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Anfotericina B versus versus fluconazol para controlar infecciones micóticas en pacientes con cáncer neutropénico

Johansen HK, Gøtzsche PC
Fecha de la modificación más reciente: 11 de febrero de 2002
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de enero de 2002

Esta revisión debería citarse como: Johansen HK, Gøtzsche PC. Anfotericina B versus versus fluconazol para controlar infecciones micóticas en pacientes con cáncer neutropénico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Se considera que la infección micótica sistémica es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer, particularmente en aquellos con neutropenia. Los fármacos antimicóticos se administran a menudo de forma profiláctica o a los pacientes con fiebre persistente.

Objetivos

Comparar el efecto del fluconazol y la anfotericina B sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer complicado por neutropenia.

Estrategia de búsqueda

MEDLINE y La Cochrane Library (noviembre 2001). Cartas, resúmenes y ensayos no publicados. Se estableció contacto con la industria y los autores.

Criterios de selección

Ensayos con asignación al azar que compararan fluconazol con anfotericina B.

Recopilación y análisis de datos

Los datos sobre la mortalidad, la infección micótica invasiva, la colonización, el uso de tratamiento antimicótico adicional (de escape) y los efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento fueron obtenidos por ambos autores de forma independiente.

Resultados principales

Se incluyeron 16 ensayos (3760 pacientes, 341 muertes). En tres ensayos grandes con tres grupos, los resultados de la anfotericina B se combinaron con los resultados de la nistatina en un grupo "poliénico". Debido a que la nistatina es un fármaco ineficaz en estas circunstancias, este enfoque crea un sesgo a favor del fluconazol. Además, la mayoría de los pacientes fue asignada al azar para tomar anfotericina B oral, que se absorbe mal y está mal documentada. No quedó claro si había superposición entre los ensayos "poliénicos". Nosotros no pudimos obtener información para aclarar estos problemas por parte de los autores del ensayo o de Pfizer, el fabricante de fluconazol. De hecho, no hubo diferencias significativas entre el fluconazol y la anfotericina B, pero los intervalos de confianza fueron amplios. Más pacientes abandonaron el estudio cuando recibieron anfotericina B, pero como los ensayos no se encubrieron, podrían haberse sesgado las decisiones sobre la interrupción prematura del tratamiento. Además, la anfotericina B raramente se administró en circunstancias óptimas, con premedicación para reducir la toxicidad relacionada con infusión, con infusión lenta, y con potasio y suplementos de magnesio para prevenir nefrotoxicidad.

Conclusiones de los autores

La anfotericina B no ha resultado favorecida en muchos de los ensayos mediante el diseño o el análisis de los mismos. Debe preferirse la anfotericina B intravenosa ya que es el único agente antimicótico del cual hay pruebas convincentes que sugieren un efecto sobre la mortalidad y es considerablemente más barato que el fluconazol.

Esta revisión debería citarse como:
Johansen HK, Gøtzsche PC Anfotericina B versus versus fluconazol para controlar infecciones micóticas en pacientes con cáncer neutropénico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Prevención de las infecciones micóticas con anfotericina B o fluconazol en pacientes con cáncer

Los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia o que reciben un trasplante de médula ósea tienen un mayor riesgo de contraer infecciones micóticas. Tales infecciones pueden ser potencialmente mortales. Los fármacos antimicóticos por consiguiente, se administran a menudo como profilaxis a tales pacientes, o cuando tienen fiebre. De hecho, la revisión no podía detectar una diferencia entre la anfotericina B y el fluconazol, pero varios de los ensayos estaban diseñados o analizados de una manera que desfavorecía la anfotericina B que es el único fármaco antimicótico del cual hay pruebas convincentes que sugieren un efecto sobre la mortalidad.


ANTECEDENTES

La infección micótica sistémica en pacientes con cáncer con neutropenia se asocia con una morbilidad y una mortalidad considerables (Verfaillie 1991). Como puede resultar difícil diagnosticar la infección con certeza, muchos médicos usan agentes antimicóticos de forma profiláctica en pacientes que son sometidos a quimioterapia antileucémica o transplante de médula ósea. Nosotros mostramos en un metanálisis anterior de ensayos controlados con placebo de agentes antimicóticos en pacientes con cáncer con neutropenia que dos de los fármacos, anfotericina B y fluconazol, disminuyen la incidencia de infección micótica invasiva (Gøtzsche 1997a; Gøtzsche 1997b). Además, hay pruebas convincentes que indican un efecto de la anfotericina B sobre la mortalidad, aunque este resultado se basa en ensayos pequeños (Gøtzsche 2002).

En muchos centros, la anfotericina B es el fármaco de elección, pero tiene un espectro amplio de efectos adversos, incluyendo nefrotoxicidad reversible. El fluconazol se tolera mejor, pero tiene poca o ninguna actividad contra Candida glabrata, Candida krusei y Aspergillus, en contraste con la anfotericina B (Working Party 1995). Un problema adicional es que los azoles son sospechosos de causar una incidencia aumentada de infecciones bacterianas (Gøtzsche 1997a; Gøtzsche 1997b; Viscoli 1994). Debido a la incertidumbre que plantean estos contrastes, realizamos un metanálisis de ensayos que compararon el fluconazol y la anfotericina B.


