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Antifibrinolíticos para el sangrado menstrual abundante

Lethaby A, Farquhar C, Cooke I
Fecha de la modificación más reciente: 15 de mayo de 2002
Fecha de la modificación significativa más reciente: 30 de agosto de 2000

Esta revisión debería citarse como: Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolíticos para el sangrado menstrual abundante (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El sangrado menstrual grave (SMG) es una causa importante de los problemas de salud de la mujer. El tratamiento farmacológico, que evitaría la posibilidad de una cirugía innecesaria, es una alternativa atractiva. Existe una amplia variedad de medicamentos disponibles para reducir el sangrado menstrual grave, pero existe una variación considerable en la práctica e incertidumbre acerca del tratamiento más apropiado.

Los activadores del plasminógeno son un grupo de enzimas que causan fibrinolisis (disolución de los coágulos). Se ha observado un aumento en los niveles de los activadores del plasminógeno en el endometrio de mujeres con sangrado menstrual grave, comparado con aquellas con pérdidas menstruales normales. Por lo tanto, se ha fomentado el uso de los inhibidores de los activadores del plasminógeno (agentes antifibrinolíticos) como un tratamiento para el sangrado menstrual grave.

Se ha evitado prescribir ácido tranexámico debido a posibles efectos secundarios del medicamento, como el aumento del riesgo de enfermedad trombogénica (trombosis venosas profundas). Sin embargo, estudios a largo plazo en Suecia, muestran que la tasa de incidencia de trombosis en las mujeres tratadas con ácido tranexámico es comparable con la frecuencia de trombosis espontánea en las mujeres.

Objetivos

Determinar la efectividad de los antifibrinolíticos para lograr la reducción del sangrado menstrual grave.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (6 de marzo de 2004), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library Número 1, 2004), MEDLINE (desde 1966 hasta abril de 2004), EMBASE (desde 1985 hasta abril de 2004), y en las listas de referencias de los artículos. También se estableció contacto con los fabricantes e investigadores en el tema.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios realizados en mujeres en edad reproductiva, tratadas con agentes antifibrinolíticos versus placebo, ningún tratamiento o cualquier otro tratamiento médico (no quirúrgico) para el sangrado menstrual regular abundante, en el marco de clínicas de atención primaria, de atención familiar o especializadas. Se excluyeron las mujeres con sangrado postmenopáusico, sangrado intermenstrual, causas iatrogénicas o patológicas de sangrado menstrual grave.

Recopilación y análisis de datos

Tres revisores evaluaron 15 ensayos elegibles y ocho de ellos no cumplieron los criterios de inclusión. De los siete ensayos restantes, cuatro se pudieron incluir en el metanálisis. Los tres ensayos restantes tenían diseños cruzados (cross-over) y a pesar de haberse establecido contacto con los autores y las compañías apropiadas, no se pudieron extraer los resultados en un formato adecuado para ser incluidos en el metanálisis. Sin embargo los resultados se incluyeron dentro del texto de la revisión para discusión.

Resultados principales

El tratamiento con antifibrinolíticos comparado con el placebo mostró una reducción significativa en la pérdida sanguínea media (diferencia de medias ponderada [DMP] -94,0; intervalo de confianza [IC] del 95%: -151,4 a -36,5) y un cambio significativo en la reducción media de la pérdida de sangre [DMP -110,2; IC del 95%: -146,5 a -73,8]). Esta mejoría objetiva no se reflejó en una mejoría percibida por la paciente en cuanto al sangrado menstrual (riesgo relativo [RR] 2,5; IC del 95%: 0,9 a 7,3]) en un estudio que registró este resultado. (Edlund 1995).

Los agentes antifibrinolíticos solamente se compararon con otros tres tratamientos farmacológicos (no quirúrgicos): ácido mefenámico, noretisterona administrada en la fase luteínica y etamsilato. En todos los casos, había una reducción significativa en la pérdida sanguínea media (DMP -73,0; IC del 95%: -123,4 a -22,6; DMP -111,0; IC del 95%: -178,5 a -43,5; y DMP -100; IC del 95%: -143,9 a -56,1 respectivamente) y una fuerte pero no significativa tendencia a favor del ácido tranexámico en la percepción de las participantes de un mejoramiento en la pérdida sanguínea menstrual. No había diferencias significativas en la frecuencia con la que se informaron los efectos secundarios del ácido tranexámico cuando se comparó con el tratamiento con progestágenos orales de la fase luteínica (RR 0,4; IC del 95%: 0,1 a 1,2), o en cuanto a los abandonos del tratamiento causados por los eventos adversos cuando se compararon con los AINE y el etamsilato, en los casos en los cuales estos tratamientos habían sido empleados para el sangrado menstrual abundante. Los cambios en las medidas de calidad de vida, desbordamiento y filtración y vida sexual, mejoraron significativamente en el grupo de ácido tranexámico cuando se comparó con el grupo de progestágenos orales. Estos hallazgos se basaron en muchos casos solamente en un ensayo.

Conclusiones de los autores

El tratamiento antifibrinolítico provoca una mayor reducción en las mediciones objetivas del sangrado menstrual abundante en comparación con el placebo u otros tratamientos médicos (AINE, progestágenos orales de la fase luteínica y etamsilato). Este tratamiento no se asoció con un aumento en los efectos secundarios comparado con placebo, AINE, tratamiento con progestágenos orales en la fase luteínica y etamsilato. Las hemorragias, las manchas y la vida sexual mejoraron significativamente después del tratamiento con ácido tranexámico cuando se comparó con tratamiento con progestágenos orales en la fase luteínica, pero no se evaluaron otras medidas de calidad de vida. Ningún estudio presentó como medida de resultado el coste de los recursos utilizados. No existen datos disponibles dentro de los ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria que registren la frecuencia de eventos tromboembólicos.

Esta revisión debería citarse como:
Lethaby A, Farquhar C, Cooke I Antifibrinolíticos para el sangrado menstrual abundante (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los agentes antifibrinolíticos ayudan a reducir la pérdida menstrual abundante en las mujeres

La pérdida menstrual abundante (más de 80 ml de pérdida de sangre por ciclo menstrual) es un problema común para las mujeres y puede tener un efecto negativo sobre su calidad de vida. En comparación con las mujeres con pérdida sanguínea menstrual normal, estas mujeres tienen más enzimas en el recubrimiento del útero, las cuales disuelven los coágulos sanguíneos. Las opciones para evitar la intervención quirúrgica incluyen el tratamiento antifibrinolítico (administración de fármacos para bloquear estas enzimas). La revisión de los ensayos encontró que el ácido tranexámico, el agente antifibrinolítico más comúnmente utilizado, ayuda a reducir el sangrado menstrual abundante. También se reducen los problemas de desbordamiento, filtración y de la vida sexual. No se encontraron efectos adversos. Se necesita investigación adicional.


ANTECEDENTES

El sangrado menstrual grave (SMG) es una causa importante de los problemas de salud de la mujer. Una de cada 20 mujeres de 30 a 49 años de edad en el Reino Unido consulta a su médico generalista cada año por un sangrado menstrual abundante (SMA) (Peto 1993) y representan el 12% de todas las derivaciones a ginecología (Bradlow 1992). Es probable que en otros países occidentales, la prevalencia y la tasa de referencia sean comparables; en Nueva Zelanda, por ejemplo, se estima que el 2,3% de las consultas a un médico generalista por parte de mujeres menores de 50 años, se debe a un sangrado menstrual abundante (NHC NZ 1998).

La menorragia se encuentra clínicamente definida como una pérdida sanguínea mayor a 80 ml por ciclo menstrual (Cole 1971; Hallberg 1966) sin embargo, la percepción de las mujeres sobre su pérdida menstrual es la clave determinante para su derivación y, de hecho, su tratamiento posterior. El 80% de las mujeres tratadas por menorragia no presenta una patología anatómica, y a una tercera parte de las mujeres sometidas a una histerectomía a causa de un sangrado menstrual abundante se le extrae un útero normal (Clarke 1995; Gath 1982). Por lo tanto, el tratamiento farmacológico, que evitaría una cirugía posiblemente innecesaria, es una alternativa atractiva. Hay una amplia variedad de medicamentos disponibles para reducir el sangrado menstrual grave, pero existe una variación considerable en la práctica e incertidumbre acerca del tratamiento más apropiado (Coulter 1995; Farquhar 1996).

