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Fármacos para la prevención del paludismo en embarazadas

Garner P, Gülmezoglu AM
Fecha de la modificación más reciente: 20 de agosto de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de agosto de 2006

Esta revisión debería citarse como: Garner P, Gülmezoglu AM. Fármacos para la prevención del paludismo en embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El paludismo contribuye a la enfermedad materna y a la anemia durante el embarazo, especialmente en las madres primerizas y puede afectar a la madre y al recién nacido. A menudo se recomienda administrar fármacos sistemáticamente para prevenir o mitigar los efectos del paludismo durante el embarazo.

Objetivos

Evaluar los fármacos para la prevención del paludismo y sus consecuencias en las embarazadas que viven en zonas palúdicas. Esta evaluación incluye la profilaxis y el tratamiento preventivo intermitente (TPI).

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register) (marzo de 2006), CENTRAL (The Cochrane Library 2006, Número 1), MEDLINE (desde 1966 hasta marzo de 2006), EMBASE (desde 1974 hasta marzo de 2006), LILACS (desde 1982 hasta marzo de 2006), y en las listas de referencias. También se estableció contacto con investigadores en el tema.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparan los fármacos antipalúdicos administrados regularmente con la no administración de los mismos para prevenir el paludismo en mujeres embarazadas que viven en áreas donde el paludismo es endémico.

Recopilación y análisis de datos

Ambos autores extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica. Las variables dicotómicas se combinaron con el uso de los riesgos relativos (RR) y las diferencias de medias ponderadas (DMP) para los valores medios, ambos con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales

Dieciséis ensayos (12 638 participantes) cumplieron con los criterios de inclusión; dos usaron métodos adecuados de ocultamiento de la asignación. Los antipalúdicos redujeron la parasitemia prenatal cuando se administraron a todas las mujeres embarazadas (RR 0,53; IC del 95%: 0,33 a 0,86; 328 participantes, 2 ensayos), y el paludismo placentario (RR 0,34; IC del 95%: 0,26 a 0,45; 1236 participantes, 3 ensayos), pero no se detectó efecto sobre las muertes perinatales (2890 participantes, 4 ensayos). En las mujeres en su primer o segundo embarazo, los fármacos antipalúdicos disminuyeron la anemia prenatal grave (RR 0,62; IC del 95%: 0,50 a 0,78; 2809 participantes, 1 ensayo de profilaxis y dos ensayos de TPI), la parasitemia prenatal (RR 0,27; IC del 95%: 0,17 a 0,44; modelo de efectos aleatorios; 2906 participantes, 6 ensayos) y las muertes perinatales (RR 0,73; IC del 95%: 0,53 a 0,99; 1986 participantes, 2 ensayos de profilaxis y un ensayo de TPI; la media del peso al nacer fue mayor (DMP 126,70 g, IC del 95%: 88,64 a 164,75 g; 2648 participantes, 8 ensayos) y el bajo peso al nacer menos frecuente (RR 0,57; IC del 95%: 0,46 a 0,72; 2350 participantes, 6 ensayos).

El proguanil resultó mejor que la cloroquina en un ensayo de mujeres con cualquier número de partos con relación a los episodios de fiebre materna. La sulfadoxina-pirimetamina resultó mejor que la cloroquina en dos ensayos de mujeres con pocos partos.

Conclusiones de los autores

La quimioprofilaxis o el TPI reducen la prevalencia de parasitemia prenatal y el paludismo placentario cuando se administran a las mujeres con cualquier número de partos. También tienen efectos positivos sobre el peso al nacer y posiblemente sobre la muerte perinatal en las mujeres con pocos partos.

Esta revisión debería citarse como:
Garner P, Gülmezoglu AM Fármacos para la prevención del paludismo en embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Fármacos para las mujeres embarazadas para prevenir la enfermedad relacionada con el paludismo de ellas y sus recién nacidos

El paludismo es una parasitosis transmitida por los mosquitos. Afecta a millones de personas en todo el mundo y es causa de enfermedad y mortalidad. El paludismo sin complicaciones produce síntomas como fiebre, cefalea, dolor muscular y vómitos, y los niños se presentan frecuentemente con respiración rápida o tos. El paludismo grave causa pérdida del conocimiento y muerte. Las mujeres que viven en las zonas palúdicas y que están embarazadas por primera o segunda vez tienen mayor probabilidad de infectarse con el paludismo. Esta infección causa anemia grave con debilidad y cansancio en la madre y enlentece el crecimiento del niño. La revisión de los ensayos evaluó si administrar fármacos de forma sistemática para prevenir el paludismo tiene ventajas por los beneficios sobre la salud de la madre y el recién nacido que se equilibran con los efectos adversos del fármaco y con los riesgos del desarrollo de resistencia de los parásitos del paludismo a estos fármacos. La revisión encontró siete ensayos que estudiaban fármacos administrados a todas las mujeres embarazadas, en los que no se identificó ningún beneficio para la madre o el recién nacido. La revisión también encontró seis ensayos que incluían 2495 mujeres embarazadas en su primer o segundo embarazo. Los fármacos, como la cloroquina, la pirimetamina, el proguanil y la mefloquina, administrados sistemáticamente durante el primer o segundo embarazo, disminuyeron el número de mujeres con anemia grave durante el embarazo. También se asociaron con mayor peso del recién nacido y probablemente menos muertes perinatales. No fue posible evaluar si había alguna potencial repercusión sobre la farmacorresistencia.


ANTECEDENTES

Las mujeres que viven en áreas con paludismo endémico y que tienen un primer o segundo embarazo tienen mayor probabilidad de estar infectadas con paludismo Plasmodium falciparum que las mujeres no embarazadas de edad similar (Brabin 1983). Esta infección contribuye a la anemia prenatal (Brabin 1990; Duffy 2001) y enlentece el crecimiento fetal (Kramer 1987), lo que puede dañar a la madre y al recién nacido.

Se han usado ampliamente fármacos para prevenir la infección o sus consecuencias. Desde los años ochenta se ha probado la profilaxis para prevenir, suprimir o erradicar los parásitos del paludismo con diversos fármacos. Desde los años noventa, se ha usado una modificación del llamado tratamiento preventivo intermitente (TPI), en el que las mujeres son tratadas contra el paludismo presuntivamente en momentos fijos durante el embarazo, generalmente con fármacos con una vida media larga, como la sulfadoxina-pirimetamina. Persiste el debate sobre si el mecanismo del TPI en realidad difiere mucho de la profilaxis (White 2005), pero los regímenes son muy diferentes. El TPI requiere sólo dos o tres dosis durante el embarazo, comparado con los regímenes de profilaxis que pueden ser diarios (p.ej., con proguanil) o semanalmente (p.ej., con cloroquina). La profilaxis y el TPI se administran junto con una buena atención durante el embarazo, que incluye tratamiento inmediato de las mujeres cuando presentan clínicamente fiebre o anemia. Sorprendentemente, esta última área está notablemente subinvestigada (Orton 2005)).