OBJETIVOS

Comparar el efecto del fluconazol y la anfotericina B sobre la mortalidad, la infección micótica invasiva, la colonización, el uso de terapia antimicótica adicional (de rescate) y los efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Fueron elegibles todos los ensayos controlados aleatorios (ECA aleatorios), independientemente de su idioma, que compararan fluconazol con anfotericina B en pacientes con cáncer neutropénico. No se aceptaron ensayos que usaran métodos de asignación al cuasi-azar. Los estudios que se dedicaron únicamente al tratamiento o la prevención de la candidiasis oral fueron excluidos.

Tipos de participantes

Pacientes con cáncer complicado por neutropenia causada por quimioterapia o transplante de médula ósea.

Tipos de intervención

Fluconazol o anfotericina B administrados por vía intravenosa o por vía oral.

Tipos de medidas de resultado

Mortalidad.
Infección micótica invasiva (definida como hemocultivos positivos, candidiasis esofágica, infección pulmonar o compromiso del tejido profundo confirmado microscópicamente).
Colonización.
Uso de terapia antimicótica adicional (de escape).
Efectos adversos que llevan a la interrupción del tratamiento.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Gynaecological Cancer Group

Se hacen búsquedas en MEDLINE cada tres meses. Uno o más de los siguientes términos: random*, control*, blind*, clinical-trial in pt, clinical-trials/ all subheadings, placebo*, tg=comparative-study se combinaron con uno o más de lo siguientes: nystatin, amphotericin, AmBisome, fluconazol*, itraconazol*, ketoconazol*, miconazol* and con uno o más de lo siguientes: bone?marrow*, transplant*, cancer*, fungemia, h?ematologic*, malignanc*, neoplas*, neutropeni*, granulocytopeni*, leuk?emi*, lymphom*, sepsis, septic*, intensive-care/ all subheadings, intensive care, immunodeficiency. Se hicieron búsquedas en La Cochrane Library con términos similares. La fecha de la búsqueda más reciente para esta revisión es nov. 2001.

Se aceptaron cartas, resúmenes y ensayos no publicados en un intento de minimizar el impacto del sesgo de publicación.

La información sobre ensayos no registrados en MEDLINE, incluyendo los no publicados, fue localizada contactando a los fabricantes de fármacos, examinando la listas de referencias de los artículos y contactando a los autores. Nosotros también examinamos actas de congresos seleccionadas: Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 1990-2001, General Meeting of the American Society for Microbiology (ASM) 1990-2001 y el European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) 1995-2001.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Extracción de los datos

Las decisiones acerca de qué ensayos incluir y qué variables usar cuando había más opciones disponibles para el mismo resultado, fueron tomadas de forma independiente por los dos revisores, solamente en base a las secciones de métodos de los ensayos. Los detalles del diagnóstico, de los fármacos, de la dosis y de la duración de los tratamientos, los criterios para comenzar el tratamiento, las reglas para el uso de terapia antimicótica adicional (de escape), la duración del seguimiento, los métodos de asignación al azar y de cegamiento, el número de pacientes asignados al azar y de procedimientos de cegamiento, las exclusiones luego de la asignación al azar, las muertes, las infecciones micóticas invasivas, la colonización, el uso de fármaco de escape, el número total de abandonos y de abandonos por efectos adversos, fueron extraídos por ambos autores de manera independiente. Las diferencias en los datos extraídos fueron resueltas conjuntamente.

Nosotros definimos a la infección micótica invasiva como un hemocultivo positivo, candidiasis esofágica, infección pulmonar o infección de los tejidos profundos microscópicamente confirmada (Gøtzsche 1997a, Gøtzsche 1997b). Excluimos los casos de candidiasis orofaríngea y vulvovaginal, las infecciones superficiales, la presencia de Candida en la orina y las infecciones vagamente descritas.

Utilizamos MEDLINE y libros de resúmenes para obtener las direcciones más actualizadas de los autores. Se solicitó a todos los autores que confirmaran la información obtenida y que respondieran preguntas adicionales. Pedimos específicamente datos de mortalidad tres meses después del comienzo del estudio para todos los pacientes, incluyendo aquellos que los autores habían excluido después de la asignación al azar. También buscamos detalles acerca del proceso de asignación al azar, sobre todo acerca de si la asignación al tratamiento había sido encubierta, p.ej. asignación al azar central, sobres lacrados, o un código proporcionado por una farmacia o una compañía.

