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Fármacos catecolaminérgicos no neurolépticos para la discinesia tardía inducida por neurolépticos El-Sayeh HG, Lyra da Silva JP, Rathbone J, Soares-Weiser K Fecha de la modificación más reciente: 15 de setiembre de 2005 Fecha de la modificación significativa más reciente: 05 de octubre de 2005

Resumen con terminología sencilla

La discinesia tardía es un trastorno del movimiento deformante e incapacitante, generalmente provocado por fármacos empleados para tratar la esquizofrenia. Distintas revisiones Cochrane han resumido los efectos de los numerosos tratamientos usados para tratar estos movimientos involuntarios, y la presente resume la evidencia basada en ensayos acerca de un grupo de compuestos que influyen sobre un conjunto específico de químicos cerebrales, denominado sistema catecolaminérgico.

Para esta revisión, sólo se encontraron dos estudios pequeños de corta duración, que evaluaron únicamente un resultado: "abandono temprano del estudio". No se encontró ninguna información útil acerca de las medidas de la discinesia tardía, el estado mental y los efectos adversos. No pueden recomendarse estos fármacos (catecolaminérgicos no neurolépticos) como una intervención de tratamiento para la discinesia tardía. Su uso es exclusivamente experimental.

Desde la década del cincuenta, los fármacos neurolépticos han sido utilizados ampliamente para tratar a las personas con enfermedades mentales crónicas como la esquizofrenia. Estos fármacos pueden controlar eficazmente síntomas como las percepciones anormales (alucinaciones), el pensamiento desordenado y las creencias falsas fijas (delirios). Además, el tratamiento de mantenimiento con neurolépticos está asociado a un riesgo reducido de recaídas. (Schooler 1993). No obstante, los neurolépticos también se han asociado con una amplia gama de efectos adversos, incluidos los trastornos del movimiento. La aparición de estos trastornos del movimiento puede contribuir al cumplimiento deficiente del tratamiento con neurolépticos (Barnes 1993) y, por consiguiente, con las recaídas.

La discinesia tardía es uno de tales trastornos del movimiento y se caracteriza por movimientos anormales, repetitivos e involuntarios. La discinesia tardía es una afección crónica de comienzo insidioso, cuya severidad fluctúa espontáneamente (APA 1992). La discinesia tardía aparece en más del 20% de las personas que reciben neurolépticos durante más de tres meses. Cada año, el 4% al 5% de las personas que utilizan estos fármacos en forma continua comienza a mostrar signos de DT (APA 1992). Este trastorno puede resultar en una discapacidad social y física considerable (Barnes 1993).

Aunque la causa más frecuente de DT es el uso de neurolépticos, resulta clínicamente sorprendente que la reducción de su dosis puede provocar una exacerbación temporaria de los síntomas. Inversamente, el incremento de la dosis se asocia con frecuencia a una remisión temporaria. Las interacciones entre los fármacos neurolépticos y la neurotransmisión dopaminérgica se han propuesto como mecanismos tanto de los efectos beneficiosos en la psicosis como de los efectos secundarios del movimiento, incluida la DT (Jeste 1982). En realidad, una de las teorías más influyentes que explica la aparición de la DT sugiere que el uso a largo plazo de fármacos neurolépticos produce el incremento del número de receptores de dopamina y sustancias relacionadas con esta. Esta hipótesis se menciona con frecuencia como la teoría de la hipersensibilidad a la dopamina (Browne 1986, Casey 1994) y, como consecuencia, se han utilizado fármacos que influyen sobre la función noradrenérgica y dopaminérgica (catecolaminérgica) del sistema extrapiramidal como tratamiento para la DT inducida por neurolépticos. Se razonó que estos compuestos podrían revertir la hipersensibilidad a la dopamina a través del incremento de los niveles de dopamina disponible y, de esta manera superar el bloqueo de la dopamina inducido por los neurolépticos (Friedhoff 1977). También se ha supuesto que los neurolépticos pueden aumentar la reutilización ("turn-over") de las catecolaminas, en particular en áreas del cerebro ricas en estas como los ganglios basales. Esto, a su vez, puede resultar en una mayor toxicidad neuronal mediada por radicales libres y mecanismos excitotóxicos y, en consecuencia, en DT (Sachdev 2000).

