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Medicamentos colinérgicos para la discinesia tardía inducida por neurolépticos Tammenmaa IA, McGrath JJ, Sailas E, Soares-Weiser K Fecha de la modificación más reciente: 29 de mayo de 2002 Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de mayo de 2002

La discinesia tardía inducida por fármacos es un efecto adverso frecuente de algunos antipsicóticos, especialmente cuando se administran durante un período prolongado. La discinesia tardía consiste en movimientos repetitivos involuntarios, principalmente en la región oral, pero a veces también en los miembros. Puede volverse persistente. Los fármacos colinérgicos, como el deanol, la lecitina y el meclofenoxato, se han utilizado para tratar la discinesia tardía. Esta revisión no identificó pruebas que indiquen su efectividad, pero si encontró algunas pruebas de que estos fármacos antiguos pueden ser tóxicos. Se han desarrollado nuevos fármacos colinérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y será interesante saber si estos fármacos tienen un efecto sobre los movimientos de la discinesia tardía. Se encontró un ensayo controlado aleatorio en curso.

Desde los años cincuenta, los fármacos antipsicóticos se han utilizado ampliamente para tratar a las personas con enfermedades mentales crónicas como la esquizofrenia. Estos fármacos son efectivos en el control de muchos síntomas de psicosis, tales como percepciones anormales (alucinaciones), trastornos del pensamiento y creencias falsas fijas (delirios). Además, el tratamiento de mantenimiento con fármacos antipsicóticos se asocia a un riesgo reducido de recaídas (Schooler 1993). La medicación antipsicótica convencional (neurolépticos) puede causar una amplia gama de efectos adversos, incluidos los trastornos del movimiento. La aparición de estos trastornos del movimiento puede contribuir a un cumplimiento deficiente del tratamiento con antipsicóticos (Barnes 1993).
La discinesia tardía es uno de los trastornos del movimiento y se caracteriza por movimientos anormales, repetitivos e involuntarios. La discinesia tardía es una enfermedad crónica de comienzo insidioso, cuya gravedad fluctúa espontáneamente (APA 1992). La incidencia de discinesia tardía en pacientes en tratamiento con antipsicóticos convencionales por períodos prolongados de tiempo se estima entre 20% y 50%, según las características de la población estudiada (Glazer 2000), donde los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de desarrollar discinesia tardía (Jeste 2000). El riesgo anual estimado de discinesia tardía en los pacientes con antipsicóticos convencionales oscila entre un 4% y un 8% por año (Glazer 2000). Este trastorno puede dar lugar a una discapacidad social y física considerable (Barnes 1993). Un problema en la investigación de la discinesia tardía es que las personas con esquizofrenia presentan discinesias espontáneas, relacionadas con la edad, y no inducidas por neurolépticos (Fenton 2000). Los movimientos discinéticos espontáneos son más frecuentes en los pacientes de edad avanzada y parecen idénticos a los movimientos de discinesia tardía inducida por neurolépticos (Fenton 2000).

RESUMEN DE ESTA SERIE DE REVISIONES
Se han evaluado diversos tipos de tratamientos farmacológicos para las personas con discinesia tardía (DT) inducida por neurolépticos. La Cochrane Library contiene una serie de revisiones sistemáticas relevantes
1. Anticolinérgicos (Soares 2001a)
2. Benzodiazepinas (McGrath 2001a)
3. Bloqueantes de los canales del calcio (Soares 2001b)
4. Catecolaminérgicos (compuestos no neurolépticos que repercuten sobre los sistemas de dopamina y noradrenalina) (Lyra da Silva 2001)
5. Colinérgicos
6. Gabaérgicos (Soares 2001c)
7. Fármacos neurolépticos (incluida la reducción de dosis y la interrupción) (McGrath 2001c)
8. Vitamina E (Soares 2001d)
9. Compuestos no clasificados de otro modo (McGrath 2001b)

Aunque la causa más frecuente de discinesia tardía sea el uso de medicación con neurolépticos, es sorprendente que la reducción de la dosis, al menos a corto plazo, pueda llevar a una exacerbación transitoria de los síntomas. A la inversa, el incremento de la dosis se asocia frecuentemente con una remisión temporal. Los fármacos neurolépticos bloquean algunos receptores químicos en el cerebro, incluidos los relacionados con la dopamina. Se cree que el bloqueo a largo plazo de los receptores de dopamina puede producir un cambio en los sistemas neuronales relacionados con las neuronas dopaminérgicas. Una de las principales teorías para explicar la discinesia tardía es la de un desajuste entre la actividad de las células de dopamina y otras que emplean colina (Casey 1995, Alphs 1983). Esta teoría implica que existe una hiperactividad de la transmisión dopaminérgica en relación a la transmisión colinérgica en el cuerpo estriado.

Los mecanismos exactos de la fisiopatología de la discinesia tardía son desconocidos. Se han desarrollado muchos modelos preclínicos para explicar la fisiopatología subyacente, uno de ellos el de la hipótesis de hipersensibilidad del receptor dopaminérgico, sin embargo, todavía ninguno ha proporcionado una explicación inequívoca (Casey 2000). La investigación reciente indica que los procesos neurotóxicos y neurodegenerativos, causados por mecanismos excitatorios y estrés oxidativo, pueden contribuir a la fisiopatología de la discinesia tardía (Andreassen 2000, Andreassen 2001). Esta teoría está respaldada por la naturaleza persistente del síndrome, una vez establecido. La función de las neuronas colinérgicas es incierta, pero un estudio reciente indica que los sucesos neurotóxicos, originalmente activados por los cambios en la transmisión dopaminérgica, podrían causar daño específicamente en las células colinérgicas en las subregiones estriatales, lo que apoya las hipótesis anteriores de alteraciones en la actividad de las células colinérgicas estriatales producidas por el tratamiento crónico con neurolépticos (Grimm 2001).

Esta teoría apoya el uso de fármacos colinérgicos para tratar la discinesia tardía. En los años setenta y ochenta, se utilizó fisostigmina, colina, lecitina y deanol para el tratamiento de la discinesia tardía. El meclofenoxato se ha utilizado en Japón. Se piensa que estos compuestos son precursores o agonistas de la acetilcolina. El mecanismo de acción exacto por el cual estos fármacos colinérgicos moderan la discinesia tardía es poco claro, y su uso se ha visto obstaculizado por la cantidad de efectos adversos indeseables (olor corporal desagradable, sedación, lacrimación, anorexia, vómitos y diarrea). Durante la última década, han surgido muchos nuevos compuestos colinérgicos activos del SNC para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, principalmente los inhibidores de la acetilcolinesterasa como la tacrina, la rivastigmina y el donepezilo. Estos compuestos se han utilizado para tratar la discinesia tardía con poca frecuencia.