El problema de investigación y de política que se aborda en esta revisión es si administrar fármacos de forma sistemática (profilaxis o TPI) para prevenir el paludismo aporta ventajas adicionales sobre los resultados de salud comparado con el tratamiento apropiado inmediato. Las ventajas para las mujeres que toman los fármacos antipalúdicos habituales de forma regular son que el fármaco tratará o suprimirá los parásitos en la sangre y disminuirá la probabilidad de enfermar o de padecer anemia. A su vez, este resultado en último término puede beneficiar al feto y repercutir sobre el peso al nacer y la supervivencia a largo plazo. Las desventajas del uso sistemático de los fármacos antipalúdicos son que muchos tienen efectos adversos y que el uso generalizado puede contribuir a que los parásitos del paludismo desarrollen resistencia a estos fármacos; y exige a los sistemas de salud que ayuden a asegurar su implementación. La cuestión se aborda primeramente con respecto a todas las mujeres embarazadas y en segundo lugar a las mujeres con un número bajo de partos, en las que los efectos del paludismo son más marcados.

Uno de los problemas principales al evaluar los efectos de los fármacos antipalúdicos habituales sobre la madre y el recién nacido es identificar los resultados importantes por su repercusión directa sobre la madre o el recién nacido. Esta revisión ha identificado dos medidas de resultado pragmáticas:

  • Anemia prenatal grave: hay una asociación fuerte entre la anemia y los resultados maternos malos, de manera que la prevención de la anemia grave probablemente es beneficiosa.
  • Muerte perinatal: evitar la muerte fetal y en la primera semana de vida es una de las razones principales de administrar la profilaxis del paludismo.


OBJETIVOS

Evaluar los fármacos para la prevención del paludismo y sus consecuencias en las embarazadas que viven en zonas palúdicas. Esta evaluación incluye la profilaxis y el tratamiento preventivo intermitente (TPI).


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Mujeres embarazadas que viven en áreas endémicas de paludismo.

Tipos de intervención

Intervenciones
Profilaxis con un fármaco antipalúdico (p.ej., cloroquina administrada semanalmente) o TPI (habitualmente sulfadoxina-pirimetamina administrada dos a tres veces durante el embarazo).

Controles

  • Ningún fármaco antipalúdico administrado de forma regular o habitual; las mujeres reciben tratamiento antipalúdico para la fiebre, la anemia o el paludismo clínico, según los protocolos locales.
  • Los regímenes que comparan la profilaxis o el TPI.

Tipos de medidas de resultado

Madre

  • Muerte
  • Ingreso en el hospital antes del parto.
  • Complicaciones obstétricas:
- Cesárea
- Trabajo de parto complicado.
  • Anemia:
- Anemia grave*, definida como concentración de hemoglobina menor de 8 g/l; o el hematocrito equivalente.
- Anemia (cualquier tipo).
- Media del hematocrito.
- Media de la concentración de hemoglobina.
- Necesidad de transfusión sanguínea.
  • Infección palúdica:
- Parasitemia prenatal.
- Incidencia (número de mujeres infectadas por lo menos una vez; número tratado por sospecha de paludismo).
- Paludismo placentario.
- Fiebre
  • Eventos adversos que causan la interrupción del fármaco o la hospitalización.
Fetal
  • Muerte:
- Muerte perinatal* (muerte del recién nacido después de la semana 22o de embarazo y en los primeros siete días después del nacimiento).
- Nacimiento de mortinatos.
- Muerte neonatal
- Mortalidad infantil.
- Parto prematuro:
  • Peso al nacer:
- Peso medio al nacer.
- Bajo peso al nacer.
- Alto peso al nacer.
  • Infección palúdica.
*Medidas de resultado primarias de la revisión.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Infectious Diseases Group

Se intentó identificar todos los ensayos relevantes, independientemente del idioma o del estado de la publicación (publicado, no publicado, en proceso de impresión y en curso).

Bases de datos
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos, con los términos y la estrategia de búsqueda descritos en la Tabla 01.

  • Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register) (marzo de 2006).
  • Registro Central de Ensayos Controlados (Central Register of Controlled Trials [CENTRAL]), publicado en The Cochrane Library (2006, Número 1).
  • MEDLINE (1966 hasta marzo 2006).
  • EMBASE (1974 hasta marzo 2006).
  • LILACS (1982 hasta marzo 2006).
Investigadores
Se estableció contacto con investigadores que trabajan en el tema para obtener datos inéditos, informes confidenciales y datos brutos de ensayos publicados.

Listas de referencias
También se verificaron las referencias de las revisiones bibliográficas (Kramer 1987; Brabin 1990), y de todos los ensayos identificados por los métodos anteriores, y se pidió a los árbitros la verificación de la estrategia de búsqueda.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayos
Durante los diez últimos años, PG ha evaluado periódicamente los títulos y los resúmenes de los artículos identificados mediante la búsqueda bibliográfica. Se recuperaron y examinaron los estudios potencialmente pertinentes (que describen el uso de fármacos antipalúdicos durante el embarazo) Cuando era potencialmente un ensayo, ambos autores aplicaron los criterios de inclusión y luego compararon sus decisiones; las diferencias fueron resueltas por discusión. Los ensayos que parecían ser pertinentes, pero que no cumplieron con los criterios de inclusión se informan en "Características de los estudios excluidos".

Evaluación de la Calidad Metodológica
Se evaluó de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos. Se juzgó como adecuado el método usado para generar la secuencia de asignación si se describió y las secuencias resultantes fueron impredecibles, poco claro si se decía que el ensayo era aleatorio pero no se describió el método e inadecuado si las secuencias podían estar relacionados con el pronóstico. Se consideró adecuado el método usado para ocultar la asignación si los participantes y los investigadores que reclutaban a los participantes no pudieron prever la asignación, poco claro si el ensayo se describió como aleatorio pero el método no se describió, e inadecuado si los participantes y los investigadores que reclutaban a los participantes podían prever la próxima asignación. Se clasificó el cegamiento como doble ciego (uso de un placebo o una técnica de doble simulación de manera que ni el participante ni el profesional de la asistencia sanitaria/evaluador conoce cuál es el tratamiento que se administra), simple ciego (el participante o el profesional de la asistencia sanitaria/evaluador tiene conocimiento del tratamiento administrado) o abierto (todas las partes con conocimiento del tratamiento). En la evaluación de las pérdidas durante el seguimiento, se calculó la diferencia entre la cohorte inicial y el número de mujeres incluidas en el análisis final de los resultados. Cuando parecía que la información se recopiló pero no se informó completamente, se estableció contacto con los autores del ensayo para solicitar detalles adicionales.