Estadísticas

Los resultados fueron ponderados por la inversa de la varianza; se presentan intervalos de confianza del 95%. Dado que se esperaba heterogeneidad entre los estudios debido a diseños variados, diagnósticos, fármacos, dosis, vías de administración y criterios para la invasión micótica, colonización y uso de fármacos de rescate, se usó un modelo de efectos aleatorios. Se prefirió un análisis de efectos fijos, sin embargo, si P>0,10 para la prueba de la heterogeneidad (tanto general como para cada subgrupo separado). Algunos de los análisis fueron corregidos, ver "Descripción de los estudios" más adelante.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Identificamos 19 ensayos potencialmente pertinentes y excluimos a tres de ellos: un ensayo en el cual sólo 22 de los 41 pacientes habían sido asignados al azar (Ellis 1995), un ensayo de tres grupos de 96 pacientes que fue publicado sólo como un resumen y donde la enfermedad micótica no estaba documentada en ningún grupo (Reed 1993) y un ensayo que se detuvo después de 24 pacientes, cuando 15 de 16 pacientes en dispersión coloidal de anfotericina B experimentaron toxicidad relacionada con la infusión y donde no ocurrieron infecciones micóticas probadas (Timmers 2000).

El agente antimicótico se administró como profilaxis en nueve ensayos (conjuntamente con quimioterapia o trasplante de médula ósea) (Akiyama 1993; Bodey 1994; Brammer 1990; Menichetti 1994; Meunier 1991; Ninane 1994; Philpott-Howard 1993; Teshima 1994; Wolff 2000) empíricamente en seis (a pacientes con fiebre constante a pesar del tratamiento con antibióticos) (Anaissie 1996; Malik 1998; Marie 1993; Silling 1999; Viscoli 1996; Winston 2000), y como tratamiento en uno (Lake 1996). Las enfermedades más frecuentes eran la leucemia aguda en 11 ensayos (Akiyama 1993; Bodey 1994; Brammer 1990; Malik 1998; Marie 1993; Menichetti 1994; Meunier 1991; Ninane 1994; Philpott-Howard 1993; Silling 1999; Winston 2000), trasplante de médula ósea en tres (Viscoli 1996; Teshima 1994; Wolff 2000), otros cánceres en uno (Anaissie 1996) y el cáncer con candidiasis esofágica en uno (Lake 1996).

Tres de los informes que nosotros recuperamos describen ensayos grandes, de tres grupos, que compararon fluconazol, anfotericina B y nistatina, pero que habían combinado los resultados de la anfotericina B y la nistatina en un grupo "poliénico". Para administrar un rango razonable de estimaciones del efecto de la anfotericina B en los estudios "poliénicos" de tres grupos, realizamos dos juegos de análisis. En uno, usamos los datos como se informaron (análisis sin corregir) mientras que en el otro, asumimos que la nistatina no era mejor que el placebo (análisis corregido), que es lo que encontramos en un metanálisis separado de ensayos de nistatina (Johansen 1999). Dado que el grupo combinado "poliénico" y el grupo con fluconazol eran de tamaño muy similar en los tres estudios, asumimos que se habían asignado al azar números iguales de sujetos para recibir anfotericina B y nistatina. Para las correcciones, usamos los riesgos relativos para anfotericina B versus placebo que encontramos en nuestro metanálisis previo. Estos riesgos eran 0,65 para mortalidad, 0,41 para la infección invasiva y 0,51 para la colonización. Por consiguiente, habríamos esperado 41 infecciones en los pacientes que recibían anfotericina B por cada 100 infecciones en pacientes que recibían nistatina; es decir, la fracción esperada de infecciones para la anfotericina B en los ensayos "poliénicos" es 41/141 = 0,29. Por lo tanto, para un estudio que notificó siete infecciones en el grupo "poliénico" (Philpott-Howard 1993), el número esperado de infecciones en el subgrupo de anfotericina B sería 7x0,29 = 2,0. Duplicando este número se obtienen cuatro infecciones para los pacientes que recibieron anfotericina B, que es lo que habríamos esperado encontrar si todos los pacientes que recibieron "poliénicos" hubieran recibido este fármaco.

Las relaciones entre los ensayos y los centros contribuyentes a ellos no fueron claras (Johansen 1999). Uno de los ensayos se informó como un estudio multicéntrico de 536 pacientes con Philpott-Howard como primer autor. El informe del ensayo describió que los pacientes que tomaron anfotericina B recibieron 2 g/día y que los resultados de 50 pacientes de uno de los centros se habían publicado previamente (por Rozenberg Arska). Sin embargo, estos pacientes habían recibido sólo 1600 mg/día por vía oral. Además, un tercer informe por Finke describió a 40 pacientes que recibieron 800 mg/día por vía oral . Finke señaló que su estudio era parte de un ensayo multicéntrico e hizo referencia a un resumen que tenía a Brammer, identificado como un empleado de Pfizer, como coautor. Brammer también fue coautor del trabajo por Philpott-Howard, que no incluyó a Finke entre los autores y no hizo referencia a su informe del ensayo, pero mencionó a Finke como miembro del Multicentre Study Group. Por lo tanto, nosotros excluimos el ensayo de Finke, asumiendo que era una publicación duplicada. Un cuarto informe de un ensayo de 248 pacientes que recibieron "por lo menos 2 g diarios" menciona a Brammer como el único autor (Brammer 1990). Este informe era un análisis provisional, pero no se hizo referencia a él en los informes posteriores. Dado que su metodología es muy similar a la de los otros ensayos y que algunos de los investigadores eran los mismos que los que figuran en el informe de Philpott-Howard, sospechamos que el estudio por Brammer podría representar una superposición parcial de los centros contribuyentes o posiblemente una publicación duplicada . Debido a esta incertidumbre, incluimos el informe en nuestro metanálisis (la exclusión del informe hubiera representado una diferencia trivial).