El objetivo primario de esta revisión fue determinar si el uso de fármacos colinérgicos es clínicamente efectivo para el tratamiento de la discinesia tardía inducida por neurolépticos en personas con esquizofrenia u otras enfermedades mentales graves.
Los objetivos secundarios fueron:
1. Examinar si la duración del tratamiento tiene un efecto en la respuesta al mismo.
2. Examinar si existen diferencias en el efecto del tratamiento para los diversos compuestos colinérgicos.
3. Examinar si la respuesta al tratamiento difiere en las personas de edad avanzada (por encima de 65 años) con esquizofrenia y para quienes se estima que la frecuencia de discinesias espontáneas es superior. (Este objetivo secundario se agregó en respuesta a una observación de la revisión por pares en la primera actualización importante de la revisión).

1. Búsqueda electrónica

1.1 En la versión original de la revisión, los ensayos aleatorios relevantes se identificaron mediante búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas:

1.1.1 La búsqueda en Biological Abstracts (enero de 1982 a mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para ensayos controlados aleatorios (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la frase:
[and ((tardive near (dyskine* or diskine*) or (abnormal near movement* near disorder*) or (involuntar* near movement*))]
Se realizaron búsquedas manuales en el conjunto de informes resultante para encontrar posibles ensayos y se volvió a buscar, dentro del paquete bibliográfico ProCite, con la frase [cholinergic* or arecoline or choline or deanol or lecithin or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.2 Se hicieron búsquedas en el Registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia mediante la siguiente frase:
[cholinergic* or arecoline or choline or (#42 = 12) or deanol or (#42 = 353) or (#42 = 355) or lecithin or (#42 = 151) or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.3 La búsqueda en EMBASE (enero de 1980 a mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para ensayos controlados aleatorios (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la frase:
[and ((tardive dyskinesia in thesaurus -subheadings, prevention, drug therapy, side effect and therapy) or (neuroleptic dyskinesia in thesaurus -all subheadings) or (tardive or dyskines*) or (movement* or disorder*) or (abnormal or movement* or disorder*))]
Se realizaron búsquedas manuales en el conjunto de informes resultante para encontrar posibles ensayos y se volvió a buscar, dentro del paquete bibliográfico ProCite, con la frase [cholinergic* or arecoline or choline or deanol or lecithin or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.4 La búsqueda en LILACS (enero de 1982 a septiembre de 1996) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para ensayos controlados aleatorios (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la frase:
[and (tardive or (dyskinesia* or diskinesia*)) or (drug induced movement disorders in thesaurus))]
Se realizó una búsqueda manual de ensayos posibles en este grupo de informes recuperados y se realizó una nueva búsqueda, dentro del paquete bibliográfico ProCite, con la frase [cholinergic* or arecoline or choline or deanol or lecithin or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.5 La búsqueda en MEDLINE (enero de 1966 a mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para ensayos controlados aleatorios (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la frase:
[and (movement-disorders in MeSH / explode all subheadings) or (anti-dyskinesia-agents in MeSH / explode all subheadings) or (dyskinesia-drug-induced in MeSH / explode all subheadings) and
(psychosis in MeSH / explode all subheadings) or (schizophrenic disorders in MeSH / explode all subheadings) or (tardive near (dyskine* or diskine*)) or (abnormal* near movement* near disorder*) or (involuntar* near movement*))]
Se realizaron búsquedas manuales en el conjunto de informes resultante para encontrar posibles ensayos y se volvió a buscar, dentro del paquete bibliográfico ProCite, con la frase [cholinergic* or arecoline or choline or deanol or lecithin or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.6 La búsqueda en PsycLIT (enero de 1974 a mayo de 1995) se realizó con la frase del Grupo Cochrane de Esquizofrenia para ensayos controlados aleatorios (ver estrategia de búsqueda del Grupo) combinada con la frase:
[and (explode movement-disorders in DE) or (explode tardive-dyskinesia in DE) or (tardive near (dyskine* or diskine*) or (abnormal* near movement* near disorder*) or (involuntar* near movement*))]
Se realizaron búsquedas manuales en el conjunto de informes resultante para encontrar posibles ensayos y se volvió a buscar, dentro del paquete bibliográfico ProCite, con la frase [cholinergic* or arecoline or choline or deanol or lecithin or meclofenoxate or physostigmine or RS?86]

1.1.7 SCISEARCH - Science Citation Index. Cada uno de los estudios incluidos se buscó como una referencia en la base de datos SCISEARCH. Se examinaron los informes de aquellos artículos que habían citado a tales estudios con el fin de identificar ensayos adicionales.

1.2 En la primera actualización importante de la revisión, la búsqueda en el Registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia se realizó (octubre de 2001) mediante la frase:
[cholinergic* OR arecolin* OR arecholin* OR meclofenoxat* OR meclophenoxat* OR centrofenoxin* OR centrophenoxin* OR 'ANP 235' OR 'EN 1627' OR deanol* OR demanol* OR 'CR 121' OR 'RS 86' OR physostigmin* OR fysostigmin* OR lecithin* OR lecitin* OR choline OR cholin OR coline OR tacrin* OR takrin* OR tetrahydroaminoacridin* OR tetrahydroaminacrin* OR 'CI 970' OR THA OR THAA OR 7-methoxyacridin* OR 7-metoxyacridin* OR methoxytacrin* OR metoxytacrin* OR metoxytakrin* OR methoxycrin* OR metoxycrin* OR MEOTA OR ipidacrin* OR amiridin* OR NIK247 OR 'NIK 247' OR donepezil* OR E2020 OR 'E 2020' OR galanthamin* OR galantamin* OR 'CGP 37267' OR rivastigmin* OR ENA713 OR 'ENA 713' OR '212 713' OR eptastigmin* OR heptylstigmin* OR heptylphysostigmin* OR heptylfysostigmin* OR 'L 693 487' OR MF201 OR 'MF 201' OR metrifonat* OR metriphonat* OR trichlorfon* OR trichlorphon* OR trichlorfen* OR trichlorphen* OR 'L 1359' OR 'Bay a 9826' OR 'Bay 1 1359' OR xanomelin* OR 'LY 246708' OR 'FG 10232' OR cevimelin* OR AF102B OR 'AF 102B' OR 'FKS 508' OR 'SND 5008' OR SNK508 OR SNI2011]

El registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia se construye a partir de búsquedas extensas de ensayos controlados aleatorios en bases de datos electrónicas, registros de las actas de congresos y de disertaciones, etc. La estrategia de búsqueda del Registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia contiene una estrategia de búsqueda para ensayos sobre discinesia tardía. Por favor, consulte la estrategia de búsqueda en el módulo del Grupo Cochrane de Esquizofrenia en la Cochrane Library.