Extracción de los datos
Ambos autores extrajeron los datos en la mayoría de las actualizaciones; en la actualización de 2006, PG extrajo los datos y MG comprobó los artículos para asegurar la exactitud. Los datos fueron introducidos en Review Manager 4.2.

Análisis de los datos
Se utilizó Review Manager 4.2 para el análisis. Se separaron los ensayos en los que evaluaron la intervención en todos los grupos con cualquier número de partos (en general los ensayos más viejos) y los que evaluaron la profilaxis en las mujeres con pocos partos (número de partos uno y dos). Se agruparon los ensayos en los que evaluaron la profilaxis y los que evaluaron el TPI. Se utilizaron los riesgos relativos (RR) en las variables dicotómicas y la diferencia de medias ponderada (DMP) para los valores medios. En ausencia de heterogeneidad, se usó un modelo de efectos fijos con intervalos de confianza (IC) del 95%, y cuando hubo heterogeneidad, se usó un modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. Se calcularon los promedios ponderados cuando era necesario. En los ensayos donde no se publicaron las desviaciones estándar del peso al nacer, se usó una estimación de 500 g.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Cumplieron los criterios de inclusión 16 estudios (ver "Características de los estudios incluidos"); un ensayo tenía dos brazos (Parise 1998i; Parise 1998ii), lo que genera 17 comparaciones separadas. Un ensayo grande de 4220 participantes realizado en Malawi programó realizar la asignación al azar (Steketee 1996), pero al parecer en la práctica no la realizó; este estudio y los otros estudios excluidos se presentan en "Características de los estudios excluidos".

Lugar del ensayo
Un ensayo se realizó en un área con paludismo inestable en Tailandia (Nosten 1994). Todos los otros ensayos se realizaron en zonas altamente endémicas en países de África: Burkina Faso (Cot 1992); Camerún (Cot 1995); Gambia (Greenwood 1989; Menendez 1994); Kenya (Parise 1998i; Parise 1998ii; Shulman 1999); Malawi (Schultz 1994); Mali (Kayentao 2005); Mozambique (Challis 2004); Nigeria (Morley 1964; Fleming 1985; Nahlen 1989); Tanzania (Mutabingwa 1991); y Uganda (Hamilton 1972; Ndyomugyenyi 2000)). La farmacorresistencia varió con el transcurso del tiempo y no se informó de forma completa en los documentos.

Participantes(Tabla 02))
La revisión incluye 12 638 mujeres. En siete ensayos estaban incluidas todas las mujeres, independientemente del número de embarazos anteriores (Morley 1964; Hamilton 1972; Greenwood 1989; Nahlen 1989; Mutabingwa 1991; Cot 1992; Nosten 1994); sin embargo, dos de estos ensayos seleccionaron las mujeres en su primer embarazo para el seguimiento o la notificación (Greenwood 1989; Mutabingwa 1991). En seis ensayos, se reclutaron exclusivamente mujeres en su primer embarazo (Fleming 1985; Menendez 1994; Cot 1995; Shulman 1999; Ndyomugyenyi 2000; Challis 2004), y en tres ensayos, se reclutaron mujeres en su primer o segundo embarazo (Parise 1998i; Parise 1998ii; Schultz 1994; Kayentao 2005)).

Intervenciones (Tabla 03))
Diez ensayos de profilaxis usaron un placebo o ningún fármaco antipalúdico como el control. Se usaron diferentes fármacos de intervención: cloroquina (Hamilton 1972; Cot 1992; Cot 1995; Ndyomugyenyi 2000); pirimetamina (Morley 1964; Nahlen 1989); proguanil (Fleming 1985); pirimetamina-dapsona (Greenwood 1989; Menendez 1994); y mefloquina (Nosten 1994). Un ensayo comparó la profilaxis con cloroquina con el proguanil (Mutabingwa 1991)).

Tres ensayos evaluaron el TPI con sulfadoxina-pirimetamina contra placebo (Parise 1998; Shulman 1999; Challis 2004), y dos evaluaron el TPI contra la profilaxis con cloroquina (Schultz 1994; Kayentao 2005)).

Tres informes de ensayos describen el acceso al tratamiento en caso de una enfermedad palúdica (Morley 1964; Nosten 1994; Shulman 1999), mientras los otros ensayos no describieron los servicios disponibles para los participantes en el ensayo.

Se usaron suplementos de hierro y de ácido fólico por vía oral en siete ensayos en diversas combinaciones.


CALIDAD METODOLÓGICA

Como se muestra en la Tabla 04, tres ensayos usaron un método adecuado para generar la secuencia de asignación (Fleming 1985; Shulman 1999; Ndyomugyenyi 2000), siete ensayos usaron un método inadecuado (asignación alternativa o asignación por día de asistencia al consultorio), y el método estaba poco claro en seis ensayos. Sólo dos ensayos ocultaron la asignación (Nosten 1994; Shulman 1999), mientras diez ensayos no ocultaron la asignación o usaron métodos inadecuados para hacerlo, y los métodos usados estaban poco claros en cuatro ensayos. Sobre el cegamiento, tres ensayos informaron que el personal sanitario y las mujeres estaban cegados al grupo de intervención (Nosten 1994; Shulman 1999; Challis 2004). Se describió un ensayo como doble ciego (Ndyomugyenyi 2000) y otro cegó a los pacientes, pero no estaba claro si cegó al personal sanitario (Fleming 1985)); los otros ensayos no usaron cegamiento.

El porcentaje de participantes asignados al azar incluido en los análisis varió de un 24% a un 100% para los resultados maternos, y de un 62% a un 100% para los resultados fetales (Tabla 05)).

Los dos ensayos de Gambia fueron con asignación al azar por grupos (Greenwood 1989; Menendez 1994), pero el análisis no tomó en consideración los efectos del diseño por grupos. Sin embargo, el embarazo es un evento relativamente poco frecuente y las comunidades (que fueron las unidades de asignación al azar) tienen en general sólo un número pequeño de casas. Por consiguiente, se usaron los datos como se presentaron en el documento y se ignoró cualquier posible efecto de diseño.