El quinto informe de un ensayo "poliénico" parecía describir un único estudio (Ninane 1994), pero no obstante, informó que los pacientes en uno de los centros habían recibido anfotericina B y nistatina simultáneamente, en lugar de hacerlo en tratamiento separados. Además, una publicación más reciente de Groll en 1997 describe un ensayo de 50 pacientes que fueron asignados al azar a recibir fluconazol o nistatina. Este ensayo tenía 2 grupos, aunque el artículo mencionó que 18 pacientes "estaban incluidos en parte en un estudio multicéntrico previamente informado". Este estudio era el estudio de tres grupos realizado por Ninane. Estos hallazgos plantean la duda de si algunos de los ensayos realizados en un solo centro no habrían sido originalmente parte de un ensayo multicéntrico, pero se habrían combinado en los informes del ensayo multicéntrico "poliénico".


CALIDAD METODOLÓGICA

Adoptamos criterios de evaluación de calidad amplia y consideramos el método aleatorio ocultado si se describía una asignación al azar central, sobres sellados, o un código proporcionado por una farmacia o una empresa. Se encubrió adecuadamente la asignación del tratamiento en siete ensayos (Akiyama 1993; Anaissie 1996; Bodey 1994; Malik 1998; Viscoli 1996; Teshima 1994; Marie 1993); ninguno de los ensayos fue encubierto.

La duración del seguimiento se realizó en la minoría de los ensayos; probablemente varió para diferentes pacientes dentro del mismo estudio, como declararon algunos autores, los fármacos habían sido administrados hasta que la neutropenia se había resuelto y otros, que el seguimiento para la muerte siguió hasta el alta hospitalaria (ver tabla de estudios incluidos).


RESULTADOS

Se incluyeron en el análisis 16 ensayos (3760 pacientes, 341 muertes). La mortalidad fue algo mayor para los estudios empíricos que para los profilácticos (14,5% versus 9,7%), pero este resultado debe interpretarse cautelosamente, ya que los estudios fueron muy diferentes y que hubo una considerable incertidumbre para estos cálculos. No se encontraron diferencias significativas estadísticamente en la mortalidad entre el fluconazol y la anfotericina B. Cuando la anfotericina B se administró por vía intravenosa, y el fluconazol por vía intravenosa u oral, el riesgo relativo fue 0,86 (intervalo de confianza del 95%: 0,66 a 1,11) y cuando se administraron por vía oral, fue 0,99 (0,69 a 1,42). Cuando el fluconazol oral se comparó con "poliénicos" orales (ver "Descripción de los estudios" más arriba), fue 0,83 (0,43 a 1,59) en el análisis corregido. Después de la corrección, el número de muertes en el grupo con anfotericina B cambió de 24 a 19 en el único estudio "poliénico" que informó muertes (Ninane 1994).

No había diferencias significativas en la infección micótica invasiva entre el fluconazol y la anfotericina B. El riesgo relativo fue 0,88 (0,64 a 1,19) para la tratamiento intravenoso y 1,02 (0,52 a 1,99) para el tratamiento oral. Cuando el fluconazol oral se comparó con los "poliénicos" orales, el riesgo relativo fue 1,14 (0,42 a 3,12) en el análisis corregido. Después del ajuste, el número de invasiones micóticas cambió de cuatro a dos (Brammer 1990) y de siete a cuatro (Philpott-Howard 1993), respectivamente, mientras que fue invariable en el tercer estudio en el que se informó solamente una invasión micótica (Ninane 1994).

No había diferencias significativas en la colonización entre el fluconazol y la anfotericina B. Cuando ambos fármacos se administraron por vía intravenosa, el riesgo relativo fue 1,41 (0,76 a 2,62), en tanto que fue 0,57 (0,28 a 1,18) cuando los fármacos se administraron por vía oral. No fueron necesarias correcciones para los estudios "poliénicos" porque ellos no informaron datos de colonización.

Se encontró heterogeneidad significativa por el uso de fármacos de rescate y por los abandonos. No había tendencias generales acerca de que más pacientes en el grupo de fluconazol consiguieron un fármaco de rescate, pero las definiciones y las prácticas variaron tanto que los cálculos estimados son apenas particularmente significativos. No hubo diferencias significativas en el número total de abandonos en los dos grupos. Sin embargo, más pacientes abandonaron la anfotericina B en los estudios que comparaban los fármacos orales, riesgo relativo de 0,30 (0,12 a 0,74), mientras que más pacientes abandonaron el fluconazol en los estudios de "poliénicos", riesgo relativo 2,71 (1,01 a 7,30). El número de abandonos debido a los efectos adversos fue mayor con anfotericina B, el riesgo relativo 0,17 (0,07 a 0,38) con fármaco i.v. y 0,14 (0,03 a 0,60) con fármaco por vía oral.


