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Derivados de la artemisinina para el tratamiento del paludismo no complicado

McIntosh HM, Olliaro P
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de febrero de 1999

Esta revisión debería citarse como: McIntosh HM, Olliaro P. Derivados de la artemisinina para el tratamiento del paludismo no complicado (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los derivados de la artemisinina son un grupo relativamente nuevo de fármacos con propiedades antipalúdicas. Como la resistencia a otros fármacos antipalúdicos continúa en aumento, los derivados de la artemisinina pueden ser alternativas útiles.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los derivados de la artemisinina para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), en Medline, Embase, Science Citation Index, Lilacs, African Index Medicus; en resúmenes de congresos y en la lista de referencias de los artículos pertinentes. Se estableció contacto con organizaciones, investigadores en el tema y compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios y cuasialeatorios de derivados de la artemisinina, solos o en combinación con otros antipalúdicos, comparados con los tratamientos antipalúdicos estándar, en adultos o niños con paludismo por P. falciparum no complicado. Sólo se incluyen ensayos en los que el tratamiento se dio por vía oral o supositorios. Las comparaciones entre diferentes derivados de la artemisinina y diferentes regímenes de tratamiento también fueron incluidos.

Recopilación y análisis de datos

La elegibilidad y calidad de los ensayos fueron evaluadas y los datos fueron extraídos de forma independiente por los dos revisores.

Resultados principales

Se incluyen 41 ensayos que involucran a más de 5000 pacientes. Las variaciones en el diseño experimental y calidad hicieron problemática la síntesis de los datos. El encubrimiento de la asignación sólo fue adecuado en dos ensayos. La mayoría de los datos proviene de zonas de paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos del Sudeste asiático. Comparados con los tratamientos antipalúdicos estándar, los derivados de la artemisinina mostraron una eliminación rápida del parásito y tasas de curación altas durante el seguimiento, siempre y cuando la duración del tratamiento con los derivados de la artemisinina fuera adecuada. La combinación con mefloquina mejoró la eliminación sostenida del parásito y fue eficaz en zonas de resistencia a múltiples fármacos. Cuando las dosis eran adecuadas, la combinación acortó la duración del tratamiento. No se encontraron indicios de que los derivados de la artemisinina sean más dañinos que el tratamiento farmacológico estándar durante el período de ensayo típico de 28 días.

Conclusiones de los autores

Los hechos sugieren que los derivados de la artemisinina son eficaces y seguros para tratar el paludismo no complicado. No hay ningún indicio proveniente de los ensayos aleatoriosde que un derivado de la artemisinina sea mejor que los otros. En zonas con resistencia a la mefloquina, el tratamiento de combinación con un derivado de la artemisinina parece mejorar la eliminación sostenida del parásito, comparado con cualquier fármaco solo.

Esta revisión debería citarse como:
McIntosh HM, Olliaro P Derivados de la artemisinina para el tratamiento del paludismo no complicado (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los derivados de la artemisinina para tratar el paludismo no complicado son mejores cuando se usan en tratamientos de combinación. Los derivados de la artemisinina provienen originalmente de una planta que se ha usado desde la antigüedad en China como medicina tradicional para la fiebre y el paludismo. Estos fármacos actúan rápidamente y se han informado pocos efectos secundarios. Los parásitos del paludismo no han desarrollado resistencia, hasta ahora, a los derivados de la artemisinina. La revisión muestra que los derivados de la artemisinina eliminan los parásitos del paludismo de la sangre más eficazmente que los fármacos del tratamiento estándar. En las zonas en las que los parásitos del paludismo son más resistentes a los fármacos existentes, tales como el Sudeste asiático, los derivados de la artemisinina no son mejores para la eliminación sostenida del parásito que el tratamiento estándar con quinina o mefloquina. El tratamiento de combinación usando un derivado de la artemisinina junto con el fármaco antipalúdico de acción prolongada mefloquina mejora la depuración sostenida de los parásitos, pero la mefloquina se asocia con efectos adversos. Hay pocos datos acerca del tratamiento de combinación con fármacos antipalúdicos de acción prolongada que sean más seguros que la mefloquina. No hay ningún indicio proveniente de ensayos de que cualquiera de los diversos derivados de la artemisinina sea mejor que los otros.


ANTECEDENTES

PALUDISMO
Los 300-500 millones de casos clínicos de paludismo que se registran cada año en el mundo constituyen una fuerte carga social y económica en los países en vías de desarrollo. La mayoría de las infecciones son causadas por Plasmodium falciparum, que también es responsable de casi todos los 2-3 millones de muertes anuales por paludismo grave (WHO 1995; PRISM 1996). Hay muchas más infecciones no complicadas, que tienen un gran impacto sobre la carga de morbilidad y de enfermedad en las zonas endémicas (Olliaro 1996). El objetivo del tratamiento para los pacientes con paludismo no complicado es la eliminación rápida y sostenida de los parásitos, así como de los síntomas clínicos, con una sola dosis o con un ciclo corto de tratamiento.

Las políticas nacionales para fármacos antipalúdicos generalmente recomiendan por lo menos dos regímenes de tratamiento estándar para el paludismo por P. falciparum no complicado (WHO 1988, 1996). Existe un tratamiento de primera línea recomendado para el uso habitual y alternativas de segunda línea para tratar las infecciones que no curan con el tratamiento de primera línea o para las que el tratamiento de primera línea está contraindicado (WHO 1994). Los fármacos para el tratamiento estándar varían según la política local y los patrones locales de resistencia del parásito del paludismo a los fármacos disponibles. Las opciones principales recomendadas por la OMS para el tratamiento oral de primera o segunda línea del paludismo no complicado son regímenes que usan los fármacos cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina y quinina (WHO 1994). Sin embargo, la decisión de cuáles son los fármacos a usar está convirtiéndose en un problema en zonas donde los parásitos del paludismo se están haciendo más resistentes a éstos y otros fármacos establecidos. En Tailandia, por ejemplo, hay un nivel alto de resistencia a la cloroquina, la sulfadoxina-pirimetamina y a la quinina, y resistencia creciente a la mefloquina. Un patrón similar está surgiendo en los países vecinos de Tailandia, incluso Myanmar y Camboya (Wernsdorfer 1994). En Vietnam, donde la mefloquina es cara y no fácilmente disponible, y la quinina todavía es ampliamente eficaz, la OMS recomienda la quinina más tetraciclina durante siete días para el tratamiento del paludismo no complicado en los adultos (WHO 1990). Un patrón similar de efectividad decreciente de los fármacos antipalúdicos (resistencia a múltiples fármacos) está surgiendo en otras zonas endémicas de paludismo. Una alternativa es un grupo relativamente nuevo de fármacos antipalúdicos derivados de la artemisinina.

DERIVADOS DE LA ARTEMISININA
La artemisinina (qinghaosu) es el principio activo aislado por científicos chinos en 1972 de la planta Artemisia annua. La planta se ha usado desde la antigüedad en China como medicina tradicional para la fiebre y el paludismo (QARCG 1979). A principios de la década de 1970, las preparaciones de artemisinina en forma de comprimidos no funcionaron bien debido a la poca solubilidad y absorción del fármaco. Los científicos chinos mejoraron la solubilidad y actividad de la artemisinina desarrollando nuevas formulaciones y modificando el compuesto original para crear varios derivados semisintéticos (CCRGQ 1982; Woerdenbag 1990). Entre los muchos compuestos producidos por la modificación química de la artemisinina, sólo cuatro, la dihidoartemisinina (DHA), el artesunato (AS), el arteméter (AM) y el arteéter (AE), han alcanzado el desarrollo farmacéutico para el uso en seres humanos. En este momento están disponibles diversas formulaciones, o están en desarrollo, en China, Europa, Tailandia y Vietnam.

Formulaciones de los derivados de la artemisinina actualmente disponibles o en desarrollo:
ARTEMISININA: oral (comprimidos, cápsulas), supositorios
DIHIDROARTEMISININA: oral (comprimidos)
ARTESUNATO: oral (comprimidos, cápsulas), supositorios, intramuscular, intravenoso
ARTEMÉTER: oral (comprimidos, cápsulas), intramuscular
COARTEMÉTER: oral (arteméter más lumefantrina juntos en forma de comprimidos)
ARTEÉTER: intramuscular (todavía no está disponible comercialmente)

Los derivados de la artemisinina tienen gran potencial como fármacos antipalúdicos. Tienen una estructura y mecanismo de acción nuevos entre los compuestos antipalúdicos (Meshnick 1993). Todavía no se ha demostrado resistencia a los fármacos en los parásitos del paludismo, ni tiene resistencia cruzada con otros fármacos antipalúdicos usados actualmente en los regímenes de tratamiento estándar (Olliaro 1995). El primer informe publicado de ensayos clínicos apareció en el Chinese Medical Journal en 1979 (QARCG 1979). Para 1994, más de un millón de pacientes con paludismo en regiones endémicas se había tratado con diversas formulaciones de derivados de la artemisinina (White 1994). A pesar de las limitaciones de muchos de los estudios clínicos informados, una observación constante es que los derivados de la artemisinina producen alivio más rápido de los síntomas clínicos y eliminación más rápida de los parásitos de la sangre que cualquier otro fármaco antipalúdico (Hien 1993, Meshnick 1996).

El problema que existe con los derivados de la artemisinina es que cuando se usan solos durante períodos cortos (de menos de cinco días), las eliminación de los parásitos del paludismo de la sangre es sólo transitoria en hasta el 50% de los pacientes (Meshnick 1996). Esta recaída se ha atribuido al poco tiempo de eliminación del organismo de los derivados de la artemisinina. Los ciclos más largos de tratamiento para el paludismo no complicado plantean el problema del mal cumplimiento. Una alternativa es usar los derivados de la artemisinina en combinación con otros fármacos antipalúdicos que tardan más en ser eliminados del cuerpo, como la mefloquina o sulfadoxina-pirimetamina. La combinación de una alta dosis de mefloquina al final de un ciclo completo de un derivado de la artemisinina ha producido una alta tasa de curaciones, aunque esto requiere por lo menos cinco días de tratamiento (Looareesuwan 1994). Se necesitan combinaciones que sean eficaces en ciclos más cortos y convenientes para todos los tipos de pacientes (WHO 1990). Una compañía farmacéutica (Novartis) ha respondido desarrollando un comprimido combinado de arteméter con benflumetol (ahora denominado lumefantrina), un fármaco antipalúdico de acción prolongada también originario de China. Los derivados de la artemisinina son una opción lógica para eliminar los parásitos de la sangre rápidamente y quizás la combinación con un fármaco de acción prolongada podría permitir un ciclo global más corto de tratamiento. Por consiguiente, la pregunta clínica importante es si los derivados de la artemisinina deben ser combinados de novo con un fármaco antipalúdico de acción prolongada.

POLÍTICAS DE TRATAMIENTO
Los derivados de la artemisinina han comenzado a usarse a gran escala fuera de China, por la necesidad de tratar el paludismo resistente a múltiples fármacos (Hien 1994, Looareesuwan 1994, Nosten 1994, Meshnick 1996). Como resultado, en su mayor parte no han sido sometidos a pruebas y desarrollos consistentes y racionales. Las preguntas clínicas importantes sobre su uso aún no se han respondido: no hay todavía ningún consenso acerca de cuál es el mejor derivado o el mejor régimen de tratamiento, o si estos fármacos confieren alguna ventaja terapéutica en zonas dónde los parásitos del paludismo son todavía sensibles a los fármacos existentes. Desde que están más ampliamente disponibles, se usan cada vez más para el tratamiento de primera línea del paludismo, incluso en las zonas donde los fármacos estándar como la cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina, quinina y mefloquina son todavía eficaces (Meshnick 1996).

En 1996 un informe de la OMS de una consulta informal acerca del manejo del paludismo no complicado recomendó los siguientes regímenes de tratamiento con derivados de la artemisinina (WHO 1996):

Monoterapia
ARTEMISININA: 10 mg/kg una vez por día durante cinco días, dosis doble dividida el primer día
ARTESUNATO: 2 mg/kg una vez por día durante cinco días, dosis doble dividida el primer día
ARTEMÉTER: 2 mg/kg una vez por día durante cinco días, dosis doble dividida el primer día
DIHIDROARTEMISININA: 2 mg/kg una vez por día durante cinco días, dosis doble dividida el primer día

Tratamiento de combinación
ARTEMISININA: 10 mg/kg una vez por día durante tres días, más mefloquina (15-25 mg/kg) como dosis única al segundo o tercer día
ARTESUNATO: 4 mg/kg una vez por día durante tres días, más mefloquina (15-25 mg/kg) como dosis única al segundo o tercer día

El informe de la OMS advierte que estas prescripciones sólo se basan en los datos clínicos disponibles, que en sí mismos son insuficientes para formular regímenes de tratamiento. El informe también previene contra el uso extendido y descontrolado. El uso incoherente e indiscriminado de derivados de la artemisinina, particularmente para el paludismo no complicado, para el que el tratamiento presuntivo, el autotratamiento y el tratamiento reiterado con fármacos orales es frecuente en la práctica, podría producir el desarrollo y diseminación más rápidos de la resistencia. Además, estudios toxicológicos en animales (Brewer 1994) y observaciones de disfunción cerebral temporaria en seres humanos (Miller 1997) advierten sobre la exposición en los últimos hasta que se tenga mayor conocimiento sobre los efectos adversos potenciales de los derivados de artemisinina sobre el sistema nervioso central. Por lo tanto, estos fármacos deben utilizarse de manera óptima y sólo en los casos donde exista una ventaja significativa sobre los antipalúdicos establecidos. Es necesaria una valoración exhaustiva de los beneficios y riesgos en diferentes contextos epidemiológicos, para proporcionar información a las decisiones de política farmacológica sobre el uso racional de estos fármacos.

El objetivo de esta revisión es resumir las pruebas existentes acerca de la efectividad y seguridad de los derivados de la artemisinina, solos y en combinación con otros antipalúdicos, para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado. Se examinarán las siguientes preguntas clínicas, referidas a la cura parasitológica y clínica, y a la tolerabilidad:

1. Los regímenes de tratamiento con derivados de la artemisinina, ¿son mejores que otros regímenes estándar para el tratamiento del paludismo no complicado?

2. ¿Los derivados de la artemisinina tienen alguna ventaja comparativa sobre otros antipalúdicos en zonas geográficas donde los parásitos del paludismo son todavía sensibles a los fármacos antipalúdicos existentes, así como en zonas donde la resistencia a fármacos es alta?

3. ¿Deben combinarse los derivados de la artemisinina de novo con todos los regímenes de tratamiento de primera línea con el uso de antipalúdicos de acción prolongada?

4. ¿Existe algún derivado de la artemisinina mejor que los otros?

5. ¿Cuál es el mejor preparado, dosis y régimen de tratamiento para que cualquier derivado de artemisinina manifieste una ventaja comparativa sobre los otros fármacos antipalúdicos?

Por consiguiente, los criterios de inclusión preespecifican comparaciones que podrían potencialmente hacer una aportación para contestar a estas preguntas.


OBJETIVOS

Comparar la efectividad y seguridad de los derivados de la artemisinina versus los regímenes de tratamiento estándar, y el rendimiento relativo de cada derivado para el tratamiento de adultos y niños con paludismo por P. falciparum no complicado. La efectividad se define en términos de eliminación de parásitos asexuales de la sangre (cura parasitológica) y alivio de síntomas clínicos.

Se exploraron o comprobaron las hipótesis nulas siguientes, dependiendo de los datos disponibles:

No hay ninguna diferencia de efectividad ni de tolerabilidad entre los derivados de la artemisinina y los regímenes de tratamiento estándar existentes.

No hay ninguna diferencia de efectividad ni de tolerabilidad entre diferentes derivados de la artemisinina.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos con asignación al azar o con asignación al cuasi-azar de comparaciones de tratamiento.

Tipos de participantes

Adultos y niños con infección por paludismo por P. falciparum confirmada por extendido de sangre. Se incluirán individuos asintomáticos y pacientes con síntomas clínicos de paludismo no complicado, pero no pacientes con signos y síntomas de paludismo complicado o grave.

Tipos de intervención

Esta revisión incluye sólo ensayos en los que el tratamiento se administró por vía oral o supositorios. Se excluyeron ensayos en los se administró a los pacientes antipalúdicos por vía intramuscular o infusión intravenosa, porque la tolerabilidad para retener el tratamiento oral constituye un criterio de clasificación de un caso como posiblemente grave o complicado y considerarlo como tal (Warrell 1990; WHO 1994). Se han incluido los supositorios debido a sus ventajas potenciales en ámbitos rurales, particularmente para tratar niños.

Derivados de la artemisinina (dihidroartemisinina, artemisinina, artesunato, arteméter) administrados por via oral o supositorios, solos o en combinación con otros antipalúdicos:

1. Monoterapia: artemisinina o derivados solos versus el tratamiento estándar recomendado por la OMS (cloroquina, amodiaquina, sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina, quinina, quinina + tetraciclina).

2. Tratamiento combinado: artemisinina o fármacos derivados en combinación con un fármaco antipalúdico de acción prolongada (mefloquina, sulfadoxina-pirimetamina) versus el tratamiento estándar recomendado por la OMS para el paludismo no complicado.

3a. Cualquier derivado de la artemisinina comparado con cualquier otro
3b. Mismos derivados, dosis diferentes
3c. Mismo derivado y dosis, regímenes diferentes.