Los sistemas catecolaminérgicos incluyen una compleja sucesión de pasos que pueden ser modificados por compuestos farmacéuticos en diversos sitios. Se han estudiado diversas estrategias para el tratamiento de la DT. Éstos incluyen: i. incremento de la liberación presináptica de dopamina (p.ej. amantadina); ii. aumento de la producción de dopamina (p.ej. L-dopa); iii. antagonistas de los receptores de dopamina (p.ej. alfa-metilparatirosina [AMTP]); iv. agonistas de los receptores de dopamina (p.ej. apomorfina); v. agentes que agotan los niveles de dopamina (p.ej. tetrabenazina); vi. agentes que bloquean los receptores beta-adrenérgicos (p.ej. propranolol); vii. agentes que actúan como "falsos neurotransmisores" (p.ej. metildopa) [ver "Tipo de intervenciones" para obtener la lista completa de fármacos].

Sin embargo, actualmente no existe evidencia clara acerca de la efectividad de estos fármacos para el tratamiento de la DT. No obstante, se los ha asociado con numerosos efectos secundarios, que incluyen somnolencia, confusión, hipotensión postural, depresión y agravamiento de la psicosis. Además, el exceso de dopamina se ha asociado en sí mismo con trastornos del movimiento (coreoatetósicos).

Resumen de esta serie de revisiones
Se han evaluado diversos tipos de intervenciones como tratamientos potenciales para la DT. Actualmente existe una serie de revisiones Cochrane de importancia para la atención de las personas con DT:
1. Anticolinérgicos (Soares 1997)
2. Benzodiazepinas (Walker 2003)
3. Bloqueadores de los canales de calcio (Soares 2004)
4. Colinérgicos (Tammenmaa 2002)
5. Compuestos gabaérgicos (Soares 2004b)
6. Fármacos neurolépticos (incluida la reducción de dosis y el cese) (McGrath 1998)
7. Compuestos no neurolépticos que repercuten en los sistemas de dopamina y noradrenalina (catecolaminérgicos), revisión presente
8. Vitamina E (Soares 2001)
9. Compuestos diversos no clasificados de otra manera (Soares 2003)

En esta revisión se evaluó sistemáticamente el uso de fármacos catecolaminérgicos para la DT inducida por neurolépticos.

1. Determinar los efectos de cualquiera de los siguientes fármacos para la DT inducida por neurolépticos en personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales crónicas:
i. fármacos que influyen sobre el sistema noradrenérgico
ii. agonistas de los receptores de dopamina
iii. antagonistas de los receptores de dopamina
iv. fármacos reductores de dopamina
v. fármacos que aumentan la producción o la liberación de dopamina.

2. Examinar si ocurría alguna mejoría con períodos cortos de intervención (menos de seis semanas) y, en caso que así fuera, si este efecto se mantenía durante períodos de seguimiento más extensos.

3. Examinar si había algún efecto diferencial para los diversos compuestos.

1. Búsqueda electrónica para la actualización (2005)
1.1. Se identificaron los ensayos aleatorios pertinentes a través de la búsqueda en el registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) mediante la frase:

SELECT tblStudy.CRGStudyID FROM tblStudy WHERE tblStudy.CRGStudyID In (SELECT tblStudyIntervention.CRGStudyID FROM tblIntervention INNER JOIN tblStudyIntervention ON tblIntervention.InterventionID = tblStudyIntervention.InterventionID WHERE
InterventionDescription Like "*amantadin*" OR InterventionDescription Like "*amphetamin*" OR InterventionDescription Like "*apomorphin*" OR InterventionDescription Like "*bromocriptin*" OR InterventionDescription Like "*celiprolol*" OR InterventionDescription Like "*clonidin*" OR InterventionDescription Like "*dopa*" OR InterventionDescription Like "*disulfiram*" OR InterventionDescription Like "*fusaric*" OR InterventionDescription Like "*hydergin*" OR InterventionDescription Like "*lisurid*" OR InterventionDescription Like "*metoclopramid*" OR InterventionDescription Like "*oxiperomid*" OR InterventionDescription Like "*oxprenolol*" OR InterventionDescription Like "*oxypertin*" OR InterventionDescription Like "*papaverin*" OR InterventionDescription Like "*pindolol*" OR InterventionDescription Like "*propranolol*" OR InterventionDescription Like "*reserpine*" OR InterventionDescription Like "*tetraben*" OR InterventionDescription Like "*tiaprid*" OR InterventionDescription Like "*yohimb*");

2. Detalles de las búsquedas previas:

Se identificaron los ensayos aleatorios relevantes por medio de búsquedas en diversas bases de datos electrónicas (Biological Abstracts, el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia, EMBASE, LILACS, MEDLINE, PsycLIT y SCISEARCH).