Los activadores del plasminógeno son un grupo de enzimas que causan fibrinolisis (disolución de los coágulos). Se ha observado un aumento en los niveles de los activadores del plasminógeno en el endometrio de las mujeres con sangrado menstrual abundante, en comparación con aquellas con pérdidas menstruales normales. (Gleeson 1994). Por lo tanto, se ha fomentado el uso de los inhibidores de los activadores del plasminógeno (agentes antifibrinolíticos) como un tratamiento para el sangrado menstrual grave. Clínicamente se han utilizado dos agentes en esta situación; el ácido E-aminocaproico (Etamsilato) y el ácido trans-4-metil aminociclohexanocarboxílico (ácido tranexámico y sus precursores), aunque solamente el ácido tranexámico es un verdadero inhibidor del activador del plasminógeno. El etamsilato ha sido considerado en el mismo grupo farmacológico, pero ahora se conoce que no funciona como un inhibidor del activador del plasminógeno, sino que reduce el sangrado capilar al corregir la función plaquetaria anormal. No se considera, por lo tanto, como un agente antifibrinolítico, pero sí como un tratamiento comparativo dentro de esta revisión.

A pesar de que se atribuye al ácido tranexámico una reducción del 50% en la pérdida sanguínea menstrual (Higham 1991), éste ha sido uno de los tratamientos menos prescritos en el Reino Unido y representa menos del 5% de los tratamientos anteriormente administrados por los médicos generalistas para las participantes con sangrado menstrual abundante (EHCB 1995). Se ha evitado prescribir antifibrinolíticos debido a los posibles efectos secundarios de los medicamentos. Como estos medicamentos retrasan la disolución de los coágulos, existe preocupación acerca de que los agentes antifibrinolíticos puedan estar asociados con un aumento del riesgo de enfermedad trombogénica (trombosis venosas profundas). Sin embargo, estudios a largo plazo realizados en Suecia han mostrado que la tasa de incidencia de trombosis en las mujeres tratadas con ácido tranexámico es comparable con la frecuencia de trombosis espontáneas en las mujeres (Rybo 1991). Datos recientes indican que estos patrones de prescripción pueden estar cambiando. Un ensayo controlado aleatorio, realizado en la práctica general en Anglia del este en el Reino Unido, indicó tasas de uso, entre las pacientes con menorragia, del 57% entre esa práctica, de acuerdo con un conjunto de medidas educativas basado en pruebas, y del 35% entre las prácticas de control (Fender 1999).

Esta revisión ha obtenido y analizado los datos disponibles a partir de ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria de agentes antifibrinolíticos.


OBJETIVOS

Determinar la efectividad de los antifibrinolíticos para lograr una reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales.

Se probaron las siguientes hipótesis:

(1) Los antifibrinolíticos son más efectivos que el placebo para la reducción de la pérdida sanguínea menstrual.

(2) Los antifibrinolíticos son más efectivos que otros tratamientos farmacológicos (no quirúrgicos) para la reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales.

(3) Los antifibrinolíticos no aumentan los riesgos de eventos trombogénicos u otros efectos secundarios.

(4) El tratamiento con antifibrinolíticos es un método efectivo en función de sus costos para el tratamiento del sangrado menstrual abundante.

(5) El empleo del tratamiento antifibrinolítico resulta en una mejoría en la calidad de vida para las mujeres con sangrado menstrual abundante.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todas las comparaciones controladas con asignación aleatoria de tratamiento antifibrinolítico versus placebo, ningún tratamiento o cualquier otro tratamiento farmacológico (no quirúrgico), cuando se usaron para reducir el sangrado menstrual grave.

Tipos de participantes

Criterios de inclusión

  • Mujeres en edad reproductiva.
  • Periodos regulares graves medidos objetivamente o subjetivamente.
  • Al menos dos meses de seguimiento del tratamiento.
  • Reclutadas a partir de clínicas de atención primaria, de atención familiar o de consultas clínicas especializadas.

Criterios de exclusión

  • Sangrado postmenopáusico (más de un año desde el último período menstrual).
  • Menstruaciones irregulares y sangrado intermenstrual.
  • Causas patológicas de sangrado menstrual grave.
  • Causas iatrogénicas de sangrado menstrual grave (por ejemplo, dispositivos intrauterinos en espiral).

Tipos de intervención

Agentes antifibrinolíticos (p.ej., ácido tranexámico y sus precursores) versus placebo, ningún tratamiento o cualquier otro tratamiento médico (no quirúrgico).

Tipos de medidas de resultado

Para los agentes antifibrinolíticos versus un placebo o ningún tratamiento y los agentes antifibrinolíticos versus otro tratamiento farmacológico, se registraron cada uno de los siguientes resultados en los casos en los cuales era posible. De éstos, la medida de resultado primaria de interés fue la reducción objetiva en las pérdidas sanguíneas cíclicas.

(1) Pérdidas sanguíneas menstruales:
(a) Evaluación objetiva de la pérdida de sangre
(I) Pérdida sanguínea media durante el tratamiento (ml)
(ii) Reducción media de las pérdidas sanguíneas desde el inicio hasta el tratamiento (ml)

(b) Evaluación subjetiva de la pérdida de sangre
(i) Percepción de las participantes de las pérdidas sanguíneas (mejor, igual o peor)

(c) Mediciones indirectas de las pérdidas sanguíneas
(i) Duración de la pérdida (días)
(ii) Número de apósitos sanitarios
(ii) Gráficos pictóricos de sangrado

(2) Calidad de vida: La percepción de las pacientes acerca del cambio en la calidad de vida, si éste ha sido registrado en un formato reproducible y validado (por ejemplo, SF 12 o SF 36) o subjetivamente a través de la respuesta de las pacientes a los cuestionarios.

(3) Efectos secundarios:
(a) Eventos tromboembólicos
(b) Efectos gastrointestinales

(4) Costo de recursos

(5) Mortalidad


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Se buscaron todas las publicaciones que describen (o que puedan describir) los ensayos controlados aleatorios sobre el tratamiento antifibrinolítico para el tratamiento del sangrado menstrual abundante. La búsqueda original se realizó en 1998. Las búsquedas actualizadas se completaron en agosto de 2000, mayo de 2002 y abril de 2004; sin embargo, no se identificaron nuevos ensayos elegibles.

(1) Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (6 de abril de 2004). Ver Grupo de Revisión para más detalles acerca de la elaboración del Registro Especializado.

(2) Se realizaron búsquedas en todos los ámbitos del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en The Cochrane Library, número 4, 2004.

(3) Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas por medio del empleo del programa informático Ovid;
MEDLINE - 1966 hasta abril 2004
EMBASE - 1980 hasta abril 2004

Se hicieron búsquedas en estas bases de datos mediante los siguientes términos de búsqueda y palabras clave:
menorrhagia, dysfunctional uterine bleeding, heavy menstrual bleeding, antifibrinolytic, tranexamic acid, trans-4-aminomethylcyclohexanocarboxylic acid, KABI.

(4) Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de las publicaciones pertinentes, los artículos de revisión y los estudios incluidos. Esto no reveló nuevos ensayos.

(5) Se estableció contacto con las compañías farmacéuticas para obtener datos inéditos y originales. Pharmacia produce el ácido trans-4-metilaminociclohexanocarboxílico y suministró copias de 14 estudios que emplearon el ácido tranexámico. Esto produjo siete ensayos controlados aleatorios que también se recuperaron por medio de las búsquedas electrónicas.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios
La revisión fue realizada por tres revisores (AL, CF e IC), dos de los cuales son expertos en el contenido y uno de ellos es de manera específica un experto estadístico (AL). Otro revisor con experiencia metodológica se involucró inicialmente en la etapa de cribaje (screening) (SS). La estrategia de búsqueda descrita con anterioridad produjo 320 resúmenes potencialmente relevantes para la revisión a partir de MEDLINE (1966-1997). SS e IC los cribaron (screening) para excluir aquellos estudios que eran claramente inelegibles. IC cribó (screening) 271 resúmenes de EMBASE (1980-1997). Había tres resúmenes adecuados en la búsqueda en EMBASE, los cuales habían sido recuperados previamente en la búsqueda en MEDLINE. Las búsquedas actualizadas en agosto de 2000 y mayo de 2002 no identificaron nuevos ensayos controlados aleatorios con resultados pertinentes.