2. Búsqueda de referencias
Las referencias de todos los estudios identificados se revisaron en búsqueda de más estudios.

3. Contacto personal
Se contactó con el primer autor de cada estudio incluido para obtener información con respecto a ensayos no publicados.

(Para las definiciones de los términos utilizados en ésta y otras secciones, por favor remítase al Glosario).

1. Selección de ensayos
Dos revisores (IT y ES) examinaron de forma independiente el título o el resumen de cada referencia identificada mediante la búsqueda para evaluar la relevancia. En casos de artículos que podían ser ECA, o cuando hubo desacuerdos, se obtuvo el artículo completo. A su vez, estos artículos se examinaron de forma independiente. No hubo desacuerdos entre los dos revisores con respecto a qué ensayos eran relevantes.

2. Evaluación de la calidad metodológica
La calidad metodológica de cada ensayo incluido se evaluó de forma independiente por dos revisores (IT y ES). La calidad se evaluó según los criterios descritos en el Manual del Revisor Cochrane (Cochrane Reviewers' Handbook) (Clarke 2001) y la escala de Jadad (Jadad 1996). Los criterios se basan en las pruebas de la fuerte relación entre el encubrimiento de la asignación (cegamiento de la asignación aleatoria de los participantes a los grupos de intervención) y el potencial para el sesgo en los resultados (Schulz 1995), es decir, la ausencia de un encubrimiento adecuado de la asignación se asocia con sesgo de selección (diferencias sistemáticas entre grupos de comparación). Por lo tanto, hasta cierto punto, los ensayos pueden ser evaluados por su método de encubrimiento de la asignación. El método para la asignación de los participantes a las intervenciones que se comparan debe ser sólido contra el sesgo de selección (es decir, el investigador no debe poder influir en relación a qué intervención recibirá el participante, ni tampoco cualquier conocimiento previo de la asignación al tratamiento debe influir el reclutamiento) y su descripción debe ser clara (Clarke 2001). El riesgo de sesgo en los resultados de un estudio se define a continuación (Clarke 2001):

A. Riesgo de sesgo bajo (encubrimiento de la asignación adecuado)
B. Riesgo moderado de sesgo (alguna duda acerca de los resultados)
C. Riesgo de sesgo alto (encubrimiento de la asignación inadecuado)

La escala de Jadad mide una variedad más amplia de factores que afectan la calidad de un ensayo. La escala incluye tres ítems:
1. ¿El estudio se describió como aleatorio?
2. ¿El estudio se describió como doble ciego?
3. ¿Había una descripción de retiros y abandonos?
Cada ítem recibe un punto si la respuesta es positiva. Adicionalmente: Se otorga un punto adicional a cada uno si la asignación al azar o el cegamiento se describen y son adecuados. Se puede restar un punto a cada uno si los procedimientos descritos de asignación al azar o cegamiento / enmascaramiento son inadecuados. Por tanto, la puntuación máxima es 5 puntos. (Jadad 1996).

Sólo se incluyeron en el análisis estadístico aquellos ensayos descritos como aleatorios (categoría A o B). La escala de Jadad se utilizó como una evaluación extra de la calidad, sin embargo, los puntos de Jadad no se utilizaron para excluir ensayos. Si no había suficiente información en la publicación para evaluar si la asignación al azar y la calidad metodológica eran adecuadas, o si había desacuerdos entre los dos revisores, el artículo se agregaba a aquellos en espera de evaluación y se establecía contacto con los autores del estudio para la aclaración. La justificación para la exclusión de ensayos de la revisión quedó documentada.

3. Extracción de los datos
Dos investigadores obtuvieron los datos de los ensayos incluidos. Se obtuvieron dos clases de medidas: datos dicotómicos (binarios, si/ no) y datos continuos (escala).

Los ensayos en los cuales se utilizó un diseño cruzado (crossover) incluían el riesgo de efectos de arrastre de una medicación en la segunda etapa o etapas posteriores del ensayo (después del cruzamiento). Para excluir los efectos de arrastre potenciales, en el análisis se utilizaron sólo los datos de la primera etapa del ensayo (antes del cruzamiento) (crossover).
En el caso de que los datos fueran incompletos, el artículo se agregó a aquellos en espera de evaluación y se estableció contacto con los autores para la aclaración. Si un ensayo cumplía con los criterios de calidad metodológica, pero era imposible obtener datos o recopilar los datos no publicados de los autores, el estudio se tuvo que excluir del análisis estadístico.

4. Análisis de los datos
4.4 Análisis por intención de tratar (intention to treat)
Donde fue posible, todos los datos se analizaron mediante el principio de intención de tratar (intention-to-treat) (una vez asignado al azar, se analiza siempre). Se excluyeron los datos de los estudios en los que más del 50% de los participantes de cualquier grupo se perdieron durante el seguimiento. (Esto no incluyó el resultado de "abandonos".) En los estudios con una tasa de abandono menor al 50%, se consideró que las personas que se retiraron temprano habían tenido el resultado negativo, excepto por el evento de muerte. Cuando fue posible y apropiado, se utilizó la técnica de "la última observación realizada" en el análisis de los resultados continuos.

4.2 Datos dicotómicos
Para los resultados dicotómicos, se calculó una estimación estándar de la proporción de riesgo (RR) y su intervalo de confianza del 95% (IC). Si los resultados globales eran significativos, se calculó el número necesario a tratar (NNT) de la diferencia de riesgo absoluta entre los grupos de tratamiento y de control. Si se encontraba heterogeneidad, se investigó y se utilizó un modelo de efectos aleatorios.