2.1. Biological Abstracts
Se realizaron búsquedas en Biological Abstracts (desde enero de 1982 hasta mayo de 1995) con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios (ver la estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la siguiente:

[and ((tardive near (dyskinesia* or disk ine*) or (abnormal near movement* near disorder*) or (involuntary* near movement*)) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

2.2. El Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (1997)

Se realizaron búsquedas en el registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia con la siguiente:[(dyskinesia) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

2.3. EMBASE
La búsqueda en EMBASE (desde enero de 1980 hasta mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios (ver la estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la siguiente:

[and ((tardive dyskinesia in thesaurus -subheadings, prevention, drug therapy, side effect and therapy) or (neuroleptic dyskinesia in thesaurus -all subheadings) or (tardive or dyskinesia*) or (movement* or disorder*) or (abnormal or movement* or disorder*)) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

2.4. LILACS

La búsqueda en LILACS (desde enero de 1982 hasta septiembre de 1996) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios (ver la estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la siguiente: [and ((tardive or (dyskinesia* or dyskinesia*)) or (drug induced movement disorders in thesaurus)) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

2.5. MEDLINE

Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde enero de 1966 hasta mayo de 1995) con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios (ver la estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la siguiente:
[and ((movement-disorders in MeSH / explode all subheadings) or (anti-dyskinesia-agents in MeSH / explode all subheadings) or (dyskinesia-drug-induced in MeSH / explode all subheadings) and (psychosis in MeSH / explode all subheadings) or (schizophrenic disorders in MeSH / explode all subheadings) or (tardive near (dyskine* or diskine*)) or (abnormal* near movement* near disorder*) or (involuntar* near movement*)) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

2.6. PsycLIT

La búsqueda en PsycLIT (desde enero de 1974 hasta mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para los ensayos controlados aleatorios (ver la estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la siguiente:
[and ((explode movement-disorders in DE) or (explode tardive-dyskinesia in DE) or (tardive near (dyskine* or diskine*) or (abnormal* near movement* near disorder*) or (involuntar* near movement*)) and (amantadine or amphetamine or AMTP or apomorphine or bromocriptine or celiprolol or CF?25397 or clonidine or *dopa* or disulfiram or furasic or hydergine or lisuride or methyldopa or metoclopramide or oxiperomide or oxprenolol or oxypertine or papaverine or pindolol or propanolol or reserpine or tetrabenazine or tiapride or yohimbine)]

3. SCISEARCH - Science Citation Index

Se buscó cada uno de los estudios incluidos como cita en la base de datos SCISEARCH. Se examinaron los informes de los artículos que habían citado dichos estudios con el fin de identificar ensayos adicionales.

4. Búsqueda de referencias

Se examinaron las referencias de todos los estudios identificados en busca de más estudios.

5. Contacto personal

Se estableció contacto con el primer autor de cada estudio incluido para obtener información relacionada con ensayos no publicados.

1. Selección de ensayos
Se recuperaron las citas de las búsquedas electrónicas y se incluyeron detalles sobre el autor, la institución o la revista de publicación. Dos autores (HGE) inspeccionaron todos los informes. Luego, KS y JR analizaron nuevamente tales informes con el fin de garantizar una selección fiable. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión y, si persistían dudas, se consiguió el artículo completo para un análisis más profundo. Una vez que se obtuvieron los artículos completos, se decidió si cumplían con los criterios de la revisión (a cargo de HGE, KS y JR). Cuando no fue posible resolver algún desacuerdo mediante discusión, se buscó información adicional y se agregaron estos ensayos a la lista de aquellos en espera de evaluación.