RESULTADOS

Se examinaron los ensayos que asignaron las mujeres a la profilaxis o al TPI versus un control (placebo o ningún fármaco habitual), primero en los ensayos que reclutaron e informaron mujeres con cualquier número de partos y luego los que reclutaron e informaron las mujeres con un número bajo de partos. Luego se examinaron las comparaciones directas.

1. Cualquier fármaco antipalúdico versus ningún fármaco

1.1. Mujeres con cualquier número de partos
Seis ensayos probaron el beneficio general para las mujeres de los fármacos habituales administrados durante el embarazo: cinco se realizaron en África (Morley 1964; Hamilton 1972; Greenwood 1989; Nahlen 1989; Cot 1992); y uno se realizó en un área con paludismo inestable en Tailandia (Nosten 1994).

1.1.1. Madre

Muerte
Un ensayo, Greenwood 1989, registró las muertes maternas y no demostró que hubiera diferencia (1049 participantes, Análisis 01.01).

Complicaciones obstétricas
No hubo una diferencia significativa de la cantidad de cesáreas en Hamilton 1972 (1137 participantes, Análisis 01.02) ni de las complicaciones durante el trabajo de parto en Nosten 1994 (301 participantes, Análisis 01.03).

Anemia
No se informaron diferencias estadísticamente significativas del número de mujeres con alguna anemia entre los dos grupos (Nosten 1994, 311 participantes, Análisis 01.04), de los valores medios del hematocrito (Greenwood 1989, 276 participantes, Análisis 01.05), o de la necesidad de una transfusión de sangre (Nosten 1994, 339 participantes, Análisis 01.06).

Infección palúdica
Menos mujeres en el grupo que recibió fármacos antipalúdicos tuvieron parasitemia prenatal (RR 0,53; IC del 95%: 0,33 a 0,86; 328 participantes, 2 ensayos, Análisis 01.07), al menos una infección de paludismo (RR 0,14; IC del 95%: 0,06 a 0,34; 337 participantes, 1 ensayo, Análisis 01.08), paludismo placentario (RR 0,34; IC del 95%: 0,26 a 0,45; 1236 participantes, 3 ensayos, Análisis 01.09) y episodios de fiebre (RR 0,42; IC del 95%: 0,27 a 0,66; 227 participantes, 1 ensayo, Análisis 01.10).

1.1.2. Muerte

fetal
No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa del número de muertes perinatales en el metanálisis de los cuatro ensayos que informaron este resultado (2890 participantes, 4 ensayos, Análisis 02.01), sin heterogeneidad significativa. Nosten 1994 tuvo una tendencia de significación marginal a que hubiera más muertes perinatales en el grupo con profilaxis (RR 3,51; IC del 95%: 1,00 a 12,32; 311 participantes). Los análisis del nacimiento de mortinatos (1493 participantes, 2 ensayos, Análisis 02.02), la muerte neonatal (419 participantes, 1 ensayo, Análisis 02.03) y la mortalidad infantil (288 participantes, 2 ensayos, Análisis 02.04) tuvieron poca potencia, fueron informados con poca frecuencia y no mostraron diferencias significativas.

Parto prematuro
Nosten 1994 informó el número de nacimientos prematuros y no se demostró ninguna diferencia significativa (199 participantes, Análisis 02.05).

Peso al nacer
Cuatro ensayos informaron el peso medio al nacer (2671 participantes, Análisis 02.06). No hubo diferencias significativas del número de recién nacidos con bajo peso al nacer (1438 participantes, Análisis 02.07) o con peso al nacer alto (287 participantes, Análisis 02.08), aunque hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (p = 0,010).

1.2. Las mujeres que tuvieron su primer o segundo hijo
Siete ensayos informaron los resultados de mujeres en su primer o segundo embarazo (Fleming 1985; Greenwood 1989; Menendez 1994; Cot 1995; Shulman 1999; Ndyomugyenyi 2000; Challis 2004)). En los análisis se estratificaron los ensayos según si se administró profilaxis o TPI a las mujeres.

1.2.1. Madre

Muerte
Los dos ensayos que informaron esta medida de resultado usaron la profilaxis (Greenwood 1989; Ndyomugyenyi 2000)). Tenían demasiados pocos participantes para detectar un efecto sobre la muerte materna (772 participantes, 2 ensayos, Análisis 03.01).

Complicaciones obstétricas
Dos ensayos pequeños que utilizaron profilaxis midieron el número de mujeres sometidas a cesárea (Fleming 1985; Cot 1995) y el metanálisis no reveló diferencias significativas (294 participantes, Análisis 03.02).

Anemia
El grupo de mujeres que recibió fármacos antipalúdicos tuvo menos casos de anemia prenatal grave (RR 0,62; IC del 95%: 0,50 a 0,78; 2809 participantes, 1 ensayo de profilaxis, 2 ensayos de TPI, Análisis 03.03) y de cualquier anemia (RR 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,95; 566 participantes, 1 ensayo de profilaxis, Análisis 03.04). El resultado fue el mismo para la media del hematocrito (DMP 2,63; IC del 95%: 1,36 a 3,90; 118 participantes, 2 ensayos de profilaxis, Análisis 03.05) y la media de la concentración de hemoglobina (DMP 0,40; IC del 95%: 0,23 a 0,56; 1677 participantes, 1 ensayo de profilaxis y 1 ensayo de TPI, Análisis 03.06).

Infección palúdica
La administración habitual de fármacos se asoció con menos mujeres con parasitemia en el período prenatal (RR 0,27; IC del 95%: 0,17 a 0,44; modelo de efectos aleatorios; 2906 participantes, 3 ensayos de profilaxis y 3 ensayos de TPI, Análisis 03.07); hubo heterogeneidad entre los ensayos, pero la dirección del efecto fue consistente. Los fármacos antipalúdicos también disminuyeron la incidencia de mujeres con al menos una infección por paludismo (RR 0,12; IC del 95%: 0,02 a 0,93; 83 participantes, 1 ensayo de profilaxis, Análisis 02.08), la necesidad de tratamiento por sospecha de paludismo (RR 0,41; IC del 95%: 0,18 a 0,91; 133 participantes, 1 ensayo de profilaxis, Análisis 03.09) y el número de mujeres con paludismo placentario en los tres ensayos de profilaxis (RR 0,71; IC del 95%: 0,60 a 0,85; 573 participantes) y los dos ensayos de TPI (RR 0,35; IC del 95%: 0,27 a 0,47; 1232 participantes; Análisis 03.10).