Después de esto, AL e IC revisaron de forma independiente los textos completos de los 15 estudios para evaluar si cumplían los criterios de inclusión, y resolvieron los desacuerdos mediante discusión. Ni AL ni IC fueron cegados a los detalles de los autores o instituciones de estos estudios. Se solicitó información adicional de los autores de los ocho estudios donde no hubo información suficiente para tomar una decisión acerca de su elegibilidad.

Evaluación de la calidad
La calidad de los estudios que se consideraron elegibles para la revisión se evaluó de manera independiente (Al, SS e IC) y las discrepancias se resolvieron mediante discusión. La calidad del ocultamiento de la asignación se calificó como adecuada (A), incierta (B) o inadecuada (C), según las descripciones detalladas de estas categorías provistas por el Grupo de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad. Se intentó utilizar esta calificación en la investigación de cualquier heterogeneidad (variaciones) y en el análisis de sensibilidad; sin embargo, nunca se encontraron más de dos ensayos dentro de cada metanálisis, de manera que no se realizaron tales análisis. Se evaluaron otros aspectos de la calidad del estudio que incluían el grado de cegamiento, si eran comparables al inicio, los cálculos del poder estadístico, el grado de pérdidas sanguíneas durante el seguimiento y si se había realizado un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis), por medio del uso de la lista de verificación estándar desarrollada por el Grupo de revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad. Esta información se presenta en la tabla que describe los estudios incluidos.

Obtención de datos
Las secciones de resultados y la información extra no publicada que se obtuvo para los estudios incluidos fueron evaluadas por AL, SS, CF e IC para la extracción de los datos, utilizando proformularios diseñados por el Grupo de Revisión. Los desacuerdos fueron resueltos por discusión. Para cada ensayo incluido, se obtuvo información acerca del lugar del estudio, los métodos del mismo, las descripciones de los participantes y las intervenciones y los datos relacionados con los resultados especificados en la sección "Criterios de selección" arriba mencionada.

Análisis
El análisis estadístico se realizó de acuerdo con las normas estadísticas para los revisores en el Grupo de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Menstrual Disorders and Subfertility Review Group). Se utilizó la medida de efecto riesgo relativo (RR) para cada resultado dicotómico y las estadísticas de resumen se calcularon usando tanto el modelo de efectos fijos como de efectos aleatorios. Aquellos resultados que mostraron significación estadística se mantuvieron sin cambio en cualquiera de los métodos y por ello los resultados se presentan utilizando el modelo de efectos fijos. Los análisis de sensibilidad no fueron útiles debido al pequeño número de ensayos clínicos incluidos en esta revisión.

Se encontraron dificultades con la información de las medidas de resultado continuas. El metanálisis con el programa informático RevMan ofrece como opción una diferencia de medias ponderada (DPM) para combinar los resultados y requiere que los datos se presenten como valores absolutos con sus desviaciones estándar. Para muchas medidas de resultado, particularmente la pérdida sanguínea media y el número de apósitos sanitarios utilizados, los datos estaban sesgados. Debido al pequeño número de ensayos y a la falta de disponibilidad de datos de pacientes individuales, los datos se introdujeron sin corregir en el programa RevMan. Como estuvieron disponibles muchos datos, las actualizaciones futuras deberían poderse ajustar de acuerdo con esto en los análisis de sensibilidad.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ensayos excluidos
Con esta estrategia de búsqueda se obtuvieron 15 ensayos clínicos. Se excluyeron cuatro ensayos debido a que las participantes tenían dispositivos intrauterinos in situ (Kasonde 1975; Westrom 1970; Ylikorkala 1983 y Drosdal 1993). Un ensayo (Petersen 1983) no cumplió con los criterios de inclusión, ya que el tratamiento era sólo para un ciclo menstrual y no para, al menos, dos como se estipulaba en la sección de "Criterios de inclusión". También se excluyó a NiIsson 1965, Chamberlain 1991 y Harrison 1976 debido a que el brazo de tratamiento incluía etamsilato, que no es un inhibidor del activador del plasminógeno.

Tres ensayos cruzados (cross-over) (Vermylen 1968; Andersch 1988; Nilsson 1967) no aportaron datos al final del primer periodo de tratamiento, por lo que los resultados no pudieron ser combinados para su inclusión dentro del metanálisis. Dos de estos ensayos, que incluyen 15 y 16 participantes respectivamente, tenían publicaciones duplicadas (Andersch 1988; Vermylen 1968). Los detalles de los estudios se explican en la tabla de ensayos incluidos. Aunque los datos de estos ensayos no se pudieron incluir dentro del metanálisis, se discuten dentro del texto de las secciones de "Resultados" y "Discusión".

Ensayos incluidos
Dos ensayos de tratamiento antifibrinolítico versus placebo (Callender 1970; Edlund 1995) y dos ensayos de tratamiento antifibrinolítico versus otros tratamientos médicos (Preston 1995; Bonnar 1996) cumplieron con los criterios de inclusión para este metanálisis. Los datos inéditos se obtuvieron para tres de estos ensayos, con el objetivo de aclarar la asignación de los participantes (Preston 1995) y proporcionar datos numéricos adicionales para los resultados presentados gráficamente en los artículos publicados (Bonnar 1996; Edlund 1995).

Preston 1995, Bonnar 1996 y Callender 1970 utilizaron el mismo fármaco y dosificación (un gramo de ácido tranexámico, cuatro veces por día, desde el día uno al día cinco del ciclo menstrual). En Edlund 1995, el brazo activo del ensayo era un profármaco para el ácido tranexámico (Kabi 2161). La biodisponibilidad (el grado en el cual el fármaco está disponible para el tejido objetivo luego de la administración) de Kabi 2161, luego de la administración oral, se informó como, aproximadamente, del 90% (Svahn 1988). El ensayo comparó dos regímenes de dosis (1200 mg dos veces al día y 600 mg cuatro veces al día, ambos en los días uno al cinco del ciclo menstrual) con un placebo. Para los objetivos de esta revisión, sólo se introdujeron los datos del régimen de 1200 mg dos veces al día, ya que los resultados son muy similares con el otro régimen.

Como se describe anteriormente, los resultados de los tres ensayos cruzados (cross-over) (Vermylen 1968; Andersch 1988; Nilsson 1967) que cumplieron con los criterios de inclusión para esta revisión, pero de los cuales no se pueden extraer datos en un formato apropiado para el metanálisis, se presentan en la sección de "Otros datos" de la revisión y se encuentran incluidos en la sección "Discusión". Se contactó con los autores de estos ensayos clínicos, pero no fue posible obtener aclaraciones adicionales. Debido a que los cuatro ensayos incluidos en el metanálisis contenían sólo una pequeña cantidad de participantes, se necesita ser lo más inclusivo posible en los datos discutidos en los tres ensayos cruzados (cross-over) restantes.

No había ensayos sobre tratamientos antifibrinolíticos versus ningún tratamiento como grupo de control.

De los cuatro ensayos incluidos en el metanálisis (Callender 1970; Edlund 1995; Preston 1995; Bonnar 1996) todos cumplieron con los criterios para los participantes, especificados en la sección "Criterios de selección". Los cuatro ensayos utilizaron la definición de sangrado menstrual abundante como mayor de 80 ml/ciclo y en Callender 1970, Edlund 1995 y Bonnar 1996, las participantes se asignaron al azar sólo después de que la pérdida sanguínea menstrual media había sido confirmada como mayor de 80 ml/ciclo. En Preston 1995, se asignó a las participantes cuando informaron un sangrado menstrual abundante subjetivo, pero solamente aquellas con pérdidas sanguíneas superiores a 80 ml/ciclo realmente recibieron un placebo o un tratamiento activo. Esta metodología significó que había 57 de 103 (55%) participantes asignadas al azar no incluidas en los resultados finales en este estudio.

Callender 1970 es un estudio cruzado (cross-over) y sólo han sido utilizados los resultados del primer brazo del cruzamiento. No es válido incluir los resultados del final del ensayo debido al sesgo potencial por los efectos sumatorios.

