas menstruales, los datos se distribuyen en forma asimétrica y los autores presentaron correctamente sus datos como medianas con un rango. En los estudios que fue posible, se obtuvieron los datos originales de los autores principales, con el objetivo de calcular los promedios con sus desviaciones estándar. Esto ocurrió en un estudio (Higham 1993)). Cuando solamente estuvieron disponibles las medianas y los rangos, como en el estudio Cameron, los datos se inspeccionaron en busca de asimetrías. Si la distribución pareció estar desviada (la mediana hacia el final del rango), los resultados se informaron en la sección "Otros datos" de la revisión. De no parecer que hubiera una asimetría significativa, se tomó la mediana como promedio y se calculó aproximadamente a partir del rango una estimación de la desviación estándar ((rango x 0,95)/4). En el estudio Cameron, los promedios y las desviaciones estándar se estimaron a partir de los datos de duración de las menstruaciones, pero los datos para las PSM (que mostraban asimetrías) se informaron en la sección "Otros datos".

Para un estudio, se informaron los errores estándar. Éstos se convirtieron en desviaciones estándar [error estándar x raíz cuadrada de n (donde n = tamaño del grupo)] para el resultado de pérdida sanguínea menstrual, de manera que se pudiera calcular la DMP (Chimbira 1980a)).

Cuando se informaron los promedios, pero hubo evidencia de asimetrías altamente significativas (promedio/DE < 1), los resultados se informaron en la sección "Otros datos" de la revisión. Los análisis basados en los promedios sólo son apropiados cuando los datos siguen aproximadamente la distribución normal. El cociente de la media entre la desviación estándar menor de uno es señal de que la distribución es asimétrica (Altman 1996) y no es apropiado usar estos datos en un metanálisis. Los datos de PSM de tres estudios (Chimbira 1980a; Dunphy 1998; Fraser 1991) se informaron en la sección "Otros datos" por este motivo.

En los casos en que los datos no se pudieron obtener en forma adecuada para su inclusión en el metanálisis, por ejemplo, si los gráficos se presentaron de manera inadecuada en la publicación, se informaron en las tablas de "Otros datos".

Se planificó a priori realizar un análisis de sensibilidad con respecto a los resultados para evaluar la posible contribución de:
- Diferencias en lo adecuado de la ocultación de la asignación, ocultación clara solamente comparada con ocultación dudosa o inadecuada
- Diferencias en la calidad metodológica; ensayos de alta calidad solos, comparados con todos los otros ensayos
- Diferencias en los métodos de definición de menorragia y evaluación de las pérdidas sanguíneas menstruales, uso de menorragia determinada de forma objetiva (método de la hematina alcalina) comparada con otros métodos
Sin embargo, tales análisis no fueron posibles, pues el número de estudios incluidos en la revisión fue inadecuado.

La intención de los revisores es que se realicen nuevas búsquedas de ECAs anualmente y que, en consecuencia, se actualice la revisión.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 11 ECAs (informados en diez publicaciones) que comparan el danazol con placebo, otros tratamientos médicos u otras dosis de danazol en mujeres con hemorragia menstrual abundante. Se excluyeron de esta revisión los estudios que compararon danazol con tratamientos quirúrgicos y los estudios que compararon la efectividad de varios tratamientos médicos como agentes preoperatorios para la menorragia.

Ensayos clínicos excluidos de esta revisión

Se excluyeron dos ensayos de la revisión. Uno de ellos (Need 1992) fue un estudio de 200 mujeres con sangrado menstrual abundante subjetivo y objetivo, donde todas recibieron 200 mg de danazol por día durante un mes. Las mujeres se dividieron luego en cuatro grupos y tomaron 200 mg/día de danazol, 100 mg/día de danazol, 50 mg/día de danazol o placebo. Hubo la preocupación de que no existió un periodo de reposo farmacológico entre las fases de inducción y de tratamiento del ensayo. Además, el número de pacientes asignadas al azar a cada uno de los cuatro brazos del ensayo fue realmente pequeño (sólo dos o tres mujeres por brazo), de modo que después de los retiros del estudio algunos de los resultados se volvieron insignificantes. No se pudieron usar los datos de la fase inicial de inducción de este ensayo, ya que no hubo grupo control, todas las mujeres recibieron 200 mg/día de danazol. Una publicación informó dos ensayos y uno de ellos (Chimbira 1980b) se excluyó de la revisión. El mismo fue un estudio de tratamiento tipo antes y después (before and after study) de ocho mujeres, cada participante tomó placebo seguido de danazol (el orden fue el mismo para todas las mujeres). Es probable que esto produzca sesgos por no existir control del efecto del tiempo.

Ensayos incluidos en esta revisión

Nueve ECAs cumplieron con los criterios de inclusión de esta revisión. Un ensayo comparó danazol con placebo (Lamb 1987), siete compararon danazol con otros tratamientos médicos (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Cameron 1987; Dockeray 1989; Dunphy 1998; Fraser 1991; Higham 1993) y un estudio comparó diferentes dosis de danazol (Chimbira 1980a). Se obtuvieron los datos no publicados de dos de estos ensayos para conocer las cifras separadas del grupo que había recibido danazol antes del cruzamiento (cross-over) (Fraser 1991) y para tratar de obtener datos individuales de los participantes de las mediciones de las pérdidas sanguíneas (Higham 1993). Se contactó con los autores de otros dos estudios (Chimbira 1980a; Lamb 1987) para obtener datos adicionales, pero no se obtuvieron más aclaraciones.

mujeres

Las localizaciones de los estudios incluidos fueron las siguientes: RU (cinco estudios), Irlanda, Australia, Turquía y Canadá (un estudio cada uno). La revisión se basó en estudios que incluyen un total de 353 mujeres. Las mujeres del estudio en los nueve ensayos fueron mujeres premenopáusicas con edades entre 18 y 50 años y todas tenían como motivo de consulta subjetivo el sangrado menstrual abundante. Cinco estudios requirieron que las mujeres hubieran determinado objetivamente (mediante el método de la hematina alcalina) el sangrado menstrual abundante. Sin embargo, el punto de corte para esto varió entre los ensayos. Un estudio definió la PSM abundante como mayor que 50 ml por ciclo (Cameron 1987), uno utilizó como punto de corte >60 ml por ciclo (Chimbira 1980a) y tres estudios definieron las PSM abundantes como mayores o iguales a 80 ml/ciclo (Dockeray 1989; Dunphy 1998; Higham 1993). En todos estos estudios, las mujeres fueron asignadas al azar, después de confirmar que las pérdidas sanguíneas menstruales promedio cumplían los criterios para el estudio en particular. En uno de estos estudios, las PSM se midieron durante un mes antes del comienzo del tratamiento (Dunphy 1998)). En los otros cuatro estudios que requirieron que las mujeres hubieran determinado objetivamente el SMA, las PSM se midieron durante dos meses antes del inicio del tratamiento.

La mayoría de los estudios requirió que las mujeres tuvieran menstruaciones regulares (ciclos de 21 a 35 días), pero el ensayo Higham incluyó mujeres que ovulaban y que no ovulaban. Las enfermedades pélvicas fueron un criterio de exclusión en ocho estudios. Otros criterios de exclusión incluyeron embarazo (dos estudios), tratamiento hormonal o anticoagulante (dos estudios) y uso de DIU (dos estudios).

Intervenciones

En tres estudios la duración del tratamiento fue de dos ciclos (Cameron 1987; Dockeray 1989; Fraser 1991) y de tres ciclos en los otros seis estudios. Cuatro de los estudios incluidos también tuvieron un período de seguimiento de tres meses, después de la interrupción del tratamiento (Chimbira 1980a; Dunphy 1998; Higham 1993; Lamb 1987).

Chimbira 1980a comparó dos dosis diferentes de danazol; 100 mg/ día y 200 mg/día. Todos los otros estudios (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Cameron 1987; Dockeray 1989; Dunphy 1998; Fraser 1991; Higham 1993; Lamb 1987) utilizaron 200 mg/día de danazol. En uno de estos estudios (Dockeray 1989) El danazol se administró dos veces al día como dos dosis de 100 mg. En todos los otros estudios se administraron 200 mg de danazol una vez al día. El danazol se administró desde el día cinco del ciclo en un estudio (Fraser 1991), o a lo largo de todo el ciclo desde el comienzo de la menstruación, en todos los otros estudios.

Cinco estudios compararon danazol con progestágeno. Uno de ellos (Dunphy 1998) comparó danazol con medroxiprogesterona, (10 mg en los días 16 al 25 del ciclo), los otros cuatro compararon danazol con noretisterona (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Cameron 1987; Higham 1993). En dos de estos estudios, la noretisterona se administró como una dosis de 5 mg tres veces al día en los días 19 al 26 del ciclo (Bonduelle 1991; Higham 1993), y en los otros dos, se administró como 5 mg dos veces al día en los días 15 al 25 del ciclo (Cameron 1987) y en los días 16 al 25 del ciclo (Buyru 1995). En uno de estos estudios (Dunphy 1998) a las mujeres se les administró placebo durante el resto de los días del ciclo para asegurar el cegamiento.

En tres ensayos se comparó danazol con un AINE. Tres estudios compararon el danazol con el ácido mefenámico (Cameron 1987; Dockeray 1989 y Fraser 1991) y el estudio de Fraser también comparó el danazol con el naproxeno. Cuando la intervención de comparación era ácido mefenámico, éste se administró en dosis de 500 mg tres veces al día por un máximo de cinco días por ciclo. El naproxeno se administró en dosis inicial de 500 mg seguido por 250 mg tres a cuatro veces al día por un máximo de cinco días.

Un estudio (Fraser 1991) comparó danazol con una dosis baja oral de píldora anticonceptiva (30 ug de etinilestradiol y 150 ug de levonorgestrel) durante 21 días de cada 28. En un estudio (Cameron 1987), una de las intervenciones de comparación fue una espiral impregnada en progesterona que libera 65 ug de progesterona diariamente.