1.2.2. Fetal

Muerte
Un metanálisis de dos ensayos de profilaxis y un ensayo de TPI halló que el uso de los fármacos antipalúdicos se asoció con menos muertes perinatales (RR 0,73; IC del 95%: 0,53 a 0,99; 1986 participantes, 2 ensayos de profilaxis y 1 ensayo de TPI, Análisis 04.01). Un análisis de sensibilidad del ensayo con ocultamiento adecuado de la asignación mostró que el efecto sobre las muertes perinatales fue más pequeño que en los otros dos ensayos (RR 0,78; IC del 95%: 0,52 a 1,17; 1237 participantes, Shulman 1999, Análisis 04.01). No se detectó repercusión sobre el nacimiento de mortinatos (3454 participantes, Análisis 04.02). En los tres ensayos que informaron muertes neonatales, la tendencia fue hacia la protección, pero igualmente no fue estadísticamente significativo (2505 participantes, Análisis 04.03). Tampoco hubo ninguna diferencia significativa del número de muertes infantiles en un ensayo pequeño (349 participantes, Análisis 04.04).

Partos prematuros
Un ensayo de profilaxis informó que no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa del número de nacimientos prematuros (1051 participantes, Análisis 04.05).

Peso al nacer
Los recién nacidos de mujeres que usaron fármacos antipalúdicos tenían un peso medio al nacer mayor (DMP 126,70 g, IC del 95%: 88,64 a 164,75; 2648 participantes, 8 ensayos, Análisis 04.06) y menor probabilidad de tener un bajo peso al nacer (RR 0,57; IC del 95%: 0,46 a 0,72; 2350 participantes, 6 ensayos, Análisis 04.07). Un ensayo pequeño informó el peso al nacer alto, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos (121 participantes, Análisis 04.08).

Infección palúdica
Dos ensayos informaron la infección con paludismo de los recién nacidos; uno sugirió un efecto y el otro no mostró una diferencia significativa (639 participantes, Análisis 04.09).

2. Comparaciones directas

2.1. Proguanil versus cloroquina
Un ensayo realizado en Tanzania en mujeres con cualquier número de partos examinó esta comparación (Mutabingwa 1991)). Comparado con cloroquina, el proguanil se asoció con menos episodios de fiebre (RR 0,69; IC del 95%: 0,59 a 0,81; 223 participantes, Análisis 05.03) y menos mujeres con parasitemia prenatal (RR 0,80; IC del 95%: 0,71 a 0,91; 223 participantes, Análisis 05.04), pero no hubo ninguna diferencia de la concentración de hemoglobina (200 participantes, Análisis 05.02). La diferencia del peso medio al nacer tendió a favorecer el proguanil, pero no fue significativo (197 participantes, Análisis 06.03).

2.2. Sulfadoxina-pirimetamina versus cloroquina
Dos ensayos examinaron esta comparación; ambos se realizaron en África, en mujeres con un número bajo de partos (Schultz 1994; Kayentao 2005)). No hubo diferencias significativas entre las dos intervenciones del número de mujeres con anemia grave (717 participantes, 1 ensayo, Análisis 05.01), pero menos mujeres en el grupo con sulfadoxina-pirimetamina tuvieron parasitemia prenatal (RR 0,71; IC del 95%: 0,56 a 0,91; 848 participantes, 2 ensayos, Análisis 05.04) y paludismo placentario (RR 0,75; IC del 95%: 0,60 a 0,95; 831 participantes, 2 ensayos; Análisis 05.05).

No hubo diferencias significativas del número de muertes neonatales (696 participantes, 1 ensayo, Análisis 06.01), nacimientos prematuros (828 participantes, 2 ensayos, Análisis 06.02) o peso medio al nacer (719 participantes, 1 ensayo, Análisis 06.03); sin embargo, el bajo peso al nacer fue menos frecuente con sulfadoxina-pirimetamina (RR 0,77; IC del 95%: 0,61 a 0,97; 828 participantes, 2 ensayos, Análisis 06.04).


DISCUSIÓN

La profilaxis con diversos fármacos antipalúdicos o el TPI con sulfadoxina-pirimetamina en las mujeres en su primer o segundo parto se asoció con menos casos de anemia grave y menos muertes perinatales. El tamaño del efecto sobre la anemia grave es considerable, mientras el tamaño del efecto sobre la mortalidad perinatal es más moderado. No hubo ningún efecto manifiesto cuando se administró la profilaxis o el TPI a todas las mujeres, independientemente del número de embarazos anteriores. La presencia de parásitos del paludismo en la sangre o la placenta es también menos frecuente con el uso de la profilaxis o el TPI.

En relación con los recién nacidos, la revisión muestra pruebas de un efecto sobre la muerte perinatal en las mujeres con un número bajo de partos. Este resultado también se corresponde con el efecto observado sobre el peso al nacer, con menos neonatos de bajo peso al nacer en estas mujeres. Las mujeres con más de dos embarazos anteriores pueden obtener beneficios pequeños de la profilaxis, pero no hay datos suficientes para demostrar o refutar este planteamiento.

En Fleming 1985, algunas mujeres en el grupo de intervención también recibieron hierro o ácido fólico, o ambos, y en estas mujeres también se incrementó el crecimiento (altura uterina) durante el embarazo. La administración de suplementos nutricionales (no la profilaxis) pareció ayudar al crecimiento fetal durante el embarazo y reducir el riesgo de la cesárea.

Parece que puede haber diferencias entre las mujeres que viven en áreas donde el paludismo es endémico y las que viven en áreas epidémicas. Se sabe que la inmunidad del huésped es la causa de que la enfermedad por paludismo en mujeres semiinmunes sea menos grave que en mujeres no inmunes. Por lo tanto, es razonable esperar que haya diferencias de los efectos de las medidas preventivas contra el paludismo durante el embarazo en las mujeres que viven en áreas donde el paludismo es altamente endémico y las mujeres han adquirido alguna resistencia en comparación con las que viven en áreas donde el paludismo es menos frecuente u ocurre en epidemias y una infección del paludismo tiene probabilidad de asociarse con una enfermedad más grave. No se pudo estratificar el análisis para explorar estas diferencias porque hubo muy pocos ensayos.

No es fácil realizar ensayos que aborden esta cuestión, en particular, cuando se buscan resultados sobre la mortalidad, y un metanálisis puede ser útil porque combina los resultados de diferentes ensayos. Aparte del ensayo en Gambia (Greenwood 1989), el registro de los datos de los resultados del embarazo en los ensayos en gran parte dependió del parto en el hospital. El gran número de mujeres perdidas o excluidas de los análisis finales puede significar potencialmente que los grupos más desfavorecidos fueron excluidos de los resultados.