Las pérdidas sanguíneas se midieron objetivamente, a través del método de hematina alcalina en Bonnar 1996, Preston 1995 y Edlund 1995. En Callender 1970, se administró a las participantes citrato ferroso Fe59 (2-4uCi) por vía intravenosa y se calcularon las pérdidas sanguíneas menstruales a partir de la reducción en el recuento corporal total en dos intervalos semanales. Los cambios en varias medidas de calidad de vida se evaluaron en un estudio (Preston 1995), por medio de un cuestionario para los pacientes.

En total, siete ensayos cumplieron con los criterios de inclusión y el metanálisis representa los resultados de 193 participantes (los cuatro ensayos (Callender 1970; Edlund 1995; Preston 1995; Bonnar 1996). Si los estudios Vermylen 1968, Andersch 1988 y Nilsson 1967 hubiesen cumplido con los criterios de inclusión, éstos habrían suministrado información para un adicional de 67 participantes.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ensayos incluidos en el metanálisis
La asignación al grupo de tratamiento o control fue aleatoria en los cuatro ensayos incluidos. La asignación al azar había sido generada por computadora en Bonnar 1996, Edlund 1995 (2:2:1) y Preston 1995. Callender 1970 describe la asignación al azar como de "secuencia aleatoria".

El cegamiento resultó incierto en Bonnar 1996, pero tanto los participantes como los cuidadores se describieron como cegados (sin conocimiento sobre la asignación a los grupos) a las intervenciones en Preston 1995, Edlund 1995 y Callender 1970.

Los abandonos luego de la asignación al azar incluyeron cinco de 81 (6%) en Bonnar 1996 y cuatro de 20 (25%, pero todos los abandonos ocurrieron en el brazo de placebo del ensayo) en Callender 1970. En Preston 1995, 57 de 103 (55%) participantes asignadas al azar no se encontraban incluidas en el análisis final. Se excluyeron todas estas participantes luego de la asignación al azar, pero antes del tratamiento, debido a que más de la mitad de quienes estaban incluidas no presentaban posteriormente pérdida sanguínea mayor a 80 ml por ciclo. Solamente un ensayo presenta un verdadero análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) (las participantes se analizaron de acuerdo con la intervención que originalmente recibían) (Edlund 1995) pero para la mayoría de los resultados, los datos en el artículo publicado se informaron en un análisis por protocolo que excluía los abandonos, 23 de 91 (25%).

Callender 1970 era un estudio cruzado (cross-over) y sólo han sido utilizados los resultados del primer brazo del cruzamiento.

Se incluyeron cálculos de poder estadístico en la sección "Métodos" de Preston 1995, Edlund 1995 y Bonnar 1996.

Las puntuaciones de calidad proporcionadas a los ensayos según el ocultamiento de la asignación eran "A" para Edlund 1995 y Preston 1995 y "B" para Callender 1970 y Bonnar 1996. Sin embargo, debido al pequeño número de ensayos, se consideró inútil el análisis de sensibilidad basado en la calidad del ensayo.

Ensayos cruzados (cross-over) incluidos en el texto
La asignación al tratamiento y a los grupos de control se describió como al azar o distribuidos en forma aleatoria en Nilsson 1967, Vermylen 1968 y Andersch 1988, pero no se describió con mayores detalles el método de asignación al azar. En Vermylen 1968 y Nilsson 1967, las participantes y quienes evaluaban las pérdidas sanguíneas se encontraban cegados a los diferentes brazos del estudio, pero en Andersch 1988, los grupos de tratamiento recibieron diferentes regímenes de placebo, ácido tranexámico y flurbiprofeno, de manera que resulta improbable que las participantes y los cuidadores hayan permanecido cegados a los diferentes brazos de tratamiento. Los datos al final del primer periodo de tratamiento no estuvieron disponibles, por lo que los resultados reportados al final del estudio se usan solamente para la discusión.


RESULTADOS

Tratamiento antifibrinolítico versus placebo
Los dos ensayos (Callender 1970; Edlund 1995) que comparaban el tratamiento antifibrinolítico (dosis de 1 g de ácido tranexámico cada seis horas y 1,2 g de Kabi 2161 cada 12 horas) con un placebo mostraron una reducción significativa en la pérdida sanguínea media (DMP -94,0; IC del 95%: -151,4 a -36,5) y un cambio significativo en la reducción media de la pérdida sanguínea (DMP -110,2; IC del 95%: -146,5 a -73,8). Esta mejoría objetiva no se reflejó en la mejoría percibida por la paciente, en cuanto a las pérdidas sanguíneas menstruales mensuales (RR 2,5; IC del 95%: 0,9 a 7,3) en el único estudio que registró esta medida de resultado (Edlund 1995), a pesar de que el odds-ratio de Peto se encontraba justamente fuera del nivel de significación 0,05. Las medidas indirectas de las pérdidas sanguíneas mostraron una reducción significativa en el número medio de apósitos sanitarios utilizados cada mes (DMP -10,3; IC del 95%: -18,0 a -2,5), pero no en la duración real de las pérdidas sanguíneas del ciclo (DMP -0,2; IC del 95%: -1,4 a 0,9). Estas dos medidas no son estimadores fiables de las pérdidas sanguíneas menstruales; no existe correlación alguna entre la duración de la menstruación y la cantidad total de pérdida de sangre (Chimbira 1980; Haynes 1977) y el uso de apósitos sanitarios a menudo se basa más en el hábito, la conveniencia y la higiene personal de cada individuo que en la cantidad de sangrado menstrual (Chimbira 1980). Ningún ensayo estimó las pérdidas sanguíneas a partir de gráficos pictóricos de sangrado.

Un ensayo obtuvo información acerca de los efectos secundarios experimentados por los grupos de tratamiento y de placebo (Edlund 1995). No había diferencias significativas en la frecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales informados, cefaleas, sequedad vaginal y dismenorrea cuando se compara a Kabi 2161 (el profármaco del ácido tranexámico) con un placebo. Una mujer en el grupo Kabi 2161 desarrolló cáncer uterino.

Ningún ensayo suministró datos acerca de la mejoría en la calidad de vida de las participantes o sobre cualquier riesgo de eventos trombogénicos (coágulos que bloqueen los vasos sanguíneos) cuando se compara el tratamiento antifibrinolítico con un placebo para el sangrado menstrual abundante.

Ensayos cruzados (crossover) no incluidos en el metanálisis:
Nilsson 1967 y Andersch 1988 registraron una reducción en la pérdida sanguínea media desde el inicio del 43% y 53%, respectivamente. Ninguno de estos ensayos describió resultados de cambio medio en la reducción de las pérdidas sanguíneas. La duración de la pérdida no sé describió como significativamente diferente en Vermylen 1968 y Andersch 1988, y ninguno de estos ensayos registró otras evaluaciones subjetivas de la pérdida sanguínea como mejorías percibidas por los participantes o número de apósitos sanitarios empleados. Todos registraron los efectos secundarios. Nilsson 1967 informó síntomas gastrointestinales para el placebo, los 12 mg y los 24 mg de ácido tranexámico como del 14%, 17% y 28%, respectivamente. Vermylen 1968 registró la ocurrencia de síntomas gastrointestinales informados por las participantes, pero sin un denominador que permitiese la comparación de estos resultados. Andersch 1988 no suministró detalles numéricos acerca de los síntomas gastrointestinales. Sin embargo, cada uno de estos estudios señaló que ninguna paciente detuvo el tratamiento debido a efectos secundarios. Los eventos tromboembólicos no se registraron.

Tratamiento antifibrinolítico versus progestágenos orales de la fase luteínica
Un ensayo comparó un agente antifibrinolítico con un tratamiento con progestágenos orales de la fase luteínica (Preston 1995). A pesar de que se asignaron al azar 103 participantes, se excluyeron 57 luego de la asignación, y de esta manera, los resultados se relacionan con las 46 participantes restantes. Hubo una significativa reducción en las pérdidas sanguíneas menstruales (DMP para las pérdidas sanguíneas medias -111,0; IC del 95%:-178,5 a -43,5), pero la percepción de una mejoría por parte de las participantes se encontró justo fuera del nivel de significación 0,05 (RR 1,9; IC del 95%: 0,9 a 4,1). No hubo diferencias significativas en la prevalencia de efectos secundarios (gastrointestinales, cefalea, dismenorrea, ganancia de peso) entre los grupos. Los cambios en las medidas de calidad de vida, desbordamiento, filtración y vida sexual mejoraron significativamente en el grupo de ácido tranexámico cuando se compararon con el grupo de progestágenos orales (RR 0,3; IC del 95%: 0,11 a 0,81 y RR 0,64; IC del 95%: 0,42 a 0,96; respectivamente).