Medidas de resultado

En todos los ensayos la medida principal de resultado fueron las PSM. En cinco ensayos la pérdida sanguínea menstrual fue medida objetivamente por el método de la hematina alcalina (Cameron 1987; Chimbira 1980a; Dockeray 1989; Fraser 1991; Higham 1993). En los cuatro ensayos restantes las PSM se midieron de forma subjetiva. El estudio Dunphy evaluó las PSM con el método gráfico descrito por Higham (1990). En este estudio las mujeres registraron las pérdidas sanguíneas cada mes mediante el método gráfico y se registraron las pérdidas sanguíneas totales cada mes. El estudio Bonduelle utilizó un sistema de calificación, donde la gravedad del sangrado se evaluó en una escala y se calificó para cada día de sangrado desde 1 hasta 7 (donde 1 = manchado (spotting) y 7 = hemorragia). Los valores diarios se combinaron para dar como resultado una calificación de la intensidad del sangrado menstrual para cada periodo. Tres estudios evaluaron las PSM por el número de compresas usadas por día (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Lamb 1987)). Este resultado no se incluyó en el análisis, por ser una medida inexacta de las PSM. No se pudieron obtener los datos de las PSM del ensayo Lamb (1987), pues el artículo no dio los detalles sobre el tipo de puntuación utilizado o la información usada para obtener una calificación. Se estableció contacto con el autor de este ensayo para detalles adicionales, pero no se recibió respuesta.

Dos estudios (Bonduelle 1991; Higham 1993) evaluaron la eficacia del tratamiento. Ambos la evaluaron de manera subjetiva y el estudio Higham también la evaluó objetivamente (se informó el número de mujeres con PSM < 80 ml/ciclo [medidas por el método de la hematina alcalina] al final de la intervención). Tres estudios informaron las PSM tras interrumpir el tratamiento. Dunphy 1998 y Chimbira 1980a midieron las PSM durante tres meses posteriores a la intervención. Los datos del estudio Chimbira no se pudieron incluir en el análisis, ya que no se informaron las cifras de uno de los grupos de intervención. El ensayo Higham informó las tasas de recurrencia de menorragia de los tres grupos durante la fase de seguimiento del placebo. Sin embargo, no fue posible incluir estos resultados en el análisis, porque las mujeres que continuaron en la fase de seguimiento fueron solamente un pequeño subgrupo de todas las pacientes originales, y el número de las que entraron en esta etapa del ensayo es tan pequeño que algunos de los resultados no tuvieron significación.

Siete estudios informaron los efectos del tratamiento sobre la duración del sangrado menstrual (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Cameron 1987; Chimbira 1980a; Dockeray 1989; Higham 1993; Lamb 1987)). Bonduelle (1991), Chimbira (1980a) y Dockeray (1989) informaron los efectos sobre la dismenorrea, como una de las medidas de resultado. El ensayo Bonduelle (1991) utilizó un sistema de calificación para el dolor de espalda y el dolor abdominal y los otros dos estudios evaluaron los números que reportaron una mejoría en la dismenorrea.

Los efectos secundarios se informaron de varias maneras. Algunos estudios informaron el número de mujeres que presentaron algún evento adverso, mientras que otros informaron eventos adversos específicos (como ganancia de peso, hirsutismo, náuseas). Seis estudios informaron el número total de mujeres que experimentaron cualquier efecto secundario del tratamiento. Cinco estudios consideraron el número de mujeres que experimentaban eventos adversos específicos (Buyru 1995; Chimbira 1980a; Dockeray 1989; Higham 1993; Lamb 1987). Sin embargo, los resultados de los mismos no se pudieron incluir en el metanálisis, porque se informaron como frecuencia de eventos (en lugar del número de mujeres que experimentaron un efecto secundario particular). Cuatro ensayos (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Dunphy 1998; Higham 1993) informaron el número de retiros debido a efectos secundarios y Dockeray (1989) evaluó la aceptabilidad del tratamiento.

Cinco estudios evaluaron el aumento de peso como una de las medidas de resultado. La forma en que ésta se informó varió entre los ensayos. Los ensayos de Chimbira (1980a) y de Dunphy (1998) examinaron el promedio de aumento de peso de los diferentes grupos de tratamiento. Dos estudios evaluaron el número de mujeres con ganancia de peso por encima de cierto valor. El estudio Higham (1993) informó el número de mujeres con ganancia de peso menor de 3 kg y el estudio Bonduelle (1991) informó el número de mujeres con ganancia de peso menor de 2 kg. Lamb (1987) comparó el peso promedio de los dos grupos después del tratamiento.


CALIDAD METODOLÓGICA

ASIGNACIÓN AL AZAR Y OCULTACIÓN DE LA ASIGNACIÓN

En todos los ensayos incluidos la asignación a un grupo de intervención fue aleatoria. Todos los estudios incluidos obtuvieron una calificación de asignación de B, debido a que no estaban claros los detalles del método de asignación y de la ocultación de la asignación. En seis ensayos los autores señalaron que las mujeres fueron asignadas al azar a una de las intervenciones, pero no proporcionaron detalles adicionales. Higham (1993) describió la asignación al azar como "las pacientes fueron asignadas a los tratamientos en estricto orden secuencial. Las pacientes fueron estratificadas en los grupos de tratamiento según, si eran mujeres que ovulaban o que no ovulaban y por su pérdida menstrual promedio medida de manera objetiva durante el inicio del tratamiento". En el ensayo de Dockeray (1989), las mujeres fueron asignadas a uno de los dos tratamientos de acuerdo con un código de asignación al azar preparado, pero no se suministraron otros detalles. Dunphy (1988) también informó la asignación aleatoria de acuerdo con un código al azar.

Cegamiento

En tres de los estudios el cegamiento fue incierto (Buyru 1995; Chimbira 1980a; Fraser 1991). En el estudio de Cameron (1987), ni quienes administraron el tratamiento ni las mujeres estaban cegados, ya que el estudio comparó tres tratamientos médicos y un dispositivo intrauterino liberador de progesterona, pero no estuvo claro si los evaluadores de resultado estaban cegados. Dos de los estudios (Dunphy 1998 y Lamb 1987) fueron informados como doble ciegos y dos fueron estudios abiertos sin cegamiento (Bonduelle 1991; Dockeray 1989). Dos estudios (Fraser 1991; Higham 1993) fueron simple ciego. En el estudio Fraser (1991) el personal del laboratorio que realizó los análisis de las PSM estaba cegado, pero no ocurrió lo mismo con quienes administraron el tratamiento ni con las mujeres. El estudio Higham (1993) fue un estudio simple ciego donde las mujeres no estaban cegadas a la intervención.

Retiros, abandonos y análisis por intención de tratar (intention to treat analysis)

Las tasas de retiros desde la asignación al azar hasta el final de la fase de tratamiento variaron desde el 0% al 47% (14 de las 30 asignadas al azar) en Bonduelle 1991. No se informaron abandonos ni exclusiones después de la asignación al azar en Buyru 1995 y Cameron 1987. En Chimbira 1980a no estuvo claro si hubo retiros. Los retiros después de la asignación al azar y antes del tratamiento alcanzaron el 20% (seis de 30) en Bonduelle 1991, 9% (dos de 23) en Dunphy 1998 y 5% (tres de 57) en Higham 1993. Los abandonos durante la fase de tratamiento fueron los siguientes: Bonduelle 1991, 27% (ocho de las 30 asignadas al azar); Higham 1993, 18% (diez de las 57 asignadas al azar); Fraser 1991, 16% (siete de 45); Dunphy 1998, 13% (tres de 23) y 3% (una de 40) en Dockeray 1989. Lamb 1987 informó diez retiros de 76 mujeres (13%) entre la asignación al azar y el final del primer mes de tratamiento. Las razones para los retiros fueron habitualmente efectos secundarios del tratamiento, falta de disposición para continuar, falta de cumplimiento o fracaso para cumplir algunos criterios de inclusión. En el estudio de Higham (1993), se excluyeron tres mujeres previamente al tratamiento, dos debido a un error de la farmacia dispensadora y una debido a síntomas menopáusicos.

Higham 1993 informó que se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), sin embargo tres mujeres que se retiraron después de la asignación al azar fueron excluidas del análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). En dos estudios se realizó por error un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) (Buyru 1995; Cameron 1987) donde no fueron informados retiros.

Similitud en las características iniciales de los grupos de comparación

Un estudio no presentó información sobre la similitud de las características iniciales de los grupos de comparación (Chimbira 1980a). Dunphy 1998 y Fraser 1991 sólo presentaron datos sobre las pérdidas sanguíneas menstruales antes del tratamiento, y no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a esta medida. Higham 1993 presentó datos sobre la edad, peso, duración de las menstruaciones, duración del ciclo, concentración de hemoglobina y pérdidas sanguíneas menstruales antes del tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento con respecto a estas medidas. En el estudio Dockeray 1989 , los dos grupos no difirieron significativamente en cuanto a edad, talla, paridad, mediciones de las pérdidas sanguíneas menstruales y número con dismenorrea. Buyru 1995 no informó diferencias significativas entre los dos grupos en la edad, peso, hemoglobina inicial y duración de las menstruaciones.

En tres ensayos (Bonduelle 1991; Cameron 1987; Lamb 1987) hubo desajustes entre el danazol y los grupos de comparación en los factores del valor inicial potencialmente importantes. En el estudio Cameron 1987 , los grupos difirieron en cuanto a las PSM iniciales, las cuales fueron significativamente más altas en el grupo danazol. Sin embargo no hubo diferencias entre los cuatro grupos en la edad, talla, peso, paridad y duración de las menstruaciones. Bonduelle 1991 presentó datos sobre la edad, cantidad de embarazos, duración de la menorragia, calificación del sangrado, calificación del dolor de espalda y calificación del dolor abdominal. Las puntuaciones del dolor abdominal fueron significativamente más altas en el grupo con danazol, pero los dos grupos fueron comparables en las otras medidas. Lamb 1987 no informó diferencias entre los dos grupos en el peso, edad, presión sanguínea, paridad y duración de los síntomas. Sin embargo, hubo diferencias entre los grupos con respecto a las puntuaciones de las pérdidas sanguíneas, donde el grupo con danazol tuvo calificaciones más altas de pérdidas sanguíneas.

Diseño de los ensayos

Fraser 1991 es un estudio cruzado (cross-over). Este ensayo no tuvo un período de lavado suficiente antes de que las mujeres se cruzaran al otro tratamiento, y en esta revisión solamente se utilizaron los datos del primer brazo del cruzamiento (cross-over). No es válido incluir los resultados obtenidos después del cruzamiento (cross-over), debido a los sesgos potenciales de los efectos de arrastre. Los otros ocho ensayos fueron de diseño paralelo (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Cameron 1987; Chimbira 1980a; Dockeray 1989; Dunphy 1998; Higham 1993; Lamb 1987)).