4.3 Datos continuos
4.3.1 Datos de distribución normal versus datos asimétricos
Los datos continuos de resultados clínicos y sociales no tienen frecuentemente una distribución normal. Un análisis estadístico fiable de los grupos en comparación requiere que las muestras puestas a prueba logren una distribución normal. Para evitar la inclusión de muestras con una distribución no normal en los análisis estadísticos, se aplicaron los siguientes estándares a todos los datos continuos antes de su inclusión:
1) Las desviaciones estándar y los promedios figuraban o se podían deducir de los datos de la publicación, o se podían obtener de los autores.
2) Cuando una escala comenzaba a partir de un número finito (como el cero), la desviación estándar, multiplicada por dos, era menor al promedio (ya que de otra manera es improbable que el promedio sea una medida apropiada del centro de la distribución - Altman 1996).
3) Si una escala comenzaba con un valor positivo (como la escala PANSS, que puede alcanzar valores de 30 a 210), los cálculos descritos anteriormente se modificaban para tener en cuenta el punto inicial de la escala. En estos casos la asimetría está presente si 2DE>(S-Smin), donde S es la puntuación media y Smin es la puntuación mínima de la escala. Las puntuaciones del desenlace en las escalas utilizadas en la práctica clínica a menudo tienen un mínimo y un máximo definitivo en la escala, por lo que estas reglas se pueden aplicar a ellas.

4.3.2 Estadísticas de resumen
Para los resultados continuos se calculó una diferencia de medias ponderada (DMP) combinada entre grupos. Si se encontraba heterogeneidad, se investigó y se utilizó un modelo de efectos aleatorios.

4.3.3 Escalas válidas
Se dispone de una amplia variedad de instrumentos para medir los resultados de la salud mental. Estos instrumentos varían en la calidad y muchos de ellos no son válidos. Los instrumentos no publicados tienen mayor probabilidad de informar resultados estadísticamente significativos que los que han sido publicados (Marshall 2000). Se establecieron los siguientes estándares mínimos para las escalas válidas: 1. El instrumento tenía que haber sido descrito en una publicación revisada por pares. 2. El instrumento tenía que ser una escala tipo autoinforme, o completada por un evaluador independiente.

4.3.4 Datos de desenlace versus datos de cambios
Cuando se presentan los datos continuos en una escala que incluye la posibilidad de valores negativos (como el cambio en una escala), es imposible decir si la distribución de los datos es la normal o no (datos asimétricos). Por lo tanto, es preferible utilizar los datos de desenlace de una escala (las puntuaciones totales de los participantes al final del estudio - no el cambio en la puntuación desde el valor inicial), que habitualmente no pueden tener valores negativos. Cuando fue posible, se presentan datos de desenlace, y si se dispone de datos de desenlace y de cambio (del valor inicial) para los mismos resultados, se utilizan sólo los primeros.

5. Prueba de heterogeneidad
Es importante no combinar estudios heterogéneos juntos, ya que la heterogeneidad podría reflejar diferencias en el diseño del estudio o la población de muestra, en lugar de la variación verdadera en los resultados medidos. Para investigar la posibilidad de heterogeneidad en los resultados del ensayo, se utilizó una prueba de ji cuadrado de Mantel-Haenszel, así como verificación visual de los gráficos. Un nivel de significación menor a 0,10 se predefinió como prueba de heterogeneidad. Si se observaba heterogeneidad, se buscó una explicación para ella. Si no se encontraba algún factor de explicación relacionado con el estudio, los datos se evaluaron combinados mediante el modelo de efectos aleatorios que tiene en cuenta la variación entre los estudios. (El modelo de efectos aleatorios es más conservador en la estimación del efecto del tratamiento y tiene en cuenta que algunos ensayos producirán resultados extraños por casualidad.) Si utilizar el modelo de efectos aleatorios no cambiaba el nivel de significación estadística de los resultados, los resultados permanecían combinados. Si el modelo de efectos aleatorios modificaba la significación estadística del resultado, los estudios responsables de la heterogeneidad no se agregaron al cuerpo principal de ensayos homogéneos, sino que se sumaron y presentaron por separado, y se investigaron los motivos de la heterogeneidad.

6. Manejo del sesgo de publicación
Los datos de todos los estudios incluidos se representaron en un gráfico de embudo (funnel graph) (efecto del ensayo contra tamaño del ensayo) con el fin de investigar la probabilidad de sesgo de publicación evidente

7. Análisis de sensibilidad
Se preespecificaron cuatro análisis de sensibilidad: 1.El efecto del tratamiento difiere de acuerdo a la diferencia en la calidad de los ensayos, 2. El efecto del tratamiento difiere de acuerdo a las diferentes duraciones del tratamiento, 3. El efecto del tratamiento difiere según los diversos fármacos y 4. El efecto del tratamiento difiere según la edad de los participantes (este análisis de sensibilidad se agregó en la primera actualización importante de la revisión). Estos análisis se evaluaron por la observación de subgrupos de ensayos separados.

8. Generales
Los datos se introdujeron en RevMan de tal manera que el área a la izquierda de la línea sin efectos en el gráfico indicaba un resultado favorable para los agentes colinérgicos.

Para una descripción detallada, por favor consulte las Tablas de Estudios Incluidos y Excluidos.

1. Estudios excluidos
Los revisores decidieron enumerar todos los estudios identificados para proporcionar una perspectiva general de lo que se ha publicado al respecto, así como para dar una perspectiva del alcance de la búsqueda. La tabla de estudios excluidos enumera todos los informes identificados en que se administró un agente colinérgico a una o varias personas para tratar la discinesia tardía. La mayoría era informes de casos o ensayos abiertos. Tres ensayos, Domino 1985, Jus 1978 y Penovich 1978, fueron asignados al azar y tuvieron muy buena calidad metodológica, pero fueron de diseños cruzado (crossover) y no se pudieron obtener los datos del primer segmento. Se estableció contacto con los autores para confirmar la ausencia de datos adicionales.
La fisostigmina se ha utilizado en ensayos de naturaleza exploratoria, pero no se puede utilizar como tratamiento para la discinesia tardía porque el modo de administración es intravenoso. Por lo tanto, los ensayos de fisostigmina no se incluyeron en el análisis, pero todo ensayo identificado se mencionó en la "Tabla de estudios excluidos".

2. Evaluaciones pendientes
Cuatro estudios están a la espera de evaluación. (Gelenberg 1989, Joe 1985, Marsalek 1994, Perez-Cruet 1981). No se pudieron obtener datos para estos ensayos de la publicación. Se ha contactado con los autores y se está a la espera de información adicional.

3. Esudio en curso
Hasta donde se tiene conocimiento, Caroff 2002 está en curso. Se cuenta con poca información de este estudio, excepto que es aleatorio, cruzado (crossover), y que compara galantamina con placebo (por favor, consulte la tabla).