Tipos de medidas de resultado

(i) Clínicos: tiempo hasta la eliminación de la fiebre (tiempo hasta el retorno de la temperatura corporal a valores normales según lo definen los autores del ensayo). desaparición de la fiebre en 48 horas del inicio del tratamiento; fracaso clínico del tratamiento (los pacientes deben recibir un tratamiento alternativo debido a que no se produce ninguna mejoría clínica bajo el régimen asignado); otros indicadores informados de mejoría clínica.

(ii) Parasitológicos: eliminación del parásito a los días 7, 14 y 28; tiempo de eliminación del parásito; tasa de eliminación del parásito de 50% ó 90% (PC50, PC90), según se informa; sensibilidad in vivo como S (eliminación del parásito dentro de los siete días del inicio del tratamiento y permanencia del efecto hasta el día 28), RI (eliminación del parásito dentro de los siete días después de la recaída al día 28), RII (reducción considerable temporaria de la parasitemia), RIII (ninguna reducción significativa de la parasitemia) (WHO 1973).

(iii) Cumplimiento: número de pacientes que completaron el tratamiento.

(iv) Tolerabilidad: eventos adversos
leves (vómitos, náuseas, diarrea, mareos, otros)
graves (trastornos neuropsicológicos, cualquier otro evento adverso grave informado).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Infectious Diseases Group

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas de cualquier ensayo o referencia a un ensayo pertinente (publicado, en prensa o en marcha). Los términos de búsqueda de tema usados fueron: malaria, qinghaosu, artemisinin, dihydroartemisinin, artesunate, artemether, arteether. Los detalles completos de los métodos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas y las revistas revisadas están publicados en la Cochrane Library, en la sección sobre los Grupos Colaboradores de Revisión.

El revisor hizo búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, publicado en la Cochrane Library. Éste es una recopilación de más de 160.000 ensayos publicados, identificados por búsquedas manuales realizadas por diversos integrantes de la Colaboración Cochrane. Los detalles completos de las fuentes y métodos usados están publicados en la Cochrane Library.

También se hicieron búsquedas en las bases de datos siguientes: MEDLINE 1966 a 1999; BIDS Science Citation Index 1980 a 1999; EMBASE 1988-99, usando la estrategia de búsqueda definida por la Colaboración Cochrane y detallada en el apéndice 5c del Manual Cochrane (Cochrane Handbook); African Index Medicus; LILACS. Los términos de búsqueda específicos de tema usados fueron malaria, qinghaosu, artemisinin, dihydroartemisinin, artesunate, artemether, arteether, co-artemether.

Fechas de las últimas búsquedas:
Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register): Cochrane Library Número 4, 1999
MEDLINE: Diciembre 1999
BIDS SCI: Diciembre 1999
EMBASE: Octubre 1999
African Index Medicus: Febrero de 1998
LILACS: Diciembre 1999

Se estableció contacto con organizaciones e investigadores individuales que trabajan en el tema para obtener datos inéditos, informes confidenciales y datos no procesados de ensayos publicados. También se estableció comunicación con las siguientes compañías farmacéuticas: Arenco, Cotec Company, Mepha, Rhone-Poulenc Rorer, Propharma, Novartis, Sanofi Winthrop, Guilin Pharmaceutical Company, Kunming Pharmaceutical Corporation, Thua Thien Hue Pharmaceutical Company, National Pharmaceutical Plant Company (Hanoi).

El revisor también realizó búsquedas manuales de resúmenes de congresos y verificó las citas de las revisiones existentes sobre fármacos con artemisinina (Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88 suppl 1; Jpn J Trop Med Hyg 1996;24 suppl 1; Woerdenbag 1990; Meshnick 1996; de Vries 1996) y de todos los ensayos identificados con los métodos descritos más arriba.

Se solicitó al comité asesor que apoya esta revisión y a los revisores de publicación externos que verificaran la integridad de la búsqueda y los esfuerzos realizados para identificar ensayos no publicados, en marcha y planeados.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

El tema fue declarado prioritario por los editores del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas, y se asignaron recursos al revisor en consulta con el principal patrocinador del Grupo, el Department for International Development, RU.

Se conformó un comité asesor, que comprendía individuos con el conocimiento metodológico y del tema pertinente, más un potencial usuario de la revisión, para aconsejar acerca del contenido, la calidad y la difusión de la revisión, como se especifica en la Información Editorial sobre el Grupo de Enfermedades Infecciosas en la Cochrane Library.

Todos los ensayos identificados se introdujeron en un registro de base de datos. Los criterios de inclusión se aplicaron a todos los estudios identificados, de forma independiente, por los dos revisores. En caso de discrepancias, se solicitó la opinión de un miembro del comité asesor. La calidad metodológica de los ensayos incluidos se evaluó en lo referente al ocultamiento de la asignación, la generación de la secuencia de asignación y la inclusión de todos los participantes asignados al azar, según las pautas del Grupo de Enfermedades Infecciosas.

Los datos de las medidas de resultado preespecificadas fueron registrados en formularios de obtención de datos por el primer revisor y verificados de forma independiente por el segundo. Siempre que fue posible, se solicitó a los investigadores que proporcionaran datos adicionales para el análisis agrupado, usando las medidas de resultado preespecificadas. La medida primaria de efectividad fue la eliminación del parásito y la cura clínica al día 7. Según los datos disponibles, la eliminación del parásito al día 7 se comparó en todos los pacientes, considerando a los que tenían un extendido de sangre positivo y aquellos que no eran evaluables como fracasos. Debido al aumento de pérdidas durante el seguimiento en el curso del tiempo, la depuración del parásito más allá del día 7 se comparó en los pacientes evaluables, incluyendo los perdidos durante el seguimiento en análisis de sensibilidad de los efectos observados en pacientes evaluables. El análisis de comparaciones de tratamiento con un solo fármaco se limitó a los resultados seleccionados: eliminación del parásito al día 7 y al final del seguimiento, fracaso del tratamiento clínico y tolerabilidad.

El análisis se hizo en Review Manager (Update Software) agrupando los datos en los casos apropiados. Las odds-ratio para los datos dicotómicos se calcularon en primer lugar usando el método de Mantel-Haenszel (modelo de efectos fijos); también se usó el método de DerSimonian y Laird (modelo de efectos aleatorios) si la heterogeneidad entre los estudios era evidente desde la representación gráfica y la prueba de ji cuadrado para homogeneidad. No fue posible estimar el tiempo de eliminación del parásito y de desaparición de la fiebre usando el procedimiento de Kaplan-Meier, como se propuso inicialmente, debido a la falta de datos. Por consiguiente, se calculó la diferencia de medias ponderada a partir de los datos informados.

Se hicieron las comparaciones siguientes:

1. TRATAMIENTO CON UN SOLO FÁRMACO: derivados de la artemisinina solos versus el tratamiento estándar recomendado por la OMS (cloroquina, amodiaquina, sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina, quinina, quinina + tetraciclina/doxiciclina).

2. TRATAMIENTO COMBINADO: fármaco con artemisinina en combinación con un fármaco antipalúdico de acción prolongada (mefloquina, sulfadoxina-pirimetamina) versus el fármaco de comparación individual.

3. COMPARACIONES ENTRE DERIVADOS DE LA ARTEMISININA
3a. Comparaciones entre derivados
Cualquier derivado de la artemisinina en comparación aleatoria con cualquier otro derivado de la artemisinina, para cada uno de los resultados preespecificados.

3b. Comparaciones entre las dosis del mismo derivado
Incluye estudios en los que se administró una dosis total diferente siguiendo el mismo esquema a cada grupo de tratamiento.

3c. Comparaciones entre regímenes del mismo derivado
Incluye estudios en los que se administró la misma dosis total en forma diferente en el tiempo a cada grupo de tratamiento.

En los casos en que se encontró heterogeneidad estadística importante dentro de estas comparaciones, con efecto entre los ensayos o subgrupos de dirección opuesta, se buscaron las posibles explicaciones a través de la exploración de hipótesis que examinaban las diferencias en la intervención (dosis, duración, formulación/vía de administración, régimen) y en los participantes (inmunidad, nivel de parasitemia, sintomáticos/asintomáticos).

En las comparaciones de derivados de la artemisinina versus fármacos antipalúdicos existentes, la efectividad del nuevo fármaco podría ser mayor en zonas en las que se ha demostrado resistencia a los fármacos existentes. Se preespecificó que se estratificarían según el nivel existente de resistencia al fármaco de comparación en la zona del estudio, si hubiera heterogeneidad evidente en estas comparaciones, para explorar la hipótesis siguiente:

La efectividad de los derivados de la artemisinina comparada con los regímenes de tratamiento existentes es mayor en las zonas en las que se ha demostrado resistencia al fármaco de comparación que en las zonas en las que esta resistencia no se ha demostrado.

Se preespecificó que los análisis de subgrupos apropiados adicionales sólo podían ser identificados a través de la discusión de las tabulaciones iniciales con los integrantes del comité asesor, siempre y cuando la justificación fuera evidente.

Además de las comparaciones 1 a 3 detalladas más arriba, esta revisión resume otros tres aspectos importantes (4 a 6, a continuación):

4. DOSIS EFICACES: UNA APRECIACIÓN GLOBAL DE LAS TASAS DE CURACIÓN
Aunque esta revisión examina principalmente comparaciones con asignación al azar, se pudieron revisar las tasas de curación logradas por cada régimen y extraer algunas conclusiones sobre la suficiencia de la dosificación.

5. EFECTOS POTENCIALMENTE IMPORTANTES DESCRITOS EN LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS
Se resumen los efectos potencialmente importantes, como las comparaciones entre diferentes vías de administración, o con fármacos menos comunes pero recomendadas localmente para el tratamiento estándar .


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

CÓDIGO DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
En esta revisión, a cada estudio se le adjudicó un nombre en código que consiste en: "El nombre del investigador, CÓDIGO DE PAÍS, año de realización del estudio". Si el año en que fue llevado a cabo el estudio no se conoce, se presenta el año de publicación entre paréntesis. Los detalles de los efectos adversos se presentan en la sección de notas de la tabla de estudios incluidos.

ESTUDIOS IDENTIFICADOS
Se identificaron 105 estudios potencialmente elegibles, 41 de los cuales cumplieron los criterios de inclusión, se excluyeron 53 y 11 están en espera de evaluación. Veintiocho de los estudios incluidos se publicaron en inglés y uno en portugués; un informe no publicado se obtuvo de una compañía farmacéutica patrocinadora y nueve son datos no publicados obtenidos de un investigador principal de Myanmar.

No todos los pacientes informados en estos estudios incluidos figuran en esta revisión: cinco de los estudios incluidos tenían grupos de tratamiento que fueron excluidos. Se excluyeron los grupos porque los regímenes de tratamiento no cumplían los criterios de inclusión (cuatro estudios) o el número de pacientes era cuestionable (un estudio).

LUGAR:
Treinta y dos de los estudios incluidos se llevaron a cabo en el Sudeste asiático (19 en Tailandia, cuatro en Vietnam, nueve en Myanmar), dos en China, seis en países africanos Subsaharianos y uno en América del Sur. Nueve estudios incluyeron adultos y niños, 29 incluyeron sólo pacientes por encima de los 14 años de edad, y tres estudios sólo incluyeron niños.

DERIVADOS DE LA ARTEMISININA USADOS
En los estudios incluidos se informaron cinco preparaciones diferentes de artemisinina, cinco de arteméter y cinco de artesunato y dos estudios usaron co-arteméter (ver Notas, Tabla de Estudios Incluidos, para mayores detalles). Diez estudios (dos realizados en Tailandia, ocho en Myanmar) no informaron el origen de los fármacos usados.

ESTUDIOS INCLUIDOS

Tratamiento con un solo fármaco
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Ocho de los estudios incluidos compararon un derivado de la artemisinina solo con los fármacos recomendados por la OMS para el tratamiento estándar:

  • Dos estudios compararon un derivado de la artemisinina con cloroquina (una comparación de artesunato, 103 pacientes; una comparación de arteméter, 106 pacientes).
  • Dos estudios compararon la artemisinina rectal con la quinina oral (60 y 62 pacientes). Un estudio comparó el artesunato con quinina-tetraciclina (64 pacientes) y un estudio comparó artesunato y arteméter con quinina-tetraciclina (144 pacientes).
  • Cuatro estudios compararon un derivado de la artemisinina con la mefloquina (tres comparaciones de artesunato, 120, 101 y 85 pacientes; una comparación del arteméter, 46 pacientes).
  • Un estudio (artesunato versus cloroquina, mencionado anteriormente) también incluyó un grupo de tratamiento con sulfadoxina-pirimetamina (53 pacientes).
  • Dos estudios compararon coarteméter con cloroquina (260 pacientes) o sulfadoxina-pirimetamina (287 pacientes).

Tratamiento de combinación
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Dieciocho estudios incluidos compararon un derivado de la artemisinina en combinación con mefloquina, versus cualquiera de los fármacos solos:

  • Había 11 comparaciones con el derivado de la artemisinina solo (uno de dihidroartemisinina, 50 pacientes; tres con artemisinina, 168 pacientes; cuatro con artesunato, 386 pacientes; tres con arteméter, 347 pacientes).
  • Había 12 comparaciones con mefloquina sola (1 con artemisinina, 240 pacientes; 10 con artesunato, 2141 pacientes; 2 con arteméter, 450 pacientes).
  • Había también una comparición de artemisinina más sulfadoxina-pirimetamina con la artemisinina sola en 93 pacientes.
  • Además, cinco ensayos que compararon el mismo tratamiento con derivados de la artemisinina combinados con dosis diferentes de mefloquina. Un ensayo estudió mefloquina 750 mg versus 500 mg en combinación con artemisinina (76 pacientes), cuatro ensayos estudiaron mefloquina 1250 mg versus 750 mg en combinación con artesunato (168, 159, 100 y 27 pacientes).
  • Otro ensayo estudió el artesunato combinado con mefloquina en las mismas dosis, comparando el tratamiento secuencial con el tratamiento simultáneo en 36 pacientes.

Las últimas dos categorías examinaron preguntas pertinentes al tratamiento de combinación con mefloquina y por lo tanto fueron incluidas.

Comparaciones entre derivados de la artemisinina
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Cinco de los estudios incluidos compararon un derivado de la artemisinina con otro: artemisinina con artesunato (una comparación; 40 pacientes), artesunato con arteméter (cuatro comparaciones; 86, 97, 120 y 358 pacientes. Tres de estas comparaciones incluyeron mefloquina secuencial administrada a ambos grupos). Los derivados de la artemisinina se administraron por vía oral en tres estudios, y por vía rectal en uno.

Dosis, régimen
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Seis estudios compararon dosis diferentes de derivados de la artemisinina, administradas con el mismo esquema de tiempo. Arteméter oral: 360 mg/7d versus 640 mg/7d (46 pacientes); 500 mg/5d versus 750 mg/7d (111 pacientes).
Artesunato oral: 1600 mg/7d versus 1200 mg/5d (91 pacientes); 1200 mg/3d versus 800 mg/3d (34 pacientes); 1200 mg/5d versus 600 mg/5d (en 16 pacientes en dos grupos de un ensayo con nueve grupos de tratamiento); 440 mg/5d versus 280 mg/3d (100 pacientes).

Dos estudios compararon diferentes regímenes del tratamiento, usado la misma dosis total de artesunato administrada en diferentes tiempos: 600 mg en 1, 2 ó 5 días en 20 pacientes (en tres grupos de tratamiento del ensayo con nueve grupos mencionado anteriormente) y 600 mg por día o dos veces por día en 5 días en 59 pacientes, respectivamente.


CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica fue calificada A, B ó C, en orden descendente, según las pautas estándar del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas para evaluar la calidad de los ensayos.

OCULTAMIENTO DE LA ASIGNACIÓN
De los 41 estudios incluidos, el ocultamiento de la asignación informado fue adecuado (Grado A) en sólo dos, inadecuado en nueve (asignación alternada) y no se describió claramente en los otros 30.

CEGAMIENTO
Cuatro estudios se informaron como a doble ciego, aunque en uno de éstos, los pacientes de un grupo recibieron el tratamiento una vez por día y en el otro grupo dos veces por día. Dos estudios informaron que los pacientes estaban cegados, aunque ambos compararon un régimen de tratamiento de tres días con uno de cinco días. Un estudio especificó que se cegaron los resultados parasitológicos. Once estudios adicionales se describieron como abiertos o con rótulo conocido. Los 21 estudios restantes no informaron haber usado cegamiento; sin embargo, en 19 de éstos el cegamiento no hubiera sido posible debido a las diferencias en el fármaco, el régimen o vía de administración entre los grupos de tratamiento.

GENERACIÓN DE LA SECUENCIA DE ASIGNACIÓN
Los 41 estudios se informaron como con asignación al azar; 23 no especificaron el método usado, ocho informaron haber usado números generados al azar por un sistema informático o tablas de números aleatorios, uno informó haber usado una lotería con los primeros tres pacientes, repitiendo la misma secuencia después, y nueve estudios eran con pseudoasignación al azar por haber usado asignación alternada.

INCLUSIÓN DE TODOS LOS PARTICIPANTES ASIGNADOS AL AZAR
Treinta y uno de los estudios incluidos informaron las exclusiones y/o las pérdidas durante el seguimiento. Trece informaron que menos del 10% de los pacientes incluidos no eran evaluables para todos los resultados (la pérdida proporcional por grupo de tratamiento difirió en más de un 10% en cuatro de estos estudios). En 11 estudios, el 10%-15% de los pacientes inscritos no fue evaluable al final del seguimiento (con un porcentaje de pérdida desproporcionado por grupo en tres de ellos). En seis estudios, entre el 16% y el 23% de los pacientes inscritos no fue evaluable para todos los resultados. Un estudio informó una pérdida del 73% en el seguimiento al día 28. Para ocho estudios no publicados sólo se dispone de los datos de resultado y ningún detalle acerca de exclusiones o pérdidas durante el seguimiento, aunque estos estudios fueron hechos en un hospital militar, donde por lo general las pérdidas durante el seguimiento son pocas.