2. Evaluación de la calidad metodológica
Se evaluó la calidad metodológica de todos los ensayos incluidos mediante los criterios descritos en el Manual Cochrane (Cochrane Handbook) (Higgins 2005) y la escala de Jadad (Jadad 1996). La primera se basa en la evidencia de una fuerte relación entre el ocultamiento de la asignación y la dirección del efecto (Schulz 1995). Las categorías se definen a continuación:

A. Bajo riesgo de sesgo (ocultamiento adecuado de la asignación)
B. Moderado riesgo de sesgo (algunas dudas acerca de los resultados)
C. Alto riesgo de sesgo (ocultamiento inadecuado de la asignación) Para el análisis en esta revisión se incluyeron los ensayos que cumplían con los criterios A o B del Manual Cochrane (Cochrane Handbook).

La escala de Jadad mide una variedad más amplia de factores que repercuten en la calidad de un ensayo. Dicha escala incluye tres ítems:
1. ¿El estudio se describió como aleatorio?
2. ¿El estudio fue descrito como doble ciego?
3. ¿Hubo una descripción de los retiros y los abandonos?

Cada ítem recibe un punto si la respuesta es positiva. Además, se puede restar un punto si los procedimientos tanto de asignación al azar como de cegamiento/enmascaramiento son inadecuados.
Para los fines del análisis en esta revisión, además de los criterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook), se utilizó un valor de corte de dos puntos en la escala de Jadad para comprobar la evaluación realizada según los criterios del Manual. No obstante, no se utilizó la escala de Jadad para excluir ensayos de esta revisión.

3. Recogida de los datos
HGE y JR extrajeron de forma independiente los datos de los ensayos seleccionados, mientras que KS extrajo nuevamente y por separado información de dos muestras diferentes (10%). Cuando surgieron disputas, se intentó resolverlas por medio de discusión. Si no era posible y se necesitaba información adicional para resolver el dilema, no se registraron los datos sino que se añadió el resultado del ensayo a la lista de aquellos que aguardaban evaluación.

4. Síntesis de los datos
4.1 Tipos de datos
Los resultados se evaluaron mediante mediciones continuas (por ejemplo, cambios en una escala conductual), categóricas (por ejemplo, una de tres categorías en una escala de síntomas, tales como "cambio pequeño", "cambio moderado" o "cambio significativo") o dicotómicas (por ejemplo, "ningún cambio importante" o "cambios importantes" en los síntomas de una persona). Actualmente RevMan no admite los datos categóricos, de manera que nos se los pudo analizar como tales.

4.2 Datos incompletos
Con excepción del resultado de abandono temprano del estudio, no se incluyeron los resultados de ensayos si en el análisis final no reportaban a más del 40% de las personas.

4.3 Datos dicotómicos: sí/no
Se evaluaron los datos sobre la base de un análisis por intención de tratar (intention-to-treat). Con la condición que más del 60% de las personas completaran el estudio, se contó cada una de ellas asignada a la intervención, independientemente de si completaron o no el seguimiento. Se supuso que aquellos que abandonaron el estudio tuvieron el resultado negativo, excepto la muerte. Cuando fue posible, se realizaron esfuerzos para transformar las medidas de resultado en datos dicotómicos. Esto puede realizarse mediante la identificación de puntos de corte en las escalas de calificación y la división acorde de los sujetos como "con mejoría clínica" o "sin mejoría clínica". Si los autores de un estudio habían utilizado un punto de corte predefinido para determinar la efectividad clínica, se emplearon los criterios de los revisores cuando fue apropiado. De no ocurrir así, se asumió en general que si había una reducción del 50% en la puntuación derivada de una escala, esto podía considerarse como una respuesta clínicamente significativa. De igual manera, una calificación de "al menos mucho mejor" según la Clinical Global Impression Scale (Escala de impresión clínica global) (Guy 1970) podía considerarse como una respuesta clínicamente significativa.

Se calcularon el riesgo relativo (RR) y su intervalo de confianza (IC) del 95% de acuerdo con el modelo de efectos aleatorios, dado que éste considera cualquier diferencia entre los estudios aunque no haya ninguna heterogeneidad estadísticamente significativa. Se ha demostrado que el RR es más intuitivo que los odds-ratios (Boissel 1999), y también que los odds-ratios tienden a ser interpretados como RR por los médicos (Deeks 2000). Esta interpretación errónea resulta en una sobrestimación de la impresión del efecto. Se estudiaron los gráficos para observar si el análisis mediante un modelo de efectos fijos producía cualquier diferencia sustancial en resultados que no eran estadística ni significativamente heterogéneos. Cuando los resultados globales fueron significativos, se calculó el número necesario a tratar (NNT) y el número necesario para dañar (NND) como la inversa de la diferencia de riesgo.