4. Estudios incluidos
Se incluyeron once estudios.

4.1 Diseño del estudio y duración
La discinesia tardía es a menudo una afección crónica y los síntomas tienden a fluctuar y a mostrar considerable variabilidad a través del tiempo. Sólo cuatro estudios, sin embargo, tuvieron un período de tratamiento y observación más prolongado que seis semanas (Gelenberg 1990, Jackson 1978, Tarsy 1977, Yagi 1990). Tres ensayos duraron entre cuatro y cinco semanas (George 1981, Kocher 1980, Lucius 1976), y dos, menos de dos semanas (Beckham 1981, Price 1982). Para los ensayos cruzados (crossover), la duración se refiere a la primera parte del estudio antes del primer intercambio de medicación. Cinco ensayos fueron de diseño paralelo y seis, de diseño cruzado (crossover). Un ensayo realizado en Japón (Yagi 1990) fue el único multicéntrico. Sesenta personas se asignaron al azar a grupos paralelos de meclofenoxato y placebo durante ocho semanas. A pesar de la duración relativamente larga del ensayo, no se registraron pérdidas durante el seguimiento; un problema de varios de los ensayos más cortos. Yagi 1990 utilizó calificaciones en vivo y en vídeo, realizadas con intervalos regulares, para calificar el resultado.

4.2 Participantes
Las personas incluidas en estos ensayos fueron principalmente pacientes hospitalizados por un tiempo prolongado. En muchos casos, los participantes se buscaron en visitas a unidades de estancia prolongada. Sólo dos estudios incluyeron específicamente pacientes ambulatorios (Gelenberg 1990, Tarsy 1977). Se reclutaron ambos sexos y el rango de edad fue amplio, aunque la mayoría de las personas eran de edad media. Sólo en Jackson 1978 y Jackson 1979 los participantes incluidos eran todos menores de 65 años. Sólo Lucius 1976 mencionó que se excluyeron a las personas de más de 75 años para disminuir la posibilidad de discinesia espontánea relacionada con la edad. La mayoría de las personas tenían un diagnóstico de esquizofrenia. El número de personas en los estudios varió de cinco (Tarsy 1977) a 60 (Yagi 1990).

4.3 Intervenciones
Cuatro ensayos incluyeron lecitina, seis deanol y uno meclofenoxato. Las dosificaciones de los agentes respectivos fueron similares; lecitina con fosfatidilcolina 20 a 35 g/día, deanol 1000 a 2000 mg/día, y meclofenoxato 900 mg/día. La lecitina se utilizó porque uno de sus componentes principales, la fosfatidilcolina, es un precursor teórico de la acetilcolina. Se pensó que los altos niveles de colina en la sangre (en la que se convierte la fosfatidilcolina después de la digestión) mejorarían la síntesis de acetilcolina en las neuronas al aumentar la disponibilidad del precursor. También se piensa que el deanol, una sustancia sintética, es un precursor de la acetilcolina, pero esto no está comprobado, y el deanol quizá sea un agonista de la acetilcolina o incluso un supresor de la síntesis de acetilcolina.

4.4 Resultados
4.4.1 Medidas de resultado general
Se pudo obtener el resultado de muerte de todos los estudios menos uno. Las evaluaciones del efecto del tratamiento sobre medidas generales verdaderas fueron escasas. Debe observarse que el término "general" se utiliza en la bibliografía, y en esta revisión, en dos contextos diferentes. En el párrafo siguiente, el término "general" se refiere a la vida del paciente en su totalidad (nivel de funcionamiento, calidad de vida, empleo, si es un paciente hospitalizado o ambulatorio, muerte, etc.). Sin embargo, el término "evaluación general" también se usa posteriormente en el contexto de la "evaluación general de síntomas de la discinesia tardía" que se refiere a la evaluación del síntoma o el síndrome específico investigado. Sólo Yagi 1990 informó una evaluación general en forma de calificación de utilidad general. Ésta se definió como una evaluación combinada de la calificación de mejoría general final de los resultados, una evaluación de la gravedad del síntoma de discinesia tardía en categorías de "mejor" y "agravado", y la "Calificación de seguridad general" que fue una evaluación de la gravedad de los efectos adversos. La calificación de utilidad general luego se dividió en las categorías: útil y perjudicial.

4.4.2 Medidas de discinesia tardía
Los movimientos de la discinesia tardía están influidos por el estado emocional de la persona. Por consiguiente, los arreglos para la observación en condiciones estandarizadas fueron un tema considerado en la mayoría de los ensayos. Otro tema fue asegurar el cegamiento de los evaluadores. Generalmente los evaluadores observaban a los participantes con discinesia tardía o los grababan en vídeo en condiciones estándares para familiarizarlos con la situación de calificación. Para asegurar una calificación coherente, la mayoría de los ensayos utilizaron al menos a dos evaluadores independientes. Yagi 1990 realizó una extensa evaluación de la correlación entre las calificaciones en vivo y en vídeo.

George 1981, Kocher 1980 y Lucius 1976 utilizaron escalas desarrolladas localmente para medir la gravedad de la discinesia tardía. Por las razones explicadas anteriormente (ver "Métodos"), no se usaron las puntuaciones de tales escalas. Sin embargo, los resultados dicotómicos como "cualquier mejoría" o "deterioro" se obtuvieron al comparar las puntuaciones del valor inicial y del desenlace en las escalas locales, ya que las medidas de resultado dicotómicas son una estimación más cruda del desarrollo de síntomas.

Sólo Price 1982 informó el autoinforme de los participantes de los efectos del tratamiento. Beckham 1981, Gelenberg 1990 y Lucius 1976 mencionaron que éste era un resultado de interés, pero no informaron sus resultados. Un estudio, de Montigny 1979, calificó la discinesia tardía en base a la Escala para la Valoración de Síntomas Extrapiramidales, pero fue imposible utilizar estos datos porque no informaron las desviaciones estándar. En general, la evaluación de la discinesia tardía estuvo bien planeada, pero el informe de los datos brutos fue deficiente.