RESULTADOS

1. TRATAMIENTO CON UN SOLO FÁRMACO
Esta revisión incluye nueve estudios en los que los derivados de la artemisinina solos se compararon con los fármacos recomendados por la OMS para el tratamiento estándar del paludismo por P. falciparum no complicado.

Depuración del parásito
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Cloroquina: la cloroquina fue el fármaco de comparación en dos estudios con más de 100 adultos y niños de Tanzania y Nigeria. La eliminación del parásito al día 7 fue notablemente mejor con el artesunato en Nigeria (OR 61,04, IC del 95%: 7,82; 476,76) y con el arteméter en Tanzania (OR 7,52, IC del 95%: 2,59; 21,85). La ventaja comparativa de los derivados de la artemisinina se mantuvo al final del seguimiento, 14 días en un estudio y 28 días en el otro.

Quinina: los supositorios de artemisinina (del mismo fabricante) fueron comparados en dos estudios con la quinina oral en un total de 122 adultos y niños vietnamitas en el mismo centro. Los adultos recibieron 2800 mg de artemisinina por tres días, mientras los niños recibieron de 600 a 1200 mg, según su edad. La quinina se administró durante 14 y 10 días, respectivamente. La eliminación del parásito al día 7 fue mejor con la artemisinina (OR 13,70, IC del 95%: 1,79; 105,06, modelo de efectos fijos). El tamaño del efecto fue notablemente diferente en los dos estudios, notablemente significativo en los adultos, pero no en los niños. Al día 28, todavía no había ninguna diferencia en los niños; sin embargo, la pérdida durante el seguimiento excedió el 70% en ambos grupos de tratamiento. En los adultos, el beneficio cambió en apoyo de la quinina (OR 0,57; IC del 95%: 0,18; 1,79, modelo de efectos fijos) debido a una tasa más alta de recidiva en el grupo con artemisinina; este efecto fue estable en el análisis de sensibilidad considerando el 20% de pérdidas durante el seguimiento como éxitos o fracasos.

Un estudio realizado en Tailandia no mostró ninguna diferencia en la eliminación del parásito, al día 7 ni al día 28, entre quinina-tetraciclina (siete días de tratamiento estándar) y 700 mg de artesunato por cinco días (en 102 pacientes) o 800 mg de arteméter por cinco días (en 89 pacientes).

Mefloquina: la mefloquina fue el fármaco de comparación en cinco estudios, cuatro realizados en el Sudeste asiático y uno en Brasil. Una comparación hecha en Tailandia usó arteméter, 700 mg por vía oral, otra usó 800 mg, en el curso de cinco días. Tres comparaciones usaron 600 mg de artesunato por vía oral durante cinco días, una usó 700 mg cinco días (Tailandia y Myanmar) y una usó 1000 mg en cuatro días (Brasil).

La eliminación del parásito al día 7 se informó en las dos comparaciones de arteméter con mefloquina hechas en Tailandia. No se demostró ninguna diferencia en conjunto (OR 1,41, IC del 95%: 0,05; 42,18), aunque un estudio tendió a favorecer al arteméter y el otro a la mefloquina.

Al día 28, el arteméter fue significativamente más eficaz en los pacientes evaluables en un estudio (OR 10,889, IC del 95%: 0,99; 119,25), pero no cuando se consideraron las pérdidas durante el seguimiento como fracasos (OR 2,90, IC del 95%: 0,63; 13,39). El segundo estudio no mostró ninguna diferencia en la depuración del parásito al día 28.

El artesunato no demostró ser mejor que la mefloquina al día 7 ni al día 28 en los pacientes evaluables en tres estudios (OR 0.98, IC del 95% 0.49, 1.95, modelo de efectos fijos), ni en el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (menos del 10% de pérdidas durante el seguimiento). El estudio brasileño informó la depuración del parásito al día 35 y tampoco encontró diferencias entre los grupos de tratamiento (45/50 con artesunato, 46/51 con mefloquina) (CardosoBRZ93-4).

Sulfadoxina-pirimetamina: este fue el fármaco de comparación en un estudio con artesunato efectuado en Nigeria. El artesunato fue significativamente mejor para eliminar los parásitos al día 7 (OR 21.08, IC del 95% 2.67, 166.68) y esta ventaja comparativa persistió hasta el final del seguimiento, al día 14.

Fracaso clínico del tratamiento
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En el estudio nigeriano, cuatro pacientes se retiraron del grupo sulfadoxina-pirimetamina después de autoadministrarse otro fármaco antipalúdico debido a la poca mejoría obtenida dentro de las 24-48 h de comenzado el tratamiento del estudio.

Tolerabilidad
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Todos los eventos adversos informados fueron leves y transitorios, y ninguno trajo aparejada la interrupción del tratamiento. El vértigo tendió a ser más frecuente con mefloquina que con artesunato o arteméter. Las náuseas, el vértigo y los zumbidos en los oídos (acúfenos) fueron más frecuentes en los pacientes tratados con quinina, aunque unos pocos pacientes tratados con arteméter también experimentaron náuseas y vértigos. No se observó ninguna diferencia en los vómitos entre el artesunato y la mefloquina en tres estudios. Ningún paciente con arteméter vomitó, en comparación con un tercio de los pacientes tratados con mefloquina en un estudio, en tanto que el otro estudio que comparó estos fármacos no mostró ninguna diferencia. La reducción de la frecuencia cardíaca (bradicardia) fue más frecuente con arteméter (5/12) que con mefloquina (10/34) en un estudio que informó este resultado. Todos estos estudios fueron realizados en adultos.

El prurito se asoció con mayor frecuencia con la cloroquina que con los derivados de la artemisinina. El dolor abdominal y la diarrea afectaron un número similar de pacientes con arteméter y mefloquina. No se informó ningún efecto adverso sobre los hemogramas ni la química sanguínea con el arteméter, comparado con cloroquina o mefloquina.

Resumen
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  • El artesunato y el arteméter eliminan los parásitos del paludismo de la sangre más eficazmente que los fármacos estándar de primera línea cloroquina y sulfadoxina-pirimetamina en Tanzania y Nigeria.

  • En el Sudeste asiático, los derivados de la artemisinina tienden a ser más eficaces al día 7, aunque se usaron fármacos de comparación diferentes en los estudios con artemisinina (versus quinina), arteméter y artesunato (versus mefloquina). Al día 28, sin embargo, no parece haber ninguna diferencia entre los derivados de la artemisinina y los fármacos de comparación. Lo mismo se encontró en Brasil al día 35 de seguimiento.

  • Es de notar que las tasas de curación al día 28 con arteméter y artesunato en los estudios realizados en el Sudeste asiático entre 1989 y 1994, calculadas por intención de tratar (intention-to-treat), son inferiores al 85%, y variaron entre 67% y 91% con la mefloquina. En contraste, tanto el artesunato como la mefloquina fueron muy eficaces en Brasil en 1994-5.

  • El tratamiento con un solo derivado de la artemisinina parece ser bien tolerado. El vértigo fue notablemente menos frecuente que con mefloquina o quinina.

1b. ESTUDIOS DE COARTEMÉTER
Esta revisión incluye dos estudios publicados de co-arteméter.

Cloroquina: la cloroquina fue el fármaco de comparación en un estudio realizado en 260 niños en Tanzania. La depuración del parásito al día 7 y al día 14 se logró mucho más exitosamente con co-arteméter que con cloroquina. Sin embargo, está claro que la cloroquina fue alarmantemente ineficaz en este ensayo y por consiguiente, de valor cuestionable como un fármaco útil (o ético) de comparación con el nuevo fármaco en la zona de estudio. El co-arteméter logró una tasa de curación del 84% al día 7, y del 73% a 88% (considerando las pérdidas durante el seguimiento como fracasos y luego como éxitos) al día 14.

Sulfadoxina-pirimetamina: la sulfadoxina-pirimetamina fue el fármaco de comparación en un estudio llevado a cabo en 287 niños en Gambia. No se mostró ninguna diferencia en la eliminación del parásito al día 4 (OR 1,42, IC del 95%: 0,63; 3,20) según un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Al día 15 no había ninguna diferencia en la eliminación del parásito en los pacientes evaluables (OR 0,33, IC del 95%: 0,09; 1,29), ni cuando todas las pérdidas durante el seguimiento se incluyeron como éxitos (OR 0,36, IC del 95%: 0,09; 1,40). Cuando todas las pérdidas durante el seguimiento se analizaron como fracasos del tratamiento, los odds-ratios favorecieron la sulfadoxina-pirimetamina (OR 0,48, IC del 95%: 0,26; 0,91). El coarteméter depuró la parasitemia más rápidamente que la sulfadoxina-pirimetamina (PC50 11,6h, IC del 95%: 10,8 a 12,3, comparado con 21,1h, IC del 95%: 17,3 a 25,0).

2. TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN

2a. COMPARACIÓN CON MEFLOQUINA SOLA
Once estudios describieron 13 comparaciones de una combinación de derivados de la artemisinina-mefloquina con la mefloquina sola: uno usó artemisinina (240 pacientes), dos arteméter (450 pacientes) y diez artesunato (2.141 pacientes). Nueve de los diez estudios se llevaron a cabo en el Sudeste asiático, uno en Brasil.

Los regímenes de tratamiento variaron considerablemente entre los estudios. Los estudios con artemisinina y arteméter y 7/10 estudios con artesunato administraron la misma dosis de mefloquina a ambos grupos de tratamiento dentro de cada estudio. Los otros tres estudios con artesunato aumentaron la dosis de mefloquina cuando se administró sola. La mefloquina se administró al grupo con tratamiento de combinación al comienzo del tratamiento con el derivado de la artemisinina (simultáneo) en cuatro comparaciones y al concluir el tratamiento con derivados de la artemisinina (secuencial) en los otros nueve. Los pacientes tratados con la combinación recibieron la mefloquina antes del día 7 en todos los estudios. (Ver Intervenciones, Tabla de Estudios Incluidos).

Depuración del parásito
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Día 7: los estudios con artemisinina y arteméter y ocho de los estudios con artesunato informaron la depuración del parásito al día 7. Todos favorecieron el tratamiento de combinación sobre la mefloquina sola (OR de conjunto 2,58, IC del 95%: 1,67; 3,13, modelo de efectos fijos).

Día 28: al día 28, la eliminación del parásito fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron artemisinina-mefloquina, según un estudio con 228 pacientes, con menos del 5% de pérdidas durante el seguimiento.

El arteméter con mefloquina fue más eficaz en los pacientes evaluables (OR 19,36, IC del 95%: 6,81; 55,01) en el más grande de los dos estudios (311 pacientes), incluso cuando el 27% de pacientes perdidos durante el seguimiento se consideraron fracasos (OR 3,04, IC del 95%: 1,89; 4,89). El estudio más pequeño (76 pacientes) mostró una tendencia no significativa en apoyo de la mefloquina. La agrupación de los datos usando un modelo de efectos aleatorios no mostró ninguna diferencia global entre los tratamientos (OR 3,08; IC del 95%: 0,05; 191,18). El intervalo de confianza amplio refleja la marcada diferencia de efecto entre estos estudios. Los dos fueron realizados en Tailandia y usaron arteméter del mismo origen (Kunming) en dosis equivalentes. El primer estudio administró el arteméter durante tres días, el segundo durante dos días.

La eliminación del parásito al día 28 se informó en nueve comparaciones de artesunato y al día 35 en la décima. Las pérdidas durante el seguimiento fueron de alrededor del 10%-20% por grupo, y cero en dos estudios. El análisis de los pacientes evaluables al día 28 mostró una tendencia en apoyo del tratamiento de combinación en siete de nueve comparaciones, significativa en cinco de ellas. El odds-ratio general favorece al tratamiento con artesunato-mefloquina (OR 4,03, IC del 95%: 1,58; 10,23, modelo de efectos aleatorios). La diferencia todavía es significativa si los pacientes perdidos durante el seguimiento se incluyen como fracasos. Dos estudios tendieron a apoyar la mefloquina sola; sin embargo, la diferencia entre los grupos de tratamiento fue no significativa. El estudio con seguimiento de 35 días también apoyó la mefloquina sola, pero nuevamente la diferencia entre los grupos de tratamiento no fue significativa en 88 pacientes evaluables ni en el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (CardosoBRZ93-4). En general, la eliminación del parásito en los pacientes seguidos durante 28 días fue significativamente mejor en aquellos tratados con una combinación de derivados de la artemisinina y mefloquina, comparados con aquellos que recibieron sólo mefloquina (OR 4,05, IC del 95%: 1,88; 8,73, modelo de efectos aleatorios), según 12 comparaciones (2148 pacientes).

Tiempo de eliminación del parásito: ocho de 11 estudios (nueve comparaciones) informaron el tiempo transcurrido hasta la depuración de parásitos de la sangre. El estudio con artemisinina informó el promedio y las desviaciones estándar, el estudio con arteméter informó la mediana y el rango derivados del análisis de supervivencia. Cuatro comparaciones de artesunato informaron los promedios y los desvíos estándar, uno informó la mediana y los rangos, dos informaron los rangos de percentilos y dos no informaron este resultado. El metanálisis de esta revisión, de la diferencia de promedios ponderados en el tiempo de depuración del parásito para los cinco estudios que informaron promedios y desvíos estándar, muestra que los parásitos fueron eliminados más rápidamente cuando la artemisinina o el artesunato se combinaron con mefloquina, comparadas con mefloquina sola, independientemente de la variación en el régimen de tratamiento usado en los diferentes estudios (DPP -20.70 horas, IC del 95% -36.21, -6.48, modelo de efectos aleatorios). Un efecto similar se mostró en el estudio que usó análisis de supervivencia (PriceTHI-MYA93-4 informó P <0,0001) y el estudio que informa percentilos (Nosten[1]THI-MYA92-3; Nosten[2]THI-MYA92-3, informó P<=0,001). Sólo un estudio con artesunato informó el tiempo promedio para obtener el 50% y 90% de depuración del parásito: la velocidad fue el doble de rápida en los pacientes tratados con artesunato y mefloquina, comparados con la mefloquina sola.

Desaparición de la fiebre
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Ocho de 11 estudios (nueve comparaciones) informaron el tiempo transcurrido hasta la desaparición de la fiebre. Los datos se informaron de diferentes estudios como se describe en el apartado sobre el tiempo de eliminación del parásito. Se presenta un metanálisis de la diferencia de medias ponderada del tiempo necesario para la desaparición de la fiebre en los cinco estudios que informaron medias y desviaciones estándar. Este metanálisis muestra que la fiebre desapareció más rápidamente cuando un derivado de la artemisinina se combinó con mefloquina, comparado con mefloquina sola, independientemente de la variación en el régimen de tratamiento usado en los diferentes estudios (DMP -10,40 horas, IC del 95%: -18,08; 2,73, modelo de efectos aleatorios). Esta DMP agrupada debe ser interpretada con cierta precaución, porque los diferentes tamaños de efecto entre los estudios reflejan la heterogeneidad en los diseños experimentales. Además, no todos los estudios que informaron promedios y desviaciones estándar especifican el número de pacientes evaluados, y hay pruebas de una distribución asimétrica en la mayoría de los datos informados (Altman 1996). El análisis de supervivencia es más apropiado para los datos de tiempo hasta el evento; un estudio lo usó y mostró que el tiempo necesario para la desaparición de la fiebre era significativamente más rápido en pacientes que recibieron arteméter o artesunato con mefloquina (PriceTHI-MYA93-4). De forma similar, el estudio que informó percentilos mostró una respuesta más rápida cuando el artesunato se administró junto con la mefloquina (Nosten[1]THI-MYA92-3; Nosten[2]THI-MYA92-3). El estudio restante informó el número de pacientes en los que la fiebre había desaparecido dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento: 98% (259/265) en los que recibieron artesunato-mefloquina y 90% (241/269) en el grupo con mefloquina sola (P = 0,0002) (LuxemburgerTHI-MYA91).

Fracaso clínico del tratamiento
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El fracaso del tratamiento se informó en dos estudios: en el estudio con artemisinina un paciente en cada grupo recibió un tratamiento alternativo dentro de las 48 horas, debido a que no tuvieron ninguna mejoría clínica con el régimen asignado (HungVNM93-4); en un estudio con artesunato un paciente con tratamiento de combinación tomó quinina como automedicación (LuxemburgerTHI-MYA91).

Cumplimiento
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Un estudio informó que un paciente no regresó para la última de tres dosis de artesunato en el grupo con tratamiento de combinación (LuxemburgerTHI-MYA91).

Tolerabilidad
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Efectos adversos importantes
Se informaron los efectos neuropsiquiátricos en tres estudios realizados en poblaciones similares en la misma zona. En un estudio, un paciente tratado con mefloquina sola sufrió una psicosis aguda, de la que se recuperó sin tratamiento adicional (Nosten[1]THI-MYA92-3; Nosten[2]THI-MYA92-3 ); en otro estudio, un paciente tratado con artesunato-mefloquina sufrió una psicosis aguda y otro desarrolló un síndrome depresivo; los dos eventos se resolvieron sin tratamiento (LuxemburgerTHI-MYA91); en el tercer estudio, un paciente tuvo ansiedad, palpitaciones y perturbación del sueño una semana después del tratamiento de combinación con artesunato-mefloquina, un paciente epiléptico que recibió arteméter-mefloquina experimentó ataques (los primeros en diez años) 24 horas después del tratamiento con mefloquina, y un paciente del grupo con mefloquina sola sufrió psicosis y alucinaciones que requirieron hospitalización y sedación (PriceTHI-MYA93-4). Ningún otro estudio informó evidencias de neurotoxicidad.