Tratamiento antifibrinolítico versus AINE
Dos ensayos compararon los agentes antifibrinolíticos con AINE: Bonnar 1996 y Andersch 1988. Solamente se incluyó el primero en el metanálisis.

En las 49 participantes asignadas al azar al ácido tranexámico o al ácido mefenámico en Bonnar 1996, se encontró una reducción significativa en la pérdida sanguínea media (DMP -73,0; IC del 95%: 23,4 a -22,6), pero esto no se reflejó en una mejoría significativa en las medidas subjetivas para la pérdida menstrual, como la mejoría percibida por las participantes (RR 1,2; IC del 95%: 0,8 a 1,9), o en las medidas indirectas, como la duración de la pérdida sanguínea (DMP -0,4; IC del 95%: -1,3 a 0,5) o el número de apósitos sanitarios empleados (DMP -3,0; IC del 95%: -7,3 a 1,3). Los datos sobre los efectos secundarios no estaban disponibles para el análisis, pero los retiros debido a eventos adversos no difirieron significativamente entre los grupos.

Ensayos cruzados (crossover) no incluidos en el metanálisis:
Andersch 1988 comparó el flurbiprofeno con el ácido tranexámico. Mientras que el flurbiprofeno dio lugar a una reducción del 24% en las pérdidas sanguíneas medias desde el inicio, esta reducción resultó significativamente menor que la reducción del 53% obtenida con el ácido tranexámico. No se registraron otras diferencias entre los medicamentos con respecto a la duración de las pérdidas, o la ocurrencia de efectos secundarios.

Tratamiento antifibrinolítico versus etamsilato
Un ensayo comparó el ácido tranexámico con el etamsilato (Bonnar 1996). Se encontró una diferencia significativa en la pérdida sanguínea menstrual luego de tres meses de tratamiento entre las participantes tratadas con ácido tranexámico y aquellas tratadas con etamsilato (DMP -100; IC del 95%: -143,9 a -56,1), pero no se observaron diferencias significativas en las evaluaciones subjetivas realizadas por las participantes con respecto a la mejoría percibida, a pesar de que había una fuerte tendencia a favor del ácido tranexámico. No se informaron diferencias para la duración de la menstruación, pero se utilizaron significativamente menos apósitos sanitarios por parte de las participantes tratadas con ácido tranexámico (DMP -5; IC del 95%: -9,1 a -0,9). Los retiros del tratamiento debido a eventos adversos no difirieron entre los grupos.


DISCUSIÓN

Los antifibrinolíticos han estado disponibles como un tratamiento para la menorragia durante 30 años. A pesar de que estos fármacos han estado disponibles durante todo este período considerable, resulta lamentable que tan pocos ensayos controlados aleatorios hayan evaluado la efectividad, los efectos secundarios y la seguridad. Ha sido un importante fármaco de elección para el tratamiento del sangrado menstrual abundante en los países escandinavos (Higham 1991) pero, quizás debido a la escasa información basada en los ensayos aleatorios, solo recientemente se ha destacado su importancia en el Reino Unido (EHCB 1995) en donde el ácido tranexámico representaba sólo el 5% de todas las prescripciones para el sangrado menstrual abundante (IMS 1994).

Pérdidas sanguíneas menstruales: Medición objetiva
De acuerdo con las pruebas disponibles, los antifibrinolíticos parecen resultar más efectivos que el placebo, los AINE, los progestágenos orales de la fase luteínica y el etamsilato para reducir las pérdidas sanguíneas menstruales, pero existen algunas limitaciones para estas pruebas. Los resultados se basan en una cantidad muy pequeña de participantes para todas las comparaciones y los datos para algunas comparaciones están fuertemente sesgados. El Effective Health Care Bulletin sobre el tratamiento efectivo para el sangrado menstrual abundante (EHCB 1995), que evalúa la mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión, estimó una reducción del 30% al 55% en las pérdidas sanguíneas cíclicas con los agentes antifibrinolíticos desde el inicio del estudio. No obstante, los reducidos números de los ensayos deberían alertar acerca de posibles sesgos de publicación hacia aquellos ensayos que muestren solamente resultados positivos.

Todos los estudios incluidos aquí han especificado que debe haber una pérdida sanguínea mayor a 80 ml/ciclo para permitir la participación en estos estudios. El problema clínico que importa al médico y a la paciente es establecer si esta disminución en las pérdidas sanguíneas menstruales, cuando se administra un tratamiento con antifibrinolíticos, sólo se observa en aquellas mujeres con más de 80 ml/ciclo de pérdida sanguínea o si la misma disminución ocurrirá en aproximadamente el 50% de las mujeres que, mientras manifiestan un sangrado menstrual abundante, presentarían pérdidas menstruales cíclicas menores a 80 ml/ciclo. Más aun, si la respuesta al tratamiento se define como una reducción de las pérdidas sanguíneas menstruales a menos de 80 ml/ciclo, solamente el 56% (14/25) de las mujeres experimentaron una reducción en sus ciclos menstruales por debajo de los 80 ml/ciclo en el único estudio que suministró esta información (Preston 1995).

Pérdidas sanguíneas menstruales: Mediciones subjetivas e indirectas
Actualmente, se conoce que las mediciones indirectas de las pérdidas sanguíneas menstruales a partir del número de apósitos sanitarios utilizados se correlacionan deficientemente con las pérdidas menstruales reales (Fraser 1984; Chimbira 1980) y, por consiguiente, los médicos presentan poco interés en este resultado. Sin embargo, a pesar de que existe una fuerte tendencia a favor del ácido tranexámico y de que se puede informar una diferencia significativa, con ensayos adicionales, resulta lamentable que a pesar de la reducción en las pérdidas sanguíneas menstruales no haya pruebas de una mejoría significativa en la percepción propia de las participantes acerca de las pérdidas cíclicas cuando se compara el tratamiento con agentes antifibrinolíticos con un placebo. Ningún ensayo evaluó el flujo sanguíneo menstrual a partir de gráficos pictóricos de sangrado.

Mediciones de calidad de vida
A pesar de que tres ensayos (Edlund 1995; Preston 1995; Bonnar 1996) han registrado cambios en las pérdidas sanguíneas percibidas por las participantes, ningún ensayo ha cuantificado el cambio (si hubiera alguno) que estos han realizado en la calidad de vida de las participantes, por medio del uso de un método cuantificable y reproducible. Sin embargo, un ensayo (Preston 1995) ha evaluado el cambio en la calidad de vida en varias categorías, por medio del uso de cuestionarios para las participantes y se registraron las diferencias significativas para la mejoría en los problemas de desbordamiento, filtración y vida sexual a favor del ácido tranexámico, en comparación con los progestágenos orales.

Efectos adversos
Resulta probable que las mujeres que utilizan antifibrinolíticos para el sangrado menstrual abundante empleen este tratamiento a largo plazo y por ello, cualquier evento adverso que afecte el cumplimiento con el tratamiento o la seguridad es particularmente importante. No hubo un aumento significativo en los eventos adversos reportados con el tratamiento antifibrinolítico, en comparación con placebo u otros tratamientos. Nuevamente, los resultados de los ensayos cruzados (cross-over) lo favorecen, Vermylen 1968 y Nilsson 1967. La fundamentación para el uso de Kabi 2161 en lugar del ácido tranexámico, en Edlund 1995, es su mayor biodisponibilidad (90% comparado con 35%), la cual puede significar un mejor cumplimiento debido a los reducidos regímenes de dosificación. No obstante, aún no se encuentra disponible información alguna que apoye esto.