Tamaño de la muestra y cálculo del poder estadístico

En el método del ensayo Dunphy se incluyó un cálculo del poder estadístico. Los autores informaron que se necesitarían 34 mujeres para que el estudio tuviera suficiente poder estadístico. No obstante, los autores sólo pudieron reclutar 23 mujeres y solamente 18 de ellas se incluyeron en el análisis.

Fuente de financiamiento

En seis de los estudios incluidos, la fuente de financiamiento fue una compañía farmacéutica. Un estudio fue financiado por una Beca de Investigaciones Birthright, y dos estudios no señalaron ninguna fuente de financiamiento.


RESULTADOS

En general, nueve estudios compararon el uso del danazol con placebo, otros tratamientos médicos o diferentes dosis de danazol, para el tratamiento del sangrado menstrual abundante. Los estudios incluyeron 353 mujeres.

Danazol versus placebo
Un estudio con 66 mujeres comparó 200 mg de danazol una vez al día con un placebo pareado una vez al día, durante tres meses de tratamiento (Lamb 1987)).

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
Este estudio no evaluó las PSM objetivas, y las PSM subjetivas fueron evaluadas con un sistema de calificación no identificado. No fue posible incluir los datos para la calificación de pérdidas sanguíneas menstruales, pues el tipo de sistema de calificación utilizado y las cifras se informaron pobremente en el artículo. Los autores informaron que no había diferencias significativas en las puntuaciones de las pérdidas sanguíneas para el grupo placebo cuando se compararon las calificaciones de antes y después del tratamiento. Se informó una diferencia significativa en las puntuaciones de las pérdidas sanguíneas en el grupo con danazol comparado con las calificaciones antes del tratamiento, pero no estuvo claro cómo esto fue calculado.

Duración de las menstruaciones
Los datos sobre la duración de las menstruaciones no se pudieron incluir en esta revisión, pues las cifras se informaron en forma inadecuada en el documento. El autor no informó diferencias en la duración de las menstruaciones en el grupo placebo cuando compara las cifras antes y después del tratamiento. Se informó una diferencia significativa de la duración de las menstruaciones en el grupo con danazol (cuando se compararon las cifras antes y después del tratamiento), pero los autores no indicaron cómo se calculó la misma.

Retiros debidos a efectos secundarios
El número de retiros debido a efectos secundarios durante la intervención no fue significativamente diferente entre los dos grupos [OR 2,06; IC del 95%: 0,18; 23,94].

Peso corporal
El ensayo presentó los datos del peso corporal promedio de cada grupo. Después de tres meses de tratamiento el peso promedio (kg) del grupo con danazol fue significativamente mayor que el grupo placebo [DMP 6,70; IC del 95%: 0,98; 12,42].

Danazol versus PROGESTÁGENOS
Cinco de los estudios incluidos que involucraron a un total de 131 mujeres compararon 200 mg de danazol con un progestágeno. En cuatro de los estudios, la intervención de comparación fue noretisterona, y en un estudio el progestágeno fue acetato de medroxiprogesterona.

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
Cuatro de los estudios que compararon danazol con un progestágeno informaron datos sobre las PSM. En dos ensayos las PSM se midieron objetivamente mediante el método de la hematina alcalina. Un ensayo paralelo pequeño que comparó danazol con noretindrona (n = 37), no mostró diferencias significativas entre los dos grupos en el metanálisis para las pérdidas sanguíneas menstruales después del tratamiento (DMP -35,60; IC del 95%: -102,20 a 31,00) (Higham 1993). El otro ensayo que presentó las PSM medidas objetivamente, contenía datos que no se informaron en forma adecuada para su agrupación. Este ensayo informó las PSM como medianas y rangos, en lugar de promedios y desviaciones estándar, y se incluyó como datos descriptivos en la sección "Otros datos" (Cameron 1987). En este ensayo los grupos no fueron comparables en cuanto a las características iniciales, y el estudio comparó las PSM después del tratamiento con las PSM al inicio para los diferentes grupos de tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los valores antes y después del tratamiento en el grupo con progestágeno (p>0,05), mientras que en el grupo con danazol las PSM después del tratamiento fueron significativamente menores que las iniciales (p < 0,05) (Cameron 1987)).

Dos estudios que compararon danazol con un progestágeno presentaron medidas subjetivas de las PSM. Ambos fueron incluidos como datos descriptivos en la sección "Otros datos" debido a la asimetría de los datos en uno (Dunphy 1998) y el uso de una escala de sangrado no estándar en el otro (Bonduelle 1991). Un ensayo usó el método gráfico pictórico descrito por Higham (1990) para registrar las pérdidas sanguíneas mensuales e informó que las PSM después de tres meses de tratamiento fueron significativamente menores en el grupo con danazol comparado con el grupo con acetato de medroxiprogesterona (p = 0,0128) (Dunphy 1998)). El otro estudio usó un sistema de calificación de siete puntos, donde las calificaciones del sangrado se combinaron diariamente para dar una calificación para cada periodo menstrual. El ensayo comparó las calificaciones de sangrado después de tres meses de tratamiento y mostró una diferencia significativa entre los dos grupos a favor del danazol (p < 0,05).

Un estudio (n = 18) incluyó el resultado de las PSM tres meses después de la intervención. El ensayo mostró que las PSM (evaluadas mediante el método gráfico pictórico) fueron significativamente menores en el grupo con progestágeno tres meses después de que el tratamiento se detuviera (DMP 203,00; IC del 95%: 25,65 a 380,35) (Dunphy 1998)).

Efectos secundarios
Cuatro ensayos presentaron el número de mujeres que experimentaron efectos secundarios en cada uno de los dos grupos de tratamiento. Los cuatro estudios mostraron en el metanálisis que hubo significativamente más mujeres del grupo danazol que presentaron efectos secundarios, en comparación con el grupo progesterona (OR 4,05; IC del 95%: 1,61 a 10,21) (Bonduelle 1991; Buyru 1995; Dunphy 1998; Higham 1993). Los efectos secundarios frecuentemente informados del tratamiento con danazol incluyen acné, aumento de peso, dolor de cabeza, náusea y fatigas. Un estudio halló que los efectos adversos se informaron con una frecuencia similar y fueron de la misma naturaleza en ambos grupos de tratamiento (Bonduelle 1991). Los efectos secundarios frecuentemente informados en este estudio fueron aumento de peso, distensión abdominal, síntomas gastrointestinales, cambios en la piel, letargo, depresión y reducción de la concentración. Buyru 1995 encontró que la cefalea y los calambres musculares se informaron con frecuencia similar en ambos grupos, pero el grupo danazol también se quejó de ganancia de peso, acné, náuseas y sangrado intermenstrual. El estudio de Higham (1993) encontró que ambos grupos presentaron los efectos adversos de calambres musculares y depresión con similar frecuencia. En este estudio, otros efectos secundarios informados frecuentemente en el grupo con danazol incluyeron cefalea, aumento de peso, náuseas y vómitos y acné; mientras que otros efectos adversos informados en el grupo con progesterona fueron síntomas de tensión premenstrual (Higham 1993)).

Retiros debidos a efectos secundarios
Cuatro ensayos que compararon danazol con un progestágeno informaron el número de retiros debidos a efectos secundarios. El agrupamiento de los datos de estos estudios mostró que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a los retiros debidos a efectos secundarios (OR 1,67; IC del 95%: 0,53 a 5,23).

Duración de las menstruaciones
Cuatro estudios que compararon el danazol con un progestágeno evaluaron la duración de las menstruaciones. La prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad mostró que existe heterogeneidad significativa dentro de la comparación (19,52, gl = tres, p = 0,0002). Para considerar esta heterogeneidad, los datos se analizaron utilizando un modelo de efectos al azar para considerar la variabilidad entre los estudios cuando se calculan las estadísticas resumen. La agrupación de los datos a partir de estos ensayos muestra que no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la duración de las menstruaciones después del tratamiento [DMP -0,74; IC del 95%: -2,31; 0,82].

Dismenorrea
Uno de los estudios que comparó el danazol con un progestágeno informó este resultado (Bonduelle 1991)). El dolor abdominal y el dolor de espalda fueron evaluados con un sistema de calificación de tres puntos. El estudio comparó las calificaciones antes y después del tratamiento para ambas medidas de dolor en los dos grupos. En el grupo con danazol, no hubo diferencia significativa en las calificaciones antes y después del tratamiento, sobre una u otra de estas medidas de dismenorrea (p>0,05). La puntuación del dolor de espalda después del tratamiento fue significativamente menor que al inicio del tratamiento en el grupo con noretisterona (p < 0,05), pero no hubo diferencias significativas en las puntuaciones del dolor abdominal antes y después del tratamiento (p>0,05). Este ensayo se incluyó como datos descriptivos en la sección "Otros datos", debido al uso de una escala de dolor no estándar.

Aumento de peso
Tres estudios que compararon danazol con un progestágeno informaron ganancia de peso como una medida de resultado. Un ensayo informó la ganancia de peso como la media de la ganancia de peso y mostró que la misma fue significativamente mayor en el grupo danazol (DMP 2,80; IC del 95%: 1,60 a 4,00) (Dunphy 1998). Un estudio informó el número de mujeres con ganancia de peso > 2 kg y el otro informó el número de mujeres con ganancia de peso menor de 3 kg. Para el aumento de peso como variable dicotómica, no hubo diferencias significativas entre los grupos con danazol y con progestágeno. En los estudios en los cuales se evaluó el número de mujeres con ganancia de peso > 2 kg, el OR fue 2,86 (IC del 95%: 0,48 a 17,11) (Higham 1993) y en los que se informó la ganancia de peso menor de 3 kg el OR fue 5,57 (IC del 95%: 0,48 a 64,09) (Bonduelle 1991)). Pero los resultados presentados son imprecisos con amplios intervalos de confianza.

