Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos controlados con placebo. No se restringió a ECA.

Tipos de participantes

Se consideraron elegibles los ensayos de niños y adultos de cualquier sexo o edad.

Tipos de intervenciones

La intervención considerada fue la administración por vía oral de al menos 0,2 g de vitamina C diariamente durante un solo día o durante un período. El límite de 0,2 g/día fue seleccionado como una elección de conveniencia. Si un ensayo con una dosis inferior encuentra un resultado negativo, los resultados negativos pueden atribuirse a la dosis baja. Por lo tanto, los ensayos con dosis grandes son más críticos para probar la propuesta de Pauling de que las dosis de 1 gramo de vitamina C pueden reducir la morbilidad debida a las infecciones del resfriado común. Por otro lado, en ciertos trastornos las dosis de vitamina C inferiores a 0,2 g/día pueden tener efectos (ver Discusión: La posible función de la deficiencia marginal de vitamina C). Por lo tanto, el criterio de selección de la dosis no significa que todos los ensayos excluidos son irrelevantes a la pregunta de los efectos de la vitamina C.

En muy pocos casos el placebo incluyó una dosis baja de vitamina C; Carr 1981ausó 70 mg/día, y algunos otros usaron 50 mg/día o menos. Se realizó para asegurar que los participantes no tuvieran una "deficiencia de vitamina C", ya que se conoce que la ingesta regular de vitamina C en la dieta es sumamente variable en algunos grupos. Por lo tanto, el objetivo de estos investigadores era probar los efectos de las dosis grandes en participantes con una nutrición adecuada.

Tipos de medida de resultado

• La "incidencia" de los resfriados durante la profilaxis se evaluó como la proporción de participantes que contrajeron uno o más resfriados durante el período del estudio.

• La "duración" fue el número medio de días de la enfermedad de episodios de resfriados.

• La "gravedad" de estos episodios se evaluó de dos maneras: a) días que permanecieron en la casa, o sin asistir al trabajo o a la escuela por episodio y b) las puntuaciones de gravedad de los síntomas.

• Estaban disponibles las "pruebas de posibles efectos secundarios del fármaco" de siete estudios grandes sobre profilaxis, con el número de participantes que informaron posibles efectos secundarios del fármaco en el grupo de intervención y de control.

Búsquedas electrónicas

Para esta actualización de 2010, se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, número 1), que incluye el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infections Group), MEDLINE (2006 hasta febrero 2010) y en EMBASE (2006 hasta febrero 2010).

Ver a continuación la estrategia de búsqueda para MEDLINE. Las búsquedas en EMBASE y CENTRAL fueron modificadas ligeramente para ajustarlas a esas bases de datos (ver Apéndice 2para la estrategia de búsqueda en EMBASE).

Búsqueda de otros recursos

Los revisores examinaron las listas de referencias incorporadas en dos revisiones sistemáticas de la literatura publicadas por Briggs 1984 y Kleijnen 1989 (para la estrategia de búsqueda del último, ver Kleijnen 1992) y las referencias de todos los estudios identificados. Además, uno de los revisores (HH) se ha dedicado durante dos décadas a la investigación de este tema y ha agrupado una lista de referencias personales de documentos publicados en la literatura gris o mencionados en los servicios de indización que precedieron a la búsqueda electrónica.

Selección de los estudios

En la versión del 2004 de esta revisión, HH y BD realizaron búsquedas en la bibliografía, y ambos de forma independiente evaluaron los títulos y los resúmenes para identificar los artículos potencialmente pertinentes (ver Apéndice 1). Se obtuvo el texto completo de todos los artículos potencialmente elegibles y se examinó detalladamente. Cuando no estuvieron de acuerdo sobre la pertinencia de un artículo, lo discutieron hasta alcanzar un consenso. En las actualizaciones del 2007 y del 2009, el primer revisor (HH) realizó búsquedas en la bibliografía y evaluó los títulos y los resúmenes para identificar los artículos potencialmente pertinentes. Los ensayos que no cumplían los criterios de inclusión fueron excluidos de la revisión.

Extracción y manejo de los datos

Dos revisores (HH, BD) extrajeron de forma independiente los datos pertinentes de los artículos seleccionados y los introdujeron en el programa Review Manager (ver Apéndice 1para la versión de 2004 de esta revisión (Douglas 2004)). Buscaron el consenso cuando difirieron en la interpretación de los resultados del estudio. Sólo un nuevo ensayo satisfacía los criterios de selección (Sasazuki 2006) se había publicado desde la primera versión de esta revisión y estaba incluido en la actualización de 2007 (Douglas 2007)).

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Se recopilaron los datos de cuatro características metodológicas de los estudios identificados:

1. ocultación de la asignación;

2. doble cegamiento;

3. asignación aleatoria;

4. indistinguibilidad del placebo.

La ocultación de la asignación significa que el paciente y otros directamente involucrados en el tratamiento no saben a qué grupo de tratamiento el paciente ha sido asignado. Este aspecto puede ser crucial en los ensayos terapéuticos en los que la gravedad de una enfermedad puede afectar la asignación si no se oculta. Aunque no pueda ocultarse el tratamiento (por ejemplo, una intervención quirúrgica), es posible realizar la ocultación de la asignación. Por otro lado, cuando el ensayo es doble ciego, significa que la asignación debe haberse ocultado, aunque el término ocultación de la asignación no se use en los informes del estudio.

En la evaluación de la calidad del estudio, doble ciego significa que ni el paciente ni el evaluador de los resultados conocían la identidad del tratamiento. En algunos estudios, al paciente se le dio una tarjeta a ser completada por él mismo para informar los síntomas del resfriado común, y en tales casos, se clasificó el estudio doble ciego porque el paciente fue también el evaluador.

Los estudios se clasificaron como aleatorios basado en los informes del estudio, pero sólo unos pocos estudios describieron el método real de asignación al azar.

Chalmers 1975planteó que los beneficios de los suplementos de vitamina C en el resfriado común pueden sean causados por "el resultado del poder de sugestión". Su planteamiento se basó en el ensayo de Karlowski 1975a, en el que el placebo era lactosa que es dulce y difiere por el sabor del ácido ascórbico que se usó en las cápsulas de vitamina C. Por lo tanto, se recopilaron los datos del informe sobre la indistinguibilidad de la vitamina C y las preparaciones de placebo.

Cuando la descripción metodológica no era ambigua, un revisor (HH) introdujo la descripción metodológica en las tablas de “Riesgo de sesgo” Características de los estudios incluidos. Cuando la descripción de los métodos fue ambigua, el mismo revisor discutió el tema con un coautor (EC) hasta alcanzar un consenso. Las descripciones metodológicas se resumen en la Figura 1.

Medidas del efecto del tratamiento

En los ensayos comunitarios, se seleccionaron tres resultados para comparar los grupos con vitamina C con los grupos con placebo, lo que resultó en cinco tablas.

Análisis 1.1: la medida del efecto del tratamiento es el cociente de riesgos (CR) de “incidencia” de resfriados en los grupos con vitamina C y con placebo.