4.4 Datos continuos
4.4.1 Datos con una distribución normal: los datos de resultados continuos son generalmente asimétricos y la media no es de distribución central. Se cree que los estadísticos utilizados en los metanálisis son capaces de tolerar cierta asimetría, pero se formularon para datos paramétricos. Para evitar este peligro potencial, se aplicaron los siguientes estándares a todos los datos antes de su inclusión: (a) que las desviaciones estándar y las medias se informaran u obtuvieran a partir de los autores y (b) para los datos con límites finitos, como aquellos de puntuaciones finales en las escalas, que la desviación estándar (DE) multiplicada por dos resultara menor que la media. De lo contrario, es poco probable que la media sea una medida apropiada de distribución central (Altman 1996). Los datos que no cumplieron con el primero o el segundo estándar se informaron en las tablas de "Otros datos". Si una escala comienza con un valor positivo (como la escala PANSS, que puede tener valores entre 30 y 210) se debe modificar el cálculo anteriormente descrito, para tener en cuenta el punto de inicio de la escala. En estos casos, la asimetría se encuentra presente si 2 DE>(P-Pmin), en donde P es la puntuación promedio y Pmin es la puntuación mínima.

En cuanto a los datos de cambio (puntuación final menos puntuación inicial), la situación es aún más complicada. En ausencia de los datos de los pacientes individuales es imposible saber si los datos son asimétricos, aunque esto sea probable. Después de consultar la lista de correo electrónica sobre estadística ALLSTAT, se presentaron los datos de cambio en MetaView con el fin de resumir la información disponible. De este modo se asume que los datos no son asimétricos o bien que los análisis pueden tolerar el grado incierto de asimetría. Sin los datos de los pacientes individuales es imposible comprobar esta suposición. Cuando estuvieron disponibles tanto los datos de cambio como los datos finales para la misma categoría de resultado, se presentaron solamente estos últimos. Los revisores reconocen que, al hacer esto, se excluyeron gran parte de los datos de cambio publicados, pero argumentan que los datos de punto final son más relevantes desde el punto de vista clínico, y que si los datos de cambio se presentaran junto con los de punto final se les otorgaría inmerecidamente la misma importancia. Los revisores intentan actualmente establecer contacto con los autores de los estudios que sólo informaron los datos de cambio para obtener las cifras de punto final. Los datos que no mostraron una distribución normal se presentaron en las tablas de "Otros tipos de datos".

4.4.2 Ensayos por grupos ("clusters")
Los estudios emplean cada vez con mayor frecuencia la "asignación al azar por grupos" (como la asignación al azar del médico o el consultorio), pero el análisis y la combinación de los datos agrupados presentan dificultades. En primer lugar, los autores con frecuencia no explican la correlación intraclase en los estudios por grupos, lo que resulta en un error en la "unidad de análisis" (Divine 1992) por el cual los valores de p son falsamente bajos, los intervalos de confianza excesivamente estrechos y la significación estadística sobrestimada. Esto provoca errores de tipo I (Bland 1997, Gulliford 1999).

Cuando no se explicó el agrupamiento en los estudios primarios, se presentaron los datos en una tabla, con un asterisco (*) para indicar la presencia de un probable error en la unidad de análisis. En versiones posteriores de esta revisión se intentará establecer contacto con los primeros autores de los estudios para obtener los coeficientes de correlación intraclase de los datos agrupados y realizar el ajuste mediante métodos aceptados (Gulliford 1999). En los casos en que el agrupamiento se hubiera incorporado en el análisis de los estudios primarios, los datos serán presentados como si también se tratara de un estudio aleatorio sin grupos, pero ajustados para el efecto del agrupamiento.

Se solicitó asesoramiento estadístico y se recibió la recomendación que los datos binarios tal como se los presenta en los informes deberían ser divididos según el "efecto del diseño". Esto se calcula mediante el número promedio de participantes por grupo (m) y el coeficiente de correlación intraclase (CCI) como Diseño del efecto = 1+(m-1)*CCI (Donner 2002). Si no se informaba el CCI, se suponía que éste era de 0,1 (Ukoumunne 1999).