Eficacia de la intervención
Tres estudios incluyeron este resultado. Un estudio evaluó esto de forma objetiva, e informó en cada grupo el número de mujeres con PSM < 80 ml al final de la intervención, y los otros dos estudios evaluaron la eficacia subjetivamente. El estudio que evaluó la eficacia objetivamente mostró una diferencia significativa a favor del danazol. Hubo significativamente más mujeres del grupo danazol con PSM menores de 80 ml al final de la intervención (OR 7,20; IC del 95%: 1,28 a 40,37) (Higham 1993)).

Para la eficacia subjetiva de los fármacos, donde la eficacia se midió como el número de mujeres que calificaron el tratamiento como alta o moderadamente efectivo, la eficacia subjetiva fue significativamente mejor después del tratamiento con danazol que después de la noretisterona (OR 4,33; IC del 95%: 1,09 a 17,17) (Higham 1993). Donde la eficacia se evaluó por el número de mujeres que calificó sus PSM como ninguna o moderada, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (OR 5,83; IC del 95%: 0,70 a 48,87) (Bonduelle 1991)).

Danazol versus. AINEs 15
Tres estudios compararon el danazol con un AINE para el tratamiento del sangrado menstrual abundante. Los tres estudios compararon danazol con ácido mefenámico, pero un ensayo utilizó también naproxeno como intervención de comparación.

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas/subjetivas)
Los tres estudios informaron este resultado y todos evaluaron las PSM con el método de la hematina alcalina. Un ensayo paralelo pequeño (n = 39) mostró en el metanálisis que el promedio de las PSM después de dos meses de tratamiento fue significativamente menor en el grupo con danazol comparado con el grupo con ácido mefenámico [DMP -96,70; IC del 95%: -138,80; -54,60] (Dockeray 1989). Los otros dos ensayos se incluyeron como datos descriptivos en la sección "Otros datos", ya que uno presentó las PSM en una forma inadecuada para su inclusión en el metanálisis y en el otro los datos mostraron asimetría significativa. Un ensayo incluido en la sección "Otros datos", comparó danazol con ácido mefenámico e informó las PSM como medianas y rangos. En este ensayo los grupos no fueron comparables en las características iniciales y el estudio comparó las PSM después del tratamiento con las PSM al inicio en los diferentes grupos de tratamiento, en lugar de comparar las PSM entre los grupos. Las PSM después del tratamiento fueron significativamente menores que al inicio en el grupo con danazol (p < 0,05), pero no hubo diferencias significativas entre los valores de las PSM antes y después del tratamiento en el grupo de ácido mefenámico (p>0,05) (Cameron 1987). El otro ensayo fue un ensayo cruzado (cross-over) que comparó danazol con ácido mefenámico y naproxeno. Cuando se calculó el promedio y la desviación estándar, a partir de los datos individuales de los participantes y se introdujeron en el metanálisis, los promedios de las PSM después de dos meses de tratamiento fueron significativamente menores en el grupo con danazol comparado tanto con el grupo ácido mefenámico (p = 0,001) como con el grupo naproxeno (p = 0,02) (Fraser 1991)). Estas cifras se refieren a los datos antes del cruzamiento de las mujeres hacia el otro tratamiento.

Efectos secundarios
Un estudio que comparó danazol con ácido mefenámico informó este resultado. Hubo significativamente más efectos adversos en el grupo danazol comparado con el grupo ácido mefenámico; 75% comparado con 30% (OR 7,00; IC del 95%: 1,74 a 28,17) (Dockeray 1989)). El grupo ácido mefenámico se quejó principalmente de náusea, vómitos y diarrea; el grupo danazol se quejó de más efectos adversos serios tales como dolores musculoesqueléticos, mareos, calores, acné, cambios conductuales, fatiga, atrofia mamaria, hirsutismo y ronquera.

Retiros debidos a efectos secundarios
Ninguno de los estudios que compararon danazol con un AINE presentó este resultado.

Duración de las menstruaciones
Dos ensayos en los cuales el ácido mefenámico fue la intervención de comparación evaluaron este resultado. El agrupamiento de los datos de estos ensayos mostró que la duración de las menstruaciones fue significativamente menor en el grupo danazol después de dos meses de tratamiento (DMP -1,03; IC del 95%: -1,78 a -0,28).

Dismenorrea
Un estudio paralelo informó este resultado. La dismenorrea se evaluó de dos maneras en el estudio; de acuerdo con el número de mujeres en cada grupo de intervención que presentaron una mejoría en la dismenorrea después de dos meses de tratamiento, y utilizando un sistema de calificación de una escala de dolor de tres puntos. El número que presentó una mejoría en la dismenorrea no mostró diferencias significativas entre las dos intervenciones [OR 1,20; IC del 95%: 0,20; 7,31]. Las puntuaciones de la dismenorrea mostraron que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos después de dos meses de tratamiento (p>0,05) (Dockeray 1989)). Los datos de las calificaciones de dismenorrea se incluyeron en la sección "Otros datos" debido al uso de una escala de dolor no estándar.

Aceptabilidad del tratamiento
Un estudio incluyó el resultado del número de participantes en cada grupo que no estaban dispuestas a continuar ese tratamiento particular. Este pequeño ensayo paralelo (n = 39) comparó danazol con ácido mefenámico y no mostró diferencias significativas entre los dos grupos con respecto al número que no estaba dispuesto a continuar el tratamiento (OR 1,11; IC del 95%: 0,32 a 3,90) (Dockeray 1989)).

Danazol versus. ANTICONCEPTIVO ORAL
Un pequeño ensayo cruzado (cross-over) que incluyó 12 mujeres comparó 200 mg de danazol con un anticonceptivo oral (etinil estradiol 30 ug y levonorgestrel 150 ug) (Fraser 1991)). Solamente fue posible incluir en el análisis los datos previos al cruzamiento (cross-over).

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
La pérdida sanguínea se midió de forma objetiva mediante el método de la hematina alcalina. Después de dos meses de tratamiento, las PSM medias en el grupo danazol fueron significativamente menores que en el grupo anticonceptivos orales (p = 0,02). El ensayo se incluyó en la sección "Otros datos" como datos descriptivos, debido a la asimetría de los datos.

Otras medidas de resultado
El único ensayo que comparó danazol con un anticonceptivo oral no presentó ninguna otra medida de resultado.

Danazol versus DIU LIBERADOR DE PROGESTERONA
Un ensayo con 14 participantes comparó danazol con un dispositivo intrauterino liberador de progesterona (que libera 65 ug de progesterona al día) durante dos meses de tratamiento.

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
Las PSM se midieron de forma objetiva mediante el método de la hematina alcalina. El estudio comparó las PSM después de la intervención con las del inicio del estudio en cada una de las intervenciones, en lugar de hacer comparaciones entre los grupos, ya que los grupos no fueron comparables con respecto a sus características iniciales. En ambos grupos las PSM fueron significativamente menores después de la intervención que al inicio del tratamiento p < 0,05 y p < 0,01 para las intervenciones de danazol y DIU liberador de progesterona respectivamente (Cameron 1987)). El ensayo se incluyó en la sección "Otros datos", pues los datos no se informaron en forma adecuada para su inclusión en el metanálisis.

Duración de las menstruaciones
El único ensayo que comparó danazol con un DIU liberador de progesterona presentó datos sobre la duración de las menstruaciones después de dos meses de tratamiento comparado con la duración al inicio para cada grupo. Los resultados muestran que la duración media de las menstruaciones fue significativamente más corta en el grupo danazol (DMP -6,00; IC del 95%: -7,25 a -4,75).

Danazol 200 mg versus Danazol 100 mg
Un estudio que incluyó 32 participantes comparó 200 mg de danazol con 100 mg de danazol para el tratamiento del sangrado menstrual abundante (Chimbira 1980a)).

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
Las PSM se informaron en forma objetiva después de tres meses de tratamiento y se compararon con las PSM iniciales para cada grupo. Para ambos grupos, las PSM promedio después de tres meses de tratamiento fueron significativamente menores que las PSM al inicio del tratamiento (p < 0,01). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos después de tres meses de tratamiento (p = 0,2) (Chimbira 1980a)). Este ensayo se informó en la sección "Otros datos" como datos descriptivos, pues los datos mostraron asimetrías significativas.

Duración de las menstruaciones
La duración de las menstruaciones se incluyó como una de las medidas de resultado en el estudio que comparó 200 mg de danazol con 100 mg de danazol. Los autores informaron que la duración de las menstruaciones después de tres meses de tratamiento con 200 mg de danazol fue significativamente menor que al inicio del tratamiento (p < 0,01). No hubo diferencias significativas de la duración de las menstruaciones después de tres meses de tratamiento con 100 mg de danazol comparado con la duración al inicio del tratamiento (p>0,05). El ensayo se informó como datos descriptivos en la sección "Otros datos", porque las cifras se informaron de forma inadecuada en el artículo.

Dismenorrea
El estudio evaluó como resultado el número de participantes que informó que había mejorado la dismenorrea después de tres meses de tratamiento en cada grupo. Para este resultado no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (OR 0,68; IC del 95%: 0,12 a 3,83) (Chimbira 1980a)).

Aumento de peso
El ensayo que comparó 200 mg de danazol con 100 mg de danazol presentó el aumento promedio de peso en los dos grupos, 200 mg de danazol (aumento promedio de peso 2,3 kg después de tres meses de tratamiento), 100 mg de danazol (promedio 2,1 kg) (Chimbira 1980a)). No se informaron las desviaciones estándar, por lo tanto no se pudo calcular la DMP.

Danazol 200 mg VERSUS DOSIS REDUCIDAS de danazol
Un pequeño ensayo paralelo comparó 200 mg de danazol con una reducción progresiva de la dosis durante tres meses de tratamiento. Treinta y seis mujeres estuvieron involucradas en la comparación. La reducción de la dosis de danazol fue un régimen de 200 mg/día de danazol durante un mes, 100 mg/día el mes siguiente y 50 mg/día el tercer mes.

Pérdidas sanguíneas menstruales (objetivas o subjetivas)
Las PSM medias se midieron de forma objetiva después de tres meses de tratamiento y no hubo diferencias significativas en las PSM medias entre los dos grupos (DMP 33,50; IC del 95%: -32,38 a 99,38) (Higham 1993)).

Efectos secundarios
En cada grupo de intervención se informó el número de mujeres que experimentó efectos adversos como una medida de resultado. En este resultado no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (OR 1,13; IC del 95%: 0,14 a 9,07) (Higham 1993)).