Análisis 2.1 y 4.1: la medida del efecto del tratamiento es la diferencia de medias (DM) de la “duración” del resfriado común. Debido a que la duración de los episodios de resfriado varió considerablemente entre los ensayos, se estandarizaron los valores medios y las desviaciones estándar (DE) obtenidas en cada grupo con vitamina C contra la media de su respectivo grupo con placebo. De esta forma, el grupo con placebo de cada ensayo obtiene un valor del 100%, y por tanto, la diferencia entre el grupo con vitamina C y el grupo con placebo es el efecto del tratamiento en porcentajes.

Análisis 3.1 y 5.1: hay dos medidas del efecto sobre la “gravedad”: a) la diferencia de la media del número de días que el paciente no asistió al trabajo o a la escuela o permaneció en cama; y b) la diferencia de la media de la puntuación de gravedad de los síntomas derivada de los registros del paciente.

Al analizar los datos dicotómicos con sólo unos pocos casos en los grupos de ensayos, el valor de p medio es el método más apropiado para calcular los valores de p para las diferencias en los grupos de tratamiento (Hemilä 2006a) y se usó para comparar los grupos con un número pequeño de casos. En esta revisión se usan los valores de p de dos colas.

Unidad de análisis

En cuatro de los ensayos (Anderson 1974a; Anderson 1975a; Audera 2001a; Karlowski 1975a) más de un grupo tratado activamente se comparó con el mismo grupo tratado con placebo. Cuando los múltiples brazos activos se analizaron en el mismo metanálisis, los brazos con vitamina C se combinaron como una sola entrada que aparece en las tablas, identificada como el ensayo con la letra inferior de los contenidos en esa entrada.

Miller 1977a y Carr 1981aestudiaron gemelos y la comparación es pareada. Los valores de la DE usados en el metanálisis se calcularon a partir de los valores del EE y de p, respectivamente, de las pruebas pareadas informadas, de modo que los dos ensayos tienen el peso que le corresponde en la agrupación.

Manejo de los datos faltantes

Algunos ensayos presentaron la duración o la gravedad promedio de resfriados, pero no la DE respectiva. En algunos ensayos, se informó el valor de p para la diferencia de interés y se calculó la DE a partir de la misma. En los ensayos Anderson 1972, Anderson 1974a y Anderson 1975ase usó el teorema de Fieller para estimar la DE de los episodios individuales de resfriado común a partir de los valores de DE presentados en los artículos, basado en una experiencia por persona. En los otros ensayos sin mención de DE, se estimó la misma como idéntica a la media del grupo de tratamiento. Esta estimación se basa en el análisis de los ensayos que informaron la DE en los que el cociente de la DE con la media es 0,7 como promedio, por lo que el cociente 1,0 usado en la revisión para imputar la DE es, en cierta medida, conservador. Como consecuencia, se adjudica una importancia levemente menor a las estimaciones del efecto en estos ensayos sin valores de DE, en comparación con el promedio.

Evaluación de la heterogeneidad

La heterogeneidad se evaluó con la estadística χ² y la prueba I². (Higgins 2003; Higgins 2009)). Se sabe que la prueba χ² es débil para detectar la heterogeneidad real entre los estudios; mientras que un resultado estadísticamente significativo indica heterogeneidad, un resultado no significativo no prueba que no existe heterogeneidad. La estadística I² describe el porcentaje de variación total entre los estudios que se debe a la heterogeneidad y no al azar. Un valor de I²cerca del 50% indica un nivel moderado de heterogeneidad.

Síntesis de los datos

Se utilizó Review Manager (RevMan 2009) para combinar los datos de los tres resultados de los ensayos incluidos.

En los datos de "incidencia", se computó, con un modelo de efectos fijos, un cociente de riesgos (CR) agrupado de la probabilidad de contraer uno o más resfriados durante la administración de vitamina C.

Se computó la diferencia de medias (DM) agrupada con un modelo de efectos fijos de la "duración" del resfriado común, para derivar una estimación del porcentaje de días con la enfermedad en el que la vitamina C redujo el promedio de la duración del resfriado común.

En el metanálisis, los dos diferentes enfoques para la evaluación de la gravedad se consideraron por separado; por lo tanto, se trató a los dos conjuntos de ensayos como subgrupos distintos. Se computó una diferencia de medias estandarizada (DME) para cada grupo de resultados para permitir la derivación de una estimación agrupada del efecto de la vitamina C sobre la gravedad del resfriado a través de todos los ensayos con disponibilidad de datos de gravedad. El método de cálculo de la DME produce resultados cuantitativos, pero no tienen una interpretación clínica directa. Más bien, el resultado estadístico primario del método de DME es el valor de p para el grupo combinado.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Se consideraron tres factores como posibles explicaciones de la heterogeneidad observada entre los resultados de estos ensayos. Estos factores fueron la dosis de vitamina C, la edad de los pacientes (niños y adultos) y las circunstancias particulares de la vida de los participantes.

Análisis de sensibilidad

Para probar la solidez de las conclusiones de la revisión con respecto a la calidad metodológica de los ensayos, se realizaron análisis de sensibilidad en los Análisis 1,1 y 2.1 con la exclusión de todos los estudios sin asignación al azar o que no eran doble ciegos.

En siete ensayos en el Análisis 2.1, ("Duración de los resfriados en los ensayos de profilaxis"), se imputaron los valores de la DE como iguales a la media del grupo (Briggs 1984; Coulehan 1974a; Coulehan 1974b; Coulehan 1976; Peters 1996a; Peters 1996b; Pitt 1979)). Cuando estos ensayos se excluyeron en un análisis de sensibilidad del Análisis 2.1, los resultados agrupados indicaron un efecto ligeramente mayor con la administración de vitamina C: en los adultos, 8,6% (4,2% a 13,0%) y en los niños, 13,6% (6,2% a 21,1%). Por lo tanto, la inclusión de los ensayos con valores de la DE imputados en la sección de Resultados no origina un aumento de la estimación del beneficio, si no una ligera reducción del beneficio calculado.

También se probó si la exclusión del ensayo Anderson 1974a puede afectar las estimaciones de los Análisis 1.1 y Análisis 2.1. Ese ensayo tenía dos grupos con placebo y se seleccionó para las comparaciones de la revisión el grupo con placebo número 4 que era el que tenía los valores iniciales más cercanos a los de los grupos con vitamina C (ver también Hemilä 2006a y la sección 4 de los Resultados). La exclusión del ensayo Anderson 1974atuvo efectos mínimos sobre las estimaciones agrupadas (no mostradas).

Resultados de la búsqueda

La búsqueda en MEDLINE recuperó 16 estudios, la de EMBASE 99 y la de CENTRAL 58. No se identificaron ensayos nuevos para esta actualización, pero se excluyó el ensayo de Himmelstein 1998bcon corredores de maratón, porque tenía grandes y significativamente divergentes tasas de abandono en los brazos con vitamina C y con placebo.

Estudios incluidos

Cumplieron los criterios de selección de la revisión 54 estudios comparativos separados informados en 36 publicaciones. De estas publicaciones, 11 presentaron los resultados de las comparaciones de dos a seis estudios diferentes. En los documentos seleccionados, se encuentran los cuatro informes que identificó originalmente Pauling 1971apara justificar sus propuestas de una profilaxis de megadosis y tratamiento (Cowan 1942; Franz 1956; Ritzel 1961; Wilson 1969)). Se utilizó el informe final de Wilson 1973ade sus ensayos en internados en lugar de la comunicación preliminar que Pauling 1971atenía a su disposición.