DISCUSIÓN

Nosotros experimentamos dificultades inesperadas para obtener respuestas a nuestras solicitudes de información adicional o aclaratoria de los estudios. Los problemas que nosotros encontramos se han descrito en detalle en otra parte (Johansen 1999). No tuvimos éxito en conseguir información de los investigadores o de Pfizer, el fabricante de fluconazol, acerca de los problemas más importantes: por qué se usó anfotericina B oral, por qué los resultados para este fármaco se unieron junto con los de un fármaco ineficaz, y si había superposición entre los informes de diferentes ensayos. El apoyo de Pfizer se mencionó específicamente para 13 de los ensayos (ver tabla de estudios incluidos). En los otros tres ensayos no se menciona ninguna fuente de apoyo de la industria o de fuentes públicas y, por consiguiente, no sabemos si la compañía también estaba involucrada en estos ensayos. Dos de los autores indicaron que los datos estaban en la compañía y dos indicaron que no tenían acceso a sus propios datos debido al cambio de afiliación (Johansen 1999). Por lo tanto, sugerimos que los investigadores de ensayos deben guardar copias de los datos de sus estudios.

¿Anfotericina B oral o intravenosa?

La mayoría de los pacientes del grupo de control recibió anfotericina B oral, que se absorbe mal y está mal documentada, y además no está recomendada para profilaxis (Working Party 1995). Aunque la mayoría de las infecciones micóticas se introducen en el organismo a través del tracto gastrointestinal y la anfotericina B oral elimina los hongos del intestino en la mayoría de los pacientes (Meunier 1991; Bodey 1974), existe poca documentación acerca de su efecto clínico cuando se administra por vía oral y no es de esperar que sea de mucho valor una vez que los hongos se han introducido en el torrente sanguíneo. Ninguno de los siete informes de ensayos que usan administración oral ofrecieron una base racional para esta decisión. Estos ensayos comprendían a la mayoría de los pacientes asignados al azar, lo que está en contraste con los ensayos controlados con placebo de anfotericina B, en los que el fármaco intravenoso se administró a la mayoría de los pacientes (Gøtzsche 1997a).

Información sesgada y oscura

Nos llamó la atención que no se explicara la base racional de combinar los resultados de la anfotericina B y la nistatina en un grupo "poliénico" en ninguno de los informes de los ensayos con tres grupos. La relación entre estos ensayos y los límites entre ellos fueron oscuros. Por ejemplo, la dosis de anfotericina B no era la misma en varias publicaciones del mismo ensayo. Además, los datos de un ensayo de dos grupos por Groll se usaron en un informe de un ensayo de tres grupos (Ninane 1994), que sugiere que los pacientes en el ensayo de tres grupos pueden en realidad, no haber sido asignados al azar a tres grupos, aunque el ensayo se describió como tal.

Cuando los ensayos fueron planeados y ejecutados, la nistatina era reconocida como un fármaco ineficaz para la infección micótica invasiva. Por ejemplo, Brammer, el autor de uno de los informes "poliénicos", que también fue la primera comparación publicada de fluconazol y anfotericina B, escribió que "no ha habido evidencia convincente para demostrar que [las preparaciones orales de nistatina y anfotericina B] reduzcan la incidencia de invasión sistémica por levaduras de Candida". La nistatina es casi insoluble y no se recomienda su uso en pacientes con cáncer con neutropenia (Working Party 1995).

Dado que el efecto de la nistatina era similar al del placebo cuando se administró a pacientes con inmunodeficiencia severa, como los que tienen cáncer complicado con neutropenia (Johansen 1999), los ensayos "poliénicos" parecen estar sesgados a favor del fluconazol. Otra indicación de que la anfotericina B oral y la nistatina no son lo mismo surge del número de abandonos debidos a efectos adversos. Abandonaron más pacientes mientras estaban tomando anfotericina B oral que fluconazol, en tanto que se encontró lo opuesto para los "poliénicos" orales, y la diferencia entre los dos riesgos relativos es significativa (P<0.01, aproximación normal). El efecto de nuestras correcciones para este sesgo se vio con mayor claridad en el caso de la infección micótica invasiva, que era la única variable para la que había datos de todos los ensayos de tres grupos. Los riesgos relativos cambiaron de 0,66 a 1,14 después de las correcciones, lo que concuerda más con el efecto notado en los otros estudios que habían comparado fármacos orales (riesgo relativo 1,02).

El sesgo podría ser más pronunciado que el que nosotros encontramos. Por ejemplo, en un metanálisis recientemente presentado en un congreso internacional (Bow 1997), se informó que los azoles (principalmente el fluconazol) son considerablemente y significativamente mejores que los "poliénicos", con odds ratios de 0,59 (IC del 95%:, 0,40 a 0,87) para reducir la infección micótica superficial y de 0,44 (IC del 95%:, 0,27 a 0,71) para disminuir la infección invasiva definida. Este metanálisis incluye a un asociado de Pfizer entre los autores, de tal manera que hubiera sido posible informar los resultados para la anfotericina B por separado.