Gran parte del énfasis de la investigación ha estado en los fármacos para la prevención, en lugar del tratamiento inmediato y apropiado de los episodios de la enfermedad, incluida la anemia. Las mujeres embarazadas necesitan tener acceso a los servicios que pueden proporcionar tratamiento de los episodios de la enfermedad y la anemia. La profilaxis puede ser un enfoque apropiado donde tales servicios no están disponibles porque el sistema de salud es insuficiente para prestar atención clínica de los episodios de la enfermedad. Una ventaja adicional del TPI puede ser sobre el cumplimiento.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los fármacos antipalúdicos habituales han mostrado que disminuyen la parasitemia prenatal y la fiebre en las mujeres embarazadas que viven en áreas de paludismo endémico. En las mujeres en su primer o segundo embarazo, esta intervención reduce los casos de anemia prenatal grave, la parasitemia prenatal y las muertes perinatales, y tiene un efecto positivo sobre el peso al nacer.

Aunque estos efectos son muy moderados, merecen ser buscados. El régimen de sulfadoxina-pirimetamina es factible y práctico de ejecutar. La administración de fármacos regularmente a las mujeres durante el embarazo produce consecuencias en la salud pública al aumentar el riesgo de desarrollo de farmacorresistencia.

Se mantiene el interrogante sobre qué políticas adoptar cuando aumenta la resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina. Como los mosquiteros impregnados han mostrado ser efectivos durante el embarazo (Gamble 2006), puede usarse el TPI en combinación con ellos. Los mosquiteros, si se usan en combinación con el TPI o la profilaxis, pueden ayudar a prevenir la diseminación de las cepas farmacorresistentes del parásito.

Implicaciones para la investigación

Los intervalos de confianza del metanálisis para la muerte perinatal en las mujeres en su primer o segundo embarazo alcanzan una significación estadística estrecha, pero la estimación puntual indica que la repercusión potencial de esta intervención sobre la mortalidad puede ser alta. Hasta que se realice una investigación apropiada, no se puede tener la seguridad de que la intervención es efectiva para disminuir las muertes perinatales.

En las áreas sin paludismo, los servicios sanitarios habituales realizan grandes ensayos sencillos para medir resultados de la mortalidad. Un ensayo de este tipo puede comparar la profilaxis o el TPI con el tratamiento regular inmediato sobre la morbilidad en la madre (generalmente, fiebre o anemia). Los resultados deben examinar los efectos sobre el producto del embarazo y la muerte del recién nacido y el lactante. Establecer si hay una repercusión de la profilaxis habitual o el TPI con probabilidad de ser útil si la sulfadoxina-pirimetamina se torna inefectiva debido a la farmacorresistencia, y los elaboradores de políticas enfrentan la posibilidad de cambiar a fármacos efectivos.

La deficiencia de hierro es una causa importante de anemia en las áreas con paludismo, de manera que los investigadores que realicen un ensayo deben considerar un diseño factorial para examinar también la repercusión de la suplementación habitual con hierro en las áreas con paludismo.


AGRADECIMIENTOS

Con respecto a las versiones anteriores de esta revisión, damos las gracias a Iain Chalmers y Bernard Brabin por sus útiles observaciones; y a François Nosten, Alice Greenwood, TK Mutabingwa, Michel Cot, Caroline Shulman y Monica Parise por su contribución con datos no publicados; y al financiamiento de la European Commission (Directorate General XII) en Bélgica y la Organización Mundial de la Salud.

Este documento es resultado de un proyecto que financió el UK Department for International Development (DFID) para beneficio de países en vías de desarrollo. Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyChallis 2004 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 600
Inclusion criteria: nulliparous and primiparous women under 21 years
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Sulfadoxine-pyrimethamine (3 tablets): at enrolment and in third trimester
2. Placebo 
Outcomes1. Parasitaemia at second visit
2. Placenta malaria
3. Birthweight 
NotesLocation: Mozambique
Malaria transmission: 20% prevalence
Drug resistance: chloroquine resistance present
HIV prevalence: 10% 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyCot 1992 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 1464
Inclusion criteria: every pregnant woman attending urban maternal and child health centre
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Chloroquine: weekly
2. Nothing 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia
2. Birthweight 
NotesLocation: Burkina Faso
Malaria transmission: hyperendemic, with seasonal transmission
Drug resistance: chloroquine resistance may be present

19% parasitaemia in study population 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyCot 1995 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 266
Inclusion criteria: primigravidae antenatal clinic attendees
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Chloroquine: 300 mg per week until delivery
2. Nothing 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia
2. Placental malaria
3. Birthweight 
NotesLocation: Cameroon
Malaria transmission: hyperendemic area with high transmission all year round
Drug resistance: moderate chloroquine resistance 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyFleming 1985 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsNumber: 200
Inclusion criteria: primigravidae under 16 years attending antenatal clinic; Hausa tribe
Exclusion criteria: severe anaemia 
Interventions1. Proguanil daily
2. Placebo

Other: all received single dose chloroquine on entry; folic acid and iron supplements included in randomized design 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia and haemoglobin
2. Birthweight 
NotesLocation: Nigeria
Malaria transmission: unstable area with seasonal transmission
Drug resistance: none 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyGreenwood 1989 
MethodsCluster-randomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 1049
Inclusion criteria: all women in study villages who became pregnant; some sub-studies only followed up primigravidae
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Pyrimethamine and dapsone: weekly
2. Placebo

Given by village people employed by the project 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia
2. Birthweight
3. Packed cell volume
4. Maternal death
5. Perinatal death
6. Infant death 
NotesLocation: The Gambia
Malaria transmission: seasonal
Drug resistance: none reported 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyHamilton 1972 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 1846
Inclusion criteria: attending antenatal clinic hospital with complications, or at high risk of complications; urban area.
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Chloroquine: weekly
2. Nothing

Other: all women received iron 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia and haemoglobin
2. Caesarean section
3. Birthweight 
NotesLocation: Uganda
Malaria transmission: low malaria endemicity (women < 5 % parasitaemia)
Drug resistance: none 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyKayentao 2005 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 1163
Inclusion criteria: first or second pregnancy antenatal clinic attendees
Exclusion criteria: > 15 km away; severely ill; sulfa sensitivity 
Interventions1. Chloroquine: treatment (25 mg/kg for 3 days; twice during pregnancy) then 300 mg per week
2. Sulfadoxine-pyrimethamine: twice during pregnancy