En Anderson 1974a, Anderson 1975a, Audera 2001a y Karlowski 1975a, más de un brazo activo se compara con un único brazo de placebo. Esta conducta explica por qué el número total de pacientes presentados en las tablas de resumen del análisis es menor en los grupos con placebo que en los grupos con vitamina C.

Los 55 ensayos incluidos que han proporcionado datos para esta revisión se dividen en tres grupos metodológicos diferentes.

1. Cuarenta y un brazos de ensayos de profilaxis en la comunidad que evaluaron los efectos de la administración diaria de suplementos de vitamina C sobre la reducción de la incidencia o la gravedad de los resfriados o de ambos, contraídos naturalmente.

2. Diez brazos de ensayos terapéuticos en la comunidad que evaluaron los efectos terapéuticos de la vitamina C en dosis altas después de comenzar los síntomas naturales del resfriado común.

3. Tres ensayos de laboratorio (Dick 1990; Schwartz 1973; Walker 1967) en los que los voluntarios fueron expuestos intencionalmente a los virus conocidos después de una dosis preliminar con vitamina C o placebo. Como eran cualitativamente diferentes de los ensayos basados en la comunidad del resfriado común adquirido por infección natural, no se incluyeron en los metanálisis, pero se presentan en la Tabla 1. Ver Tabla 1

Se presentan breves detalles de las circunstancias, la dosis y la evaluación de la calidad de todos los ensayos en la tabla Características de los estudios incluidos. Se pueden encontrar enlaces con los informes de los ensayos y las traducciones en www.ltdk.helsinki.fi/users/hemila/CC/.

Estudios excluidos

Se excluyeron 31 estudios. Las razones principales de la exclusión fueron la ausencia de control con placebo (13 ensayos), la dosis de vitamina C inferior a 0,2 g/día (en ocho ensayos) y la ausencia de datos apropiados para la inclusión en el metanálisis (en ocho ensayos). Para los detalles, ver Características de los estudios excluidos.

Asignación

Esencialmente todos los ensayos identificados eran ensayos aleatorios (Figura 1). Como el doble cegamiento implica que la asignación tiene que ocultarse, todos los estudios tuvieron ocultación de la asignación porque eran doble ciegos (Figura 1).

Cegamiento

Esencialmente, todos los ensayos identificados eran doble ciegos.Figura 1).

Datos incompletos sobre los resultados de interés

En muchos ensayos no hubo abandonos, y en los que los hubo, su número no fue grande y no fue significativamente diferente entre los grupos de estudio. En esta actualización se excluyó el ensayo Himmelstein 1998bcon corredores de maratón debido a las altas y divergentes tasas de abandono (esta exclusión no tiene efecto sobre las conclusiones).

Descripción selectiva de los resultados de interés

Cuando hay uno o son pocos los ensayos con un hallazgo positivo en un resultado mal justificado, la posibilidad del sesgo de publicación es una preocupación importante. En esta revisión, hay dos grandes grupos de ensayos con los mismos resultados bien justificados: incidencia y duración de los resfriados (Análisis 1.1 y Análisis 2.1). Se considera que no existen bases para especular que la consistencia entre estos dos resultados se puede explicar por un informe selectivo. No hay ninguna definición precisa de la gravedad y quizá con ella haya más problemas con el informe selectivo (Análisis 3.1), pero ese resultado tiene una menor prioridad en esta revisión, y los resultados son consistentes con el efecto sobre la duración (Análisis 2.1).

Otras fuentes potenciales de sesgo

La gran mayoría de los ensayos informó que los comprimidos de vitamina C (generalmente ácido ascórbico) y los de placebo (generalmente ácido cítrico) eran indistinguibles (Figura 1 y Características de los estudios incluidos). Por lo tanto, no hay ninguna razón para suponer que la diferencia del sabor o de la apariencia entre los comprimidos puede haber generado un sesgo apreciable en los ensayos.

1. Ensayos de profilaxis en la comunidad: incidencia de resfriados

El Análisis 1.1presenta el metanálisis del cociente de riesgos de uno o más resfriados que se contrajeron durante la profilaxis (Figura 2). El ingreso en el metanálisis para Anderson 1974arepresenta cuatro brazos separados del ensayo (Anderson 1974a; Anderson 1974b; Anderson 1974c; Anderson 1974d) en los que se compararon diferentes dosis de vitamina C que variaban de 0,25 a 2 g/día con un grupo de placebo. Por lo tanto, las 29 entradas en el gráfico representan 32 brazos con vitamina C en los ensayos.

Las 29 entradas representan a 11 306 participantes, 6105 con vitamina C durante períodos que varían de dos semanas a cinco años. El CR agrupado de todos los ensayos fue 0,95 (IC del 95%: 0,92 a 0,98). Aunque la diferencia general es muy significativa estadísticamente (p = 0,001) e indica que la vitamina C tiene un efecto sobre la incidencia de resfriado común, el estrecho intervalo de confianza excluye cualquier efecto clínicamente relevante sobre grupos de población amplios.

2. Ensayos de profilaxis en la comunidad: duración de los resfriados

El metanálisis en el Análisis 2.1sobre la duración de los resfriados que se contrajeron mientras los pacientes recibían la profilaxis se dividió en dos subgrupos: adultos y niños. La división en ensayos de niños y adultos se realizó por dos razones: a) los niños tienen una incidencia considerablemente mayor de resfriados que refleja la diferencia de la madurez del sistema inmunitario y b) como en promedio los niños son más pequeños una dosis fija se corresponde con una mayor dosis por peso (Figura 3).

En los adultos, hubo 17 entradas que representaban 21 brazos de ensayos (cuatro brazos de ensayos separados en Anderson 1974a y 2 en Karlowski 1975a) y 7215 episodios de enfermedad y para los niños hubo 12 comparaciones de ensayos que incluían 2434 episodios de enfermedad.

Se observó un beneficio consistente en la duración de los resfriados, pero el efecto fue mayor en los niños. En los niños, el efecto agrupado fue una reducción del 13,2% (6,1% a 20,3%) de la duración del resfriado común, y en los adultos, el efecto agrupado fue una reducción del 7,7% (3,7% a 11,8%) de la duración. La prueba de χ²de heterogeneidad del ensayo no fue significativa en ninguno de los subgrupos.

En cuatro de los 29 ensayos, (Carr 1981b; Charleston 1972; Ludvigsson 1977a; Ritzel 1961) la diferencia en la duración del episodio fue estadísticamente significativa dentro de los mismos ensayos.

Todos los estudios excepto tres (Carr 1981a; Peters 1993a; Peters 1996b; Wilson 1973b) registraron una estimación puntual a favor del grupo de vitamina C. Wilson 1973busó sólo 0,2 g/día de vitamina C, que es la menor dosis en el Análisis 2.1. Carr 1981aexaminó gemelos que vivían juntos, mientras que el ensayo de Carr 1981b examinó gemelos que vivían por separado; es posible que el resultado considerablemente divergente en estos grupos de gemelos esté relacionado con las condiciones de vida, los que viven juntos pueden haber intercambiado o confundido sus comprimidos. El ensayo de Peters 1996bfue muy pequeño y el IC es amplio y compatible también con un beneficio grande.