4.4.2 Escalas de calificación: Se dispone de una amplia variedad de instrumentos para medir los resultados en salud mental. Estos instrumentos varían en calidad y muchos no están validados o incluso son ad hoc. Deben establecerse algunos estándares mínimos para los instrumentos que evalúan resultados. Se ha demostrado que la utilización de escalas de calificación no descritas en una publicación periódica revisada por colegas (Marshall 2000) se asocia con sesgo; por consiguiente, se excluyeron los resultados de tales escalas. Además, el instrumento debía consistir en un informe personal o ser completado por un evaluador independiente o un familiar (no por el médico) y el mismo podía considerarse como una evaluación global de un área de funcionalidad. Sin embargo, debido a que se esperaba que el terapeuta fuera con frecuencia también el evaluador, se incluyeron tales datos pero se los describió como "propensos al sesgo".

4.4.3 Estadísticos de resumen
Para los resultados continuos se calculó la diferencia de medias ponderada (DMP) entre los grupos, nuevamente de acuerdo con el modelo de efectos aleatorios, ya que este toma en cuenta cualquier diferencia entre los estudios aunque no haya heterogeneidad estadísticamente significativa. Se examinaron los datos para verificar si un análisis mediante un modelo de efectos fijos producía alguna diferencia sustancial cuando los resultados no eran estadística ni significativamente heterogéneos. Cuando fue posible, se aprovechó la oportunidad para realizar comparaciones directas entre los ensayos que utilizaron el mismo instrumento de medición para cuantificar resultados específicos. Cuando se presentaron los datos continuos de diferentes escalas que evaluaban el mismo efecto, se informaron ambos grupos de datos y se examinó la dirección general del efecto.

5. Heterogeneidad
En primer lugar, se consideraron todos los estudios incluidos dentro de cualquier comparación para evaluar la heterogeneidad clínica. Luego, se inspeccionaron visualmente los gráficos para investigar la posibilidad de heterogeneidad estadística y se complementó esto, principalmente, con la estadística de I-cuadrado. Esta proporciona una estimación del porcentaje de variabilidad debido a la heterogeneidad en lugar del azar solamente. Cuando el cálculo de I-cuadrado resultó mayor o igual a 75%, se lo interpretó como una indicación de la presencia de altos niveles de heterogeneidad (Higgins 2003). Si la inconsistencia era alta, los datos no se combinaron sino que se presentaron por separado y se investigaron los motivos de la heterogeneidad.

6. Evaluación del sesgo de publicación
Se ingresaron todos los datos de los ensayos seleccionados en un gráfico de distribución en embudo (funnel graph) de efecto del ensayo versus tamaño del ensayo, para intentar investigar la probabilidad de un sesgo de publicación evidente.

7. Análisis de sensibilidad
Se analizó el efecto de la inclusión de estudios con alta tasa de deserción en un análisis de sensibilidad.

8. General
Cuando fue posible, se introdujeron los datos de manera tal que el área a la izquierda de la línea de ausencia de efecto indicara un resultado favorable para los grupos de tratamiento.

1. Estudios excluidos
Se excluyeron 20 estudios, cuatro por no ser ensayos aleatorios (Alpert 1983, Asher 1981, Fahn 1983, Ferrari 1972) y tres por no consistir en las intervenciones apropiadas (Adler 1990, Angus 1997, Rondot 1987). Once de los 20 estudios debieron excluirse porque los datos no fueron utilizables, fundamentalmente como resultado de la falta de extracción de datos significativos del primer brazo de cruzamiento (cross-over) (Bateman 1979, Browne 1986, Chien 1978, Delwaide 1979, Diehl 1999, Doongaji 1982, Freeman 1980, Gardos 1979, Glover 1980, Gutierrez 1979).

2. Evaluación pendiente
Dos estudios están en espera de evaluación (Chen 1995, Karniol 1983). Ambos estudios requieren traducción.

3. Estudios en curso
Hasta donde los revisores tienen conocimiento, no hay ensayos relevantes en curso.

4. Incluidos
Sólo se han incluido dos estudios en esta revisión. (Buruma 1982, Hebenstreit 1986).

4.1. Duración de los ensayos
La esquizofrenia es una enfermedad de por vida; sin embargo, la duración de los ensayos fue breve. Un estudio presentó los datos de seguimiento a "corto plazo" (menos de seis semanas) y otro a "plazo medio" (menos de seis meses).