Los vómitos intensos fueron el único evento adverso que produjo la interrupción del tratamiento. Esto se informó en cuatro estudios. Es notable que dos de estos estudios administraron la mefloquina secuencialmente y dos simultáneamente. El número de eventos en cada estudio fue pequeño (4/834 con artesunato-/arteméter-mefloquina, 11/657 con mefloquina sola) y todos tienden a favorecer al tratamiento de combinación (OR 0,39, IC del 95%: 0,14; 1,10, modelo de efectos fijos).

Efectos adversos leves
Los vómitos producidos por los fármacos usados para el tratamiento en pacientes que toleraron el nuevo tratamiento se informaron como un evento adverso en diez estudios. Ocho informaron datos que se pudieron incluir en un metanálisis. Todos estos estudios administraron la mefloquina secuencialmente al grupo con tratamiento de combinación. Dos informaron vómitos cuando el grupo de combinación había recibido sólo los derivados de la artemisinina (vómitos tempranos) en comparación con la mefloquina en el otro grupo, y también vómitos después de que el grupo de combinación había recibido ambos fármacos (vómitos tardíos). Los otros cinco estudios informaron simplemente vómitos.

Los vómitos tempranos fueron significativamente menos frecuentes con el tratamiento secuencial con mefloquina en el más grande de los dos estudios que informaron este resultado con artesunato o arteméter (PriceTHI-MYA93-4). Los vómitos tardíos fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los cinco estudios que simplemente informaron vómitos no mostraron diferencias entre los grupos de tratamiento. Uno de los dos estudios restantes informó que el artesunato con mefloquina concomitante tenía más probabilidades de producir vómitos tempranos comparado con la mefloquina sola, y que los vómitos tardíos fueron similares en ambos grupos de tratamiento. El último estudio informó dos ensayos, uno que usó mefloquina secuencial (Nosten[1]THI-MYA92-3) y el otro concomitante (Nosten[2]THI-MYA92-3). Aunque los dos ensayos son comparaciones aleatorias separadas, el informe del estudio agrega los datos de eventos adversos para todos los pacientes tratados con mefloquina sola en un grupo.

Las náuseas se informaron en ocho estudios. Cinco de ellos informaron los datos adecuados para un análisis de conjunto, que mostró una tendencia en apoyo del tratamiento de combinación (OR 0,67; IC del 95%: 0,42 a 1,07, modelo de efectos aleatorios). Dos de los otros estudios informaron las náuseas como un trastorno más frecuente de los pacientes tratados con mefloquina sola, y el tercero no informó diferencias entre los grupos de tratamiento.

Se informó el vértigo en siete estudios, cuatro con datos. Los datos no mostraron ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento. Otros dos estudios informaron más vértigo, asociado con náuseas, en los pacientes tratados con mefloquina sola. Un estudio clasificó a los pacientes según el vértigo que tenían antes del tratamiento y no encontró ninguna diferencia entre ellos después del tratamiento (PriceTHI-MYA93-4).

No se demostró ninguna diferencia en la diarrea o el dolor abdominal entre los grupos de tratamiento en cinco estudios que registraron estos resultados. Otros efectos adversos que incluyeron cefalea, erupciones cutáneas y artralgias (dolor de las articulaciones) se informaron con poca frecuencia y no se demostró que estuvieran asociados con ningún tratamiento en particular. No se informó ninguna anomalía hematológica ni de la química sanguínea.

Resumen
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Esta revisión de combinación de derivados de la artemisinina-mefloquina comparada con los derivados de la artemisinina solos puede resumirse como sigue:

  • Nueve de los 11 estudios se llevaron a cabo en el Sudeste asiático y uno en Brasil, entre 1991 y 1994; todas son zonas informadas como de paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos.

  • Ninguno de los dos estudios comparó los mismos regímenes de tratamiento, ni del agente único ni de la combinación.

  • Los datos son consistentes con la conclusión de que la depuración del parásito se logra antes y más rápidamente, y es mejor al día 28 o 35 de seguimiento, con los regímenes de combinación, comparados con la mefloquina sola.

  • Teniendo en cuenta las deficiencias de información de los datos de desaparición de la fiebre en algunos estudios y el patrón mixto de tamaño de efecto entre los diferentes estudios, los datos disponibles muestran que la desaparición de la fiebre es más eficaz combinando la mefloquina con un derivado de la artemisinina.

  • Seis pacientes que recibieron mefloquina, sola o en combinación con un derivado de la artemisinina, tuvieron reacciones adversas neuropsiquiátricas. Los vómitos intensos fueron menos frecuentes con los regímenes de tratamiento de combinación, aunque los números son pequeños. Los datos acerca del vértigo no son concluyentes.

2b. COMPARACIÓN CON ARTEMISININA SOLA
Había 11 comparaciones, en 10 estudios, de la combinación de derivados de la artemisinina-mefloquina con derivados de la artemisinina solos; una usó dihidroartemisinina (50 pacientes), tres usaron artemisinina (168 pacientes), cuatro usaron artesunato (386 pacientes) y tres usaron arteméter (347 pacientes). Siete de los diez estudios se llevaron a cabo en el Sudeste asiático, uno en China, uno en Brasil y uno en Tanzania.

En ocho de nueve estudios, un régimen de combinación más corto, con dosis más bajas, se comparó con un régimen de fármaco único, más largo, con dosis más altas. Todos los regímenes de tratamiento usados en cada estudio difirieron de los demás. La mefloquina se administró al grupo de tratamiento de combinación simultáneamente en tres estudios y secuencialmente en los otros siete. Los pacientes tratados con la combinación recibieron la mefloquina antes del día cinco en los diez estudios. (Ver Intervenciones, Tabla de Estudios Incluidos).

Depuración del parásito
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Día 7: la depuración del parásito al día 7 se informó en un estudio con artemisinina, dos estudios con artesunato y en tres estudios con arteméter. No se encontró ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en ningún estudio (datos no mostrados).

Día 28: los tres estudios con artemisinina informaron la eliminación del parásito al día 28; todos favorecieron los tratamientos de combinación en los pacientes evaluables (OR 5,96, IC del 95%: 2,40; 14,76, modelo de efectos fijos). La inclusión de todas las pérdidas durante el seguimiento como fracasos no afecta la dirección del resultado. Se usaron regímenes comparables de artemisinina como único agente (2500-3000 mg en 3-5 días). Sin embargo, estas dosis de artemisinina como único agente, aunque corresponden a las recomendaciones actuales de la OMS (10 mg/kg/d durante cinco días; WHO 1996), no lograron tasas de curación adecuadas en estos estudios. En comparación, los ciclos cortos o las dosis únicas de artemisinina (1000 ó 2000 mg) depuraron la parasitemia en todos los pacientes durante el seguimiento cuando se combinaron con 750 mg de mefloquina (15 mg/kg) en China y Tanzania. En el estudio de Vietnam, sin embargo, una sola dosis de 500 mg de artemisinina más 500 mg de mefloquina logró una tasa de curación de sólo el 85% (HienVNM(94)[1]).

En los tres estudios con artesunato que informaron un seguimiento de 28 días, hubo una marcada diferencia en la dirección del efecto en los pacientes evaluables: significativamente a favor de la combinación (LooareesuwanTHI91; ThimasarnTHI93-4) y no significativamente a favor del artesunato solo [Karbwang THI 92c]. El análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (en el peor y en el mejor de los casos) no alteró la dirección contraria del efecto. En estos dos estudios realizados en Tailandia se administraron regímenes comparables de artesunato como agente único, que siguieron las recomendaciones actuales de la OMS (2 mg/kg/d durante cinco días; WHO 1996). Sin embargo, se usaron regímenes de combinación muy diferentes; el ciclo corto (un día), con dosis bajas (300 mg) de artesunato más 750 mg de mefloquina es aparentemente inadecuado (KarbwangTHI92c). El estudio brasileño con artesunato informó un hallazgo similar al día 35, con la combinación de 600 mg de artesunato en dos días más 500 mg de mefloquina (CardosoBRZ93-4).

En el caso del arteméter, un estudio usó 700 mg como agente único en el curso de cinco días, uno usó 800 mg en el curso de cinco días y el tercero probó dos dosis de arteméter en dos grupos de tratamiento diferentes: 500 mg durante cinco días y 750 mg durante siete días (LooareesuwanTHI92b). La dosis más baja en el último estudio es menor que la recomendada actualmente por la OMS (2 mg/kg/d durante cinco días; WHO 1996) para cualquier adulto de más de 50 kg de peso. Cuando se combinaron todos los grupos con arteméter como agente único para el análisis, la combinación con mefloquina pareció ser superior al arteméter solo (figura no mostrada). Sin embargo, la separación de los grupos con dosis altas y bajas del estudio de Looareesuwan demuestra que la diferencia es debida sólo al grupo de tratamiento que recibió la dosis más baja en dicho estudio (Looareesuwan 500 mg: OR 4,05, IC del 95%: 1,47; 11,18, modelo de efectos fijos; OR 3,47, IC del 95%: 0,82; 14,78, modelo de efectos aleatorios). El análisis agrupado de los grupos de dosis altas solamente (700, 750 y 800 mg) no mostró ninguna ventaja sobre el tratamiento de combinación (Looareesuwan 750 mg: OR 1,66; IC del 95%: 0,52; 5,25; modelo de efectos fijos) para la eliminación de parásitos al día 28 del seguimiento.

Tiempo de eliminación del parásito: nueve estudios informaron el tiempo necesario para la depuración de parásitos de la sangre. Uno de tres estudios con artemisinina informó medias y desviación estándar; este dato se obtuvo del investigador para otro estudio, y se calculó la desviación estándar del tercer estudio a partir de los intervalos de confianza del 95% informados. La figura obtenida en esta revisión de las diferencias de promedios ponderados en el tiempo de depuración del parásito muestra marcada heterogeneidad entre los estudios. La depuración del parásito se logró significativamente más rápido en los pacientes tratados con artemisinina sola en un estudio, y con la combinación de artemisinina-mefloquina en otro (aunque el tiempo para alcanzar el 50% de depuración fue similar en ambos grupos); el tercer estudio con artemisinina no mostró ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en lo que respecta al tiempo necesario para alcanzar el 50%, el 90% ó el 100% de depuración del parásito. Los regímenes de tratamiento usados en estos estudios fueron diversos (ver Tabla de Estudios Incluidos). No existe ningún patrón evidente de efecto en relación con la mefloquina secuencial o simultánea.

Un estudio con arteméter informó promedios y desvíos estándar, estos datos se obtuvieron del investigador para el otro estudio. Para el estudio con dos grupos con tratamiento con arteméter (500 y 750 mg) en esta revisión se combinaron los datos de ambos grupos, ya que eran casi idénticos, y se usó un valor promedio ponderado y la desviación estándar más grande para el análisis. Aunque ningún estudio mostró una diferencia significativa en el tiempo de depuración del parásito, la dirección del efecto fue opuesta.

Dos de tres estudios que usaron artesunato informaron promedio y desviación estándar y estos datos se obtuvieron del investigador para el tercer estudio. Estos estudios muestran una tendencia coherente, pero no significativa, que favorece al artesunato solo, aunque aquí también variaron los regímenes de tratamiento.

Desaparición de la fiebre
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Nueve estudios informaron el tiempo necesario para la desaparición de la fiebre. Los datos se informaron u obtuvieron de diferentes estudios como se describe en el apartado sobre el tiempo de eliminación del parásito. Se presenta una figura de diferencia de medias ponderada del tiempo de desaparición de la fiebre usando medias y desviaciones estándar. Esta representación muestra marcada heterogeneidad entre los estudios, que impide el agrupamiento de los datos.

Fracaso clínico del tratamiento
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No se informó ningún caso de fracaso clínico del tratamiento.

Tolerabilidad
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Efectos adversos importantes
No se informó ningún evento adverso que produjera la interrupción del tratamiento.

Sólo se informó un evento neuropsiquiátrico, en un paciente tratado con artemisinina-mefloquina que desarrolló un síndrome psiquiátrico con inquietud y perturbación del sueño una semana después del tratamiento; éste se resolvió dos semanas después (AlinTAZ94).

Efectos adversos leves
Los vómitos producidos por los fármacos usados para el tratamiento se informaron como un evento adverso en seis estudios, que en general mostraron más vómitos en los pacientes que recibieron el tratamiento de combinación con mefloquina, comparado con los derivados de la artemisinina solos (OR 1,89, IC del 95%: 1,07; 3,34). En cinco de estos estudios la mefloquina se administró secuencialmente al grupo de tratamiento de combinación; el quinto estudio no especifica este punto. Los vómitos producidos por el primer fármaco sólo se informaron en un estudio con artesunato, que no mostró ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento. Las náuseas se informaron en dos estudios. Fueron el doble de frecuentes en el grupo de tratamiento de combinación, comparado con el grupo con arteméter en un estudio y asociados con los vómitos en el otro.

La diarrea se informó en seis estudios. La heterogeneidad en la dirección del efecto podría ser debida a los diversos derivados de la artemisinina usados. Sólo un estudio mostró una incidencia marcadamente más alta en pacientes tratados con arteméter durante cinco días, comparados con una sola dosis de arteméter más mefloquina (KarbwangTHI93).

Otros efectos adversos que incluyeron cefalea, erupciones cutáneas y artralgias (dolor de las articulaciones) se informaron con poca frecuencia y no se demostró que estuvieran asociados con ningún tratamiento en particular. No se informó ninguna anomalía hematológica ni de la química sanguínea.

Resumen
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Esta revisión de combinación de derivados de la artemisinina-mefloquina comparada con los derivados de la artemisinina solos puede resumirse como sigue:

  • Siete de diez estudios se llevaron acabo en el Sudeste asiático, uno en Brasil y uno en Tanzania entre 1991 y 1994; uno se realizó en China en 1982-4. En el Sudeste asiático y en Brasil hay paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos.

  • Ninguno de los dos estudios comparó los mismos regímenes de tratamiento, ni del agente único ni de la combinación.

  • Los datos son coherentes con la conclusión de que la administración de mefloquina con un derivado de la artemisinina no produce la eliminación del parásito más temprana, comparado con el derivado de la artemisinina solo.

  • En esta revisión se concluye, a partir de los datos disponibles, que la depuración sostenida del parásito es mejor cuando la mefloquina se combina con un derivado de la artemisinina, siempre y cuando la dosis y duración del tratamiento de combinación sean adecuadas.

  • Los datos disponibles acerca de la desaparición de la fiebre no son concluyentes.

  • Sólo se informó una reacción adversa neuropsiquiátrica en un paciente tratado con artemisinina-mefloquina.

Esquema/dosis de la combinación con mefloquina
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En Tailandia, se demostró una ventaja significativa en la eliminación del parásito al día 28 cuando se combinó una sola dosis de arteméter de 300 mg con 1250 mg de mefloquina en lugar de 750 mg de mefloquina (BunnagTHI92-4a; KarbwangTHI93-4). Sin embargo, es de notar que el autor de uno de estos estudios informó una tasa de éxito considerablemente mejor para la misma combinación de 750 mg de mefloquina-arteméter en otro estudio (con los mismos criterios de inclusión, el mismo año) en el que la combinación demostró ser superior al arteméter solo (KarbwangTHI93). Los otros dos estudios realizados en Tailandia no mostraron una diferencia en la eliminación del parásito al día 28 entre 750 mg de arteméter combinados con 500 ó 750 mg de mefloquina, ni entre 600 mg de artesunato combinados con 750 ó 1250 mg de mefloquina.

En Myanmar, una sola dosis de 400 mg de artesunato combinada con 750 mg ó 1250 mg de mefloquina logró tasas de curación de sólo el 50% al día 42 de seguimiento en 1997.

Sólo un estudio pequeño efectuado en Myanmar (36 pacientes) comparó 600 mg de artesunato en el curso de tres días con mefloquina secuencial versus simultánea (500mg) e informó una tasa de curación de la parasitemia más alta en el grupo simultáneo.

2c. DERIVADOS DE LA ARTEMISININA EN COMBINACIÓN CON SULFADOXINA - PIRIMETAMINA
Un estudio comparó una combinación de artemisinina (500 mg en dosis única) más sulfadoxina-pirimetamina (SP) con la artemisinina sola (2500 mg/5d) en Vietnam (HienVNM(94)[1]. Al día 28, la artemisinina sola tendió a ser mejor, en lo que se refiere a la depuración del parásito, que el régimen de combinación, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa en 74 pacientes. Los tiempos de depuración del parásito y de desaparición de la fiebre fueron similares. No hubo ningún evento adverso informado por los pacientes. Lo más importante es que ningún régimen de tratamiento logró tasas de curación adecuadas (incluso por análisis del tipo intención de tratar [intention-to-treat analysis] considerando las pérdidas durante el seguimiento como éxitos).

3. COMPARACIONES ENTRE DERIVADOS DE LA ARTEMISININA

3a. Comparaciones entre derivados
Cinco estudios compararon un derivado de la artemisinina con otro: artemisinina oral con artesunato; arteméter oral con artesunato, combinados con mefloquina; y arteméter rectal con artesunato.