La gran mayoría de los ensayos en el Análisis 2.1usó 1 g/día de vitamina C y, por consiguiente, no fue factible realizar un análisis sistemático de la posible dependencia de la dosis entre los ensayos. En el subgrupo de niños, se usó el análisis de sensibilidad para probar la posible función de las dosis bajas de vitamina C en la dilución del efecto. Cuando se eliminaron los ensayos al utilizar menos de 1 g/día de vitamina C (Miller 1977b; Miller 1977c; Wilson 1973a; Wilson 1973b), la estimación agrupada del beneficio aumentó a un 17% (8% a 26%) de disminución de la duración de los resfriados en los niños.

En los análisis de sensibilidad, se extrajeron de los metanálisis los estudios que no tenían asignación al azar ni eran doble ciegos. La exclusión de dos ensayos del subgrupo de adultos no tuvo efectos materiales sobre el beneficio estimado de un 7% (3% a 11%), y la exclusión de dos ensayos del subgrupo de niños igualmente no tuvo efecto apreciable sobre el beneficio estimado de un 13% (6% a 20%). Por lo tanto, la exclusión de cuatro ensayos con menor calidad no tuvo ningún efecto sobre las conclusiones.

En resumen, este metanálisis sobre la duración de los resfriados adquiridos mientras los pacientes recibían suplementos regulares de vitamina C demostró un beneficio moderado, pero consistente y estadísticamente significativo para los pacientes con la administración de suplementos de vitamina C, que fue mayor en los niños que en los adultos.

3. Ensayos de profilaxis en la comunidad: gravedad de resfriados

Se dispuso de dos tipos de medidas de gravedad de la enfermedad.

El subgrupo 1 en el Análisis 3.1.1 lo conformaban siete entradas de diez brazos de estudio con vitamina C en los que la gravedad se midió por los "días sin salir del hogar" o "días sin asistir al trabajo o a la escuela". Las mismas incluyeron 5066 episodios respiratorios en adultos y niños. Los ensayos a gran escala de Anderson 1972 y Ludvigsson 1977binformaron reducciones estadísticamente significativas de los “días sin salir del hogar por episodio” con los suplementos de vitamina C. La combinación como un todo encontró una reducción cuantitativamente moderada, pero con alta significación estadística de la gravedad del resfriado común. Este subgrupo presentó una heterogeneidad altamente significativa medida por las estadísticas χ² e I².

El subgrupo 2 en el Análisis 3.1.2 presenta los resultados de las puntuaciones de gravedad de los síntomas en siete ensayos. El ensayo a gran escala de Pitt 1979encontró una reducción del 5% estadísticamente significativa pero pequeña en la puntuación de la gravedad. También en este subgrupo hay una reducción con alta significación estadística de la gravedad del resfriado común. No hay heterogeneidad.

Los ensayos han usado diversas medidas de la “gravedad”. Se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) que normaliza la diferencia entre los grupos con vitamina C y con placebo a unidades de desviación estándar. Por consiguiente, los resultados agrupados del Análisis 3.1 no son prácticamente útiles, más bien, el nivel de significación es de mayor importancia en este caso; p = 0,0004 en los estudios que evaluaron los días de permanencia en el hogar o sin asistir al trabajo o a la escuela, y p = 0,003 en los estudios que utilizaron puntuaciones de gravedad, y p = 0,00001 cuando se combinaron las dos agrupaciones.

Aunque el beneficio con respecto a los días de permanencia en el hogar o sin asistir al trabajo o a la escuela fue estadísticamente significativo, es moderado en términos absolutos, lo que puede observarse al analizar los valores en el Análisis 3.1.

4. Estudios terapéuticos en la comunidad: la duración de los resfriados cuando el tratamiento comenzó después de que se iniciaran los síntomas de resfriado común

El metanálisis presentado en el El Análisis 4.1 contiene siete entradas que incorporan los datos de diez brazos de ensayos diferentes con 3249 episodios de resfriados, en que los pacientes comenzaron a utilizar los suplementos cuando aparecieron los síntomas de resfriado. Audera 2001a, Anderson 1974e y Anderson 1975acontienen dos brazos con vitamina C.

El resultado agrupado de estos ensayos terapéuticos no presentó una diferencia entre la vitamina C y el placebo en los distintos protocolos terapéuticos utilizados. El gran ensayo de Anderson 1974eencontró un beneficio estadísticamente significativo pero moderado sobre la gravedad, pero este resultado estaba contrarrestado por los resultados negativos de los otros ensayos.

La entrada del ensayo de Anderson 1974ecombinó dos brazos diferentes de dosis. Anderson 1974e administró 4 g/día y Anderson 1974fadministró 8 g/día en el primer día de enfermedad solamente. La duración media de los episodios de la enfermedad para los sujetos en el brazo de 4 g/día fue de 3,17 días, mientras que para el brazo de 8 g/día fue 2,86 días en comparación con la duración en el grupo de placebo Nº4 con 3,52 días. Sin embargo, este ensayo estuvo plagado de problemas, por el hecho de que inicialmente los investigadores se propusieron comparar los resultados con dos grupos de placebo separados. Uno de los grupos de placebo (#6) presentó diferencias estadísticamente significativas al inicio en comparación con los seis grupos con vitamina C. Las comparaciones presentadas aquí se refieren al grupo con placebo #4, en el que los datos iniciales estaban mucho más cercanos a los de los grupos con vitamina C (ver también Hemilä 2006a). Si las comparaciones se hubieran realizado con el grupo de placebo Nº6 o una combinación de dos grupos de placebo como habían pensado originalmente los investigadores, los beneficios se habrían reducido al mínimo, ya que la duración media del episodio para el grupo de placebo Nº4 fue de 3,52 y para grupo de placebo Nº6 fue de 2,83. No obstante, a pesar del problema en el grupo con placebo, la proporción de "resfriados cortos", con una duración de sólo un día fue significativamente mayor en el grupo con 8 g/día (46%; 222 de cada 483) en comparación con el grupo de 4 g/día (39%; 164 de 417) (p = 0,046), consistente con la posibilidad de un beneficio terapéutico mayor con la dosis más alta comparada con la dosis más baja.

Tyrrell 1977, Elwood 1977 y Audera 2001a no lograron mostrar un efecto sobre la duración. Tyrrell evaluó por separado a hombres y mujeres que usaron una dosis de 4 g/día durante los primeros 2,5 días de la enfermedad (total 10 g), Elwood evaluó por separado a los hombres y las mujeres con una dosis de 3 g/día durante los primeros 3,3 días de la enfermedad (total 10 g) y Audera evaluó 1 y 3 g/día durante los primeros tres días (total 3 y 9 g).

En resumen, los datos de los ensayos terapéuticos no aportan pruebas consistentes de que se puede reducir la duración de los resfriados con los protocolos probados en los ensayos de vitamina C. El beneficio del uso de una dosis única de 8 g inmediatamente después de la aparición de los síntomas de resfriado es difícil de interpretar, pero sugiere la necesidad de realizar investigaciones adicionales en lugar de emitir conclusiones prácticas.

5. Estudios terapéuticos en la comunidad: gravedad de los episodios de resfriado cuando el tratamiento comenzado después de que aparecieran los síntomas del resfriado común

Análisis 5.1tiene cuatro entradas que representan siete brazos de ensayos con 2708 episodios respiratorios separados en los que se evaluó la gravedad del resfriado. Audera 2001a, Anderson 1974e y Anderson 1975acontienen dos brazos con vitamina C.