Escalas de discinesia tardía de las que se obtuvieron datos disponibles para esta revisión:
i. Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS) (Guy 1976a)
El procedimiento de calificación de esta escala de 12 ítems comienza con un examen estándar. Después del examen, los ítems obtienen una puntuación. Siete ítems evalúan el movimiento orofacial, de las extremidades y del tronco, y tres evalúan las mediciones generales. Estos diez ítems se pueden calificar de 0 (ninguno) a 4 (grave). Dos elementos adicionales evalúan el estado dental y se califican de 0 (ausente) o 1 (presente). La escala va de 0 a 42 y las puntuaciones más altas indican mayor gravedad. Para los ensayos analizados en esta revisión, se informan sólo los resultados del ítem de gravedad general de la escala AIMS. Este ítem se califica de 0 a 4. La puntuación de este ítem, sin embargo, refleja la puntuación de la escala en su totalidad. Gelenberg 1990, Jackson 1978, Jackson 1979 y Yagi 1990 utilizaron la escala AIMS.

ii. Escala Rockland (Simpson) para la Calificación de la Discinesia Tardía - (Rockland (Simpson)Tardive Dyskinesia Rating Scale) (TDRS) (Simpson 1979)
Esta escala consta de 34 ítems, que evalúan los movimientos alrededor de la región orofacial, el cuello, el tronco y las extremidades, y los movimientos holocinéticos. Se proporcionan nueve ítems para escritura adicional, en caso de que se necesiten. Cada ítem recibe una calificación de 1 (ausente) a 6 (muy grave). La escala va de 34 a 204, y las puntuaciones más altas indican mayor gravedad. Price 1982 y Tarsy 1977 emplearon la Escala de Calificación Simpson, pero fue imposible obtener estos datos de Price 1982 (ver tabla de estudios incluidos).

iii. Escala de resultado general: Escala de Impresión Clínica Global (Clinical Global Impressions scale - CGI) (Guy 1976b)
Esta escala se utiliza para evaluar la gravedad de la enfermedad y la mejoría clínica al comparar las características estandarizadas de una persona con otras personas con el mismo diagnóstico. Se utiliza usualmente un sistema de calificación de siete puntos, en donde las puntuaciones bajas indican una disminución de la gravedad o una mejoría global. Sólo Beckham 1981 utilizó la escala CGI para evaluar la gravedad de los síntomas de discinesia tardía.

4.4.3 Cambios generales en el estado mental
Muchos ensayos registraron cambios en el estado mental general, y estos cambios se calificaron de muchas maneras diferentes. Sin embargo, no se informaron puntuaciones con detalles suficientes (número de personas, media y DE) para utilizarse en el análisis. Sólo se encontró y utilizó el resultado de "deterioro del estado mental".

4.4.4 Aceptabilidad del tratamiento
En algunos ensayos se evaluó el posible empeoramiento de los síntomas extrapiramidales agudos debido a la medicación colinérgica; sin embargo, los investigadores no informaron las puntuaciones detalladamente. Todos los ensayos evaluaron los efectos adversos generales, pero a menudo, fue imposible obtener datos útiles (ver la tabla de estudios incluidos).

1. Asignación al azar
Lucius 1976 y Yagi 1990 describieron un encubrimiento adecuado de asignaciones, y en relación al estudio de Gelenberg 1990, los autores pudieron confirmar que la asignación se realizó correctamente. Estos tres estudios se clasificaron como categoría A para el encubrimiento de la asignación (ver Métodos). En los tres, el procedimiento de asignación al azar se realizó por un miembro independiente del grupo, lo que previno que los investigadores influyeran en la asignación de los participantes a los grupos de intervención. El resto de los ensayos se clasificó como categoría B.

2. Cegamiento
Todos los estudios fueron a doble ciego. El cegamiento protege contra el sesgo de realización (diferencias sistemáticas en la atención proporcionada al margen de la intervención que se evalúa) y el sesgo de detección (diferencias sistemáticas en la evaluación del resultado). Cinco ensayos (Beckham 1981, George 1981, Jackson 1978, Jackson 1979, Yagi 1990) realizaron las calificaciones mediante vídeos presentados en orden aleatorio.

3. Seguimiento
Todos los ensayos informaron que algunas personas abandonaron el estudio antes de su finalización, y mencionaron cuántos participantes finalizaron el ensayo. Las razones de la retirada y el grupo del cual la persona se retiró son importantes porque posibilitan la evaluación del sesgo de deserción (diferencias sistemáticas de retiros del ensayo). Sólo un estudio, Beckham 1981, proporciona razones explícitas de la retirada temprana. Se pudo obtener el resultado de "abandono temprano del estudio" de todos los ensayos menos uno (Gelenberg 1990). Los resultados dicotómicos en este ensayo se informaron de una manera que imposibilitó su obtención por parte de los revisores, porque los tamaños del grupo al comienzo del ensayo eran poco claros.

1. La búsqueda
La búsqueda identificó 60 estudios (11 incluidos, 44 excluidos, cuatro en espera de evaluación, uno en curso). Se observa claramente muy poca representación de bibliografía que no sea angloamericana y alemana.

2. COMPARACIÓN: FÁRMACOS COLINÉRGICOS versus PLACEBO

2.1 Muerte
Ninguno de los estudios incluidos informó muertes (diez ensayos, 240 personas). Para los ensayos cruzados (crossover), sólo se utilizaron los datos del primer período antes del cruzamiento (crossover). Sin embargo, en un estudio cruzado (crossover), Tarsy 1977, una persona murió repentinamente en su casa debido a aspiración aguda en el segundo período de cruzamiento (crossover), su período de placebo. En ese momento, había completado ocho semanas de tratamiento con deanol y cuatro semanas de tratamiento con placebo.

2.2 Resultado general: Intervención no útil según la evaluación de Calificación de Utilidad General (Global Usefulness Rating - GUR)
Yagi 1990 evaluó la utilidad general del meclofenoxato en la escala categórica descrita anteriormente. El meclofenoxato no fue claramente útil ni perjudicial (60 personas, RR 0,89 IC: 0,59 a 1,32).

2.3 Síntomas de discinesia tardía
2.3.1 Sin mejoría clínicamente importante en la discinesia tardía (50% en cualquier escala validada de DT)
Se pudieron obtener datos de sólo tres ensayos, a menudo porque los estudios no usaron escalas validadas. La muestra es pequeña y el resultado no concluyente (17 personas, RR 0,71 IC: 0,43 a 1,16).

2.3.2 Ninguna mejoría en los síntomas de discinesia tardía (analizado por evaluador independiente)
Se pudieron obtener datos de la mayoría de los estudios (ocho de 11) para este resultado dicotómico bastante crudo. El resultado combinado, sin embargo, no es concluyente. No existen diferencias de efecto entre los grupos de fármaco y de placebo (ocho ECA, 170 personas, RR 0,84 IC: 0,68 a 1,04).

2.3.3 Ninguna mejoría en los síntomas de discinesia tardía (autoinforme)
Sólo Price 1982 informó este resultado. No se observó una diferencia clara entre la lecitina y el placebo (30 personas, RR 0,92 IC: 0,62 a 1,36).