Retiros debidos a efectos secundarios
El número de retiros debidos a efectos secundarios no mostró diferencias significativas entre el grupo 200 mg de danazol y el grupo dosis reducidas de danazol (OR 0,88; 0,15 a 5,05) (Higham 1993)).

Aumento de peso
El estudio que comparó 200 mg de danazol con dosis reducidas de danazol evaluó el número de mujeres en cada grupo que presentó ganancia de peso menor de 2 kg después de tres meses de tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en esta medida de resultado (OR 0,32; IC del 95%: 0,08 a 1,28) (Higham 1993)).

Duración de las menstruaciones
Se evaluó la duración promedio de las menstruaciones de las mujeres en los dos grupos de intervención después de tres meses de tratamiento. El único ensayo en el metanálisis no mostró diferencias significativas entre los dos grupos de intervención (DMP 1,30; IC del 95%: -0,76 a 3,36) (Higham 1993)).

Eficacia subjetiva de la intervención
La eficacia subjetiva se midió como el número de mujeres que catalogaron el tratamiento como altamente o moderadamente efectivo en cada uno de los grupos de intervención. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento después de tres meses de tratamiento diario (OR 1,18, IC del 95%: 0,30 a 4,73) (Higham 1993)).


DISCUSIÓN

El objetivo de esta revisión fue evaluar la efectividad y la tolerabilidad del danazol para el tratamiento del sangrado menstrual abundante. A pesar del hecho de que el danazol ha estado disponible para el tratamiento de la menorragia durante un tiempo considerable, en general, faltan investigaciones de diseño adecuado para evaluar la efectividad y tolerancia de este tratamiento. Los resultados de esta revisión se basan en un pequeño número de ensayos clínicos con bajo poder estadístico y con ocultación dudosa de la asignación.

El ensayo más grande tuvo 20 mujeres en cada brazo. Un cálculo del poder estadístico para el tamaño de la muestra basado en un a (alfa) = 0,05 y b (beta) = 0,80 donde el tratamiento con danazol se compara con el tratamiento con progestágeno o con AINE (los tratamientos médicos más frecuentes) indicaron que se necesitarían al menos 30 mujeres en cada brazo para mostrar un aumento aceptable del beneficio (30%) en la proporción de mujeres en las que el sangrado menstrual vuelve a la normalidad (< 80 ml/ciclo). No fue factible considerar un beneficio de los tratamientos en términos de la cantidad real de pérdidas sanguíneas, ml/ciclo, la satisfacción de las mujeres, y no hubo datos disponibles para evaluar la satisfacción con el tratamiento. Por lo tanto, donde no se informan diferencias entre las intervenciones, esto puede ser debido a que los ensayos sean demasiado pequeños para mostrar diferencia alguna.

PÉRDIDAS SANGUINEAS MENSTRUALES: medición objetiva
De acuerdo con un ensayo incluido en el metanálisis, el danazol no mostró ser más efectivo que los progestágenos para reducir las PSM. Si la respuesta al tratamiento se define como la reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales hasta < 80 ml/ciclo, hubo significativamente más mujeres en el grupo con danazol que tuvieron esta reducción en sus PSM. Otro ensayo que se incluyó como datos descriptivos, indicó que el danazol puede ser más efectivo que los progestágenos para reducir las PSM. Una limitación de los estudios que comparan el danazol con un progestágeno es que en todos estos estudios el progestágeno se administró en la fase lútea del ciclo (días 19 al 26). Los progestágenos administrados durante la fase lútea del ciclo en mujeres con PSM ovulatorias pueden aumentar, en lugar de disminuir, las pérdidas sanguíneas menstruales (Preston 1995)).

Según un ensayo incluido en el metanálisis y otros dos ensayos, el danazol mostró ser más efectivo que el ácido mefenámico para reducir las PSM. El danazol también mostró ser más efectivo que el naproxeno para reducir las PSM en un pequeño ensayo incluido en el metanálisis. Por lo tanto, existe evidencia consistente de que el danazol es más efectivo que los AINE para reducir las PSM.

El danazol mostró ser más efectivo que las píldoras anticonceptivas orales para reducir las PSM en un pequeño ensayo incluido en "Otros datos". Los resultados de un ensayo incluido como datos descriptivos indican que el danazol no es más efectivo que un DIU liberador de progestágeno para la reducción de las PSM.

Basados en la evidencia disponible, un régimen de 200 mg diarios de danazol parece ser más efectivo para reducir las PSM comparado con 100 mg de danazol o con un régimen de reducción de la dosis de danazol. Existen algunas limitaciones de esta evidencia. Los resultados se basan en un ensayo y en un escaso número de mujeres para todas las comparaciones y los datos de algunas comparaciones presentan asimetría importante.

Es posible que las diferencias encontradas estén subestimadas. Los ensayos se incluyeron en esta revisión si las mujeres presentaron quejas subjetivas de sangrado menstrual abundante o si habían determinado de forma objetiva el sangrado menstrual abundante. En todos los estudios incluidos el motivo de consulta subjetivo de las mujeres fue sangrado menstrual abundante y en cinco estudios las PSM de las mujeres se habían medido de forma objetiva con el método de la hematina alcalina. Para cumplir con la definición de menorragia medida de forma objetiva, los ensayos tendrían que incluir solamente mujeres con PSM>80 ml/ciclo. Sin embargo, en un estudio las mujeres se incluyeron si su PSM definida objetivamente fue > 50 ml/ciclo (Cameron 1987) y otro incluyó mujeres con una PSM > 60 ml/ciclo. En tres estudios se definió correctamente la menorragia como PSM determinadas de forma objetiva de >80 ml/ciclo (Dockeray 1989; Dunphy 1998; Higham 1993)).

Muchas mujeres que buscan ayuda médica para el sangrado menstrual abundante presentan una pérdida de sangre normal (Fraser 1984; Haynes 1977) y los resultados de un ECA indicaron que hay poca respuesta al tratamiento en las mujeres con PSM < 35 ml (Fraser 1981)). Debido a que una proporción de las mujeres del estudio con motivo de consulta por sangrado menstrual abundante puede haber tenido pérdidas sanguíneas menstruales normales, es probable que se hayan subestimado algunas diferencias informadas entre los grupos de tratamiento y de placebo.

PÉRDIDAS SANGUINEAS MENSTRUALES: medición subjetiva
Mientras que por una parte el método de extracción de hematina alcalina es el método más confiable para la evaluación de las pérdidas sanguíneas y se utiliza como el estándar, es importante la propia percepción de la mujer con respecto a sus PSM para la evaluación de la efectividad del tratamiento de las mismas. Por lo tanto, la evaluación subjetiva de la mujer es una medida de resultado importante.

Tres estudios registraron las PSM de acuerdo con las medidas subjetivas. Un ensayo comparó 200 mg diarios de danazol y un placebo y los autores informaron que el danazol fue significativamente más efectivo después de dos meses de tratamiento. En un estudio que usó un método gráfico para evaluar las PSM y en un estudio que usó una puntuación de intensidad del sangrado para evaluar las PSM, el danazol demostró ser significativamente más efectivo que los progestágenos para reducir las PSM.

La evaluación subjetiva de las PSM es una medida de resultado importante, ya que la mayoría de los diagnósticos e intervenciones para el sangrado menstrual abundante se basan en la evidencia clínica, en la ausencia de una determinación objetiva del sangrado menstrual abundante. Por lo tanto, es importante en la práctica que cualquier intervención lleve a una mejoría significativa de las pérdidas cíclicas percibidas por la propia mujer.

PÉRDIDAS SANGUÍNEAS MENSTRUALES DESPUÉS DE CESAR EL TRATAMIENTO
Se ha informado que el danazol tiene un efecto "de arrastre" significativo y muchas mujeres presentan reducción en las PSM hasta cuatro meses después del cese del tratamiento (Shaw 1994), lo que indica que el danazol se pudiera utilizar de manera intermitente. El danazol podría ser más aceptable para el uso clínico si se pudiera usar con efectividad de forma intermitente. No hay ningún estudio que evalúe el uso de danazol intermitente para el SMA, pero dos de los estudios incluidos (Dunphy 1998; Lamb 1987) evaluaron si el danazol tiene efecto "de arrastre" significativo. Lamb (1987) reportó que se mantuvo una reducción en la calificación de las pérdidas sanguíneas durante cuatro meses después del cese del tratamiento, pero no se suministró información suficiente para incluir esos datos en la revisión. Este hallazgo no se confirmó en un estudio que comparó danazol con progestágeno, y encontró que no hubo un efecto sumatorio significativo del danazol tres meses después de la detención del tratamiento (Dunphy 1998)).

Dado que el danazol tiene un efecto rápido y considerable sobre el aumento de la hemoglobina y ferritina sérica (Chimbira 1979; Ford 1994), puede ser valioso en las mujeres que necesiten un tratamiento a corto plazo sumamente eficaz para detener el sangrado muy abundante y restaurar su hemoglobina y el hierro al estado normal. Uno de los usos potenciales a corto plazo del danazol es su uso intermitente, no obstante actualmente existen pruebas insuficientes para evaluar si el danazol se puede usar de manera efectiva de forma intermitente.

EVENTOS ADVERSOS
No hubo diferencias significativas en los eventos adversos informados con 200 mg de danazol comparado con un régimen de reducción de la dosis de danazol. No existen datos disponibles acerca de si las mujeres tratadas con danazol experimentan más efectos adversos que las tratadas con un DIU liberador de progestágeno. Sin embargo, las mujeres tratadas con danazol experimentaron significativamente más efectos adversos que las tratadas con un progestágeno y que las tratadas con ácido mefenámico.

El danazol tiene débiles propiedades androgénicas, y en consecuencia, puede causar efectos secundarios relacionados con esto. Estos efectos secundarios se resuelven espontáneamente después del cese del tratamiento. Ninguno de los ensayos incluidos presentó datos acerca del número que experimentó efectos adversos específicos, en una forma adecuada para su inclusión en esta revisión, pero con frecuencia se informaron efectos secundarios del tratamiento con danazol que incluyeron acné, aumento de peso, cefalea, náuseas y cansancio. Un estudio que comparó danazol con ácido mefenámico, informó que las mujeres en el grupo de ácido mefenámico experimentaron efectos secundarios, principalmente gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarreas, mientras que las mujeres en el grupo con danazol experimentaron efectos secundarios más graves, como dolores osteomusculares, sofocos, cambios conductuales, letargo, y efectos androgénicos como acné, atrofia mamaria, hirsutismo y ronquera (Dockeray 1989)).