Del mismo modo que los estudios de profilaxis, se separaron las medidas de gravedad en dos subgrupos diferentes: a) los días confinados al hogar, sin ir al trabajo o a la escuela y b) las puntuaciones de gravedad de los síntomas, y se analizaron los subgrupos por separado y juntos.

En el primer subgrupo, la única comparación que mostró un beneficio levemente significativo para las personas que tomaban vitamina C fue la de Anderson 1975a. En los dos brazos de vitamina C, los participantes tomaban 1,5 g/día durante el primer día de resfriado común y 1 g/día durante los siguientes cuatro días (total 5,5 g). Anderson 1974e y Tyrrell 1977 no encontraron una diferencia significativa entre la vitamina C y el placebo. En el segundo grupo, el ensayo de Audera 2001a tampoco encontró diferencias significativas entre los grupos de vitamina C y placebo.

6. Ensayos de laboratorio con voluntarios infectados artificialmente

Tres ensayos de laboratorio fueron estudios de transmisión voluntaria que se resumen en la Tabla 1.

Walker 1967 y Schwartz 1973instilaron virus en las narices de los voluntarios que habían sido pretratados con vitamina C o placebo, mientras que Dick 1990usó un mecanismo más natural para la transmisión de un rinovirus conocido. Sus voluntarios se alojaron durante una semana y trabajaron estrechamente con voluntarios que habían sido infectados anteriormente mediante la instilación nasal de rinovirus.

En el estudio de Dick 1990menos voluntarios tratados con vitamina C se infectaron y la puntuación acumulada de la gravedad de los síntomas y el peso del moco fueron significativamente menores (p = 0,03), aunque la replicación viral fue similar en ambos grupos. Schwartz 1973encontró que en el grupo con vitamina C, la gravedad del resfriado común era menor (p < 0,02 el día cuatro), pero no encontró efecto sobre la duración de los síntomas, mientras que Walker 1967no observó beneficios en los que recibieron vitamina C.

7. Efectos adversos de tomar una dosis alta de vitamina C

Siete investigadores de ensayos amplios sobre profilaxis registraron los datos sobre los síntomas que los participantes atribuyeron a la medicación administrada.

Durante los ensayos se obtuvieron los datos de un total de 2490 participantes que habían recibido más de 1 g diario de vitamina C durante la profilaxis en comparación con 2066 que recibieron placebo. En total, el 5,8% de los receptores que recibieron vitamina C informó síntomas adversos que atribuyeron a la medicación, en comparación con el 6,0% de los que recibieron placebo (no se mostraron los datos). No se informaron síntomas graves.

Ensayos en la comunidad general

Un metanálisis anterior combinó los resultados de los seis ensayos más amplios en los que se había administrado regularmente 1 g/día o más de vitamina C durante el período de estudio, y encontró que no hubo efecto de la vitamina C sobre la incidencia de resfriados con un intervalo de confianza (IC) estrecho (CR 0,99; IC del 95%: 0,93 a 1,04) (Hemilä 1997a)). Este metanálisis anterior combinó el número de episodios de resfriado común registrados durante el período de estudio, mientras que este metanálisis Cochrane usó el número de pacientes que presentaron un resfriado como la medida de la incidencia de resfriado común. No obstante, con esta segunda definición del resultado, la conclusión de los ensayos en la comunidad general fue la misma.

Cuando el subgrupo de corredores de maratón, esquiadores y soldados en operaciones subárticas fueron excluidos en esta revisión, hubo pruebas sólidas de que los suplementos de vitamina C no tienen efectos sobre el número de personas que presentan resfriado común durante el período de administración de los suplementos (CR 0,97; IC del 95%: 0,94 a 1,00). Esta estimación se basó en los ensayos en los que la dosis de vitamina C fue de 0,2 g/día o más. Sin embargo, el resultado negativo no se explica por la inclusión de unos pocos ensayos en los cuales la dosis de vitamina C fue baja: menos de 1 g/día. Al limitar el análisis a los ensayos en los que la dosis de vitamina C fue de 1 g/día o más, la estimación fue esencialmente la misma.

Ensayos con pacientes bajo estrés físico agudo fuerte

Un metanálisis anterior identificó tres ensayos con pacientes bajo un estrés físico agudo grave, y la combinación de los resultados indicó un beneficio significativo de la administración de suplementos con vitamina C (Hemilä 1996b)). Dos ensayos posteriores con corredores de maratón de Peters 1996a y Moolla 1996ahan reforzado los resultados del metanálisis anterior. Es digno de mención que los cinco ensayos en este grupo incluían una exposición breve a un gran estrés físico con o sin estrés por frío. Las dosis de la vitamina C no fueron particularmente altas, entre 0,25 y 1,0 g/día. Por lo tanto, el beneficio en este subgrupo no puede ser explicado por las dosis altas. Las dosis similares en la comunidad general no han afectado la incidencia de los resfriados.

Además, en la comunidad general los síntomas respiratorios agudos tienen generalmente una causa viral, pero no es obvio que los síntomas similares que ocurren después de un ejercicio fuerte sean causados por una infección viral, porque también pueden resultar de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE), síntomas causados por una lesión de las vías respiratorias debido al esfuerzo ventilatorio excepcional (Anderson 2008)). En tres ensayos, los suplementos de vitamina C redujeron la disminución de la función pulmonar asociada con la BIE (Hemilä 2009c)). Por lo tanto, los estudios de resfriado común en las personas físicamente estresadas, pueden haber medido, al menos en parte, los efectos de la vitamina C sobre la BIE y no sobre las infecciones por virus. No obstante, aunque la etiología de los síntomas no está clara en el subgrupo físicamente estresado, el efecto beneficioso de la vitamina C sobre los síntomas respiratorios en este subgrupo es firme.

Posible función de la deficiencia marginal de vitamina C

Uno de los revisores (Hemilä 1997a)también ha prestado atención a la posibilidad de que alguno de los beneficios iniciales observados en los estudios con dosis bajas de vitamina C, que se consideraron no aptos para esta revisión debido a la dosis bajas (Baird 1979; Glazebrook 1942), pueden ser una consecuencia de las ingestas dietéticas subóptimas en los hombres británicos cuando se realizaron los estudios. Este hecho podría también explicar el beneficio significativo en el ensayo de Charleston 1972(Análisis 1.1), aunque los participantes en ese estudio tenían un cegamiento simple y el estudio no era aleatorio. Pocos de los ensayos recientes han estimado las ingestas de la vitamina C en la dieta. No se puede ignorar el hecho de que la vitamina C es un nutriente esencial y todos los participantes en los ensayos tenían ingestas regulares de esta sustancia, algunos con niveles inferiores que otros. Cuatro ensayos en el Reino Unido también encontraron una reducción en la incidencia de resfriados recurrentes durante el período de estudio en los hombres (RR agrupado: 0,54; IC del 95%: 0,40 a 0,74), pero no en las mujeres (Hemilä 1997a)). Sin embargo, un ensayo reciente en el Reino Unido encontró una reducción de los resfriados recurrentes en un ensayo de nueve semanas en ambos sexos (RR 0,13; IC del 95%: 0,03 a 0,53) (Van Straten 2002) (ver también Hemilä 2006a). El ensayo más notable en este grupo en el Reino Unido es el estudio de Baird 1979, que era un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, pero se excluyó de este análisis debido a la dosis baja: 0,08 g/día. Las deficiencias metodológicas no explican la reducción de la incidencia de resfriado común en los hombres y la modificación altamente significativa del efecto de la vitamina C por sexo (Hemilä 1997a; Hemilä 2008)).