La eliminación del parásito a los días 7 y 28 fue similar en ambos grupos en todos los estudios. El tiempo de eliminación del parásito y el de desaparición de la fiebre fue informado en tres estudios, en uno como media y desviación estándar, en otro como media y error estándar (en esta revisión se calculó la desviación estándar como el error estándar multiplicado por la raíz cuadrada del tamaño de muestra) y en el tercero como media y rango. Ningún estudio mostró una diferencia significativa entre los derivados de la artemisinina usados (para el metanálisis de estos datos de tiempo hasta es válida la precaución mencionada más arriba). No hubo ningún caso de fracaso clínico del tratamiento.

Dos estudios en los que los pacientes se trataron con derivados de la artemisinina solos, informaron que no había efectos adversos. Tres estudios de artesunato versus arteméter, en los que también se administró mefloquina a todos los pacientes, informaron vómitos, náuseas y otros eventos adversos leves que afectaron a un número similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento. En uno de estos estudios, un paciente de cada grupo de tratamiento sufrió una reacción neuropsiquiátrica.

Resumen
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  • Las dosis recomendadas por la OMS para monoterapia, tanto con artemisinina como con artesunato, produjeron tasas de curación inadecuadas en Tanzania.

  • Tanto el arteméter como el artesunato (300 mg como única dosis y 600 mg por tres días) parecieron ser eficaces en Tailandia cuando se combinaron con 1250 mg de mefloquina. Sin embargo, la efectividad de la dosis única de los derivados de la artemisinina encontrada aquí no es coherente con la de otros estudios que usaron regímenes similares (ver Resumen, Derivados de la artemisinina en combinación con mefloquina, comparación con los derivados de la artemisinina solos, Resultados, sección 2b.).

  • Ningún estudio ha demostrado que un derivado sea mejor que los otros.

3b. Comparaciones entre las dosis del mismo derivado
Un estudio realizado en Tailandia comparó artesunato 1200 mg versus 600 mg por cinco días (BunnagTHI89a). Esta comparación incluyó sólo 16 pacientes y no mostró ninguna diferencia en el resultado clínico o parasitológico. El único evento adverso notable informado fue una reducción transitoria en el recuento leucocitario con las dosis más altas. Un estudio más reciente del mismo centro comparó 1600 mg/7días con 1200 mg/5 días y mostró tasas de curación similares (más del 90% durante el seguimiento) y una baja incidencia de vértigo y náuseas en ambos grupos (LooareesuwanTHI95). Al año siguiente, en Myanmar, la tasa de curación fue del 80%-90% con 800 mg/3 días y con 1200 mg/3 días en 34 pacientes.

En China en 1987, 440 mg de artesunato en el curso de cinco días fueron eficaces, pero no cuando el tratamiento se suspendió después de tres días, cuando se habían administrado 280 mg.

Un estudio que comparó la combinación de arteméter con la mefloquina sola tenía dos grupos tratados con arteméter solo, 500 mg en el curso de cinco días y 750 mg en el curso de siete días, continuando el mismo esquema de tratamiento dos días más (LooareesuwanTHI92b). Sólo la dosis más alta resultó adecuada, y produjo una tasa de curación del 98% durante el seguimiento, comparada con un 74% de los pacientes en el grupo con dosis más bajas.

Un estudio realizado en Myanmar comparó arteméter oral, 360 mg y 640 mg administrados por siete días. Ambos regímenes fueron similarmente ineficaces, logrando sólo un 60% de depuración del parásito (ThanMYA93c).

3c. Comparaciones entre regímenes del mismo derivado
Dos estudios compararon la misma dosis total de artesunato administrada de forma diferente en el tiempo. Uno comparó 600 mg administrados en una o dos dosis diarias en cinco días en 59 pacientes (BunnagTHI89b). El otro estudio comparó 600 mg dados administrados en el curso de uno, dos ó cinco días en tres grupos de tratamiento (20 pacientes) de un ensayo con nueve grupos (BunnagTHI89a). Ningún estudio mostró ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en ningún resultado medido de efectividad o tolerabilidad.

4. ADECUACIÓN DE LA DOSIS
Las figuras de esta revisión de eliminación del parásito muestran las tasas de curación logradas en cada grupo de tratamiento en cada estudio durante el seguimiento. La agrupación de los estudios como se ha hecho en esta revisión muestra cuáles son los regímenes de tratamiento con agente único y de combinación que parecen ser eficaces y cuáles no. Para lograr una tasa de curación de por lo menos el 90% durante el seguimiento se necesita un tratamiento de por lo menos tres días con un derivado de la artemisinina combinado con una dosis alta de mefloquina (1250 mg). Los regímenes más cortos con dosis de mefloquina más bajas no son eficaces. Para el tratamiento con un solo agente con un derivado de la artemisinina, cinco días de tratamiento no fueron suficientes para lograr confiablemente una tasa de curación del 90% en ningún lugar del mundo en que se realizaron ensayos comparativos con el tratamiento de combinación.

5. EFECTOS POTENCIALMENTE IMPORTANTES DESCRITOS EN LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS

Vía oral versus vía rectal
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Un estudio realizado en 52 niños en Tailandia mostró que el artesunato administrado por vía rectal (15 mg/kg/día durante tres días) era tan eficaz y seguro como el tratamiento oral (6 mg/kg/día durante tres días) cuando ambos fueron combinados con mefloquina secuencial (25 mg/kg). Las tasas de curación fueron del 92%-100% a los 28 días de seguimiento (SabchareonTHI95-6). Otro estudio de farmacocinética, llevado a cabo en 30 adultos vietnamitas, comparó artemisinina oral con rectal (2.500 mg en el curso de cinco días). Este estudio demostró un tiempo de eliminación del parásito similar, a pesar de que la biodisponibilidad de la artemisinina administrada por vía rectal (medida en plasma) era sólo del 30% en relación a la administración oral (Ashton VNM (98)).

Otras combinaciones
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Dos ensayos realizados en el Sudeste asiático estudiaron combinaciones de derivados de la artemisinina con doxiciclina y tetraciclina, con resultados contradictorios. El artesunato (300 mg por 2,5 días) más doxiciclina tuvo una eficacia de sólo el 80% y fue significativamente menos eficaz a los 28 días de seguimiento que la mefloquina (1250 mg) más la doxiciclina en Tailandia (Looareesuwan THI 92a). El arteméter (480 mg en el curso de cinco días) combinado con doxiciclina o tetraciclina fue muy eficaz en Myanmar y produjo una tasa de curación durante el seguimiento similar a la del arteméter más mefloquina (Than MYA 94b).

En Brasil, un estudio comparó el artesunato (750 mg por siete días) más tetraciclina con quinina (6000 mg por tres días) más tetraciclina (Duarte BRZ 92-3). Ambos regímenes fueron muy eficaces en el seguimiento. Los pacientes tratados con artesunato estaban mucho menos afectados por el vértigo y los acúfenos que aquellos tratados con quinina.


DISCUSIÓN

FUERZA DE LA EVIDENCIA
En los ensayos que se identificaron como potencialmente elegibles para la inclusión en esta revisión se incluyen alrededor de 10.000 pacientes. Después de la aplicación de los criterios de inclusión, aproximadamente 5.240 han sido incluidos en esta revisión. A pesar de la gran magnitud de la investigación clínica que se ha llevado a cabo, la variación en el diseño experimental y en la calidad de los estudios hace problemática la síntesis de los datos.

No se puede asegurar que la calidad de muchos de estos datos sea buena. La asignación al azar en un ensayo debe involucrar tanto la generación de una secuencia de asignación impredecible como el ocultamiento de dicha secuencia hasta que la asignación tiene lugar; de estos dos aspectos, el ocultamiento de la asignación parece ser el factor de protección más importante contra el sesgo, aun más importante que el cegamiento que protege la secuencia después de la asignación (Schulz 1995). Aunque todos los estudios incluidos en esta revisión informaron la intención de asignar al azar a los pacientes a los diferentes grupos de tratamiento, sólo uno informó medidas adecuadas para ocultar la asignación. Por consiguiente, se debe suponer que los veintiocho estudios que tenían ocultamiento incierto (ningún informe acerca de ocultamiento de la asignación) estaban potencialmente expuestos a sesgo de selección.

La mayoría de los estudios incluidos informó algo sobre la exclusión y/o pérdida de pacientes asignados al azar, lo que permitió realizar análisis de sensibilidad acerca del efecto que esto podría tener sobre los resultados. Sin embargo, todavía puede informarse mejor el desgaste de pacientes, sus razones y cómo los investigadores lo han compensado (Begg 1996).

Una distribución en embudo (funnel plot) de la medida de resultado primaria versus el tamaño de los ensayos indicó que el sesgo de publicación puede haber influido en los resultados de esta revisión (Egger 1997).

APLICABILIDAD

Localidad geográfica
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La mayoría de los datos incluidos en esta revisión proviene de estudios realizados en zonas con paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos del Sudeste asiático. Esto es adecuado, porque dichas zonas tienen la mayor necesidad de los derivados de la artemisinina. La región del Amazonas, donde la resistencia a múltiples fármacos también es alta, está representada sólo por unos pocos estudios realizados en Brasil. Los datos de África comprenden un número pequeño de estudios llevados a cabo en Tanzania y Nigeria, que compararon los nuevos derivados de la artemisinina con fármacos de primera línea estándar, frente a los cuales la resistencia está en aumento.

Población
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En los estudios incluidos están representados los niños y adultos con paludismo por P. falciparum no complicado confirmado por extendido de sangre, según lo definen los investigadores. Los ensayos que incluyeron niños y adultos raramente estratificaron la asignación al azar o los datos de resultado según la edad. No está claro si algunas preparaciones de derivados de la artemisinina, como los supositorios, son igualmente eficaces en los niños y adultos a las dosis usadas. Ningún estudio incluyó mujeres embarazadas.

La endemicidad del paludismo y su transmisión en las zonas de los estudios o en las zonas de influencia sorprendentemente no se mencionan en algunos informes de los estudios y sólo se hace de paso en otros. Lo mismo es válido para el nivel de inmunidad de los pacientes. Esto restringe la toma de decisiones a ciertas regiones y no permite evaluar la aplicabilidad más amplia de los resultados.

El tema de los niveles residuales de otros fármacos antipalúdicos en el organismo es abordado de forma diferente entre los estudios y no se aclara en absoluto en algunos de ellos. La resistencia a otros antipalúdicos difiere en diferentes regiones, zonas, poblaciones, y con el tiempo; por consiguiente, el efecto potencial de los fármacos residuales no es constante en los estudios incluidos en esta revisión.

Productos
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Muchas formulaciones de derivados de la artemisinina están actualmente disponibles en el mercado, producidas en países desarrollados y en vías de desarrollo. En los estudios incluidos se informan por lo menos 16 preparaciones diferentes. No todos estos fármacos han sido sujetos a una regulación estricta durante su desarrollo y no se puede asumir que sean equivalentes en potencia o seguridad.

Régimen
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La mayoría de los datos proviene de estudios que usaron artesunato o arteméter; ha habido significativamente menos estudios con artemisinina y muy pocos con dihidroartemisinina. En la mayoría de los estudios los derivados de la artemisinina se administraron por vía oral, en unos pocos por vía rectal, solos o en regímenes de tratamiento de combinación, principalmente con mefloquina.

Las diferencias en los regímenes de tratamiento no pueden descartarse como una de las razones de la heterogeneidad entre los ensayos. Los regímenes varían notablemente entre estudios, en lo que se refiere a dosis, esquema, combinaciones y comparaciones. Además, cualquier ventaja comparativa de un régimen de tratamiento sobre otro informado en cualquier estudio individual tiene que ser evaluado en lo referente a la tasa de curación, que refleja la suficiencia de los esquemas de dosis usados.

Los estudios consecutivos y simultáneos llevados a cabo en algunos centros no parecen seguir un camino lógico de investigación clínica en lo que se refiere a la amplia gama de regímenes de tratamiento que se probaron.

El cumplimiento no se mencionó casi nunca en los estudios incluidos en esta revisión. Las pérdidas durante el seguimiento se informaron sin aclarar si esos pacientes habían completado su tratamiento o no, o con una acotación vaga de que ellos se habían perdido por "razones ajenas a su tratamiento". Algunos de los regímenes de tratamiento usados en estos estudios duraron una semana o más. Existen pocos datos para evaluar cuántos enfermos ambulatorios realmente completaron el curso de tratamiento completo.

Costos
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El análisis integral del costo de los derivados de la artemisinina versus el tratamiento estándar está más allá del alcance de esta revisión y puede ser hecho mejor por las personas que desarrollan pautas de práctica clínica para aplicación nacional o regional. Un ejemplo, sin embargo, es útil.

Los siguientes son los precios de mercado aproximados para un curso de tratamiento completo para un adulto en Vietnam, comparado con el tratamiento estándar con quinina en el momento de escribir esta revisión (marzo de1998) proporcionados por A Schapira (OMS, Hanoi):

Quinina 10.500 mg/7d (comprimidos de 250 mg x 42) = 0,97 dólares norteamericanos
Artemisinina 3.000 mg/5d (comprimidos de 250 mg x 12) = 1,06 dólares norteamericanos
Artesunato 600 mg/5d (comprimidos de 50 mg x 12) = 0,62 dólares norteamericanos

En una farmacia rural en Lao PDR, los precios de los fármacos eran:

Quinina (como antes) = 1,75 dólares norteamericanos
Artesunato (como antes) = 1,25 dólares norteamericanos

Por ende, en las zonas del Sudeste asiático el precio del artesunato para cinco días de tratamiento es en este momento más bajo que el de la quinina para siete días de tratamiento estándar, y un curso completo de artemisinina tiene aproximadamente el mismo costo que el de la quinina.

BENEFICIOS Y RIESGOS
Según los resultados de esta revisión, se puede decir que los derivados de la artemisinina son eficaces en las zonas de resistencia a múltiples fármacos, siempre y cuando la dosis sea adecuada. La combinación con una dosis adecuada de mefloquina puede acortar el tiempo de tratamiento global. No hay ningún indicio fuerte proveniente de ensayos aleatorios de que los derivados de la artemisinina sean dañinos, a juzgar por los eventos adversos dentro de un período de estudio típico de 28 días.

Una apreciación global de datos de tolerabilidad y seguridad de los derivados de la artemisinina obtenidos de ensayos controlados con y sin asignación al azar y de estudios sin grupos control, concluyó que se han informado pocos efectos secundarios con estos compuestos (Ribeiro 1998).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

1. ¿Los derivados de la artemisinina son mejores que el tratamiento estándar existente para el paludismo no complicado?

  • Los derivados de la artemisinina eliminan la parasitemia más eficazmente que el tratamiento estándar con cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina en África.

  • En el Sudeste asiático y Brasil, no hay ninguna diferencia en la eliminación sostenida del parásito entre los derivados de la artemisinina usados solos y el tratamiento estándar con quinina o mefloquina.

  • El tratamiento con un solo derivado de la artemisinina es bien tolerado. El vértigo, en particular, es menos frecuente que con la mefloquina y la quinina.

2. ¿Los derivados de la artemisinina tienen alguna ventaja comparativa sobre otros antipalúdicos en zonas geográficas donde los parásitos del paludismo son todavía sensibles a los fármacos antipalúdicos existentes, así como en zonas donde la resistencia a fármacos es alta?

  • Los datos de Tanzania y de Nigeria muestran que los derivados de la artemisinina eliminan la parasitemia más eficazmente que el tratamiento estándar con cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina en las zonas en las que la resistencia a esos fármacos está aumentando.

  • La mayoría de los datos provienen de zonas con paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos del Sudeste asiático y Brasil. Cuando se usan solos, incluso en las dosis recomendadas por la OMS, los derivados de la artemisinina no mejoran la eliminación sostenida del parásito en comparación con el tratamiento estándar con quinina o mefloquina en estas zonas.

3. ¿Deben combinarse los derivados de la artemisinina de novo con todos los regímenes de tratamiento de primera línea con el uso de antipalúdicos de acción prolongada?

  • La eliminación del parásito y la desaparición de la fiebre se logran antes si la mefloquina se combina con un derivado de la artemisinina, comparado con la mefloquina sola. En zonas con resistencia a la mefloquina, el tratamiento de combinación con un derivado de la artemisinina parece mejorar la eliminación sostenida del parásito, comparado con cualquier fármaco solo.

  • No se han informado efectos adversos neuropsiquiátricos en pacientes que reciben sólo derivados de la artemisinina, pero se han informado en pacientes que reciben el tratamiento de combinación con mefloquina y derivados de la artemisinina. Los vómitos intensos pueden ser menos probables con el tratamiento de combinación, comparado con la mefloquina sola.

  • Hay pocos datos acerca del tratamiento de combinación con fármacos antipalúdicos de acción prolongada que no sean la mefloquina.

4. ¿Existe algún derivado de la artemisinina mejor que los otros?

  • No hay ningún indicio proveniente de ensayos aleatorios de que algún derivado de la artemisinina sea mejor que los otros. La mayoría de los datos refieren que es válida para el artesunato y el arteméter, menos para la artemisinina y muy pocos para la dihidroartemisinina.

5. ¿Cuáles son las mejores dosis y el mejor régimen de tratamiento?