Es más probable que las mujeres que usan danazol para el sangrado menstrual abundante necesiten tratamiento a largo plazo, por lo que algunos efectos adversos que afectan el cumplimiento del tratamiento o la seguridad del tratamiento son particularmente importantes. Un estudio informó que para las mujeres tratadas con danazol, los efectos secundarios de atrofia mamaria, hirsutismo y ronquera no se desarrollaron hasta el segundo mes de tratamiento (Dockeray 1989)). Como todos los estudios incluidos en esta revisión implicaron el tratamiento durante dos o tres meses, los datos sobre el perfil de efectos secundarios del danazol para tratamientos a más largo plazo podrían ser de utilidad. Un periodo más largo de tratamiento permitiría evaluar los efectos a largo plazo del danazol sobre el hígado. Estos efectos potenciales hepáticos del danazol pueden ser un importante factor que limite su uso a largo plazo y los mismos no han sido evaluados en ninguno de los estudios.

AUMENTO DE PESO
La ganancia de peso es uno de los efectos secundarios androgénicos del danazol que puede limitar su uso (Irvine 1999), por lo que es una medida de resultado importante. Cuando se compara con placebo, el peso promedio del grupo con danazol fue significativamente mayor que el del grupo placebo, después de dos meses de tratamiento. Tres estudios evaluaron la ganancia de peso para el danazol comparado con un progestágeno. El aumento promedio de peso del grupo con danazol fue significativamente mayor que el del grupo de progestágeno. Sin embargo, cuando se evaluó la ganancia de peso en cuanto al número de mujeres con una ganancia de peso menor de 2 kg (Higham 1993) y el número de mujeres con una ganancia de peso menor de 3 kg (Bonduelle 1991), no hubo diferencias significativas entre las dos intervenciones. No hubo diferencias significativas en cuanto al número de mujeres con ganancia de peso menor de 2 kg cuando se comparó 200 mg de danazol con dosis reducidas de danazol. No obstante, puede que la evaluación del aumento de peso mediante un resultado dicotómico no sea sensible para determinar las diferencias reales entre los grupos. Un estudio comparó el aumento de peso promedio para 200 mg de danazol versus 100 mg. No parece haber diferencias en términos de aumento promedio de peso entre estos regímenes, sin embargo actualmente existen indicios insuficientes para responder esta interrogante.

RETIROS DEBIDOS A EFECTOS SECUNDARIOS
No hubo diferencias significativas en los retiros debidos a efectos secundarios, cuando se comparó 200 mg de danazol al día con placebo, progestágeno o una reducción en la dosis de danazol. Sin embargo, debido al pequeño número de mujeres involucradas en los estudios, existe evidencia insuficiente para evaluar adecuadamente este resultado. Puede ser que el número sea también pequeño para revelar cualquier diferencia entre los grupos. Las grandes tasas de abandono de algunos ensayos (cinco estudios tuvieron tasas de abandono de más del 10%) señalan que el tratamiento es inaceptable para las mujeres. Algunos de éstos pueden ser retiros no informados debido a efectos secundarios.

DISMENORREA
No hubo diferencias significativas entre 200 mg/día de danazol, AINE y una reducción de la dosis de danazol, en cuanto al número de mujeres que presentaron una mejoría en la dismenorrea. Existen indicios insuficientes para determinar si existe alguna diferencia entre el danazol y los progestágenos con respecto a la mejoría de la dismenorrea. Un estudio evaluó esto, y los resultados indican que los progestágenos pueden producir una mejoría mayor de la dismenorrea (Bonduelle 1991)).

DURACION DE LAS MENSTRUACIONES
Una reducción significativa de la duración de las menstruaciones a favor del danazol se muestra en aquellos ensayos que compararon danazol con AINE y un DIU liberador de progesterona. Los resultados de un ensayo indican que la duración de las menstruaciones puede ser menor después del tratamiento con un régimen de 200 mg de danazol cuando se comparó con un régimen de 100 mg. Otro estudio mostró que la duración de las menstruaciones es significativamente más corta en mujeres tratadas con un régimen de reducción de la dosis de danazol comparada con aquellas tratadas con 200 mg/día de danazol. No existen diferencias significativas de la duración de las menstruaciones cuando el danazol se comparó con progestágenos. Los resultados de un ensayo que comparó danazol con un progestágeno indican que el danazol puede causar un sangrado sustancialmente más prolongado en algunas mujeres, mientras que éste no es el caso de la noretisterona (Higham 1993)). La razón es desconocida.

EFICACIA DE LA INTERVENCIÓN
Dos estudios que compararon danazol con un progestágeno evaluaron la eficacia subjetiva del tratamiento. Un estudio mostró que la eficacia subjetiva fue significativamente mayor para el danazol, mientras que el segundo no encontró diferencias entre las dos intervenciones.

ACEPTABILIDAD DE LA INTERVENCION
Un estudio que comparó danazol y ácido mefenámico evaluó la aceptabilidad del tratamiento, y no encontró diferencias entre los dos tratamientos en términos del número de mujeres que no estaban dispuestas a continuar el tratamiento. Sin embargo, es posible que se hayan incluido muy pocas mujeres en el análisis para mostrar alguna diferencia entre los grupos. El estudio informó que las razones de las mujeres para no desear continuar con el tratamiento difirieron entre los dos grupos. En el grupo de ácido mefenámico, la razón que dio la mayoría de las mujeres para no estar dispuestas a continuar el tratamiento fue la falta de eficacia; mientras que en las mujeres en el grupo con danazol se debió en gran parte a los efectos secundarios (Dockeray 1989)).

DOSIS
Uno de los objetivos de esta revisión es determinar la dosis óptima de danazol como tratamiento del SMA. Dos pequeños ensayos compararon la dosis estándar de danazol para el SMA, 200 mg/día, con una dosis menor de 100 mg y con un régimen de reducción de la dosis. No se informaron diferencias en la efectividad o la frecuencia de los eventos adversos, pero las mujeres tratadas con 200 mg/día tuvieron una duración menor de las menstruaciones cuando se compararon con un régimen de reducción de la dosis. El número de mujeres en los ensayos fue insuficiente para evaluar adecuadamente este resultado.

Es importante señalar que no existen estudios que comparen danazol con ácido tranexámico, ni con el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (Mirena). Estos tratamientos pueden ser tan efectivos como el danazol, pero aún no se ha llevado a cabo una comparación objetiva.

Ningún estudio incluyó cambios de la calidad de vida o los costos de los recursos, como medidas de resultado. El danazol tiene un efecto anticonceptivo en dosis superiores a 200 mg/día, sin embargo no está autorizado para usarse como anticonceptivo, y por lo tanto, las mujeres que no deseen concebir requieren anticoncepción adicional. Lo anterior es particularmente importante con el danazol por su efecto teratogénico y existe riesgo en el feto femenino si la exposición al danazol ocurre entre las ocho y las 18 semanas de gestación. Esto significa que la aceptabilidad del danazol para la mujer, y los resultados de calidad de vida son muy importantes, y los mismos no han sido adecuadamente enfocados por ninguno de los ensayos.

RESUMEN DE ESTOS RESULTADOS EN TÉRMINOS DE LOS OBJETIVOS
1. ¿Es el danazol más efectivo que el placebo para reducir las pérdidas sanguíneas menstruales graves?
Un pequeño ensayo evaluó este resultado, y el danazol parece ser más efectivo que el placebo, pero los datos fueron informados de manera deficiente.

2. ¿Es el danazol más efectivo que otros tratamientos médicos?
El danazol es más efectivo que los progestágenos, los AINE y las PAO, aunque los resultados son imprecisos con amplios intervalos de confianza.

3. ¿Cuál es la dosis óptima de danazol?
La dosis estándar de danazol de 200 mg/día no parece diferir en efectividad y en frecuencia de eventos adversos cuando se compara con 100 mg/día o con un régimen de reducción. Sin embargo, estos resultados se basan en un ensayo pequeño para cada comparación.

4. ¿Puede el tratamiento con danazol llevar a una mejoría en la calidad de vida para las mujeres con SMG?
Los ensayos incluidos sólo evaluaron la mejoría en la dismenorrea y no hubo datos suficientes para enfocar adecuadamente este resultado.

5. ¿Las mujeres toleran el tratamiento con danazol y encuentran este aceptable?
Hubo un aumento de la frecuencia de eventos adversos cuando se comparó el danazol con otros tratamientos médicos. Esto no pareció afectar la aceptabilidad del tratamiento. Sin embargo, esta comparación sólo fue informada en un estudio pequeño.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los resultados no aportan indicaciones claras para recomendar el danazol como un tratamiento para el sangrado menstrual abundante. El danazol parece ser un tratamiento efectivo para el sangrado menstrual abundante cuando se compara con otros tratamientos médicos, aunque no está claro si es aceptable para la mujer. El uso del danazol puede estar limitado por su perfil de efectos secundarios, su aceptabilidad para la mujer y la necesidad de un tratamiento continuado.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ECA adicionales bien diseñados con suficiente poder estadístico para probar la eficacia del danazol comparado con otros tratamientos médicos. Los diseños de los ensayos futuros necesitan incluir resultados, como las medidas de calidad de vida y un mayor periodo de tratamiento (al menos de seis meses), para evaluar adecuadamente los eventos adversos y la satisfacción de las participantes. Sin embargo, puede haber dificultades para realizar investigaciones a largo plazo debido a los efectos adversos del danazol y a la existencia de alternativas más aceptables.


AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen los comentarios útiles de quienes arbitraron las revisiones previas de esta revisión. Se agradece especialmente a Michelle Proctor, Coordinador del Grupo de Revisión, por su ayuda con todos los problemas inevitables; a Ruth Withers, Coordinadora de la Búsqueda de Ensayos Clínicos, por su ayuda con la identificación de los ensayos; y a Sue Hall, Secretaria del Grupo de Revisión, por su ayuda de secretariado. Se agradece también a Metin Gulmezoglu por su ayuda en la traducción del estudio publicado en turco.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBonduelle 1991 
MethodsMethod of randomisation not given. Single centre "pilot study" with no blinding. 30 women randomised. Number of withdrawals: n=14. 6 withdrawals post randomisation (2 did not meet selection criteria, 4 lost to follow up) , 8 withdrawals during the course of the study due to adverse events (4 from each group) No power calculation performed and not intention to treat. No source of funding given 
ParticipantsWomen with a clinical diagnosis of menorrhagia. Based on complaint of MBL requiring >5 pads/tampons per day for longer than 6 days of cycle, the presence of clots or flooding on any day of the cycle, presence of secondary anaemia, excessive MBL proving socially and domestically disruptive. Exclusion criteria: underlying pathology. No other exclusion criteria reported. Mean age of participants 36.1 years (danazol group) and 39.2 years (norethisterone group). Women were recruited from the menstrual disorders clinic at Glasgow Royal Infirmary, UK. 
InterventionsDanazol 200 mg once daily. Norethisterone 5 mg three times daily from days 19-26 of cycle. Duration: 3 cycles 
OutcomesBleeding intensity score. (Daily bleeding scores (from 1 to 7, where 1=spotting and 7=flooding) were combined to yield a bleeding intensity score for each menstrual period), number of days of bleeding, backache score, abdominal pain score (pain scores from 1 to 3, 1=mild, 3=severe), improvement in MBL (participant perception), side effects. 
NotesLarge number of losses to follow up. 14 out of the 30 participants recruited withdrew. (6 excluded after randomisation and 4 from each treatment group withdrew during the course of the study. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyBuyru 1995 
MethodsRandomisation method not given. Single centre study. 40 women randomised. No withdrawals reported. Intention to treat analysis performed (by default as no withdrawals). No power calculation made. Source of funding not reported. 
ParticipantsWomen attending Istanbul Medical School obstetric and Gynaecology outpatient department with a complaint of menorrhagia and a diagnosis of DUB were recruited. Inclusion criteria: women aged between 25-50, with a complaint of menorrhagia, reporting the use of>3 pads/day. Exclusion criteria: organic pathology. 
InterventionsDanazol 200 mg/day, norethisterone 5 mg twice daily on days 16-25 of cycle. Duration: 3 cycles. 
OutcomesDuration of menses (days), side effects. 
NotesPaper in Turkish. Translated by Metin Gulmezoglu of the Pregnancy and childbirth and infectious diseases group. menorrhagia subjectively defined. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyCameron 1987 
MethodsMethod of randomisation not stated. Single centre un blinded study with 23 women randomised. Number of withdrawals: n=7. No Intention to treat analysis or power calculation performed. Source of funding: Birthright research grant. 
ParticipantsWomen aged 29-50 with a subjective complaint of heavy menses were recruited form Edinburgh Royal Infirmary, UK. Inclusion criteria: MBL of >50 ml/ month. Exclusion criteria: pelvic pathology. 
InterventionsDanazol 200 mg od, mefenamic acid 500 mg tds for 1st 5 days of menses, norethisterone 5 mg bd from day 15-25 of cycle, progesterone impregnated coil releasing 65 ug progesterone daily. Duration: 2 months 
OutcomesMBL (measured by alkaline haematin method), duration of menses (days). 
NotesGroups not comparable at baseline- higher initial blood loss in danazol group. Mean substituted from median and SD estimated from range. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyChimbira 1980a 
MethodsMethod of randomisation not stated. Single blinded study. Number of participants randomised: n=32. No withdrawals reported. No power calculation made and not intention to treat. Source of funding: pharmaceutical company (Sterling Winthrop Laboratories, UK). 
ParticipantsWomen, mostly aged 30-49 years complaining of heavy menstrual blood loss, but with regular cycles were recruited from gynaecology outpatients' clinic. Inclusion criteria: MBL >60 ml/cycle (measured by alkaline haematin method). Exclusion criteria: pelvic pathology, hormone treatment, IUD 
InterventionsDanazol 100 mg daily and danazol 200 mg daily. Duration: 12 weeks. 
OutcomesMBL (measured by alkaline haematin method), duration of menses, side effects, weight gain, quality of life (dysmenorrhoea) 
NotesData for duration of bleeding for 100 mg danazol group not given and SD for weight gain not reported. Author contacted for this data, but data not supplied. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyDockeray 1989 
MethodsRandomisation by prepared randomisation codes. A single centre study with no blinding. 40 women randomised. One withdrawal from mefenamic acid group reported. No power calculation or intention to treat analysis. Source of funding: Pharmaceutical company (Parke Davis research laboratories). Danazol supplied by Winthrop Laboratories (pharmaceutical company). 
ParticipantsWomen aged 23-48 with a history of excessive MBL were recruited from St James's hospital in Dublin, Ireland. Inclusion criteria: subjective complaint of excessive MBL, MBL of >80 ml/cycle (measured by alkaline haematin method), normal pelvic organs and no endometrial pathology. No exclusion criteria stated. 
InterventionsDanazol 100 mg bd for 60 days. Mefenamic acid 500 mg tds for 3-5 days per cycle. Duration:2 cycles. 
OutcomesMBL (measured by alkaline haematin method), Duration of menses, subjective assessment of dysmenorrhoea, side effects, patient acceptability of treatment. 
NotesLarge SD of mean for MBL for the 2 groups. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyDunphy 1998 
MethodsRandomisation by a code, but no other details of this given. Double blinded single centre study. Number of women randomised: n=23. 5 withdrawals reported. 2 withdrawals prior to commencing medication, 3 subjects withdrew during treatment phase because of side effects (2 from danazol group and 1 from medroxyprogesterone acetate group.) No intention to treat analysis. Power calculation to performed. 34 participants needed for study to have sufficient power. Study funded by pharmaceutical company (Sanofi Winthrop, Canada). 
ParticipantsWomen aged 31-54 years with a MBL of 80 ml per cycle were recruited from Foothills Hospital, Calgary, Canada. Inclusion criteria: Age 18 years or greater, MBL>80 ml/cycle, willing to use barrier methods of contraception. Exclusion criteria: contraindications to treatment and pregnancy. 
InterventionsDanazol 200 mg once daily. Medroxyprogesterone 10 mg from days 16-25 of cycle, and placebo for other days. Duration: 3 months treatment, 3 months follow up. 
OutcomesMBL (assessed by pictorial bleeding chart method) after 3 months treatment, and after 3 months follow up, side effects, withdrawals from side effects and weight after 3 months treatment and after 3 months follow up. 
NotesThe mean pre-treatment weight of the danazol group was significantly greater than that of the medroxyprogesterone acetate group. The authors calculated that 34 participants were needed for the study to have sufficient power, however only 18 participants were included in the analysis. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyFraser 1991 
MethodsMethod of randomisation not given. Single blinded (outcome assessors blinded) cross-over trial. 45 women randomised, 7 withdrawals (not for treatment related reasons). Not intention to treat , no power calculation. Source of funding: Parke Davis Company, Sydney (Pharmaceutical company). 
ParticipantsInclusion criteria: Women with a convincing clinical history of menorrhagia and regular periods. No exclusion criteria: pelvic and systemic causes of menorrhagia. 
InterventionsDanazol 200 mg od, mefenamic acid 500 mg three to four times daily for a maximum of 5 days, naproxen first dose 500 mg, then 250 mg 3-4 times daily for a maximum of 5 days, low dose OCP (ethinyl oestradiol 30 ug and levonorgestrel 150 ug) once daily for 21 out of every 28 days. Duration: 8 cycles. 
OutcomesMBL (measured objectively using alkaline haematin method). 
NotesOnly data from before the crossover can be used in the review, original data produced by author. Menorrhagia not objectively defined. 14 of the 38 women had MBL of<80 ml. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyHigham 1993 
MethodsRandomised by allocation in sequential order according to blood loss and ovulatory status and stratified across the treatment groups. Single centre, single blinded, parallel study (participants were not blind). 54 women randomised. 3 withdrawals prior to treatment and 7 withdrawals during treatment phase mainly due to adverse events (3 from each of the 2 danazol groups and 2 from the norethisterone group). Intention to treat analysis performed. No power calculation done. Study funded by pharmaceutical company (Sanofi Winthrop Limited). 
ParticipantsWomen aged 26-28 years with unexplained menorrhagia were recruited from the Royal Free Hospital in London, UK. Inclusion criteria: Aged 20-50 years, mean MBL of at least 80 ml/cycle, regular cycle of length 21-35 days, weight 45-110 kg, endometrial sampling within the previous 3 years, no sensitivity to either danazol or norethisterone or ingestion of either in the 10 weeks prior, gave informed written consent. Exclusion criteria: underlying pathologic conditions, concomitant treatment with hormones, anti prostaglandins or anticoagulants, pregnancy, attempting pregnancy or lactating, perimenopausal women, concomitant significant disease, treatment with drugs which may have affected MBL, suffering from Dubin Johnson or rotor syndromes, history of idiopathic jaundice, severe pruritis or herpes gestationis in pregnancy, women with an IUCD. 
InterventionsDanazol 200 mg daily, reducing dose danazol (danazol 200 mg/day for 1 cycle, 100 mg/day for one cycle and 50 mg/day for 1 cycle), norethindrone 5 mg tds on days 19-26 of cycle. Duration: 3 cycles. 
OutcomesMBL (measured by alkaline haematin method), subjective efficacy, duration of menses, side effects, withdrawal from treatment. 
NotesAuthors reported an intention to treat analysis however they excluded 3 participants who withdrew prior to treatment. Original data supplied by author. MBL reported as median figure, SD estimated from range. Ovulatory and anovulatory women were combined as participants in the study. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyLamb 1987 
MethodsRandomisation method not given. A single centre double blind study. 76 women randomised, 10 excluded from analysis after initial assessment as lost from follow up or wished to stop treatment , 5 withdrawals during treatment period and 39 withdrawals during follow up. No power calculation made and not intention to treat. Source of funding pharmaceutical company (Winthrop Laboratories, UK). 
ParticipantsWomen over 25 years of age with a clinical diagnosis of menorrhagia. Diagnostic criteria not given. Exclusion criteria were age ,25 years, weight less than 45 kg or greater than 110 kg, cardiac, hepatic or renal impairment, known hypersensitivity to danazol, on other hormone treatment or anticoagulants. 
InterventionsDanazol 200 mg once daily. Placebo once daily. Duration: 3 months 
OutcomesMBL (subjective score) , duration of menstruation, weight at 3 months, side effects, withdrawals. 
NotesGroups not comparable at baseline. Blood loss scores greater in the danazol group. Author contacted for details of MBL score, the number of participants experiencing side effects (given as number of complaints in paper), actual figures for the blood loss scores and the number of days of bleeding. Large number of withdrawals especially during follow up period, only 22 women of the 76 recruited completed the study. Winthrop Laboratories who supplied the danazol, also conducted the statistical analysis. 
Allocation concealmentB - Unclear 