Otro ejemplo de metanálisis discordante se ha encontrado para el inhibidor selectivo de captación de serotonina, la fluoxetina. En un metanálisis se informó una tasa similar de abandono para este fármaco como en los antidepresivos tricíclicos (P=0,4) (Song 1993; Smith 1998), mientras que un segundo metanálisis, publicado como una correspondencia por un empleado de la empresa en respuesta al primer metanálisis, encontró una diferencia pronunciada a favor de la fluoxetina (P<0,001) (Nakielny 1993). Sin embargo, el segundo metanálisis contenía menos pacientes que el primero, tenía menos poder, e incluía "datos de archivo" no publicados, que normalmente son menos favorables para los nuevos tratamientos que los publicados (Stern 1997; Hemminki 1980). Como queda ilustrado por este ejemplo y por nuestro propio metanálisis, creemos que los lectores deben ser escépticos acerca de metanálisis que contienen datos no publicados a los que sólo el patrocinador tiene acceso.

Este tipo de experiencias pueden crear sentimientos encontrados en los pacientes y pueden disminuir su buena voluntad de ofrecerse para ensayos clínicos. Los pacientes a menudo participan en la investigación clínica para el beneficio de los pacientes futuros y tienen derecho a esperar que los resultados puedan confiarse y tratarse abiertamente. Dado que los ensayos individuales son raramente concluyentes, sugerimos que sería valioso para los pacientes si los investigadores, las instituciones y las compañías farmacéuticas fueran más colaboradores con los que realizan metanálisis.

El fluconazol y la anfotericina B parecen tener eficacia similar. Sin embargo, los intervalos de confianza fueron amplios y la anfotericina B había sido desfavorecida en varios de los más grandes ensayos por su diseño o análisis. Es sorprendente que la anfotericina B intravenosa sea el único agente antimicótico del cual hay pruebas convincentes que sugieren un efecto sobre la mortalidad. (Gøtzsche 2002). En los ensayos de fluconazol controlados con placebo no se encontraron tendencias hacia semejante efecto (riesgo relativo 1,04, IC del 95%: 0,84 a 1,30) (Gøtzsche 2002). La ausencia de efecto sobre la mortalidad en los ensayos controlados con placebo podría estar relacionada con los efectos adversos del fluconazol. El fluconazol se ha asociado con un exceso de enfermedad del injerto contra el huésped o con una insuficiencia del órgano en los dos grandes estudios que se han realizado en receptores de trasplante de médula ósea (Goodman 1992; Slavin 1995). Además, se ha informado una incidencia aumentada de bacteriemias no sólo con fluconazol sino también con ketoconazol e itraconazol (Gøtzsche 2002). Este efecto adverso puede, por consiguiente, ser un efecto de clase relacionado específicamente a los azoles. Más pacientes abandonaron debido a los efectos adversos mientras recibían anfotericina B, pero no obstante, es incierto a qué grado el fluconazol es mejor tolerado. Ya que ninguno de los ensayos se encubrieron, las decisiones sobre la terminación prematura del tratamiento del ensayo podrían haberse sesgado, p.ej. los aumentos relativamente menores de la creatinina sérica podrían haber conducido a la pérdida de la anfotericina B. Las ventajas del fluconazol también pueden ser más pequeñas que lo indicado en nuestra revisión si la anfotericina B es administrada en circunstancias óptimas. La premedicación eficaz para reducir la toxicidad relacionada con la infusión de la anfotericina B sólo se describió para dos ensayos y no se administró con la primera dosis (Viscoli 1996; Winston 2000). La toxicidad relacionada con la infusión también puede reducirse por infundir la anfotericina B durante cuatro horas (Ellis 1992) y aún más reducido si el tiempo de la infusión es de 24 horas (Eriksson 2001). El fármaco se infundió lentamente, durante 4-6 horas, en tres ensayos (Bodey 1994; Marie 1993; Viscoli 1996). También parece valioso complementar el tratamiento con potasio y magnesio para prevenir nefrotoxicidad. En un estudio dónde 32 pacientes recibieron sustitución suficiente para cubrir las pérdidas inducidas por una dosis promedio de la anfotericina B de 0.9 mg/kg/d durante 20 días, no se observaron aumentos de la creatinina sérica (Mayer 1999). En otro estudio, sólo un paciente de 78 del grupo de anfotericina B convencional que recibió suplementos de potasio experimentó una duplicación de la creatinina sérica (Nath 1999).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay evidencia suficiente para juzgar los méritos relativos del fluconazol comparado con la anfotericina B. La anfotericina B intravenosa debe preferirse, por consiguiente, para el tratamiento profiláctico o empírico antimicótico en pacientes con cáncer con neutropenia, ya que es el único agente antimicótico del cual hay pruebas convincentes que sugieren un efecto sobre la mortalidad .