2.3.4 Deterioro de los síntomas de discinesia tardía (analizado por evaluador independiente)
La definición para este resultado también fue amplia (deterioro de los síntomas de discinesia tardía por cualquier medio de evaluación). El resultado combinado no muestra diferencias claras entre los grupos de fármaco y de placebo (siete ECA, 137 personas, RR 1,17 IC: 0,55 a 2,50).

2.3.5 Deterioro de los síntomas de discinesia tardía (autoinforme)
Nuevamente, sólo Price 1982 informó este resultado. No se observó una diferencia clara entre los grupos (30 personas, RR 3,00 IC: 0,13 a 68).

2.3.6 Puntuación de desenlace promedio en AIMS
Cuatro estudios informaron datos útiles. El resultado combinado no muestra un efecto beneficioso de los fármacos colinérgicos comparados con el placebo (86 personas, DMP -0,19 IC: -0,53 a 0,14).

2.3.7 Puntuación de desenlace promedio en la escala TDRS Simpson modificada
Un estudio (Tarsy 1977, n = 5) utilizó esta escala. El intervalo de confianza de la diferencia media no se pudo estimar porque el grupo de placebo sólo tenía un participante. Media (DE) para el deanol 10,00 (5,48), para el placebo 10,00 (0,00, no estimable).

2.3.8 Puntuación de desenlace promedio en la escala CGI para la discinesia tardía
Beckham 1981 utilizó este medio de calificación. No se observó una diferencia clara en el efecto entre los grupos (31 personas, DMP -0,43 IC: -1,36 a 0,50).

2.4 Cambios generales en el estado mental (deterioro)
El resultado combinado no muestra una diferencia entre los grupos de fármaco y de placebo (cinco ECA, 77 personas, RR 0,50 IC: 0,10 a 2,61).

2.5 Efectos adversos
Los resultados de los efectos adversos no se combinan entre los compuestos y la información fue tan poco clara que dificultó mucho la interpretación. Para la lecitina, fue imposible calcular el riesgo de efectos adversos ya que sólo dos estudios informaron datos numéricos y estos ensayos no identificaron efectos adversos (dos ECA, n = 36, 0/18 y 0/18 para grupo de fármaco y grupo de placebo respectivamente).
El deanol puede causar efectos adversos gástricos (cinco ECA, 61 personas, RR 9,00 IC: 0,55 a 148) y otros efectos adversos como sedación, efectos colinérgicos periféricos y olor corporal desagradable (seis ECA, 94 personas, RR 6,83 IC: 0,99 a 47). Sin embargo, ninguno de estos resultados es estadísticamente significativo. Tampoco se observó una diferencia clara entre los grupos para el meclofenoxato (un ensayo, 60 personas, RR 0,56 IC: 0,15 a 2,14).

2.6 Abandono temprano del estudio
No se encontraron diferencias entre las personas asignadas al grupo de colinérgicos y las personas asignadas al grupo de placebo para el resultado de abandono del estudio antes de la finalización (diez ECA, 240 personas, RR 0,52 IC: 0,21 a 1,33).

3. Heterogeneidad
Los datos son homogéneos. Se calcularon todos los resultados combinados con el modelo de efectos fijos. Hubo evidencia de una heterogeneidad. Esto sucedió en el subgrupo de "Deanol - más de 6 semanas" en el resultado 2.3.2 (Ninguna mejoría en los síntomas de discinesia tardía analizado por un evaluador independiente) e incluyó dos estudios. La heterogeneidad entre los resultados de estos dos estudios (ji cuadrado 2,77, gl = 1, p = 0,096) se juzgó debida a los tamaños de muestra muy pequeños (seis y cinco personas). La utilización de un modelo de efectos aleatorios o la eliminación de estos estudios no cambió la significación estadística del resultado combinado (dos ECA, 11 personas, RR modelo de efectos aleatorios 0,72 IC: 0,06 a 8,49).

4. Análisis de sensibilidad
En la presentación gráfica, los datos se dividen en cinco subgrupos: 1. lecitina - más de seis semanas, 2. lecitina - menos de seis semanas, 3. deanol - más de seis semanas, 4. deanol - menos de seis semanas y 5. meclofenoxato - más de seis semanas. Ningún resultado de estos subtotales alcanzó valores estadísticamente significativos. Los análisis predefinidos de sensibilidad no se pudieron realizar debido al tamaño pequeño de la muestra.

5. Sesgo de publicación
Los revisores pudieron introducir los datos en las distribuciones en embudo (funnel plot) para tres resultados (2.3.2 Ninguna mejoría en los síntomas de discinesia tardía, analizado por evaluador independiente; 2.3.4 Deterioro de los síntomas de discinesia tardía (analizado por evaluador independiente); 2.3.5 Puntuación de desenlace promedio en la escala de AIMS). No se observó indicación de asimetría.

1. Generales
El hallazgo más importante de esta revisión es que una búsqueda sistemática de bibliografía todavía resulta en una revisión con poder estadístico deficiente para investigar realmente la eficacia clínica de los agentes colinérgicos en la discinesia tardía. Ningún dato es concluyente. No se pudieron detectar efectos buenos o malos de estos fármacos para la discinesia tardía.
Con el advenimiento de nuevos agentes colinérgicos activos del SNC para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se fortalece la base teórica para esta revisión. Sin embargo, el efecto real de incremento en la transmisión colinérgica central de los fármacos colinérgicos más antiguos, como la lecitina y especialmente el deanol, sigue siendo poco claro. Aun si cualquiera de estos compuestos más antiguos tuviera un efecto sobre la transmisión colinérgica, la repercusión probablemente sería limitada. Los fármacos colinérgicos modernos emplean un mecanismo de acción diferente y merecen investigación.

2. Fortalezas y limitaciones de la revisión
Es posible que en nuestra búsqueda no hayamos identificado ensayos controlados aleatorios existentes de agentes colinérgicos con excepción de la lecitina, el deanol y el meclofenoxato. En base a las referencias internas de los artículos identificados, se cree que la búsqueda ha encontrado todos los ensayos relevantes de estos compuestos. Se identificó un ensayo controlado aleatorio que investiga los efectos de la 7-methoxytacrine (Marsalek 1997) y se aguarda mayor información de los autores. Se identificó un ensayo controlado aleatorio en curso con galantamina (Caroff 2002). Los resultados aún no están disponibles. Es probable, sin embargo, que el efecto de los agentes colinérgicos modernos para la discinesia tardía no se haya investigado integralmente dentro de ensayos aleatorios.