Los antifibrinolíticos cambian el mecanismo de la disolución de la fibrina (coágulo sanguíneo) y, por lo tanto, pueden tener un efecto adverso sobre el número de eventos tromboembólicos. Ningún ensayo ha registrado eventos tromboembólicos como medida de resultado. Claramente, ésta es una medida de resultado a largo plazo y poco frecuente y, por consiguiente, no resulta sorprendente que no haya sido incluida dentro de los ECA examinados en esta revisión. Estaba fuera del alcance de la estrategia de búsqueda de esta revisión compilar estudios de cohortes y de casos y controles que pudiesen haber aclarado este punto. Una limitación significativa de esta revisión es el corto periodo de tratamiento en los ensayos incluidos (máximo tres meses).

Ningún estudio incluyó mortalidad de pacientes o coste de recursos como medidas de resultado.

¿Cómo pueden estos resultados responder a los objetivos originales de esta revisión?
(1) Los antifibrinolíticos son más efectivos que el placebo para la reducción del sangrado menstrual abundante. Existe una reducción del 40% al 50% desde el inicio en las pérdidas sanguíneas menstruales para las participantes tratadas con ácido tranexámico.
(2) Los antifibrinolíticos resultan más efectivos que los AINE, los progestágenos orales de la fase luteínica y el etamsilato para la reducción del sangrado menstrual abundante. Existe una reducción del 25% al 50% desde el inicio en las pérdidas sanguíneas menstruales para las participantes tratadas con ácido tranexámico cuando se comparan con estos tratamientos médicos. Sin embargo, los agentes antifibrinolíticos no han sido comparados con otros tratamientos farmacológicos frecuentemente utilizados, tales como las píldoras anticonceptivas combinadas, el reemplazo hormonal cíclico o los sistemas intrauterinos de levonorgestrel más recientes.
(3) El riesgo de eventos tromboembólicos o la relación costo-efectividad del ácido tranexámico no han sido comentados dentro del contexto de los resultados aquí disponibles.
(4) Los cambios en la calidad de vida experimentados por las mujeres que utilizan tratamientos antifibrinolíticos como un método de tratamiento para el sangrado menstrual abundante han sido evaluados solamente en comparación con el tratamiento con progestágenos orales. El tratamiento antifibrinolítico es más efectivo para mejorar los problemas de hemorragias, manchas y vida sexual de las pacientes, lo cual es una probable secuela de su efectividad para reducir el sangrado menstrual grave.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los agentes antifibrinolíticos producen una reducción significativa en el sangrado menstrual abundante regular cuando se comparan con un placebo o con tratamientos farmacológicos como los AINE, los progestágenos orales de la fase luteínica y el etamsilato, aunque es incierto si esta reducción objetiva en las pérdidas sanguíneas se refleja en alguna mejoría significativa en los síntomas subjetivos del sangrado menstrual abundante. La administración oral de tratamiento antifibrinolítico no parece estar asociada con ningún aumento en los eventos adversos. No se pueden hacer comentarios sobre los riesgos de eventos tromboembólicos o costes de recursos.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ECA adicionales que prueben la eficacia de los agentes antifibrinolíticos comparados con otros tratamientos médicos como las píldoras anticonceptivas orales combinadas y los tratamientos hormonales más nuevos, como el levonorgestrel que libera los sistemas intrauterinos y los progestágenos administrados durante 21 días del ciclo menstrual. Los diseños de los futuros ensayos deben incluir resultados tales como la satisfacción de las participantes, los datos para la relación costo-efectividad, las medidas de calidad de vida y un periodo de tratamiento más largo (al menos seis meses) para evaluar de manera adecuada los eventos adversos. También sería útil evaluar si estos agentes reducen las pérdidas sanguíneas menstruales en mujeres con sangrado menstrual grave autoinformado.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Sasha Shepperd su ayuda con el cribaje (screening) de las búsquedas electrónicas y la extracción de los datos. Damos las gracias también a aquellas compañías farmacéuticas (Pharmacia, Upjohn y Lorex Synthelabo) que suministraron datos adicionales, inéditos, y a aquellos autores que también proporcionaron datos inéditos y que respondieron a las preguntas formuladas (Bonnar 1996; Preston 1995; Edlund 1995).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