Other: all received iron and folic acid 
Outcomes1. Malaria blood slides
2. Haemoglobin at 34 weeks
3. Placental malaria
4. Birthweight
5. Neonatal death 
NotesLocation: Mali
Malaria transmission: year round, highest in rainy season
Drug resistance: chloroquine in vivo resistance in < 5 years is moderate (85%) and sulfadoxine-pyrimethamine high efficacy 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyMenendez 1994 
MethodsCluster-randomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 230
Inclusion criteria: primigravidae resident in study area
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Pyrimethamine and dapsone: weekly
2. Placebo

Given by village people employed by the project 
Outcomes1. Placental malaria
2. Birthweight 
NotesLocation: The Gambia
Malaria transmission: seasonal
Drug resistance: none reported 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyMorley 1964 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 429
Inclusion criteria: all pregnant women registered at dispensary
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Pyrimethamine: monthly
2. Placebo 
Outcomes1. Antenatal weight gain
2. Fever episodes
3. Parasitaemia
4. Placental infection 5. Birthweight
6. Perinatal mortality 
NotesLocation: Nigeria
Malaria transmission: holoendemic area
Drug resistance: none 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyMutabingwa 1991 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 423
Inclusion criteria: all parities, willing to take prophylaxis and participate in the study
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Proguanil: daily
2. Chloroquine: weekly

Other: all given 3 tablets of sulfadoxine-pyrimethamine at recruitment; and all given folic acid and iron 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia
2. Antenatal illness
3. Birthweight 
NotesLocation: Tanzania
Malaria transmission: hyper/holoendemic malaria, seasonal transmission
Drug resistance: chloroquine resistance present 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyNahlen 1989 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsAll women
Number: 71
Inclusion criteria: antenatal and attending hospital and health centre; < 34 weeks gestation; no recent chloroquine taken; parasitaemic > 500 parasites/µL blood
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Pyrimethamine (25 mg): weekly
2. Nothing

Other: treated with two doses of chloroquine at recruitment; folic acid and iron given to all women 
Outcomes1. Antenatal parasitaemia 
NotesLocation: Nigeria
Malaria transmission: endemic area
Drug resistance: possible pyrimethamine resistance present 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyNdyomugyenyi 2000 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 860
Inclusion criteria: primigravidae
Exclusion criteria: severe anaemia (< 8 g) 
Interventions1. Chloroquine
2. Chloroquine + iron + folate
3. Iron + folate 
Outcomes1. Haemoglobin
2. Birthweight 
NotesLocation: Uganda
Malaria transmission: hyperendemic area
Drug resistance: unknown 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyNosten 1994 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsAll parities
Number: 339
Inclusion criteria: antenatal attendees > 20 weeks of gestation
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Mefloquine: weekly
2. Nothing

Other: treated antenatally if parasitaemic; given folic acid and iron if anaemic 
Outcomes1. Antenatal episodes of parasitaemia
2. Anaemia
3. Preterm birth
4. Birthweight
5. Perinatal death 
NotesLocation: Thailand
Malaria transmission: unstable malarious area (mesoendemic)
Drug resistance: multiple drug resistance present 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyParise 1998i 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 2077
Inclusion criteria: antenatal clinic attendees; first or second pregnancy
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Sulfadoxine-pyrimethamine: treatment dose, repeated in late pregnancy
2. No intermittent preventive treatment, sulfadoxine-pyrimethamine given with recent history of fever or parasitaemia 
Outcomes1. Maternal anaemia
2. Mean haemoglobin
3. Placental infection
4. Birthweight
5. Preterm birth
6. Stillbirth
7. Neonatal death 
NotesLocation: Kenya
Malaria transmission: hyperendemic area
Drug resistance: chloroquine
HIV seroprevalence : 26.9% of study population 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyParise 1998ii 
MethodsAs for Parise 1998i 
ParticipantsAs for Parise 1998i 
Interventions1. Sulfadoxine-pyrimethamine: monthly
2. No intermittent preventive treatment, sulfadoxine-pyrimethamine given with recent history of fever or parasitaemia 
OutcomesAs for Parise 1998i 
NotesAs for Parise 1998i 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudySchultz 1994 
MethodsQuasi-randomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 357
Inclusion criteria: all parity 1 or 2; 16 to 32 weeks gestation
Exclusion criteria: none stated 
Interventions1. Chloroquine: 25 mg/kg treatment followed by 300 mg weekly to delivery
2. 1.5 g pyrimethamine + sulfadoxine initially followed by chloroquine 300 mg weekly to delivery
3. 1.5 g pyrimethamine plus sulfadoxine initially and repeated in the third trimester 
Outcomes1. Parasitaemia at delivery
2. Placental malaria
3. Mean birthweight
4. Low birthweight
5. Preterm 
NotesLocation: Malawi
Malaria transmission: hyperendemic
Drug resistance: chloroquine-resistant malaria present 
Allocation concealmentC – Inadequate 
StudyShulman 1999 
MethodsRandomized controlled trial* 
ParticipantsLow parity
Number: 1264
Inclusion criteria: primigravidae attending antenatal clinics at a health centre (1) or hospital (1); singleton pregnancy; 16 to 30 weeks gestation
Exclusion criteria: severely anaemic and sick patients excluded 
Interventions1. Sulfadoxine-pyrimethamine: recruited at 16 to 19 weeks (2 doses); 20 to 26 weeks (2 doses); 27 to 30 weeks (1 dose)
2. Placebo

Other: ferrous sulphate; impregnated bed nets in use in the area 
Outcomes1 Antenatal: parasitaemia and haemoglobin at 34 weeks
2. Stillbirth
3. Neonatal death
4. Maternal death
5. Morbidity 
NotesLocation: Kenya
Malaria transmission: hyperendemic and mesoendemic areas
Drug resistance: present 
Allocation concealmentA – Adequate 

*See Tables 04 and 05 for details on methods for generation of allocation sequence, allocation concealment, and blinding
Allocation concealment: A = adequate, B = unclear, C = inadequate, D = not used; see 'Methods of the review' for details