Una debilidad que afecta al metanálisis es el hecho de que una gran parte de los datos de estos ensayos no pudieron utilizarse. La información deficiente de los datos primarios, combinada con problemas en el diseño de los ensayos, limita el poder estadístico de esta revisión. El uso de escalas validadas y la información correcta de las puntuaciones varió enormemente. En términos generales, los tamaños de la muestra fueron pequeños, y los estudios con tamaños de muestra pequeños corren el riesgo de producir errores beta (el error de no encontrar una diferencia existente entre tratamientos) si los efectos del tratamiento son en sí mismo pequeños.

3. COMPARACIÓN: FÁRMACOS COLINÉRGICOS versus PLACEBO

3.1 Resultados generales
Se midieron pocos resultados generales. No se pudieron establecer conclusiones acerca de los efectos del tratamiento en el nivel de funcionamiento o calidad de vida de las personas con esquizofrenia. Los ensayos que investigan los efectos del tratamiento colinérgico para la discinesia tardía están en una etapa exploratoria, y el bienestar general no fue un objetivo primario de estos estudios.

3.2 Síntomas de discinesia tardía
Los datos no aportan pruebas que apoyen el uso de agentes colinérgicos como la lecitina, el deanol o el meclofenoxato para el tratamiento de discinesia tardía inducida por neurolépticos, y puede haber algunas pruebas que refuten su uso (ver efectos adversos, más abajo). No se observaron diferencias evidentes en los efectos del tratamiento entre estos fármacos y el placebo. Existieron algunas sugerencias del beneficio de los compuestos colinérgicos, pero ninguna fue convincente. . Sin embargo, ninguno de estos resultados alcanza valores estadísticamente significativos y esto podría explicarse por los diversos sesgos que probablemente operen dentro y sobre este grupo pequeño de estudios con poco poder estadístico.
Estudios anteriores indicaron que los compuestos colinérgicos pueden empeorar los síntomas de discinesia tardía. Los resultados de esta revisión no apoyan dicha indicación.

3.3 Estado mental general
No se observaron diferencias evidentes para los resultados del estado mental entre las personas asignadas a los fármacos colinérgicos comparadas con aquellas a las que se administró placebo. Esto es previsible por las muestras tan pequeñas. Un ensayo, sin embargo, informó un aumento "significativo" en la puntuación de esquizofrenia de la escala de calificación psiquiátrica breve para las personas que recibieron deanol, pero los datos primarios no están disponibles (de Montigny 1979).

3.4 Aceptabilidad del tratamiento
No se pudieron estimar efectos adversos de los ensayos de lecitina porque la información fue muy deficiente. Los perfiles de los efectos adversos para el deanol y el meclofenoxato parecen diferentes. Dado que ocurren efectos adversos, y en base al poco apoyo hacia un efecto clínico positivo de los agentes colinérgicos, esto sería inhibitorio para el uso habitual de estos compuestos.

3.5 Abandono temprano del estudio
La duración de todos los estudios fue corta, por lo que la oportunidad de abandonar temprano el estudio fue limitada. Según los datos existentes, los compuestos colinérgicos se toleraron bien.

1. Para los pacientes con discinesia tardía
Dada la ausencia de pruebas de eficacia, y algunas pruebas de efectos adversos, sería comprensible que una persona con discinesia tardía evitara estos tratamientos adicionales. Si la discinesia tardía llegara a ser grave y a justificar la intervención, la persona con el trastorno de movimiento o su familia podría solicitar el uso de uno de los colinérgicos más modernos, dentro de un ensayo aleatorio bien diseñado, realizado e informado.

2. Para los clínicos
Los datos disponibles sobre la eficacia de los fármacos colinérgicos para el tratamiento de la discinesia tardía inducida por neurolépticos son insuficientes para recomendar su uso. Los efectos adversos asociados con algunos de estos compuestos son onerosos. Para los compuestos examinados, los efectos adversos superan a los beneficios.

3. Para los elaboradores de políticas y patrocinadores de futuros estudios
No existen pruebas que apoyen la recomendación de los agentes colinérgicos como tratamiento habitual para la discinesia tardía. En los últimos diez años, se han sintetizado nuevos fármacos colinérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sería interesante observar si estos fármacos podrían tener efectos significativos para las personas con el angustiante síndrome desfigurativo de discinesia tardía. Hasta ahora, sin embargo, los efectos de estos fármacos para esta enfermedad son desconocidos.

1. Generales
Si se realizan estudios sobre los agentes colinérgicos, sus efectos se deben demostrar en ensayos clínicos controlados aleatorios, bien diseñados, realizados e informados (Moher 2001).

2. Específica
Es posible que los agentes colinérgicos tengan un efecto, de pequeño a moderado (positivo o negativo), que hasta ahora no se ha detectado. Los resultados de esta revisión no apoyan la investigación adicional de los efectos de la lecitina y el deanol. Sin embargo, existe una necesidad de ensayos aleatorios bien diseñados, realizados e informados, para evaluar los efectos de los agentes colinérgicos modernos en el tratamiento de la discinesia tardía inducida por neurolépticos.

Los resultados de la investigación en el área de la neuropatología podrían aportar nuevas implicaciones para el uso de más fármacos colinérgicos para la discinesia tardía. Si se van a investigar los agentes colinérgicos modernos para el tratamiento de la discinesia tardía, es importante evaluar su influencia en el estado mental y los efectos adversos. Las implicaciones específicas para la investigación de la discinesia tardía, que abordan el tema del diseño de los ensayos, se tratan en otra revisión de esta serie de revisiones (Soares 2001d).

Se identificó un ensayo aleatorio en curso, controlado con placebo, de un nuevo inhibidor de colinesterasa (Caroff 2002). Los resultados se esperan con ansiedad.

Los revisores agradecen al Prof. Kristian Wahlbeck, que actuó como asesor durante todo el proceso de revisión, por su ayuda constante. Los revisores también agradecen al Prof. Toshiaki Furukawa por su gran ayuda en la traducción y obtención de datos de los artículos japoneses. Se agradece a los autores y realizadores de los ensayos, S Bockenheimer, Joanne Doller-Wojcik, Edward F Domino, Alan J Gelenberg, John H Growdon, Gabriele Lucius-Hoene, David B Newgreen, Patricia E Penovich, Jorge Perez Cruet, Lynn A Price, Andre' Villeneuve y Jan Volavka, por las respuestas gentiles a nuestras preguntas acerca de sus estudios, y a Stanley N Caroff, que también actuó como revisor.

Irina Tammenmaa - Ninguno
John McGrath - Ninguno
Eila Sailas - Ninguno
Karla Soares-Weiser - Ninguno

Revisión interna por pares del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group), (ver Módulo).
Revisión completa y externa por pares.