MBL = menstrual blood loss (total monthly blood loss), mg = milligrammes, LFTs = liver function tests, IUCD= intrauterine coil device, OCP= oral contraceptive pill, DUB= dysfunctional uterine bleeding



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Chimbira 1980b 8 women were recruited in a placebo controlled trial, each patient took placebo for 2 cycles, followed by danazol for 2 cycles. This is likely to cause bias since there is no controlling for the time effect. 
Need 1992 11 women were recruited for this study. Patients took danazol 200 mg/day for 1 month, patients were then split into 4 groups and given either danazol 200 mg/day, danazol 100 mg/day, danazol 50 mg/day or placebo. There was concern that there was no a sufficient washout period between the 2 phases of the trial, which is likely to cause bias. Also the numbers randomised to each of the 4 arms of the 2nd phase of the trial were very small, and some of the results became meaningless. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Table of Study Quality
Study NameAllocation concealedRandomisation sequenDropoutsIntention to treatBlinding
Bonduelle 1991 None Not stated Large numbers of losses to follow up with 14 of 30 withdrawing - equally distributed between the groups No None 
Buyru 1995 Not stated Not stated No withdrawals reported Yes None 
Cameron 1987 None Not stated 7 withdrawals of 23 women No None 
Chimbira 1980a Not stated Not stated None No Single 
Dockeray 1989 Not stated Not stated One withdrawal No None 
Dunphy 1998 Not stated Not stated 5 withdrawals of 23 women No Double 
Fraser 1991 Not stated Not stated 7 withdrawals of 45 women No Single 9outcome assessors blind) 
Higham 1993 Not stated Not stated 10 withdrawals of 54 women No Single (participants were not blind) 
Lamb 1987 Not stated Not stated 15 withdrawals of losses from followup of 76 women No Double 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Bonduelle 1991{Solo datos publicados}
Bonduelle M, Walker JJ, Calder AA. A comparative study of Danazol and Norethisterone in dysfunctional uterine bleeding presenting as menorrhagia. Postgraduate Medical Journal 1991;67:833-6.

Buyru 1995{Solo datos publicados}
Buyru F, Yalcin O, Kovanci E, Turfanda A. Danazol treatmant for dysfunctional uterine bleeding [Disfonksiyonel uterin kanamalarda danazol tedavisi]. Instanbul Tip fakultesi Mecmuasi 1995;58(3):37-40.

Cameron 1987{Solo datos publicados}
Cameron IT. Dysfunctional uterine bleeding. Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology 1989;3(2):315-27.

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Chimbira 1980a{Solo datos publicados}
Chimbira TH, Anderson ABM, Naish C, Cope E, Turnbull AC. Reduction of menstrual blood loss by Danazol in unexplained menorrhagia: Lack of effect of placebo. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1980;87:1152-58.

Dockeray 1989{Solo datos publicados}
Dockeray C, Sheppard BL, Bonnar J. The efficacy of mefenamic acid and danazol in the treatment of established menorrhagia. 24th British Congress of Obstetrics and Gynaecology 1986;150.

Dockeray CJ, Sheppard BL, Bonnar J. Comparison between mefenamic acid and danazol in the treatment of established menorrhagia. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1989;96:840-4.

Dunphy 1998{Solo datos publicados}
Dunphy BC, Goerzen J, Greene CA, De La Ronde S, Seidel J, Ingelson B. A double blind randomised study comparing danazol and medroxyprogesterone acetate in the management of menorrhagia. Journal of Obstetrics and Gynaecology 1998;18(6):553-5.

Fraser 1991{Datos publicados y no publicados}
Fraser IS, McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology 1991;31(1):66-70.

Higham 1993{Datos publicados y no publicados}
Higham JM, Shaw RW. A comparative study of Danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatmant of objectively proven unexplained menorrhagia. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1993;169:1134-9.

Lamb 1987{Solo datos publicados}
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Need JA, Forbes KL, Milazzo L, McKenzie E. Danazol in the treatment of menorrhagia: the effect of a 1 month induction dose (200mg) and 2 months maintenance therapy (200mg, 100mg or placebo). Australian and New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology 1992;32(4):346-52.


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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Danazol versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Retiros debido a los efectos secundarios hasta el tercer mes166Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%2.06 [0.18, 23.94]
02 peso después de 3 meses de tratamiento157Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%6.70 [0.98, 12.42]
02 Danazol versus progestágenos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PSM después del tratamiento (datos descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos
02 Eficacia subjetiva de los fármacos    Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Número de mujeres que informaron eventos adversos4117Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%4.05 [1.61, 10.21]
04 Aumento de peso    Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Duración de las menstruaciones (días)4107Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.74 [-2.31, 0.82]
06 PSM promedio137Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-35.60 [-102.20, 31.00]
08 Aumento de peso promedio118Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%2.80 [1.60, 4.00]
09 PSM promedio (método del gráfico pictórico) después de tres meses de seguimiento118Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%203.00 [25.65, 380.35]
10 Retiro del tratamiento debido a los efectos secundarios4122Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.67 [0.53, 5.23]
11 Puntuación del sangrado (gravedad subjetiva de la menorragia)    Otros datosDatos no numéricos
12 Gravedad de la dismenorrea    Otros datosDatos no numéricos
13 Eficacia objetiva de la intervención (último PSM en tratamiento < 80ml)137Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%7.20 [1.28, 40.37]
03 Danazol 200 mg versus danazol dosis reducidas
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PSM promedio136Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%33.50 [-32.38, 99.38]
02 Eficacia subjetiva de los fármacos clasificada como moderada a muy elevada136Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.18 [0.30, 4.73]
03 Número de mujeres que informaron eventos adversos136Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.13 [0.14, 9.07]
04 Retiro del tratamiento debido a eventos adversos136Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%0.88 [0.15, 5.05]
05 Aumento de peso >2kg136Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%0.32 [0.08, 1.28]
06 Duración de las menstruaciones (días)136Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%1.30 [-0.76, 3.36]
07 Eficacia objetiva de la intervención (último MBL en tratamiento < 80ml)136Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.01 [0.27, 3.76]
04 Danazol versus AINE
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PSM (datos descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos
03 Duración de las menstruaciones (días)253Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-1.03 [-1.78, -0.28]
04 Mejoría en la dismenorrea128Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.20 [0.20, 7.31]
Efectos secundarios140Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%7.00 [1.74, 28.17]
06 Aceptabilidad del tratamiento (número no dispuesto a seguir el tratamiento)139Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%1.11 [0.32, 3.90]
07 PSM promedio139Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-96.70 [-138.80, -54.60]
08 Gravedad de la dismenorrea    Otros datosDatos no numéricos
05 Danazol versus píldora anticonceptiva oral
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PSM promedio (datos descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos
06 Danazol versus DIU liberador de progesterona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mediana de PSM (ml)    Otros datosDatos no numéricos
02 Duración de las menstruaciones (días)114Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-6.00 [-7.25, -4.75]
07 Danazol 200 mg versus danazol 100mg
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 PSM promedio    Otros datosDatos no numéricos
02 Mejoría en la dismenorrea128Odds ratio (efectos fijos) IC del 95%0.68 [0.12, 3.83]
03 Aumento de peso    Otros datosDatos no numéricos
04 Duración de las menstruaciones (datos descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos


CARÁTULA
Titulo

Danazol para el sangrado menstrual abundante

Autor(es)

Beaumont H, Augood C, Duckitt K, Lethaby A

Contribución de los autores

Heather Beaumont: estuvo a cargo de la redacción de la revisión, realizó búsquedas de ensayos en las bases de datos, participó en la selección de ensayos para su inclusión, trabajó independientemente para obtener los datos y evaluar la calidad de los ensayos incluidos y fue responsable del análisis estadístico y de la interpretación de los datos.
Cristina Augood: dirigió la redacción del protocolo, realizó las búsquedas iniciales de las bases de datos para los ensayos, participó en la selección de los ensayos para la inclusión.
Kirsten Duckitt: redactó los antecedentes, realizó las búsquedas iniciales de las bases de datos para los ensayos, participó en la selección de los ensayos para la inclusión, comentó los borradores del protocolo y la revisión.
Anne Lethaby: redactó el protocolo, realizó las búsquedas iniciales de los ensayos en las bases de datos, participó en la selección de ensayos para su inclusión, extrajo los datos de forma independiente, realizó la evaluación de calidad de los ensayos incluidos y realizó comentarios sobre los borradores de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente1998/1
Número de revisión publicada inicialmente2002/2
Fecha de la modificación más reciente12 febrero 2002
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente15 mayo 2007
Cambios más recientes Esta revisión la actualizó en abril de 2007 el equipo editorial con base en Auckland. Se actualizaron las búsquedas y no se identificaron nuevos ensayos. Se identificó un resumen pero el ensayo completo ya se había incluido anteriormente. Se agregó una tabla adicional de la calidad del estudio. Es poco probable que en el futuro se realicen estudios nuevos, por lo que esta revisión se cierra a menos que se informen ECA adicionales.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados01 abri 2007
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Heather Beaumont
3 Hazelhurst Road
Llandafff
Cardiff
CF14 2FW
Wales
UK
tel: +44 29 20307924
beaumont@cardiff.ac.uk
Número de la Cochrane LibraryCD001017
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • No se suministraron las fuentes de financiación
Recursos internos
  • Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Auckland NEW ZEALAND
  • Royal College of Obstetricians and Gynaecologists UK

Palabras clave
Títulos de Temas Médicos (MeSH)
Danazol [therapeutic use]; Estrogen Antagonists [therapeutic use]; Menorrhagia [drug therapy]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.