El ensayo amplio y bien realizado de Anderson 1972informó una reducción estadísticamente significativa pero muy pequeña de la incidencia del resfriado común (CR 0,91; IC del 95%: 0,85 a 0,98). Este ensayo se realizó durante el invierno en Toronto, Canadá y los participantes se seleccionaron sobre la base de haber sufrido problemas con resfriados durante inviernos anteriores. El frío invierno canadiense puede ser una explicación parcial del beneficio en este ensayo, si es cierto que el estrés por actividad física, así como por el frío aumenta la probabilidad de obtener un beneficio profiláctico de la administración de vitamina C. Además, en relación a la posible interacción entre la administración de suplementos de vitamina C y los niveles de la ingesta de vitamina C en la dieta, el ensayo de Anderson 1972es interesante, porque los investigadores encontraron una reducción del 48% del "total de días de permanencia en la casa" de los participantes en el grupo con vitamina C que consumieron < 3 oz de jugo de fruta (fuente de vitamina de la dieta común), mientras que la vitamina C redujo el número total de días de permanencia en la casa en sólo un 22% entre las personas que consumían más jugo. Se encontró un efecto modificador similar con la ingesta de jugos de fruta en el ensayo terapéutico de Anderson (Anderson 1975a)). Ver también Hemilä 2006a.

Resumen

Parece haber varios casos donde hay considerable superposición entre los estudios, pero son tratados como estudios independientes a los efectos del metanálisis. Por ejemplo, los estudios de Anderson 1974, 1974a, 1974b parece que se trataron como independientes en el gráfico (comparación 01, resultado 04), pero los grupos control parecen idénticos y 275 participantes en el grupo con tratamiento parecen los mismos en cada estudio. El efecto es que se exagera el valor de este estudio. En efecto, la diferencia entre los grupos de tratamiento de Anderson 1974a, 1974b (33 nuevas personas, *todas* aparentemente con uno o más episodios respiratorios) introduce preocupaciones adicionales.

Declaro que no tengo vinculación o compromiso con ninguna organización o entidad con interés económico directo en el tema de mis críticas.

Respuesta

En la nueva edición de la revisión, se ha evitado este problema descrito anteriormente al combinar todos los brazos de los ensayos que fueron comparados con el mismo grupo con placebo en un brazo del ensayo a los fines del metanálisis

Respuesta proporcionada por los autores de la revisión.

Colaboradores

David Wooff
Comentario y respuesta enviada 28 agosto de 2004

Resumen

Con referencia a la observación de David Wooff, sospecho que puede haber otras fallas estadísticas en esta revisión que pueden inscribirse bajo el título, “unidad de los errores de análisis”.

Al menos un estudio (Lugviggson) parece ser un ensayo con asignación al azar de grupos, todavía no se ha discutido la sobreponderación posible de este estudio cuando ingenuamente se incluyó en los metanálisis.

Al menos dos estudios parecen ser investigaciones en gemelos (Carr y Miller). ¿Debe tenerse en cuenta el apareamiento en el análisis, de una manera similar a un ensayo cruzado (crossover) sencillo?

El metanálisis particular de “Media de los días con síntomas por persona” en la comparación “Vitamina C 1 g o más diariamente versus placebo” me preocupa considerablemente. De los seis estudios (10 contribuciones) incluidos en este análisis, sospecho que como máximo dos están libres de la unidad de los errores de análisis de diversas clases. Este hecho lo convierte en un ejemplo didáctico maravilloso, pero por razones equivocadas.

Declaro que no tengo vinculación o compromiso con ninguna organización o entidad con interés económico directo en el tema de mis críticas.

Respuesta

Ludvigsson escribe explícitamente "Cada clase se dividió al azar en dos grupos". En nuestra opinión, esta afirmación significa que Ludvigsson tomó una clase y dividió a los participantes de esa sola clase en dos grupos “al azar”, y luego fue a otra clase y asignó al azar de igual manera la segunda clase. Los revisores no están de acuerdo en que en este estudio se aplicó la asignación al azar de grupos.

En cuanto a los dos ensayos pequeños de gemelos: Miller 1977 declaró explícitamente el "análisis de las comparaciones pareadas...", por lo que se concluye que sus valores del EE en su tabla principal están basados en la prueba t para muestras pareadas, incluso aunque no se declara explícitamente en sus métodos; Carr 1981 declaró explícitamente "se muestran los resultados de las seis variables del estrés al frío resumidas de los análisis pareados de la varianza entre grupos activos y placebo …", por lo que se concluye que sus valores de p se refieren a los análisis pareados. En cualquier caso, la diferencia de medias entre los grupos es la misma si se calcula la diferencia de medias o la media de las diferencias pareadas. El no tener en cuenta el apareamiento de los datos puede significar que se fue sobreconservador en la estimación de la precisión de cualquier efecto, pero no es probable que este tema de todas formas influyera en las conclusiones de una manera importante.

En la revisión actual, no se ha usado como una variable de resultado la media de los días con síntomas por persona, sino se ha concentrado en la media de los días con síntomas por episodio.

Respuesta proporcionada por los autores de la revisión.

Colaboradores

Julian Higgins
Comentario y respuesta enviados 28 agosto de 2004

Resumen

Un gramo diariamente es una dosis pequeña. La mayoría de los mamíferos producen tres o más gramos en sus hígados. Cualquier profesional de la medicina ortomolecular sabe que se necesita un mínimo de varios gramos al día para prevenir sin duda un resfriado y tanto como 20 gramos para curar uno en curso. Ninguno de sus ECA cumple estas dosis.

Declaro que no tengo vinculación o compromiso con ninguna organización o entidad con interés económico directo en el tema de mis críticas.

Respuesta

Los profesionales de la medicina ortomolecular no tienen, según nuestro conocimiento, pruebas publicadas provenientes de ensayos controlados para fundamentar esta observación. Como se ha dicho en la revisión, no hay ninguna duda razonable de que la administración de suplementos de vitamina C desempeña alguna función biológica en la defensa, y hay pruebas sugerentes desde el estudio de Anderson de 1974 que una sola dosis terapéutica de 8 gramos al comienzo de un resfriado puede proporcionar un efecto terapéutico útil.

Parece haber argumentos en favor de una evaluación rigurosa de la posibilidad de que las dosis muy grandes (del orden de 8 g diariamente en adultos durante períodos de hasta cinco días después de la aparición de los síntomas) pueden producir beneficios no vistos con las dosis inferiores.

En vista de la mayor propensión de los niños a presentar resfriados y a los mayores beneficios observados en los estudios de profilaxis en niños, este grupo puede ser el grupo en el que se explore este enfoque (con una dosis apropiada proporcional al peso). Sin embargo, se añade una advertencia. Aunque los estudios que han usado dosis de 1 o 2 g diariamente de vitamina C durante varios meses no han producido pruebas convincentes de efectos adversos en los voluntarios, la dosificación al nivel discutido aquí necesita que los efectos adversos sean monitorizados con cuidado, especialmente en los niños.

Respuesta proporcionada por los autores de la revisión.