  • En los ensayos aleatorios se ha probado una amplia variedad de regímenes de tratamiento. La base racional a menudo no se explica en términos de hallazgos previos, clínicos o farmacocinéticos. Los regímenes de tratamiento que se informan en algunos estudios como comparativamente ventajosos logran tasas de curación inadecuadas. En general, parece que si los derivados de la artemisinina se administran solos, se necesitan por lo menos siete días de tratamiento para lograr confiablemente tasas de curación adecuadas; si se combinan con mefloquina se necesitan por lo menos tres días de tratamiento con una dosis de 1.250 mg de mefloquina en las zonas con resistencia a mefloquina. Los regímenes de tratamiento recomendados en las pautas de la OMS de 1996 pueden ser inadecuados y deben revisarse con carácter de prioridad.

Implicaciones para la investigación

El uso de derivados de la artemisinina se extendió antes de que se examinaran cuestiones básicas acerca de la relación dosis-efecto, optimización de dosis y estandarización de regímenes farmacológicos, solos o en combinación con otros antipalúdicos. Esta revisión pone de manifiesto la necesidad de una definición clara de las preguntas clínicas importantes de la coordinación de los ensayos farmacológicos.

La experiencia con los derivados de la artemisinina debe ser útil a medida que los investigadores encuentren nuevos compuestos antipalúdicos. Es importante que los investigadores se reúnan en las fases iniciales en una red de colaboración y alcancen un consenso acerca de las preguntas de investigación, los métodos, los resultados y la forma de informar los resultados. Además, debe asegurarse prestar cuidadosa atención a la metodología del ensayo (ocultamiento de la asignación, por ejemplo).


AGRADECIMIENTOS

Heather McIntosh fue financiado a través del Effective Health Care in Developing Countries Project, un subvención del Department for International Development (RU) a la Liverpool School of Tropical Medicine.

Los revisores desean agradecer a los siguientes miembros del comité asesor su orientación y aportes a lo largo de todo el proceso de la revisión: NJ White, S Ebrahim, TE Taylor; también a MH Alin, M Liu y P Williamson en la fase de protocolo. Se agradece la contribución inestimable de los investigadores que proporcionaron datos suplementarios: E Ezedinachi, J Karbwang, Li Guo Qiao, Marlar Than, Kyaw Win; IMPE (Hanoi). También a A Schapira (WHO Hanoi) la ayuda en la localización de estudios vietnamitas y a Zhou Feng (WCUMS) por la traducción del chino. Se agradece a las siguientes compañías farmacéuticas su elogiable cooperación: Rhone-Poulec Rorer (JP Helenport), Mepha (M Andrial), Kunming Pharmaceutical Company (Zhang Chu Cheng), Dragon Pharmaceuticals Ltd (GT Williams).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores certifican que no tienen ninguna vinculación o compromiso con ninguna organización o entidad con interés económico directo en el tema de la revisión (p.ej., empleo, consultoría, propiedad de acciones, honorarios, testimonio especializado).


NOTAS

Esta revisión se publicó por primera vez en el número 3, 1998 de la Cochrane Library. La revisión original fue emprendida para proporcionar una valoración exhaustiva de los beneficios y riesgos en diferentes contextos epidemiológicos para informar las decisiones de política farmacológica sobre el uso racional de esta nueva clase de fármacos antipalúdicos. Las preguntas clínicas examinadas por la revisión se basaron en lo que era necesario aclarar en ese momento.

En abril de 1998 tuvo lugar un congreso acerca del uso racional de Qinghaosu y sus derivados. (Médicine Tropicale 1998;58(3 suppl). Se presentaron y se discutieron los resultados de la investigación hasta esa fecha entre representantes de la OMS, organizaciones no gubernamentales, investigadores en el tema y la industria farmacéutica. La revisión sistemática original sirvió como documento de trabajo en dicha reunión.

Las conclusiones publicadas relativas al tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado incluyen las siguientes:

1. Está claro que los derivados de la artemisinina son rápidos y eficaces contra el paludismo por P. falciparum no complicado en los adultos y niños de todo el mundo.

2. Todos los derivados de la artemisinina investigados tienen eficacia comparable

3. Estos fármacos deben usarse en combinación con un segundo antipalúdico de acción prolongada para mantener en un mínimo las recidivas y el desarrollo de resistencia.

4. En las zonas con resistencia a múltiples fármacos, los derivados de la artemisinina (en tratamiento de combinación) deben administrarse durante por lo menos tres días para prevenir las recaídas.

5. Ha habido pocos estudios en zonas en las que no hay resistencia a múltiples fármacos; sin embargo, hay una base teórica fuerte para usar siempre fármacos antipalúdicos de acción prolongada junto con los derivados de la artemisinina.

Como resultado, se aclararon los conocimientos actuales y las prioridades para la investigación futura. La efectividad clínica de los derivados de la artemisinina ya no es cuestionada y una apreciación global de seguridad demostró que son bien tolerados. No es una prioridad continuar revisando comparaciones de derivados de la artemisinina usados solos versus los tratamientos farmacológicos estándar que no usan artemisinina; tampoco si un derivado es mejor que los otros. El camino a recorrer es el tratamiento de combinación y la meta principal es perfeccionar la efectividad clínica en las zonas de alta y baja resistencia del parásito a los regímenes antipalúdicos estándar.