4.2. Participantes
Se describió a los participantes en estos ensayos como personas con "enfermedad psiquiátrica". No obstante, los investigadores no utilizaron ningún criterio operativo. Todos los participantes presentaban antecedentes de DT inducida por neurolépticos.

4.3. Ámbito
Los estudios se basaron en ámbitos de pacientes psiquiátricos hospitalizados.

4.4. Tamaño de los estudios
Ambos ensayos fueron demasiado pequeños. En un estudio hubo 12 personas (Buruma 1982), y en el otro, 35 personas (Hebenstreit 1986).

4.5. Intervenciones
Los ensayos compararon la tiaprida y el celiprolol con placebo.

4.6. Resultados
4.6.1. Resultados faltantes
Los estudios sólo proporcionaron datos utilizables acerca del resultado de "abandono temprano del estudio".

4.6.2. Escalas
En los estudios incluidos se emplearon cinco tipos principales de escalas o métodos de evaluación, ninguno de los cuales proporcionó datos utilizables. Los mismos incluyeron grabaciones en vídeo de los movimientos discinésicos, un contador doppler radar de la frecuencia de los movimientos, una escala de autoevaluación, escalas de calificación análogas subjetivas (Buruma 1982) y la SKAUB (escala AIMS modificada) (Hebenstreit 1986).

1. Asignación aleatoria
Los estudios incluidos se presentaron como aleatorios, pero no describieron el método de la asignación al azar. Se calificaron ambos estudios como "B" (moderado riesgo de sesgo).

2. Cegamiento
Ambos estudios se informaron como a doble ciego. Los investigadores no describieron cómo se realizó este ni cómo se lo probó.

3. Abandono temprano del estudio
En uno de los estudios, ningún paciente abandonó el mismo de manera temprana (Buruma 1982). En el segundo estudio, dos personas en el brazo de tratamiento lo abandonaron tempranamente (Hebenstreit 1986).

4. Informe de los datos
El reporte de los datos fue bastante deficiente. Gran parte de los datos se presentaron en forma de gráficos, lo que dificultó la interpretación e imposibilitó un nuevo análisis.

1. La búsqueda
La búsqueda actualizada en el 2005 produjo 26 citas adicionales. Ninguna de ellas se agregó a la lista de los estudios incluidos. En total, luego de una búsqueda en las fuentes relevantes, se obtuvieron sólo 20 estudios como copias impresas para una inspección adicional. De estos, 19 se han excluido actualmente, dos se han incluido y dos aguardan su traducción. Hasta donde se tiene conocimiento, no existe ningún estudio en curso que pudiera ser pertinente para esta revisión.

2. COMPARACIÓN 1. FÁRMACOS NORADRENÉRGICOS - CELIPROLOL versus PLACEBO

2.1. Abandono temprano del estudio
Dos pacientes que recibían tratamiento con celiprolol abandonaron el estudio tempranamente, en oposición a ninguno de quienes recibían placebo (n = 35; un ECA; RR 5,28; IC: 0,27 a 102,59).

3. COMPARACIÓN 2. FÁRMACOS NORADRENÉRGICOS - TIAPRIDA versus PLACEBO

3.1. Abandono temprano del estudio
Las personas que recibían placebo no mostraron mayor probabilidad de abandonar el estudio de manera temprana en comparación con quienes recibían tiaprida (n = 12). No pudieron calcularse el riesgo relativo y los intervalos de confianza debido al hecho que no hubo abandonos.

1. Limitaciones de los datos
Aunque se identificó una gran cantidad de estudios en la búsqueda inicial en las bases de datos, el número de aquellos pertinentes, en comparación, resultó muy pequeño. Lamentablemente, no hubo datos disponibles para los resultados acerca de la discinesia tardía, el estado mental o los efectos adversos. La mayoría de los estudios seleccionados resultaron excluidos debido a problemas inherentes a la naturaleza de su diseño cruzado (crossover). La inclusión de sólo dos estudios en la revisión final no hace justicia plena al hecho que, obviamente, ha habido una cantidad razonable de investigación en esta área. Esto puede tener implicaciones para los futuros estudios, como se discute a continuación.