Colaboradores

Reuven Gilmore
Comentario y respuesta enviados 28 agosto de 2004

Resumen

Este documento de Hemila y Douglas es sumamente engañoso. Dos errores científicos fundamentales invalidan las conclusiones de su revisión.

Su primer error es el rango de dosis: las dosis empleadas son demasiado pequeñas. El tratamiento de la enfermedad requiere dosis farmacológicas de la vitamina C, en el rango de 10 a 200 g por día (Cathcart, Medical Hypotheses, 7, 1359-76). La prevención de la enfermedad requiere un mínimo de 2,5 g por día, en dosis divididas, para establecer un flujo dinámico a través del cuerpo. Al defender su revisión, Hemila y Douglas citan a Levine (Levine y cols. JAMA, 1999; 281:1415-23) para mostrar que el cuerpo se satura con una dosis de 0,5 g por día: este resultado ha sido desacreditado. Un documento más reciente de Levine y colegas indica que el cuerpo se satura con dosis de hasta 18 g por día. [Padayatty et al, Ann Intern Med, 2004, 140, 533-7]. Esta discrepancia ha sido explicada en un libro reciente (Hickey y Roberts, Ascorbate, 2004, Lulu press).

El segundo error se refiere a la frecuencia de la dosis. Como las dosis altas de la vitamina C tienen una vida media de cerca de 30 minutos, la dosis única o dos veces al día no aumenta los niveles en plasma durante más de unas pocas horas (Levine y cols. JAMA 1999, 281,1415-23]. Tales dosis proporcionan un efecto protector mínimo. Con estas dosis poco frecuentes, incluso un efecto positivo pequeño implica un poderoso potencial terapéutico.

Douglas y Hemila no han mostrado que la vitamina C es inefectiva contra el resfriado común, a no ser que las dosis usadas sean inadecuadas e inapropiadas. Ellos, sin embargo, han puesto de manifiesto que los 65 años anteriores de investigación se han basado en un rango de dosis que son demasiado pequeñas y demasiado poco frecuentes. Por lo tanto, la investigación hasta la fecha puede haber subestimado extremadamente el valor terapéutico de la vitamina C. Se requiere urgentemente realizar pruebas con los niveles de dosis y regímenes de administración apropiados.

Respuesta

Hickey y Roberts sostienen que los ensayos profilácticos y terapéuticos que se han realizado hasta la fecha han usado un rango de dosis que son demasiado pequeñas y demasiado poco frecuentes. Especulan, basado en estudios farmacodinámicos, que la prevención de la enfermedad puede requerir un mínimo de 2,5 g de vitamina C por día en dosis divididas. Si ellos creen firmemente en su razonamiento (hay buenos motivos para el debate), ellos u otra persona necesitan realizar ensayos profilácticos rigurosos con esos niveles de dosificación.

No obstante, mientras se declara que la "prevención de la enfermedad requiere un mínimo de 2,5 g/día", Hickey y Roberts ignoran los resultados de esta revisión que en seis ensayos con participantes bajo fuerte estrés físico o estrés por frío o ambos, la vitamina C redujo a la mitad la incidencia del tipo de síntomas del resfriado común (Fig 01). Este beneficio se observó con dosis de 0,25 a 1,0 g/día que es considerablemente menos que la especulada como mínima por Hickey y Roberts. Por lo tanto, en la Fig 01 las condiciones de vida en lugar de la dosificación de vitamina C proporcionaron la explicación de la heterogeneidad de los resultados de los ensayos.

Esta revisión no plantea que el tema está cerrado. Reconoce que la vitamina C desempeña alguna función biológica en la defensa contra las infecciones respiratorias, pero no encuentra ninguna prueba de que a las dosis de hasta 1 a 2 g/día de vitamina C puede prevenir los resfriados en la población general o reducir la duración del resfriado común suficientemente como para justificar la administración de suplementos de forma regular.

Finalmente, se hace resaltar un estudio en el que una dosis terapéutica de 8 g parecía ser beneficiosa y se subrayó el hecho de que no se han realizado ensayos terapéuticos en niños, aunque los ensayos de administración regular de suplementos encontraron mayor efecto en los niños.

Harri Hemilä y Robert M Douglas

Colaboradores

Steve Hickey PhD. Manchester Metropolitan University
Hilary Roberts PhD
Comentario y respuesta enviada el 16 de noviembre de 2005

Resumen

Los estudios que encuentran los efectos de la vitamina C sobre el resfriado común no concluyentes invariablemente usan menos de 1 g de ácido ascórbico por día. Los partidarios del tratamiento de vitamina C usan sistemáticamente tres o más gramos al día. Este debate no se resolverá hasta que ambos campos comiencen a probar las mismas dosificaciones. Como los partidarios del ácido ascórbico reconocen que < 1 g al día tendrá poco efecto terapéutico, es obligatorio que los investigadores analicen el efecto de las megadosis.

Yo dosifico sistemáticamente hasta el nivel de la tolerancia intestinal. 0,5 g cada hora durante ocho horas alcanzará la tolerancia intestinal para mí. Cuando comienzo a enfermarme, yo he dosificado hasta 0,5 g cada 20 minutos sin alcanzar el nivel de la tolerancia intestinal. De esta manera, puedo reducir significativamente el efecto de un resfriado y una vez fui el único en funcionamiento en mi oficina cuando todos los demás estaban enfermos.

Mi regla general es 35 mg por libra de peso corporal por día. Esta dosificación debe distribuirse a lo largo del día para prevenir sobrecargar la capacidad del estómago de absorberlo, y para proporcionar saturación continua debido a la descomposición rápida del ácido ascórbico, una vez que ya no está en forma cristalina. Esta dosis es consistente con los niveles de ácido ascórbico producidos por el hígado de otros mamíferos.

La persona que lo ha enviado coincide con una afirmación de omisión de conflicto de intereses:
Certifico que no tengo vinculación ni compromiso con ninguna organización o entidad que tenga intereses económicos con respecto al tema de mi comentario.

Respuesta

Esta revisión muestra que la relación entre la dosificación de la vitamina C y el efecto no es tan sencilla como Sean Emerson sugiere. Se encontró heterogeneidad estadísticamente significativa del efecto de la vitamina C sobre la incidencia del resfriado común. La heterogeneidad no fue explicada por la dosificación de la vitamina C, sino por la segregación de los ensayos con personas con fuerte estrés físico agudo a otro grupo. En este subgrupo con estrés, la vitamina C redujo a la mitad el riesgo de resfriado común, no obstante, las dosis en los ensayos fueron bastante bajas, de 0,25 a 1 g/día. Los ensayos profilácticos en la población general no encontraron pruebas de que la vitamina C puede prevenir los resfriados, incluso con la dosis profiláctica más alta que fue de 3 g/día (Karlowski 1975).

En los ensayos terapéuticos, la respuesta en relación con la dosis es también compleja. Varios estudios con 3 a 4 g/día no encontraron beneficios terapéuticos (Cowan 1950, Elwood 1977, Tyrrell 1977, Audera 2001). Por lo tanto, los resultados negativos de los ensayos terapéuticos no se explican sencillamente por el uso del ácido ascórbico en "dosis menores de 1 g por día". Por otro lado, Anderson 1975 encontró reducción del 25% estadísticamente significativa de "los días pasados en la casa por sujeto" con la dosificación de 1 a 1,5 g/día durante cinco días. Este beneficio no se explica por el uso de dosis particularmente altas.