Se ha establecido un grupo de estudio para llevar a cabo metanálisis de datos de pacientes individuales de todos los ensayos de tratamiento de combinación con artesunato versus el tratamiento estándar existente. Este proyecto incluye una cantidad de nuevos ensayos que se están realizando a través de la OMS.
En conclusión, esta revisión sistemática ha cumplido su propósito. La mayoría de las preguntas examinadas han sido respondidas y las prioridades de la investigación, como resultado, han avanzado. Las principales preguntas clínicas están siendo examinadas a través de análisis de datos de pacientes individuales (IPD) y la realización de nuevos ensayos especializados. Por consiguiente, ya no es necesario o conveniente poner al día esta revisión en su formato actual. Continuará apareciendo en la Cochrane Library en una cantidad limitada de números futuros, agregando los nuevos ensayos a aquellos en espera de evaluación, sólo como información.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAlinTAZ94 
MethodsRandomised, method not specified; open. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: ART=1/18 (5%), ART+MQ=3/20 (15%) 
Participants38 adults, male & female, 18-25y; febrile, Pf>1000/ul. Excluded: severe/cerebral malaria; recent antimalarial treatment; pregnancy 
InterventionsARTpo vs ARTpo + MQ15 (C)
ART 3000mg/5d (500mgx2 on d1, 250mgx2 on d2-5)
ART 2000mg/2d (500 + 750mg on d1, 250mgx3 on d2) + MQ 750mg (250mgx3 on d1) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, PC50, recrudescence
Adverse events
Pharmacokinetics 
NotesQuality assessment: B,B,C
ART (capsules) from Institute Materia Medica, Hanoi
Holoendemic area, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyAlinTAZ96 
MethodsRandomised, method not specified; Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: ART=0/20, AS=1/20 (5%) 
Participants40 male & female, 14-50y; febrile, Pf>1000/ul. Excluded: severe malaria; recent antimalarials; pregnancy. 
InterventionsARTpo vs ASpo
ART 3000mg/6d (500mg on d1, 2x250mg on d2-5, 500mg on d6)
AS 600mg/6d (100mg on day 1, 2x50mg on d2-6)
Treatment supervised 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, PC50, recrudescence
Pharmacokinetics
Adverse events: clinical observation and patient reported 
NotesQuality assessment: B,B,A
ART (capsules) from Institute of Materia Medica, Viet Nam; AS (tablets) from Guilin Pharmaceutical Works, China
Holoendemic area, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyArnoldVNM89 
MethodsRandomised using table of random numbers, allocation concealment not reported. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: ART=5/32 (16%), QNN=8/30 (27%) 
Participants62 adults, male & female, 17-56y; Pf asexual 1000-150,000/ul; negative Dill-Glazko and lignin urine test. Excluded: antimalarials for current illness; confusion; coma; pregnancy; heart, liver, kidney disease; PfPv 
InterventionsARTpr vs QNNpo
ART 2800mg (600mg at 0&6h, 400mg at 24,32,48 & 56h)
QNN 21,000mg (500mg x 3, daily for 14 days) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, PC50; recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,A,C
ART supplied by Prof. Li Guo Qiao, Sanya Tropical Medicine Institute, China
Endemic catchment area, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyBunnagTHI89a 
MethodsRandom allocation reported, method not specified. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS600/1d=0/5, AS600/2d=0/5, AS600/5d=1/10, AS1200=1/6 (17%) 
Participants26 male, >14y. Excluded: PfPv; Pf>100,000/ul; concurrent disease; recent antimalarials; urine positive for sulfonamides/4-aminoquinolines 
InterventionsASpo dose/regimens
AS1200mg vs 600mg over 5 days
AS 600mg over 1, 2 or 5 days
150mg CLQ base if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (50mg tablet) supplied by Prof. Li Guo Qiao, Sanya Tropical Medicine Institute, China
Five treatment groups excluded: AS 650mg over 5 days; AMim; ASiv; ASpo200+CLQ; ASpo200+SP (total 21 patients).
Endemicity and drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyBunnagTHI89b 
MethodsRandomised, method not specified; double blind. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: 9/59 (15%) total. Evaluated: AS daily=25, twice daily=25 
Participants59 adults, male & female, 15-52y; acute uncomplicated malaria, Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsASpo daily vs twice daily dose
AS600mg/5d (200mg on d1, 100mg on d2-5)
AS600mg/5d (100mg at 0&12h, then 8x50mg at 12h intervals)
Treatment supervised; 150mg CLQ base if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (from Atlantic Laboratories Corp. Ltd, Thailand?)
Endemicity not reported, 67% of patients from multidrug resistant areas 
Allocation concealment
StudyBunnagTHI92-4a 
MethodsRandomised, method not specified, double blind. Follow-up 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: MQ25=10/80 (12%), MQ15=6/79 (8%) 
Participants159 male adults, 15-65y; acute uncomplicated malaria, Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsASpo + MQ15 vs ASpo + MQ25
AS300mg (singles dose) + MQ 750mg at 24h, 500mg at 30h
AS300mg (singles dose) + MQ 750mg at 24h, placebo at 30h
300mg CLQ if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: Fever clearance within 24 & 48h
Parasitological: Parasite clearance within 24 & 48h, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
Source of AS: not reported
Endemicity not reported, mentions high resistance to CLQ, SP, increasing resistance to QNN and MQ in Thailand 
Allocation concealment
StudyBunnagTHI92-4b 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d42: AM=2/60 (3%), AS=3/60 (5%) 
Participants120 male, 15-57y; acute uncomplicated malaria; Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsAMpo + MQ25 vs ASpo + MQ25 (S)
AM 300mg (single dose) + MQ 1250mg (750mg at 24h, 500mg at 30h)
AS 300mg (single dose) + MQ 1250mg (as before) 
OutcomesClinical: Fever clearance within 24 & 48h
Parasitological: Parasite clearance within 24 & 48h, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,A
AM (50mg tablet) from Arenco, Belgium; AS (50mg tablet) from Guilin Pharmaceuticals, China.
Endemicity not reported, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyCardosoBRZ93-4 
MethodsFirst 3 patients allocated by lottery, followed by sequential application of the same numbers; open. Follow-up 35 days. Excluded: AS=1/51 (2%). Loss to follow-up d35: AS+MQ=9/51 (18%), AS=5/50 (10%), MQ=5/51 (10%) 
Participants103 male & female, 14-60y; signs & symptoms of uncomplicated malaria; Pf asexual. Excluded: <12y; heart, liver, kidney disease; pregnancy; antimalarials in previous 15 days; PfPv; serious associated infection; unable to remain in study area for 35 days 
InterventionsASpo vs ASpo + MQ10(S) vs MQ20
AS 1000mg/4d (200mg at 0&12h; 100mgx2 on d2-4)
AS 600mg/2d (200mg at 0,12 & 24h) + MQ 500mg (at 36h)
MQ 1000mg (500mg at 0 & 8h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS: Plasmotrim Lactab (50mg), Mepha, Switzerland.
High transmission area; CQ, QNN resistance 
Allocation concealment
StudyEzedinachiNIG92 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 14 days. Excluded: SP=4/52 (8%). Loss to follow-up not reported. 
Participants155 adults & children; Pf parasitaemia; no other visible disease. Excluded: unable to take oral medication; concomitant illness. 
InterventionsASpo vs CLQpo vs SPpo
AS 550mg (100mg at 0h, 50mg every 12h for 5 days)
CLQ 75mg/kg (25mg/kg for 3 days)
SP (age-adjusted single dose) 
OutcomesClinical: symptom clearance rate per group according to a defined scoring system
Parasitological: PCT
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AS from Guilin Pharmaceutical (sic), Guangxi, China
Symptom score: 1 point for each case of fever, headache, bitter mouth, aches & pains, malaise.
One treatment group excluded: Halfan po 72mg/kg (24mg/kg at 6,12,18h), 53 patients
Endemicity, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyGuoCHI87 
MethodsRandomised, random number table set up by coin tossing; patients blind. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS280=9/50 (18%), AS440=5/50 (10%) 
Participants100 male and female, 9-60y; symptoms of malaria; Pf asexual >1000/ul with illness <5d or Pf asexual >5000/ul with illness of >5days. Excluded: serious gastrointestinal symptoms 
InterventionsASpo 280mg/3d vs ASpo 440mg/5d
(80mg at 0h, 40mg at 6h on day 1, then 80mg/day for 2-4 days; equivalent dose adjusted for age) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (20mg tablet) from Guilin Pharmaceutical Factory, China
One treatment group excluded: piperaquine, 50 patients
Endemicity, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyHatzTAZ(98) 
MethodsRandom allocation in blocks of 6, sequence generation not specified;open. Follow-up 14 days for major outcomes reported, follow-up also at d28. Exclusions/Loss to follow-up at d7: Co-AM=14/130(11%); CLQ=34/130(26%); at d14: Co-AM=20/130(15%); CLQ=33/130(25%); Total premature discontinuation: Co-AM=24/130(18.5%), CLQ=94/130(72.3%) 
Participants260 children 1-5y;febrile; >5kg; acute uncomplicated malaria; Pf>5000/ul. Excluded: intolerance of oral medication; signs of severe malaria; malnutrition; antimalarials in previous 48h; sensitivity to chloroquine; underlying chronic disease 
InterventionsCo-AMpo vs CLQpo
Co-AM/2d: 5-10kg body weight given AM40mg+Lumifantrine240mg;10-15kg given x2 dose;15-20kg given x3 dose; 20-25kg given x4 dose (4 equal doses at 0, 8, 24 & 48h)
25 Co-AM and 93 CLQ patients received other antimalarials in the 28 day study period (118 discontinued prematurely
All received paracetamol 250mg x2/d in first 3-4 days; 2 CLQ patients received cotrimoxazole; 183/260 had other medication for pneumonia, anaemia, ulcers, rash
CLQ25mg/kg/3d (10, 5, 5, 5 mg/kg) 
OutcomesClinical: fever @ 48h;Hb
Parasitological: cure @d7&d14; % parasite reduction on d1,2 & 3; gametocytaemia on d0,1,2,3,7
Adverse events 
NotesQuality assessment:B,B,C
Co-AM (CGP56697) from Novartis Pharma A.G.
Permanent transmission area 
Allocation concealment
StudyHienVNM(94)[1] 
MethodsComputer generated block randomisation table, allocation concealed in sealed envelopes; open. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up ART=9/45 (20%), ART+MQ=5/45 (11%), ART+SP=10/48 (21%) 
Participants138 adults, 16-62y; acute uncomplicated malaria; Pf asexual 1000-500,000/ul; no underlying disease. Excluded: PfPv; pregnancy; severe or complicated malaria 
InterventionsARTpo vs ARTpo + MQ10 vs ARTpo + SP
ART 2500mg (500mg/d for 5 days)
ART 500mg (single dose) + MQ 500mg (single dose at 6h)
ART 500mg (as before) + SP 1.5g/75mg (single dose at 6h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT (50, 90, 100%), recrudescence 
NotesQuality assessment: A,A,C
Source of ART not reported (Roche?)
No local transmission, mentions CLQ, SP resistance and increasing resistance to QNN in Viet Nam 
Allocation concealment
StudyHienVNM90 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: ART=21/30 (70%), QNN=23/30 (77%) 
Participants60 children, male & female, 4-13y; Pf asexual 1000-150,000/ul; negative Dill-Glazko and lignin urine test. Excluded: antimalarials for current illness; confusion; coma; pregnancy; heart, liver, kidney disease; PfPv 
InterventionsARTpr vs QNNpo
ART 600-1200mg/3d adjusted for age (100-600mg at 0h, 100-400mg at 4h, 100-300mg on d2&3)
QNN 300mg/kg (10mg/kg every 8h for 10 days) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT (50, 90, 100%); recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
ART supplied by Prof. Li Guo Qiao, Sanya Tropical Medicine Institute, China
Endemic area, drug resistance not reported 
Allocation concealment
StudyHungVNM93-4 
MethodsRandomised, method not specified; double blind. Follow-up 28 days. Excluded: ART+MQ=5/122 (4%), MQ=4/118 (3%). Loss to follow-up d28:2/117 (2%), 2/114 (2%) 
Participants240, adults & children, male & female, 6-59y; Pf 1000-100,000/ul. Excluded: complicated malaria; PfPv; pregnancy; lactation; unable to take oral drug; known allergy to treatment; recent ART, QNN, MQ, Tc, Dox 
InterventionsARTpo + MQ10 vs MQ10 (S)
ART 500mg (single dose) + MQ 500mg (at 2h)
Placebo + MQ 500mg (at 2h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,A
ART from ACF-Chemie, The Netherlands
Endemic area, mentions CLQ and SP resistance in Viet Nam 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI91 
MethodsRandomised, method not specified; open. Follow-up AM 28 days, MQ 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: AM (d28)=4/34 (12%), MQ (d42)=1/12 (8%) 
Participants46 adult male, 17-48y; febrile, acute uncomplicated malaria; Pf<5% asexual. Excluded: liver/kidney disease; antimalarials for current illness 
InterventionsAMpo vs MQ25
AM 700mg/5d (200mg at 0&6h; 100mg on d2-5)
MQ 1250mg (750mg at 0h, 500mg at 6h)
Treatment supervised; 150mg CLQ base if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, PC50, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AM supplied by United Medical Ltd, Bangkok
No local transmission, mentions multidrug resistance in Thailand 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI92a 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 42 days. Excluded: 2/22 (9%) total. No loss to follow-up reported. 
Participants20 adult male, 17-48y; acute uncomplicated Pf malaria; Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsASpo + MQ25 (S) vs MQ25
AS (200mg single dose) + MQ 1250mg (750mg at 6h, 500mg at 12h)
MQ 1250mg (as before)
Treatment supervised 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AS supplied by Atlantic Co. Ltd, Thailand
Patients with CLQ resistant malaria 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI92b 
MethodsRandomised, method not specified; open. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS=1/31 (3%), QNN+Tc=3/33 (9%) 
Participants64 male adults, 15-35y; acute uncomplicated malaria, Pf asexual <5%. Excluded: severe malaria (WHO 1990); history of liver/kidney disease; antimalarials for current episode 
InterventionsASpo vs QNN+Tc po
AS 700mg/5d (200mg at 0h, 100mg at 12h then daily for 4d)
QNN 600mg 8 hourly + Tc 250mg 6 hourly for 7d 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AS (50mg tablet) China
mentions multidrug resistance in Thailand 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI92c 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up AS 28 days, AS+MQ 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: AS (d28)=1/32 (3%), AS+MQ (d42)=6/34 (18%) 
Participants66 male, 15-58y; acute uncomplicated malaria, Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsASpo vs ASpo + MQ15 (S)
AS 700mg/5d (200mg at 0h, 100mg at 12h, 100mg on day 2-5)
AS 300mg/1d (200mg at 0h, 100mg at 12h) + MQ 750mg (at 24h)
300mg CLQ base if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS: China (50mg tablet)
CLQ resistant malaria 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI93 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up AM 28 days, AM+MQ 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: AM+MQ=6/56 (11%), AM=3/53 (6%) 
Participants109 male, 13-47y; febrile; Pf<5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsAMpo vs AMpo + MQ15 (S)
AM 700mg/5d (300mg on d1, 100mg on d2-5)
AM 300mg (single dose) + MQ 750mg (at 24h)
300mg CLQ base if Pv detected during follow-up 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AM: Artenam, Arenco, Belgium.
mentions multidrug resistant malaria in Thailand 
Allocation concealment
StudyKarbwangTHI93-4 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 42 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d42: MQ25=2/30 (7%), MQ15=0/27 
Participants57 male adults, 13-47y; acute uncomplicated malaria, Pf asexual <5%. Excluded: history of liver/kidney disease 
InterventionsAM + MQ15 (S) vs AM + MQ25 (S)
AM 300mg/sd + MQ 750mg at 24h
AM 300mg/sd + MQ 750mg at 24h, 500mg at 30h 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AM: Artenam, Profarma n.v., Belgium
mentions multidrug resistant malaria in Thailand 
Allocation concealment
StudyLi CHI82-4 
MethodsRandomised, random number table set up by coin tossing. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: ART=3/20 (15%), ART+MQ=0/20 
Participants40 male & female, 8-60y; febrile; clinical diagnosis of malaria; Pf asexual >1000/ul (or >5000/ul if febrile >5 days). Excluded: treated; other serious disease. 
InterventionsARTpo vs ARTpo + MQ15
ART 3000mg/3d (1000mg/day)
ART 1000mg (single dose) + MQ 750mg
Treatment supervised 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, PC95, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
ART produced by Institute for Chinese Pharmacy, Academy of Traditional Chinese Medicine
Endemicity not reported, chloroquine resistance 
Allocation concealment
StudyLooareesuwanTHI91 
MethodsRandomised, method not specified; open label. Follow-up 28 days. Excluded after treatment: MQ=2/43 (5%). Loss to follow-up d28: AS+MQ=3/42 (7%), AS 2/42 (5%), MQ=4/41 (10%) 
Participants127 male & female, 16-60y; febrile; acute uncomplicated malaria; Pf asexual 100-200,000/ul. Excluded: severe malaria; pregnancy; antimalarials in previous week 
InterventionsASpo vs ASpo + MQ25(S) vs MQ25
AS 600mg/5d (100mg at 0h, 50mg every 12h for 5 days)
AS (as before) + MQ 1250mg (750mg 12h after last dose of AS, 500mg 6h later)
MQ25 (750mg at 0h, 500mg at 6h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,B
AS (tablet) from Atlantic Pharmaceutical Co. Ltd, Thailand
No local transmission, multidrug resistance, 24/127 (19%) patients with first attack of malaria 
Allocation concealment
StudyLooareesuwanTHI92b 
MethodsRandomised, method not specified; open label. Follow-up 28 days. Enrollment to AM5d stopped early when cure rate fell below 80%, so only partially randomised. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AM5d=2/40 (5%), AM7d=9/58 (16%), AM+MQ=9/53 (17%) 
Participants151, male & female, 16-50y; acute uncomplicated malaria; Pf 1000-200,000/ul. Excluded: severe malaria; pregnancy; lactating; MQ in previous 2 weeks 
InterventionsAMpo vs AMpo + MQ25
AM500mg/5d (100mg, then 50mg every 12h for 5 days)
AM750mg/7d (100mg, then 50mg every 12 h for 7 days)
AM600mg/1d (200mg at 0,8 &16h) + MQ 1250mg (at 24h, 2 doses 6h apart) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AM (50mg capsule) from Kunming Pharmaceutical Factory, China
No local transmission, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyLooareesuwanTHI93 
MethodsRandomised, method not specified; open label. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS+MQ=12/62 (19%), MQ 6/63 (10%) 
Participants125 male & female, 16-60y; acute uncomplicated malaria. Excluded: severe malaria; pregnancy; antimalarials in previous week 
InterventionsASpo + MQ15 (S) vs MQ25
AS 800mg/2d (200mg every 12h) + MQ 750mg (6h later)
MQ 1250mg (750mg at 0h, 500mg at 6h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS: Plasmotrim Lactab, Mepha, Switzerland
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyLooareesuwanTHI95 
MethodsComputer generated randomisation in blocks of ten; open label. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS1200=3/45 (7%), AS1600=6/46 (13%) 
Participants91 male & female, 16-60y; acute uncomplicated malaria (65/91 first attack of malaria); Pf 500-200,000/ul. Excluded: severe malaria; pregnancy; antimalarials in previous 2 weeks 
InterventionsASpo1200 vs 1600
AS 1200mg/5d (200mgx2 on d1, 200mg on d2-5)
AS 1600mg/7d (200mgx2 on d1, 200mg on d2-7) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT (50, 90, 100%), cure, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,A,B
AS: Plasmotrim, Lactab, Mepha, Switzerland
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyLuxemburgerTHI-MYA91 
MethodsPatients allocated at random in pairs, method not specified; open. Follow-up 28 days. Excluded: AS+MQ 4/274 (1%), MQ=5/278 (2%). Loss to follow-up d28: 59/270 (22%), 47/273 (17%) 
Participants552 adults and children, <6 >15y; febrile or history of fever; Pf asexual positve. Excluded: severe malaria; concomitant disease; antimalarials in previous week; pregnancy; children <6kg; history of neuropsychiatric disorder 
InterventionsASpo + MQ15 (C) vs MQ25
AS 10mg/kg (3 doses at 8h intervals) + MQ 750mg (single dose)
MQ 1250mg (single dose)
Treatment supervised, drugs given after temperature reduced by paracetamol and tepid sponging 
OutcomesClinical: number afebrile at 24 & 48h; symptomatic treatment failure
Parasitological: asymptomatic treatment failure
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (tablet) from Guilin No.1 Factory, China
Seasonal unstable transmission, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyNosten[1]THI-MYA92-3 
MethodsRandomised in pairs, method not specified. Follow-up 28 days. Excluded: AS+MQ=5/151 (3%), MQ=2/153 (1%). Loss to follow-up d28: 27/146 (18%), 31/151 (20%) 
Participants304 adults & children, 6m-88y; slide positive Pf. Excluded: severe malaria; pregnancy; children <5kg; antimalarials in previous month 
InterventionsASpo + MQ25 (C) vs MQ25
AS 4mg/kg (single dose) + MQ 1250mg (concomitant single dose)
MQ 1250mg (single dose)
Treatment supervised; patients with high temperature cooled and given acetaminophen before mefloquine 
OutcomesClinical: % patients febrile at each follow-up; haematological recovery
Parasitological: % patients parasitaemic at each follow-up; failure rate; recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (tablet) from Guilin Pharmaceutical Factory No1, China
Seasonal hypoendemic to mesoendemic, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyNosten[2]THI-MYA92-3 
MethodsRandomised, method not specified. Follow-up 63 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AS+MQ=26/179 (14%), MQ=15/169 (9%); d63: 71/179 (40%), 40/169 (24%) 
Participants348 adults & children, 4m-58y; slide positive Pf. Excluded: severe malaria; pregnancy; children <5kg; antimalarials in previous month 
InterventionsASpo + MQ25 (S) vs MQ25
AS 10mg/kg/3d (4mg/kg initially, then 2mg/kg once daily [n=112] or 1mg/kg twice daily [n=67]) + MQ 1250mg (on d2)
MQ 1250mg
Treatment supervised; patients with high temperature cooled and given acetaminophen before mefloquine 
OutcomesClinical: % patients febrile at each follow-up; haematological recovery
Parasitological: % patients parasitaemic at each follow-up; failure rate; recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS (tablet) from Guilin Pharmaceutical Factory No1, China
Seasonal hypoendemic to mesoendemic, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyPriceTHI-MYA93-4 
MethodsPatients randomised in blocks of three using a random number generator; open-label. Follow-up 63 days. Excluded: AM+MQ=4/178 (2%), AS+MQ=5/180 (3%), MQ=1/182 (<1%). Loss to follow-up d28: 17%, 15%, 10%; d63: 37%, 30%, 24% 
Participants540 adults & children; slide positive Pf. Excluded: severe disease; pregnancy; children <5kg; antimalarials in last 63 days; concomitant disease; history of neuropsychiatric disorder 
InterventionsAMpo + MQ25 (S) vs ASpo + MQ25 (S) vs MQ25
AM 12mg/kg (4mg/kg/d for 3d) + MQ 1250mg (single dose on d2)
AS 12mg/kg (4mg/kg/d for 3d) + MQ 1250mg (single dose on d2)
MQ 1250mg (single dose)
Treatment supervised, drugs given after temperature reduced by paracetamol and tepid sponging 
OutcomesClinical: % patients febrile at each follow-up; haematological recovery
Parasitological: % patients parasitaemic at each follow-up; failure rate; recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,B,C
AS from Guilin No.1 factory; AM from Kunming Pharmaceutical factory, China
Seasonal low transmission, multidrug resistance 
Allocation concealment
StudyRugemalilaTAZ(97) 
MethodsRandomised using random numbers, allocation concealment not specified; patients and assessors reported as blind (however, 5d vs 3d regimen), nurses giving drug not blinded. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up d28: AM=13/52 (25%), CLQ=11/54 (20%) 
Participants106 adults & children; Pf parasitaemia. Excluded: <5y; pregnancy; lactation; antimalarials in previous 14 days; positive Dill-Glazko urine test; concurrent illness 
InterventionsAMpo vs CLQpo
AM 9.6mg/kg if <15y (3.2mg/kg on d1, 1.6mg/kg on d2-5), 700mg if >15y (300mg on d1, 100mg on d2-5)
CLQ 25mg/kg over 3 days 
OutcomesClinical: proportion of febrile patients examined on d0,3, 7,14,21&28; prevalence rate of malaria-related symptoms
Parasitological: proportion of examined patients cleared of parasitaemia on d2-7, 14,21&28
Adverse events 
NotesQuality assessment: B,A,C
AM: Artenam (tablet, 50mg B-artemether)
Holoendemic area, 13% CLQ and 15% MQ resistance in vivo 
Allocation concealment
StudyThanMYA90-91 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants120 adults, military hospital 
InterventionsASpo vs MQ20
AS 600mg/5d 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality asessment: C,B,C
Source of AS: not reported
One treatment group excluded: Halofantran, 60 patients
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA91 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants118 adults, military hospital 
InterventionsASpo + MQ20 vs MQ20
AS 600mg/5d 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality assesssment: C,B,C
Source of AS: not reported
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA93a 
MethodsAlternate allocation; parasitological outcomes blinded. Follow-up 28 days. No exclusions reported. Loss to follow-up: ART=2/10 (20%), ART+MQ15=2/33 (6%) 
Participants76 male adults, military hospital, 18-50y; febrile; Pf asexual >500<100,000/ul. Excluded: severe malaria symptoms; PfPv; concomitant systemic illness; antimalarials in previous 2 weeks 
InterventionsART + MQ10 vs ART + MQ15 (C)
ART 750mg (250mg at 0,4 & 24h) + MQ 500mg (at 0h)
ART 750mg (as before) + MQ 750mg (at 0h) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitológicos: PCT, cure rate, recrudescence
Adverse events 
NotesQuality assessment: C,B,C
ART: Lactab (250mg) Mepha, Switzerland
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA93b 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants36 adults, military hospital 
InterventionsAS + MQ10 (C) vs AS + MQ10 (S)
AS 600mg/3d 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality assessment: C,B,C
Source of AS: not reported
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA93c 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants46 Burmese adults, military hospital 
InterventionsAMpo dose
AM 360mg/7d (80mg at 0h, 40mg at 12h, then 40mg/d); 20 patients
AM 640mg/7d (80mg at 0&12h, then 80mg/d): 26 patients 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality assessment: C,B,C
Source of AM: not reported
Two treatment groups excluded, uneven numbers (alternate allocation):
AM 480mg/5d (80mg at 0&12h, then 80mg/d); 24 patients
AM 960mg/5d (160mg at 0h, 80mg every 12h); 40 patients
Patients from areas of varying resistance, all CLQ resistant 
Allocation concealment
StudyThanMYA94a 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants50 adults, military hospital 
InterventionsDHApo vs DHApo + MQ20
DHA 360mg/5d 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality assesment: C,B,C
Source of DHA: not reported
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA96a 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants34 adults, military 
InterventionsASpo dose
AS 800mg/3 days + MQ25
AS 1200mg/3 days + MQ25 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 28 
NotesQuality assessment: C,B,C
Source of AS: not reported
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThanMYA97 
MethodsAlternate allocation. Follow-up 28 days. No exclusions or loss to follow-up reported 
Participants100 adults, military hospital 
InterventionsASpo + MQ15 vs ASpo + MQ25
AS 400mg both groups 
OutcomesParasitological: parasite clearance at day 7 and 42 
NotesQuality assessment: C,B,C
Source of AS: not reported
Endemicity, transmission not reported 
Allocation concealment
StudyThimasarnTHI93-4 
MethodsRandomised, method not specified;no blinding. Follow-up 28 days. 12/394 excluded due to treatment error. Loss to follow-up d7: AS=7/55(13%); AM=8/42(19%); AS+MQ(1)=2/80(2%); AS+MQ(2)=4/68(6%); AM+MQ=5/45(11%); MQ=2/45(4%); QNN+Tc=6/47(13%)
Loss to follow-up d28: AS=8/55(14%); AM=11/42(26%); AS+MQ(1)=5/80(6%); AS+MQ(2)=6/68(9%); AM+MQ=10/45(22%); MQ=4/45(9%); QNN+Tc=8/47(17%) 
Participants394 Thai & Cambodian male & female 15-70y; febrile; uncomplicated malaria; Pf 500-400,000/ul. Excluded: complications; pregnancy; antimalarials in previous 2 weeks 
InterventionsASpo vs AMpo vs ASpo+MQ vs AMpo+MQ vs MQ vs QNN+Tc
AS 700mg/5d (300mg d1, 100mg d2-5)
AM 800mg/5d (320mg d1, 120mg d2-5)
AS 600mg/2d+MQ25 (AS 300mg + MQ750mg @ 6h on d1, AS 300mg + MQ500mg @ 6h on d2)
AS 600mg/2d+MQ15 (AS 300mg + MQ750mg @ 1h on d1, AS 300mg on d2)
AM 640mg/2d+MQ25 (AM 320mg + MQ750mg @ 6h on d1, AM 320mg + MQ500mg @ 6h on d2)
MQ25/2d (750mg on d1, 500mg on d2)
QNN+Tc/7d (QNN 600mg 3x daily + Tc 500mg x2 daily) 
OutcomesParasitological:Parasitaemia on d7 and 28
Adverse events 
NotesQuality assessment:B,B,C
AS 50mg tablet from Guilin Co., China
AM40mg capsule from Kunming Co., China
MQ 250mg tablet from Hoffman La Roche
Endemic area, MDR Pf
4 centre trial 
Allocation concealment
StudyWinMYA94-5 
MethodsAlternate allocation; double blind. Follow-up 28 days. Excluded: AM=2/43 (5%), AS=3/43 (7%). No loss to follow-up 
Participants86 adult male, 15-50y; uncomplicated Pf malaria; Pf asexual >500/ul. Excluded: concomitant illness; severe manifestations; mixed infection; antimalarial in previous 14 days; diarrhoea 
InterventionsAMpr vs ASpr
AM 600mg (200mg/d for 3 days)
AS 600mg (200mg/d for 3 days) 
OutcomesClinical: FCT
Parasitological: PCT, S/R
Adverse events 
NotesQuality assessment: C,B,B
AM, AS: Rectocaps (200mg), Mepha, Switzerland
Malaria free study area 
Allocation concealment
StudyvonSeidleinGAM96 
MethodsComputer generated block (size 4) randomisation, investigators blind to treatment code. Double-dummy placebo blinded. Follow-up 15 days (passive follow-up to d29). Excluded: at d4 Co-AM=7/144(5%), SP=2/143(1%), at d15 Co-AM=8/144(6%), SP=8/143(6%). Loss to follow-up: at d4 Co-AM=4/144(3%), SP=4/143(3%), at d15 Co-AM=17/144(12%), SP=7/143(5%) 
Participants287 children 1-5y; history of fever; Pf>5000/ul. Excluded: required parenteral treatment; SP in previous 2 weeks; PCV<25%; malnutrition; chronic disease 
InterventionsCo-AMpo vs SPpo
Co-AM/2d: AM 80mg/kg+Lumefantrine 480mg/kg given for body weight <15kg; x2 dose given to body weight >15kg (4 equal doses at 0,8,24&48h)
SP single dose:S 250mg+ P 12.5mg given to body weight <15kg; x2 dose given to body weight >15kg
Paracetamol 15mg/kg/6h while febrile 
OutcomesClinical: episodes of malaria in 29 days; new infections vs recrudescence by genotyping; PCV
Parasitological: PCT; cure rate @ d4 & d15; gametocytaemia
Adverse events 
NotesQuality assessment:A,A,C
Co-AM (CGP56697) from Novartis Pharma A.G.
Seasonal transmission 
Allocation concealment
Study code: Name of investigator, COUNTRY CODE, year the study was done (study publication date in brackets if the year the study was done is not known)
Small letters a,b code studies done in the same year chronologically
Numbers [1], [2] code separate randomised controlled trials reported in one study