No hubo conflictos de interés.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAndersch 1988 
MethodsRandomised open cross over trial. There were two control cycles followed by four consecutive treatment cycles. No further information on randomisation or blinding available. 
ParticipantsCountry: Sweden
No: 15
Women aged 34-49
Inclusion criteria: menstrual blood loss > 80mls per cycle, idiopathic menorrhagia, regular cycle.
Exclusion criteria: uterine fibroids or IUCD in situ, gynaecological pathology on clinical examination. 
InterventionsFlurbiprofen 100mg 12hourly for 5 days.
Tranexamic acid 1.5gm 8 hourly for 3 days followed by 1 gm 12hourly for 4 days.
Treatment started on first day of menstruation. Each patient received one compound for two cycles and then the other compound for a further two cycles. 
OutcomesMenstrual blood loss: objective measurement (alkaline haematin method).
Menstrual blood loss: indirect measurement - duration of menstruation.
Cycle regularity.
Side effects: intermenstrual bleeding, patient diary of any reported side effects. 
NotesFurther clarification of results (data at end of first phase of crossover) sought but not available. Data were not included in the meta-analysis but results reported in the text.
This is a publication duplication of Milsom, 1991. 
Allocation concealment
StudyBonnar 1996 
MethodsComputer generated randomisation list to one of three groups.
Blinding is unclear.
Five withdrew after randomisation and these are not included within the results. 
ParticipantsCountry: UK
No: 76
Age: 35-46 years
Inclusion criteria: Patients complaining of heavy menstrual bleeding confirmed to have >80 mls/cycle loss, normal cervical smear three to twelve months before commencing the study.
Exclusion criteria: Organic causes of menorrhagia found at hysteroscopy or endometrial biopsy, previous renal or hepatic impairment, thrombembolic disease, inflammatory bowel disease, peptic or intestinal ulceration, coagulation or fibrinolytic disorders. 
InterventionsEthamsylate 500mg four times daily for days 1-5 of cycle
Tranexamic acid 1gram four times daily for Days 1-5 of cycle
Mefenamic acid 500mg three times daily for Days 1-5 of cycle
Duration: 3 placebo cycles and 3 treatment cycles 
OutcomesMenstrual blood loss: objective measurement (alkaline haematinic method), duration of blood loss (days), participant's estimate of blood loss, number of sanitary towels used.
Dysmenorrhoea, side effects. 
NotesClarification of data sought from authors and reply received. 
Allocation concealment
StudyCallender 1970 
MethodsTablets (treatment and placebo) were identified as A or B and treatment allocation was in random order. Both patients and carers blind to treatment allocation. Four withdrawals after allocation (all apparently in the placebo group) and these were not included in the final analysis. Cross-over design. Duration was three months. 
ParticipantsCountry: UK
No: 20 (16 were analysed)
Age: 33-48 years
Inclusion criteria: menorrhagia either as described by the patient or patients presenting with iron deficiency anaemia presumed to be due to heavy menstrual bleeding.
Exclusion criteria: significant clinical or histological abnormality (from gynaecological examination and D and C). 
InterventionsTranexamic acid 1 gram four times daily on Day 1-4 of cycle versus placebo.
Three cycles of treatment. 
OutcomesMenstrual blood loss (by total body counter [Warner, 1966]. 2-4micro Ci 59Fe given intravenously and total body count measured at two weekly intervals throughout the study. Blood loss estimated from loss of radioactivity multiplied by the total blood volume (Holt, 1967).
Duration of bleeding in days and number of pads used
Side effects reported 
NotesSeveral patients were able to detect the active treatment. Side effects reported but not systematically . 
Allocation concealment
StudyEdlund 1995 
MethodsComputer generated list and sealed envelopes. 2:2:1 randomisation with greater numbers in the active groups. 4 exclusions post randomisation and 19 lost to follow-up. Double dummy technique of administration of tables. Multicentre study at three university hospitals in Sweden. 
ParticipantsCountry: Sweden
Age > 18 years
Number: 91 randomised but results complete for 68 patients
Inclusion criteria: >80 mls/cycle blood loss, regular cycles, normal sized uterus on clinical examination.
Exclusion criteria: renal or hepatic impairment, clinical pelvic pathology or CIN, concomitant disease or medication affecting menstruation, thromboembolic disease, haematological or coagulation disorders, D and C within the previous two months, inability to comply with the protocol. 
InterventionsKabi 2161 1200mg twice daily for Days 1-5 of cycle
Kabi 2161 600 mg four times daily for Days 1-5 of cycle
Placebo two tablets four times daily for Days 1-5 of cycle
Duration: three cycles 
OutcomesMenstrual blood loss: Objective (alkaline haematinic method) as absolute measurement and relative change from baseline, duration of loss (days), number of sanitary towels used, participant's subjective assessment.
Side effects reported. 
NotesAuthors contacted for clarification of data and additional data received. 
Allocation concealment
StudyNilsson 1967 
MethodsRandomised double blind trial. No further information on method of randomisation. Menstrual loss measured for five cycles. In 2 of these no treatment given. In the remaining three cycles, participants were given at random one cycle of placebo and two cycles of tranexamic acid. 
ParticipantsCountry: Sweden
No: 36
Inclusion criteria: Women aged 15-49, patient perceived menorrhagia.
Exclusion criteria: None reported.
3 patients with fibroids included within the study. 
InterventionsPlacebo: 1 table 4 hourly for 4 days.
Tranexamic acid: 0.25 g 4 hourly for 4 days and 0.5 g 4 hourly for 4 days for 8 patients. Regimen then changed to 0.5 g 4 hourly for 4 days and 1g 4 hourly for 4 days. Tablets commenced on first day of menstruation. 
OutcomesMenstrual blood loss: mean menstrual blood loss (alkaline haematin method).
Side effects: patient diary of reported side effects. 
NotesFurther clarification of results and methods (data from end of first phase of crossover) sought but not available. Data were not included in the meta-analysis but results were reported in text form. Patients had only one cycle of treatment on each dosage. 
Allocation concealment
StudyPreston 1995 
MethodsRandom allocation by computer generated numbers which were placed in sealed envelopes. Patient and carer were blind to the treatment allocation. Months one and two were placebo for all patients. In months three and four patients took tablets on Days 1-4 and Days 19-26 of each cycle but only one of these treatments was active. No post randomisation exclusions. Four patients did not complete the trial but all are included in the results. 
ParticipantsCountry: UK
No: 103 (46 patients analysed)
Inclusion criteria: 18 years of age minimum, cycle length 28 +/- 7 days, average menstrual loss over two cycles >80 ml/cycle, no hormone therapy within 3 months and no medication which may affect menstrual blood loss, confirmed to be ovulating and had complied with the protocol during the two months of placebo treatment.
Exclusion criteria: abnormal renal function, abnormal pelvic examination, abnormal cervical smear, anovulatory cycles, lack of compliance during the placebo cycles. 
InterventionsTwo months of placebo followed by two months of either Tranexamic Acid 1 gram taken four times daily on Day 1-4 of the cycle or Norethisterone 5 mg taken twice daily on days 19-26 of cycle.
Duration of trial = 4 months. 
OutcomesMenstrual blood loss (objective measurement by alkaline haematin method) for each cycle.
Questionnaire (at end of cycle two and cycle four) using five point scale for general health, amount of flooding and leakage experienced, abdominal pain, limitation to social life, affect on sex life.
Diary of days bleeding, number of sanitary towels used and adverse effects recorded by patients. 
NotesOriginally 103 patients were recruited but 57 were excluded during the placebo cycles because of lack of objective menorrhagia (>80mls/cycle), anovulation or lack of compliance with protocol. Additional data were provided by the author. 
Allocation concealment
StudyVermylen 1968 
MethodsEach patient given box with 6 numbered bottles containing 40 tablets each, 3 with tranexamic acid and 3 with placebo. The sequence of placebo/active bottles differed for each patient. The box kept at laboratory and next bottle only given out when collected sanitary pads returned to ensure adherence to planned bottle order. Both patient and person performing blood loss measurements blinded to treatments. 
ParticipantsCountry: Belgium
No: 22 (16 completed)
Inclusion criteria: women with profuse menorrhagia with no gynaecological or coagulation anomaly. 
InterventionsTranexamic acid 0.5gm 4 hourly until bleeding stops. Maximum of 40 tablets.
Placebo, one tablet 4 hourly until bleeding stops. Maximum of 40 tablets.
Tablets taken from first day of menstruation. 
OutcomesMenstrual blood loss (estimated by measuring the haemoglobin content of sanitary towels), patient perceived loss, duration of menstruation, number of sanitary towels.
Side effects: patient diary of reported side effects. 
NotesFurther clarification of results (data at end of first phase of crossover) sought but not available. Data were not included in the meta-analysis but results were reported in text form.
This is a publication duplication of Vermylen, 1968. 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Chamberlain 1991 Treatment group received ethamsylate 
Drosdal 1993 Participants included women with intrauterine contraceptive devices in situ. 
Harrison 1976 Treatment group received ethamsylate 
Kasonde 1975 Patients had intrauterine coil devices in situ 
NiIsson 1965 Treatment group received ethamsylate 
Petersen 1983 Treatment was given for only one month. Criteria specified in the protocol was that only studies using at least two months of treatment would be included. 
Westrom 1970 Patients had intrauterine coil devices in situ 
Ylikorkala 1983 Patients had an intrauterine coil device in situ 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Andersch 1988{Solo datos publicados}
Andersch B, Milsom I, Rybo G. An objective evaluation of flurbiprofen and tranexamic acid in the treatment of idiopathic menorrhagia. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica 1988;67:645-8.

Bonnar 1996{Datos publicados y no publicados}
Bonnar J, Sheppard B. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomized controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid and tranexamic acid. British Medical Journal 1996;313:579-82.

Callender 1970{Solo datos publicados}
Callender ST, Warner GT, Cope E. Treatment of menorrhagia with tranexamic acid. A double blind trial. British Medical Journal 1970;4:214-6.

Edlund 1995{Datos publicados y no publicados}
Edlund M, Andersson K, Rybo G, Lindoff CC, Astedt B, Schoult BV. Reduction of menstrual blood loss in women suffering from idiopathic menorrhagia with a novel antifibrinolytic drug (Kabi2161). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1995;102:913-7.

Nilsson 1967{Solo datos publicados}
Nilsson L, Rybo G. Treatment of menorrhagia with an antifibrinolytic agent, tranexamic acid (AMCA). Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica 1967;46:572-80.

Preston 1995{Solo datos publicados}
Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK. Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1995;100:401-5.

Vermylen 1968{Solo datos publicados}
*Vermylen J, Verhaegen-Declercq ML, Verstraete M, Fierens F. A double blind study of the effect of tranexamic acid in essential menorrhagia. Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica 1968;20:583-7.

Vermylen J, Verhaegen-Declercq ML, Verstraete M, Fierens F. A double blind study of the effect of tranexamic acid in essential menorrhagia. Bulletin de la Societe Royale Belge de Gynecologie et d'Obstetrique 1968;38:385-90.


Chamberlain 1991
Chamberlain G, Freeman R, Price F, Kennedy A, Green D, Eve L. A comparative study of ethamsylate and mefenamic acid in dysfunctional uterine bleeding. British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1991;98:707-11.

Drosdal 1993
Drosdal H. Treatment of menorrhagia with tranexamic acid. A clinical trial of an underestimated problem in general practice. Tidsskrift for Den Norske Laegeforening 1993;113(23):2907-10.

Harrison 1976
Harrison RF, Campbell S. A double-blind trial of ethamsylate in the treatment of primary and intrauterine device menorrhagia. Lancet 1976;2(7980):283-5.

Kasonde 1975
Kasonde JM, Bonnar J. Effect of ethamsylate and aminocaproic acid on menstrual blood loss in women using intrauterine devices. British Medical Journal 1975;4(5987):21-2.

NiIsson 1965
Nilsson L, Rybo G. Treatment of menorrhagia with epsilon aminocaproic acid. A double blind investigation. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinnavica 1965;44(3):467-73.

Petersen 1983
Petersen K, Jelert H, Diernaes E, Detlefsen GU. Treatment of hypermenorrhea with tranexamic acid [Behandling af hypermenore med traneksamsyre [Danish]]. Ugeskrift for Laeger 1983;145(36):2759-60.

Westrom 1970
Bengtsson LP, Westrom L. Treatment by tranexamic acid in menorhagia in women using intrauterine devices. Lakartidningen 1971;68(33):3685-91.