2. COMPARACIÓN 1. FÁRMACOS NORADRENÉRGICOS - CELIPROLOL versus PLACEBO

El celiprolol es un betabloqueante cardioselectivo (Figure 01). Se informa que posee actividad simpaticomimética intrínseca y actividad vasodilatadora directa. El celiprolol se usa como clorhidrato en el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho. La dosificación habitual es de 200 a 400mg una vez al día por vía oral, antes de las comidas. En pacientes con insuficiencia renal pueden requerirse dosis menores. A partir de este estudio pequeño y de corta duración, resulta incierto si el celiprolol puede ofrecer algo a las personas con DT. Se lo investigó desde la perspectiva de que había razones fisiológicas posibles para observar efectos, pero el tamaño y la duración de los ensayos fueron tan limitados que sólo un tratamiento de mucha potencia podría realmente haber mostrado efectividad.

Figure 01 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Celiprolol

1. Para las personas con discinesia tardía inducida por neurolépticos
Estos estudios no proporcionan información realmente útil para los usuarios de servicios. Es improbable que estos datos repercutan sobre la aceptación de las estrategias establecidas para la discinesia tardía como la detección temprana, la modificación de la dosis o el fármaco, la vitamina E y el uso de tetrabenazina. No obstante, las personas con discinesia tardía pueden considerar a estos como otros tratamientos experimentales para los cuales existen escasos datos de apoyo. Existen pocos datos acerca de cualquier tratamiento para la discinesia tardía (Soares 1997, Walker 2003, Soares 2004, Tammenmaa 2002, Soares 2004b;, McGrath 1998, Soares 2001, Soares 2003).

2. Para los médicos
Estos tratamientos son puramente experimentales. Esto no significa que no sean opciones viables. Si los fármacos están disponibles, estos tratamientos podrían utilizarse, aunque con el apoyo de muy escasa información. Sería aconsejable estudiar el uso de estos tratamientos en un ensayo aleatorio dentro del ámbito real.

3. Para los elaboradores de políticas
Parecen haber pocas implicaciones para los elaboradores de políticas, excepto que quizás estos compuestos sólo deberían utilizarse para la discinesia tardía dentro del contexto de un ensayo controlado aleatorio bien diseñado.

1. Diseño cruzado (crossover)
A pesar del gran número de estudios inicialmente identificados en la búsqueda, los datos disponibles para esta revisión son muy limitados. El gran número de estudios encontrados, junto con la naturaleza dispar de estos compuestos, destacan el esfuerzo así como la frustración que genera la investigación de este tema. Como se mencionó anteriormente, es difícil establecer conclusiones a partir de un estudio que sólo incluye 12 participantes (Buruma 1982). Parecería un desperdicio que se excluyeran tantos estudios debido a su formato cruzado inadecuadamente diseñado. Aunque existen ciertas ventajas al emplear un diseño cruzado (crossover) en enfermedades crónicas como la discinesia tardía, existen también desventajas importantes, una de las cuales es la duración esperada de las acciones de los fármacos en cuestión. Esta no puede considerarse como constituida exclusivamente por el tiempo requerido para remover el fármaco activo del torrente sanguíneo, sino que también debe considerarse el período mucho más prolongado, y posiblemente no cuantificable, durante el que estos fármacos pueden afectar la función del neurotransmisor o del receptor así como su estructura. No puede suponerse que un período de lavado ("washout") de unas pocas semanas o menos contrarrestará adecuadamente estos efectos de arrastre.

2. Resultados
Otra fallo principal en estos estudios es el hecho que a menudo no utilizan marcadores clínicamente significativos de los resultados. En cambio, tienden a emplear ya sea escalas de calificación imprecisas o modificadas, como la SKAUB, (Hebenstreit 1986) o medidas de punto final alternativas aún más vagas. Sería suficiente que los futuros estudios emplearan las guías descritas en la declaración CONSORT (Moher 2001). Las mismas pueden ayudar a evitar algunas de las fallas rectificables en la metodología del estudio y como resultado permitir la inclusión de más ensayos en los análisis finales.

Se agradece a Clive Adams, Gill Rizello y Tessa Grant por su asesoramiento y apoyo técnico.

Ninguno conocido.

Revisión interna completa por colegas del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (ver Módulo).
Revisión externa por colegas prevista.