BRZ-Brazil CHI-China MYA-Myanmar NIG-Nigeria TAZ-Tanzania THI-Thailand VNM-Viet Nam ART-artemisinin AS-artesunate AM-artemether DHA-dihydroartemisinin MQ-mefloquine CLQ-chloroquine SP-sulfadoxine-pyrimethamine MQ10=500mg MQ15=750mg MQ20=1000mg MQ25=1250mg (S)-sequential MQ (C)-concomitant MQ MDR-multidrug resistant Pf-Plasmodium falciparum Pv-Plasmodium vivax po-per os pr-per rectum PCT-parasite clearance time FCT-fever clearance time PC50/90/95-time to 50%/90%/95% reduction in parasitaemia S/R-sensitive/resistant (WHO 1973)

Quality assessment: methodological quality was assessed using the Cochrane Infectious Diseases Group standard guidelines in terms of 1) allocation concealment, 2) generation of allocation sequence, 3) inclusion of all randomised participants. Graded A, B, C, in descending order of quality.


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Alin TAZ 93 Artesunate given by intravenous infusion. 
Anh VNM 92b Although this study is titled an open randomised comparison the data we have suggest that it is comparing data from three different regimens tested in patients at one site which was collected from three individual studies comparing the same three regimens at three different sites. 
Ashton VNM (98) RCT comparing oral with rectal administration of artemisinin (500mg/d/5days). Comparison does not fit the inclusion criteria. Outcomes reported: pharmacokinetics and fever clearance time. 
Batty VNM 96 Intravenous route of administration does not meet the inclusion criteria, although relevant outcomes reported (fever and 50% parasite clearance time). 
Bich VNM 93 Treatment regimens do not fit the inclusion criteria: ART + QNN vs AS + doxycycline vs QNN 
Bunnag THI (97) Treatment regimens do not fit the inclusion criteria: AM 150mg + MQ15 at 0h, followed by either AM 100mg + MQ10 at 6h [Group A] or AM 100mg + MQ10 at 24h [Group B] 
Bunnag THI 89-90a Using placebo in the middle of a treatment regimen, as in this trial, would not be done in clinical practice.
AS600mg/5d (200mg on d1, 100mg on d2, placebo on d3&4, 100mg on d5-7)
AS 600mg/7d (200mg on d1, 100mg on d2-5, placebo on d6&7) 
Bunnag THI 89-90b Comparison of two different doses of artemether given by intramuscular injection. 
Chen CHI Reported as randomised comparison of dihydroartemisinin and quinine. Only outcome reported is gametocyte infectivity. 
Duarte BRZ 92-3 Treatment regimens do not fit the inclusion criteria: AS + tetracycline vs. QNN + tetracycline, concomitant treatments. 
Duc VNM 93 Arteméter administrado por inyección intramuscular comparado con cloroquina oral. 
Elhassan SUD 91 Arteméter versus quinina administrados por inyección intramuscular. 
Fu CHI Investigators unable to provide data or details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication). 
Fu CHI 88-90 Artesunate given by intramuscular injection compared with oral piperaquine, used only in China; also intramuscular AS dose comparison, different dose given over a different time period in each treatment group. 
Guo CHI (90) Comparison of non-randomised treatment groups. 
Guo CHI 86a Arteméter administrado por inyección intramuscular comparado con piperaquina oral, utilizada sólo en China. 
Guo CHI 86b Arteméter administrado por inyección intramuscular comparado con pironaridina oral (+ sulfadoxina pirimetamina) utilizada sólo en China. 
Hien VNM [2-4] (94) Treatment regimens do not fit the inclusion criteria:
Study [2]: ART + MQ vs. Fansimef vs. QNN + SP
Study [3]: ART + MQ vs. Fansimef
Study [4]: ART + MQ vs. Fansimef vs. ART + SP 
Irion GAM(98) Same study as included study Hatz GAM(98). Reports only on distinction of new infections from recrudescences as determined by PCR-RFLP analysis. 
Jiang CHI 80 Patients were not allocated randomly to the two treatment groups (personal communication). 
Jiao CHI (97) Treatment regimens do not meet the inclusion criteria: benflumetol vs. CGP 56697 (co-artemether). 
Li CHI (82) No comparator group. 
Li CHI (90) Non-randomised comparison of groups treated at different study sites. 
Li CHI (95) Report does not mention randomisation (DHA 5d vs. 7d). 
Li CHI 85 Artesunate given by intravenous infusion. 
Li CHI a Outcome measured (gametocyte infectivity) does not fit inclusion criteria. 
Li CHI b Investigator unable to provide data or details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication). 
Li VNM (95) Investigator unable to provide details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication). 
Looareesuwan THI 92a Treatment regimens do not fit the inclusion criteria: MQ + doxycycline vs. AS + doxycycline, both concomitant. 
Looareesuwan THI 94 Patients were not randomly assigned to the two treatment groups. 
LuxemburgerTHI-MYA93 Comparison of oral AM+MQ vs. intravenous QNN+MQ in patients with hyperparasitaemia. 
Na-BangchangTHI(96)a Treatment regimens do not fit inclusion criteria: arteméter-doxiciclina versus arteméter-azitromicina 
Na-BangchangTHI(96)b Treatment regimens do not fit the inclusion criteria: three different regimens of artemether-pyrimethamine. 
Nigeria 1988 AM versus CLQ both given by intramuscular injection. 
Pang CHI (87) Not a randomised comparison. 
Price THI 93-5 Hyperparasitaemic falciparum malaria. 
QACRG CHI 75 Unable to obtain detailed information on this study from 1975 summarised in a review of antimalarial studies on qinghaosu by the Qinghaosu Antimalaria Co-ordinating Research Group [China]. Design not specified; 18 patients treated with qinghaosu tablets, 18 with oral chloroquine; PCT and recrudescence at day 28 reported. 
SabchareonTHI95-6 Compares artesunate suppositories vs. oral.
ASpr 45(30-57)mg/kg over 48h + MQ25 (S) 6h apart (total 3 days)
ASpo 18(15-21)mg/kg over 48h+ MQ25(S) 6h apart (total 3 days) 
Shen 1989 Retrospective comparison of separate study groups. 
Shwe MYA (98) Report of three community based studies:
1. Retrospective study to characterise current use of artemisinin derivatives
2. Random cohort study on use of subsidised mefloquine with artesunate
3. Double blind study of compliance and effectiveness of combined packaging (artesunate 5 days + MQ vs. artesunate 5 days + paracetamol placebo) at six health centres, two selling intervention, four placebo. 
Simooya ZIM 91 Arteméter administrado por inyección intramuscular versus cloroquina oral. 
Sowunmi NIG 93 Arteméter administrado por inyección intramuscular versus mefloquina oral para el paludismo por P. falciparum hiperparasitémico. 
Sowunmi NIG 94-7 Arteméter administrado por inyección intramuscular. 
Than MYA 94b Treatment regimens do not fit the inclusion criteria.
Alternate allocation. Outcomes: (cure rate d7 and 28).
AM 480mg/5d + Dox 200mg/7d; 30 patients (30/30; 29/30)
AM 480mg/5d + Tc 1000mg/7d; 28 patients (28/28, 27/28)
AM 480/5d + MQ20; 30 patients (30/30; 30/30). 
ThanMYA95 Treatment groups treated with different artesunate regimens and different mefloquine schedules (sequential or concomitant). AS600/2+MQ20(S) vs. AS600/3+MQ20(C). 
ThanMYA96b Unexplained uneven group numbers in a study supposedly using alternate allocation. Dihydroartemisinin (Cotexin) regimen comparison: 480mg/3d (32 patients) vs. 480mg/7d (21 patients). 
Thwe MYA 93 Investigators unable to provide data or details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication, Kyaw Win). 
Wang CHI (81) Observational study, no comparator group. 
Wang CHI (95) Investigator unable to provide details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication). 
Wang CHI 79-80 Patients were not allocated randomly to the three treatment groups (personal communication). 
Wang CHI 94 Investigator unable to provide details concerning design, conduct and analysis of the trial (personal communication). 
Yen VNM 96 Pseudorandomisation of patients (chosing a closed odd-even ticket) with uncomplicated falciparum malaria to supervised versus unsupervised treatment with artemisinin at one study site and artesunate at another site. 
van Vugt THI 95-6 Compares co-artemether (AM + lumefantrine/benflumetol) vs AS + MQ. Does not meet the inclusion criteria as both the artemisinin derivative and the combination drug differ between the treatment groups. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

AlinTAZ94{Solo datos publicados}
Alin MH, Ashton M, Kihamia CM, Mtey GJB, Bjorkman A. Clinical efficacy and pharmacokinetics of artemisinin monotherapy and in combination with mefloquine in patients with falciparum malaria. J Clin Pharmacol 1996;41:587-92.

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Alin MH, Ashton M, Kihamia CM, Mtey GJB, Bjorkman A. Multiple dose pharmacokinetics of oral artemisinin and comparison of its efficacy with that of oral artesunate in falciparum malaria patients. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996;90(1):61-5.

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Karbwang J, Nabangchang K, Thanavibul A, Dittain M, Bunnag D, Hrinasuta T. Comparative clinical trial of artesunate and the combination of artesunate-mefloquine in multidrug resistant falciparum malaria. Clin Drug Investig 1996;11(2):84-9.

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Karbwang J, Na-Bangchang K, Thanavibul A, Laothavorn P, Ditta-in M, Harinasuta T. A comparative clinical trail of artemether and the sequential regimen of artemether-mefloquine in multidrug resistant falciparum malaria. J Antimicrob Chemother 1995;36:1079-83.

KarbwangTHI93-4{Solo datos publicados}
Karbwang J, Na-Bangchang K, Thanavibul A, Ditta-in M, Harinasuta T. A comparative clinical trial of two different regimens of artemether plus mefloquine in multidrug resistant falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995;89(3):296-8.

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LooareesuwanTHI91{Solo datos publicados}
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LooareesuwanTHI92b{Solo datos publicados}
Looareesuwan S, Wilairatana P, Viravan C, Vanijanonta S, Pitisuttithum P, Kyle DE. Open randomised trial of oral artemether alone and a sequential combination with mefloquine for acute uncomplicated malaria. Am J Trop Med Hyg 1997;56(6):613-7.

LooareesuwanTHI93{Solo datos publicados}
Looareesuwan S, Vanijanonta S, Viravan C, Wilairatana P, Charoenlarp P, Andrial M. Randomized trial of mefloquine alone and artesunate followed by mefloquine for the treatment of acute uncomplicated falciparum malaria. Ann Trop Med Parasitol 1994;88(2):131-6.

LooareesuwanTHI95{Solo datos publicados}
Looareesuwan S, Wilairatana P, Vanijanonta S, Pitisuttithum P, Ratanapong Y, Andrial M. Monotherapy with sodium artesunate for uncomplicated falciparun malaria: a comparison of 5-day and 7-day regimens. Acta Tropica 1997;67:197-205.

LuxemburgerTHI-MYA91{Solo datos publicados}
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Nosten[1]THI-MYA92-3{Solo datos publicados}
Nosten F, Luxemburger C, ter Kuile FO, et al. Treatment of multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria with 3-day artesunate-mefloquine combination (study 1). J Infect Dis 1994;170(4):971-7.

Nosten[2]THI-MYA92-3{Solo datos publicados}
Nosten F, Luxemburger C, ter Kuile FO, et al. Treatment of multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria with 3-day artesunate-mefloquine combination (study 2). J Infect Dis 1994;170(4):971-7.

PriceTHI-MYA93-4{Solo datos publicados}
Price RN, Nosten F, Luxemburger C, et al. Artesunate versus artemether in combination with mefloquine for the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995;89(5):523-7.

RugemalilaTAZ(97){Datos publicados y no publicados}
*Rugemalila JB, Msangeni HA. Clinical trial of B-artemether for the treatment of malaria in Tanzania. Unpublished manuscript 

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ThanMYA90-91
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA91
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA93a
Marlar Than, Ma Sabai, Khaing Khaing Gyi, Aye Yu Soe, Khin Mg Aye, Kyaw Win. Trial of oral artemisinin (Lactab) alone and in combination with mefloquine in uncomplicated falciparum malaria. Second Myanmar Health Research Congress. ;Abstracts:29.

*Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA93b
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA93c
Marlar Than, Ma Sabai, Khaing Khaing Gyi, Aye Yu Soe, Khin Mg Aye, Kyaw Win. Different dosage regimens of oral artemether in uncomplicated falciparum malaria. Second Myanmar Health Research Congress [Abstracts]. :25.

*Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar .

ThanMYA94a
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA96a
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThanMYA97
Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

ThimasarnTHI93-4{Solo datos publicados}
Thimasarn K, Sirichaisinthop J, Chanyakhun P, et al. A comparative study of artesunate and artemether in combination with mefloquine on multidrug resistant falciparum malaria in Eastern Thailand. S East Asia J Trop Med Pub Health 1997;28(3):465-71.

vonSeidleinGAM96{Solo datos publicados}
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Than M. . Unpublished data obtained from the investigator, Defence Services General Hospital, Myanmar 

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Novartis CHI
This unpublished study, conducted in Chinese children aged 5-14 years, comparing artemether monotherapy with co-artemether (artemether-benflumetol/lumefantrine) is mentioned in the discussion section of two published reports of co-artemether trials (Hatz TAZ (98), vonSeidlein GAM 96). The reviewers have been unable to obtain unpublished data from Novartis Pharma A.G. 

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Fármaco único
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los siete días    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Eventos adversos (fármaco de artemisina versus mefloquina)    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Co-arteméter versus tratamiento estándar
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito al cuarto o séptimo día    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Eliminación del parásito a los 14/15 días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Combinación con MQ versus MQ sola
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los siete días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Tiempo de eliminación del parásito5532Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-20.70 [-31.56, -9.85]
04 Tiempo hasta la eliminación de la fiebre5554Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-10.40 [-18.08, -2.73]
05 Eventos adversos    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Combinación con MQ versus fármaco con artemisinina solo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Tiempo de eliminación del parásito    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Tiempo para 50% a 90% de eliminación del parásito    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Tiempo hasta la eliminación de la fiebre    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Eventos adversos    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Combinación con mefloquina: MQ dosis/esquema
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Combinación con SP versus fármaco con artemisinina solo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Comparación entre derivados de la artemisinina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eliminación del parásito a los siete días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Eliminación del parásito a los 28 días    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Tiempo de eliminación del parásito    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Tiempo hasta la eliminación de la fiebre    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Derivados de la artemisinina para el tratamiento del paludismo no complicado

Autor(es)

McIntosh HM, Olliaro P

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmente1997/3
Número de revisión publicada inicialmente1998/3
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente18 febrero 1999
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos16 diciembre 1999
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Heather McIntosh
Research Fellow
NHS Centre for Reviews and Dissemination
York
YO10 5DD
UK
tel: +44 01904 433122
hm14@york.ac.uk
fax: +44 01904 433661
Número de la Cochrane LibraryCD000256
Grupo editorialCochrane Infectious Diseases Group
Código del grupo editorialHM-INFECTN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • European Commission (Directorate General XII) BELGIUM
  • Department for International Development UK
Recursos internos
  • Liverpool School of Tropical Medicine UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Adult; Antimalarials [therapeutic use]; Artemisinins; Malaria [drug therapy]; Malaria, Falciparum [drug therapy]; Sesquiterpenes [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.