Westrom L, Bengtsson LP. Effect of tranexamic acid (AMCA) in menorrhagia with intrauterine contraceptive devices. Journal of Reproductive Medicine 1970;5:154-61.

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National Health Committee. Guidelines for the management of heavy menstrual bleeding. Wellington: NHC, 1998.

Peto 1993
Peto V, Coulter A, Bond A. Factors affecting general practitioners' recruitment of patients into a prospective study. Family Practice 1993;10:207-11.

Rybo 1991
Rybo G. Tranexamic acid therapy effective treatment in heavy menstrual bleeding: Clinical update on safety. Therapeutic Advances 1991;4:1-8.

Svahn 1988
Svahn CM, Schannong M, Stenberg U, Widlund L. Absorption of tranexamic acid as a prodrug in healthy volunteers. Arzneimittel-Forschung 1988;38(5):735-8.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


COMENTARIOS Y CRITICAS
Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding

Resumen:

1. The title is accurate, but would be more informative if it mentioned tranexamic acid. One of the included trials tested another fibrinolytic, and that was a pro-drug of tranexamic acid.

2. I would like to know more about the adverse effects reported in the trials. The review suggests that they were insignificant, but I suspect that this means
statistically insignificant in the individual trials. Whether any of them were clinically significant is not clear, except that they did not apparently lead any woman to stop using the drug. But did they lead to a reduction in dose? How many women reported nausea, diarrhoea or vomiting, the three side-effects mentioned in the British
National Formulary? Were these separated in the trial reports, or were they always lumped together as gastrointestinal effects, as in the review?

3. The objectives excluded "iatrogenic menorrhagia" eg induced by an intra-uterine device. I suggest that these be included in the next revision of the review, because the problem is a closely related one that does not seem to deserve a separate review on its own."

Contestación del autor:

1. The systematic review looked at the effects of anti-fibrinolytic agents on menorrhagia since there is a common mode of action with these agents (see background). It would not be appropriate to limit the review to tranexamic acid alone even though this is the drug invariably used. By leaving the title broad enough, this leaves open the chance to include other agents with a similar mode of action that may be developed in the future.

2. I have included the other types of side effects in this update of the review. Even though there were no statistically significant differences, I acknowledge that there still could be clinically significant differences which are of relevance. However, none of the trials looked at these outcomes so no comment can be made. There were no differences in withdrawal rates from the trials.

3. The review excluded trials of women with intra-uterine devices who complained of heavy menstrual bleeding for 2 reasons. Firstly, women with IUDs fitted who find their bleeding intolerable will usually be advised to try another means of contraception. Secondly, an IUD, the levonorgestrel releasing IUS, has recently been developed which acts both as a contraceptive device and is also recommended as an effective treatment for heavy menstrual bleeding.

Colaboradores:

Andrew Herxheimer, February 1999



GRÁFICOS
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01 AGENTE ANTIFIBRINOLÍTICO VERSUS PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Pérdidas sanguíneas menstruales: pérdida sanguínea media256Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-93.96 [-151.43, -36.49]
02 Pérdidas sanguíneas menstruales: reducción media de la pérdida271Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-110.17 [-146.54, -73.81]
03 Pérdidas sanguíneas menstruales: mejoría percibida por la paciente140Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.51 [0.87, 7.28]
04 Pérdidas sanguíneas menstruales: duración de la pérdida en días256Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-0.24 [-1.37, 0.89]
05 Pérdidas sanguíneas menstruales: apósitos sanitarios (cantidad)256Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-10.25 [-18.05, -2.46]
06 Cualquier evento adverso    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
08 Mortalidad00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
09 Pérdidas sanguíneas menstruales y otras medidas de resultado (resultados descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos
02 TRATAMIENTO ANTIFIBRINOLÍTICO VERSUS PROGESTÁGENOS EN LA FASE LUTEÍNICA
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Pérdidas sanguíneas menstruales: pérdida sanguínea media146Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-111.00 [-178.46, -43.54]
02 Pérdidas sanguíneas menstruales: reducción media de la pérdida00Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%No estimable
03 Pérdidas sanguíneas menstruales: mejoría percibida por la paciente144Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.94 [0.92, 4.12]
04 Pérdidas sanguíneas menstruales: duración de la pérdida en días00Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%No estimable
05 Pérdidas sanguíneas menstruales: apósitos sanitarios (cantidad)00Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%No estimable
06 Calidad de vida: falta de mejoría    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Cualquier evento adverso    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
09 Mortalidad00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
03 AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS VERSUS AINE
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Pérdidas sanguíneas menstruales: pérdida sanguínea media149Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-73.00 [-123.35, -22.65]
02 Pérdidas sanguíneas menstruales: reducción media de la pérdida148Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-46.00 [-76.02, -15.98]
03 Pérdidas sanguíneas menstruales: mejoría percibida por la paciente149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.22 [0.79, 1.90]
04 Pérdidas sanguíneas menstruales: duración de la pérdida en días149Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-0.40 [-1.27, 0.47]
05 Pérdidas sanguíneas menstruales: apósitos sanitarios (cantidad)149Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-3.00 [-7.34, 1.34]
06 Retiro del tratamiento debido a los eventos adversos149Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.65 [0.30, 23.77]
07 Eventos adversos: eventos tromboembólicos00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
08 Mortalidad00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
09 Pérdidas sanguíneas menstruales y otras medidas de resultado (resultados descriptivos)    Otros datosDatos no numéricos
04 AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS VERSUS ETAMSILATO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Pérdidas sanguíneas menstruales: pérdida sanguínea media150Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-100.00 [-143.90, -56.10]
02 Pérdidas sanguíneas menstruales: reducción media de la pérdida150Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-97.00 [-134.36, -59.64]
03 Pérdidas sanguíneas menstruales: mejoría percibida por la paciente153Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.56 [0.95, 2.55]
04 Pérdidas sanguíneas menstruales: duración de la pérdida en días153Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-0.80 [-1.82, 0.22]
05 Pérdidas sanguíneas menstruales: apósitos sanitarios (cantidad)153Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-5.00 [-9.10, -0.90]
06 Retiro del tratamiento debido a los eventos adversos153Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.78 [0.19, 3.15]
07 Eventos adversos: eventos tromboembólicos153Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.91 [0.38, 2.15]
08 Mortalidad00Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable


CARÁTULA
Titulo

Antifibrinolíticos para el sangrado menstrual abundante

Autor(es)

Lethaby A, Farquhar C, Cooke I

Contribución de los autores

Cindy Farquhar extrajo los datos y realizó observaciones sobre el borrador del protocolo y la revisión.
Inez Cooke realizó búsquedas, seleccionó estudios para la inclusión, extrajo los datos y redactó el protocolo.
Anne Lethaby realizó las búsquedas, seleccionó los ensayos para su inclusión, estableció contacto con los autores, extrajo e introdujo los datos, realizó observaciones sobre el borrador del protocolo y redactó la revisión. También realizó una actualización de la revisión en agosto de 2000.

Número de protocolo publicado inicialmente1996/3
Número de revisión publicada inicialmente1999/1
Fecha de la modificación más reciente15 mayo 2002
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente30 agosto 2000
Cambios más recientes Se nombró a un nuevo revisor principal para actualizar la revisión. Una modificación importante de esta revisión se realizó en agosto de 2000. No se identificaron nuevos ensayos a partir de una búsqueda actualizada, pero se realizaron cambios en la estructura de las comparaciones y modificaciones menores en las secciones de "Antecedentes" y "Métodos". Las nuevas búsquedas en mayo de 2002 y abril de 2004 no identificaron nuevos ensayos
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados06 abri 2004
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Ms Anne Lethaby
Section of Epidemiology and Biostatistics (Level four)
School of Population Health
Tamaki Campus, University of Auckland
Private Bag 92019
Auckland
NEW ZEALAND
tel: 64 9 373 7599
a.lethaby@auckland.ac.nz
fax: 64 9 373 7503
Número de la Cochrane LibraryCD000249
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Oxford University UK
  • Oxford and Anglia Regional Health Authority Research and Development Programme UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antifibrinolytic Agents [therapeutic use]; Menorrhagia [drug therapy]; Norethindrone [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Tranexamic Acid [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.