Implicaciones para la investigación

Valdría la pena realizar un ensayo grande, con varios centenares de muertes, que comparara fluconazol con anfotericina B intravenosa, ya sea como fármaco estándar o como lípido soluble como AmBisome, para reducir los efectos adversos. En vista de los muchos problemas existentes con los ensayos de fluconazol realizados previamente, este ensayo debe ser planeado, ejecutado y analizado independientemente de los patrocinadores. Para minimizar el riesgo de metanálisis con sesgo, recomendamos que los investigadores del ensayo guarden copias de sus datos.


AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a los siguientes investigadores la información adicional acerca de sus ensayos: Dr. Hideki Akiyama, Dr. Gerald B Bodey, Dr. V Lapierre, Dr. Imtiaz Malik, Dr. H Teshima, Dr. Claudio Viscoli y Dr. Drew J Winston. Agradecemos la traducción del artículo japonés proporcionada por el Dr. Hiroto Takada y la ayuda del Centro Cochrane alemán (German Cochrane Centre) para localizar autores alemanes.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores certifican que no tienen ninguna vinculación o compromiso con ninguna organización o entidad con interés financiero directo en el tema de la revisión (p.ej. empleo, consultoría, propiedad de acciones, honorarios, testimonio especializado).


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAkiyama 1993 
MethodsAllocation concealment: sealed envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants51 participated total.
Excluded: NA.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 200 mg/d orally.
Amphotericin B: 2400 mg/d orally. 
OutcomesDeath.
Infections.
Use of escape drug. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 18.
Days on amphotericin B: 17.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyAnaissie 1996 
MethodsAllocation concealment: computer generated sealed consecutively numbered envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants164 participants total.
Excluded: 22.
Other cancer, empirically. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d iv.
Amphotericin B: 25-50 mg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Number of dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 11.
Days on amphotericin B: 11.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyBodey 1994 
MethodsAllocation concealment: pharmacy.
Blinding of study: no. 
Participants90 participated total.
Excluded: 13.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d orally.
Amphotericin B: 0.2 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Colonisation.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 70.
Days on fluconazole: 24.
Days on amphotericin B: 19.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyBrammer 1990 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: NA. 
Participants248 participated in total.
Excluded: 7.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 50 mg/d orally.
Amphotericin B: 2000 mg/d orally and/or nystatin 4 MIO IU orally. 
OutcomesInfections.
Use of escape drug. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 28.3.
Days on amphotericin B: 25.3.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyLake 1996 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants31 participants total
Excluded: 6.
Oesophageal candidiasis, treatment. 
InterventionsFluconazole: 200 mg/d orally for 7 days.
Amphotericin B: 0.3 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 4 weeks.
Days on fluconazole: 19.
Days on amphotericin B: 12.
Support: an author is from Pfizer; this is apparent from an abstract but is not mentioned in the final publication. 
Allocation concealment
StudyMalik 1998 
MethodsAllocation concealment: consecutive sealed envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants106 participants total.
Excluded: 6.
Leukaemia, empirically. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d orally.
Amphotericin B: 0.5 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath. 
NotesFollow-up period (days): till resolution of neutropenia.
Days on fluconazole: NA.
Days on amphotericin B: NA.
Support: two authors from Pfizer. 
Allocation concealment
StudyMarie 1993 
MethodsAllocation concealment: computer generated sealed envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants131 participants total.
Excluded: none.
Acute leukaemia, empirically. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d iv.
Amphotericin B: 0.5 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): until 1 week after treatment cessation.
Days on fluconazole: 13.7.
Days on amphotericin B: 14.7.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyMenichetti 1994 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants820 participated total.
Excluded 16.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 150 mg/d orally.
Amphotericin B: 2000 mg/d orally. 
OutcomesDeath.
Infections.
Colonisation.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 26.
Days on amphotericin B: 25.
Support: Pfizer and National Research Council. 
Allocation concealment
StudyMeunier 1991 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants59 participated total.
Excluded: NA.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 200 mg/d orally.
Amphotericin B: 400 mg/d orally + 30 mg/ d sucking. 
OutcomesDeath.
Infections.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 60.
Days on fluconazole: 16.
Days on amphotericin B: 16.5.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyNinane 1994 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants502 participated total.
Excluded: NA.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 3 mg/kg/d orally.
Amphotericin B: 25 mg/kg/d orally and/or nystatin 4 MIO IU orally. 
OutcomesDeath.
Infections.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 6 weeks.
Days on fluconazole: 27.8.
Days on amphotericin B: NA.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyPhilpott-Howard 1993 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants536 participated total.
Excluded: 25.
Acute leukaemia, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 50 mg/d orally.
Amphotericin B: 2000 mg/d orally and/or nystatin 4 MIO IU orally. 
OutcomesInfections.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 29.3.
Days on amphotericin B: 31.3.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudySilling 1999 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: NA. 
Participants98 participated total.
Excluded: none.
Acute leukaemia, empirically. 
InterventionsFluconazole: 5.7 mg/kg/d (iv or oral, not stated).
Amphotericin B: 0.75 mg/kg/d iv + 5-flucytosine 150 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Use of escape drug. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: NA.
Days on amphotericin B: NA.
Support: none declared.
Numerous problems, e.g. numbers of deaths described as 20, 19 and 18 in various publications; and number of randomised patients as 49 vs 49 and as 51 vs 47; no variables described under methods; one-sided testing despite being a comparison of two active regimens. 
Allocation concealment
StudyTeshima 1994 
MethodsAllocation concealment: sealed opaque envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants108 participated total.
Excluded: 3.
Bone marrow transplantation, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d orally.
Amphotericin B: 2400 mg/d orally. 
OutcomesDeath.
Infections.
Colonisation.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): NA.
Days on fluconazole: 32.8.
Days on amphotericin B: 33.4.
Support: none declared. 
Allocation concealment
StudyViscoli 1996 
MethodsAllocation concealment: computer generated, sealed envelopes.
Blinding of study: no. 
Participants114 participated total.
Excluded: 2.
Bone marrow transplantation, empirically. 
InterventionsFluconazole: 6 mg/kg/d iv.
Amphotericin B: 0.8 mg/kg/d iv max 400 mg. 
OutcomesDeath.
Infections.
Colonisation.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 30.
Days on fluconazole: 13.
Days on amphotericin B: 10.
Support: Pfizer and National Research Council. 
Allocation concealment
StudyWinston 2000 
MethodsAllocation concealment: computer generated, treatment assignment by pharmacy at each site.
Blinding of study: no. 
Participants322 participated total.
Excluded: 5.
Acute leukaemia, empirically. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d iv.
Amphotericin B: 0.5 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): 30.
Days on fluconazole: 8.
Days on amphotericin B: 10.
Support: Pfizer. 
Allocation concealment
StudyWolff 2000 
MethodsAllocation concealment: NA.
Blinding of study: no. 
Participants355 participated total.
Excluded: none.
Bone marrow transplantation, prophylactic. 
InterventionsFluconazole: 400 mg/d orally.
Amphotericin B: 0.2 mg/kg/d iv. 
OutcomesDeath.
Infections.
Colonisation.
Use of escape drug.
Dropouts because of adverse effects. 
NotesFollow-up period (days): till hospital discharge (but only deaths during therapy are reported).
Days on fluconazole: 13.
Days on amphotericin B: 12.
Support: none declared.
There was imbalance in number of patients in the two treatment arms in one centre; not clear how this was possible.
Colonisation data only for 73% of the patients; therefore not used in efficacy analysis. Three patients on amphotericin B underwent dialysis. 
Allocation concealment
NA: not available

Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Ellis 1995 Only 22 of the 41 patients had been randomised. 
Reed 1993 Only published as abstract, 96 patients randomised to fluconazole, amphotericin B or no treatment. No fungal disease was documented in any group, colonisation data insuffient for inclusion in the review. 
Timmers 2000 Study stopped after 24 patients, 15 of 16 patients on amphotericin B colloidal dispersion (ABCD or Amphocil) experienced infusion-related toxicity. No proven fungal infections occurred; 2 patients died from other causes in the amphotericin group. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Anaissie 1996{Solo datos publicados}
Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi Said D, Uzun O, Mera J, Gentry LO et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 1996;23:964-72.

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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Fluconazol vs anfotericina B
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte142965Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.89 [0.73, 1.09]
02 Infecciones invasivas153649Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.92 [0.70, 1.21]
03 Colonización41132Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.93 [0.59, 1.47]
04 Uso de fármaco de rescate92678Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.98 [0.71, 1.37]
05 Abandonos81122Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.76 [0.44, 1.29]
06 Abandonos debido a efectos adversos143551Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.36 [0.14, 0.88]


CARÁTULA
Titulo

Anfotericina B versus versus fluconazol para controlar infecciones micóticas en pacientes con cáncer neutropénico

Autor(es)

Johansen HK, Gøtzsche PC

Contribución de los autores

HKJ redactó el borrador del protocolo del metanálisis, HKJ y PG contribuyeron por igual en la selección de los ensayos, la obtención de datos y la redacción del manuscrito. Garantes: ambos autores.

Número de protocolo publicado inicialmenteLa información no está disponible
Número de revisión publicada inicialmente2000/3
Fecha de la modificación más reciente11 febrero 2002
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente20 enero 2002
Cambios más recientes se agregaron tres estudios nuevos, se agregaron dos estudios nuevos excluidos
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
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Senior Researcher
The Nordic Cochrane Centre
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tel: +45 35 45 55 71
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fax: +45 35 45 70 07
Número de la Cochrane LibraryCD000239
Grupo editorialCochrane Gynaecological Cancer Group
Código del grupo editorialHM-GYNAECA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • JASCHA-fonden DENMARK
  • The Swedish Society of Medicine SWEDEN
  • Sygekassernes Helsefond DENMARK
  • Nordic Council of Ministers DENMARK
Recursos internos
  • H:S Rigshospitalet DENMARK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Amphotericin B [therapeutic use]; Antifungal Agents [therapeutic use]; Confidence Intervals; Fluconazole [therapeutic use]; Mycoses [drug therapy] [etiology]; Neoplasms [complications]; Neutropenia [complications]; Odds Ratio; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.