Se señaló que en el ensayo de Karlowski de 1975, la administración de 6 g/día se asoció con un beneficio doble en comparación con 3 g/día. También se señaló que Anderson 1974 informó que 8 g/día el primer día del resfriado común pareció mejor que 4 g/día. Por lo tanto, hay datos dispersos que indican la dependencia de la dosis, pero estos resultados son más pertinentes para planificar ensayos adicionales que para plantear conclusiones inmediatas a favor de la dependencia de la dosis.

Basado en los ensayos analizados en esta revisión, no se considera justificada la administración de suplementos de forma regular a la población general. Por otro lado, la vitamina C es de bajo costo y segura en las dosis de gramos por día y, mientras se espera por nuevos ensayos terapéuticos, puede ser razonable probar la vitamina C para el tratamiento de resfriado común a nivel individual. Sin embargo, se requieren pruebas explícitas de ensayos bien realizados para recomendar ampliamente el uso de la vitamina C para tratar el resfriado común, y no existen tales pruebas.

Respuesta por Hemilä, Douglas, Chalker (22 de agosto de 2007)

Colaboradores

Sean Emerson
Comentario enviado el 24 de julio de 2007

Resumen

Respuesta

Respuesta a los comentarios de Hickey y Roberts, mayo 2008

Hickey y Roberts reiteran comentarios a los que ya se ha contestado. Ver las discusiones previas. Aquí nos concentramos en las cuestiones fundamentales relacionadas con la evaluación de las intervenciones médicas.

Primero, Hickey y Roberts nos critican por excluir las observaciones no controladas de esta revisión sistemática. La importancia de los grupos control en la evaluación de las intervenciones médicas se trata en los libros de texto básicos de los ensayos clínicos y de epidemiología y también en el Manual Cochrane (Cochrane Handbook) (1). No se repiten estos argumentos aquí. La Colaboración Cochrane se centra principalmente en los ensayos controlados aleatorios, pero los estudios controlados no aleatorios pueden estar incluidos cuando está justificado; sin embargo, la inclusión de observaciones no controladas no es una opción (Ref. 1, Capítulo 13). Con su opinión de que las “observaciones no controladas son más válidas que los ensayos clínicos en gran escala o que los estudios epidemiológicos”, Hickey y Roberts desafían a la Colaboración Cochrane entera y no sólo a esta revisión sobre el resfriado común.

Segundo, Hickey y Roberts declaran que “el efecto placebo es irrelevante en el caso de los efectos clínicos definitivos y objetivos”. Incluso, aunque el efecto placebo a menudo se haya exagerado, hay pruebas firmes del efecto placebo en los resultados continuos informados por el paciente y en el dolor medido como un resultado continuo (2). Es más, en el metanálisis que examinó la función de la metodología en los ensayos controlados, Balk y cols. (3) encontraron que la ausencia de control con placebo sesgó los efectos del tratamiento de los ensayos pediátricos que medían resultados blandos de las enfermedades respiratorias. Por lo tanto, la ausencia del placebo lleva a un alto riesgo de sesgo en los ensayos del resfriado común, que es una enfermedad de corta duración, no grave, con resultados blandos.

Tercero, Hickey y Roberts no son consistentes en sus argumentos. Declaran que los “experimentadores aun honestos están sujetos a efectos inconscientes”, no obstante, pasan por alto esta sabiduría cuando se apoyan en observaciones no controladas realizadas por entusiastas de la vitamina C.

Esta revisión en gran parte fue motivada por el trabajo de Linus Pauling, que formuló la hipótesis, a comienzos de los años setenta, de que con gramos de vitamina C por día se podían prevenir los resfriados. Se encontró que los ensayos en la comunidad general no apoyan la hipótesis de Pauling, mientras que los ensayos con individuos bajo fuerte estrés físico agudo sí la apoyan. El efecto con alta significación estadística en el último grupo de ensayos refuta los argumentos de Hickey y Roberts de los “resultados de la revisión se refieren a las dosis bajas: aproximadamente en un orden de magnitud inferior al de las dosis planteadas como efectivas”. La heterogeneidad encontrada indica que las características y condiciones de las personas son importantes para determinar el efecto de la vitamina C, mientras que no se ve la base para suponer que las dosis en un orden de magnitud mayor que las usadas en los ensayos profilácticos (hasta 3 g por día) pueden prevenir los resfriados en la comunidad general.

La finalidad de esta revisión sistemática no era probar los reclamos ortomoleculares de Hickey y Roberts, y ninguno de los ensayos controlados identificados los pone a prueba directamente. Con su creencia de que la administración frecuente de suplementos de altas dosis de vitamina C previene los resfriados en todas las personas, y su nota de que la prueba de los efectos de la vitamina C requiere “pequeño esfuerzo o costo”, Hickey y Roberts deben considerar la posibilidad de organizar ellos mismos un ensayo controlado aleatorio para examinar sus reclamos ortomoleculares.

1 Higgins JPT, Green S (editores). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0 (Manual Cochrane para las revisiones sistemáticas de las intervenciones Versión 5.0.0 (actualizado en febrero de 2008). The Cochrane Collaboration, 2008.  Disponible en: http://www.cochrane.org/resources/handbook/

2 Hrobjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2): CD003974.

3 Balk EM, Bonis PAL, Moskowitz H, Schmid CH, Ioannidis JPA, Wang C, Lau J. Correlation of quality measures with estimates of treatment effect in meta-analyses of randomised controlled trials. JAMA 2002; 287: 2973-82.

Colaboradores

Steve Hickey PhD and Hilary Roberts PhD
Comentario y respuesta añadidos el 13 de junio de 2008

Resumen

Yo estaría interesado en sus resultados si usted restringiera los estudios a los que usaron 1,0 g o más.

La persona que lo ha enviado coincide en la afirmación de la ausencia de conflicto de intereses:
Certifico que no tengo vinculación ni compromiso con ninguna organización o entidad que tenga intereses económicos con respecto al tema de mi comentario.

Respuesta

Se ha contestado previamente a la superposición de reacciones sobre el tema de la relación de la respuesta con la dosis (ver los otros comentarios). En esta actualización, se calculó el efecto de 1 g/día o más en la incidencia del resfriado común en los ensayos en la comunidad general, y también con esta restricción hay pruebas sólidas de que la vitamina C profiláctica no tiene ningún efecto sobre el promedio de la incidencia de resfriados. Ninguno de los cinco ensayos con personas con estrés físico usaron más de 1 g/día, y por lo tanto, el beneficio en ese grupo no se explica por una dosis particularmente alta.

Karlowski 1975 y Coulehan 1974 usaron dos dosis diferentes en el mismo ensayo y con las mismas definiciones de resultado. El documento de Karlowski muestra que en los adultos 6 g/día se asoció con un beneficio doble en comparación con 3 g/día, y Coulehan encontró que en los escolares 2 g/día producían aproximadamente el doble del beneficio de 1 g/día (Hemilä 1996a; Hemilä 1999a). Aunque estos hallazgos no establecen dependencia de la dosis, son interesantes y argumentan en favor de examinar dosis mayores en los ensayos terapéuticos.

Harri Hemila, Liz Chalker, Bob Douglas
Añadido el 13 noviembre 2009

Colaboradores

Roger Mann M.D.