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Dolan 1993 Trial of impregnated mosquito nets 
Helitzer 1994 4 clinics trying different methods to achieve adherence; not randomized 
Martin 1982 Reported as randomized 100 women, but analysis is by whether women complied, and those that did not comply (37 participants) analysed as a separate group 
McDermott 1988 Started as a randomized controlled trial, but discontinued when reports elsewhere noted an association between amodiaquine and agranulocytosis; trial then became an observational study with the 2 arms of the trial combined 
McGready 2001 Trial of repellent 
Pertet 1994 Possible randomized controlled trial; wrote to the authors in 1998; no response 
Shulman 1998 Study of impregnated mosquito nets 
Steketee 1996 Study conducted in Malawi in 1989 and published in a series of papers in 1996. The trial is a comparative trial of three different chloroquine (CQ) regimens and mefloquine (MQ). In each of the 4 centres where women were enrolled, 1 of the 3 CQ regimens was compared to a MQ regimen by alternation (days of the week). Of the 4220 women enrolled in the trial, 3077 were in the CQ group (total received CQ) and 1032 in the MQ group. This trial was excluded because we were not convinced that the allocation was unbiased. The method reported should lead to a 1 : 1 ratio of women given mefloquine : chloroquine. However, there were 4 times as many women in the chloroquine group. That there was a bias in allocation was supported by statistically and clinically significant differences (mean weight, literacy, socioeconomic status, haematocrit, and malaria infection (P = 0.06)) between the 2 groups (all CQ versus MQ). Inquiries to obtain additional information (since 1993) have been politely answered but no data have been forthcoming despite assurances that it is available. Also, no data of outcomes analysed by treatment group have yet been presented, apart from an incidence of low birthweight of 15% reported in the chloroquine group ('Mangochi Malaria Research Project'; see Sketekee 1996). However, the number of babies that this number was based on was not provided. Despite being the largest antimalarial chemoprophylaxis trial during pregnancy that we are aware of, because of the limitations listed above, we have excluded this trial 

Characteristics of ongoing studies

StudyMnyika 2000 
Trial name or titleRandomized trial of alternative malaria chemoprophylaxis strategies among pregnant women in Kigoma, Tanzania 
Participants728 women 
Interventions1. Proguanil prophylaxis
2. Chloroquine prophylaxis
3. Chemotherapy when ill 
OutcomesNot available 
Starting dateNot available 
Contact informationNot available 
Baseline data published; no data published to date 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Detailed search strategies
Search setCIDG SR^CENTRALMEDLINE^^EMBASE^^LILACS^^
malaria MALARIA MALARIA MALARIA malaria 
pregnan* malaria malaria malaria pregnan* 
1 and 2 1 or 2 1 or 2 1 or 2 1 and 2 
PREGNANCY PREGNANCY PREGNANCY 
pregnan* pregnan* pregnan$ 
4 or 5 4 or 5 4 or 5 
3 and 6 3 and 6 3 and 6 
Limit 7 to human Limit 7 to human 
 ^Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register  ^^Search terms used in combination with the search strategy for retrieving trials developed by The Cochrane Collaboration (Higgins 2005); upper case: MeSH or EMTREE heading; lower case: free text term   

Table 02 Trial participants: number of previous pregnancies
No. of pregnanciesTrials
All women Morley 1964, Hamilton 1972, Nahlen 1989, Cot 1992, Nosten 1994; Greenwood 1989, and Mutabingwa 1991 selected women in their first pregnancy for follow up or reporting 
First pregnancy Fleming 1985, Menendez 1994, Cot 1995, Shulman 1999, Ndyomugyenyi 2000, Challis 2004 
First or second pregnancy Schultz 1994, Parise 1998i, Parise 1998ii, Kayentao 2005 

Table 03 Comparisons evaluated in the trials
ControlInterventionTrials
Placebo or no active drug Chloroquine Hamilton 1972, Cot 1992, Cot 1995, Ndyomugyenyi 2000 
 Pyrimethamine Morley 1964, Nahlen 1989 
 Proguanil Fleming 1985 
 Pyrimethamine-dapsone Greenwood 1989, Menendez 1994 
 Sulfadoxine-pyrimethamine Parise 1998i, Parise 1998ii, Shulman 1999, Challis 2004 
 Mefloquine Nosten 1994 
Chloroquine Proguanil Mutabingwa 1991 
 Sulfadoxine-pyrimethamine Schultz 1994, Kayentao 2005 

Table 04 Methodological quality
TrialSequence generationConceal allocationBlinding
Challis 2004 Unclear Unclear Double (women; health worker) 
Cot 1992 Inadequate (alternate allocation) Inadequate (not concealed) None 
Cot 1995 Inadequate (alternate allocation) Inadequate (not concealed) None 
Fleming 1985 Adequate (random-number table) Unclear Patients blind; not clear if health staff blinded 
Greenwood 1989 Unclear (allocated by compound) Inadequate (not concealed) None 
Hamilton 1972 Inadequate (day of the week attending clinic; based on referral to 1 of 3 clinics) Inadequate (not concealed) None 
Kayentao 2005 Unclear ("by block") Unclear None 
Menendez 1994 Unclear (allocated by compound) Inadequate (not concealed) None 
Morley 1964 Inadequate (alternate assignment at registration) Inadequate None 
Mutabingwa 1991 Inadequate (alternate allocation) Inadequate (not concealed) None 
Nahlen 1989 Unclear Inadequate (not concealed) None 
Ndyomugyenyi 2000 Adequate ("using a random sequence") Unclear Double 
Nosten 1994 Unclear Adequate (investigators unaware of randomization) Patients and health staff blind 
Parise 1998i, Parise 1998ii Inadequate (based on day of clinic attendance) Inadequate (not concealed) None 
Shulman 1999 Adequate (blocks of 10) from statistician Adequate (code held by statistician) Patients, investigator, and health staff blind 
Schultz 1994 Inadequate (sequential assignment based on the day of clinic attendance) Inadequate (not concealed) None 

Table 05 Percentage of randomized participants included in the analyses
TrialWomen: outcomen/N*% in analysisNewborns: outcomen/N**% in analysis
Challis 2004 Parasitaemia 411/600 69 Low birthweight 403/600 67 
Cot 1992 Placental malaria 904/1464 62 Birthweight 1148/1148 100 
Cot 1995 Placental malaria 120/266 57 Birthweight 209/266 79 
Fleming 1985 Haemoglobin 107/200 45 Perinatal death 152/200 76 
Greenwood 1989 Parasitaemia 257/1049 24 Birthweight 877/1034 85 
Hamilton 1972 Birthweight 1149/1846 62 
Kayentao 2005 Severe anaemia 717/1163 61 Birthweight Appears complete Appears complete 
Menendez 1994 Placental malaria 116/230 50 Birthweight 182/203 90 
Morley 1964 Antenatal parasitaemia 227/429 53 Birthweight 429/429 100 
Mutabingwa 1991 Antenatal parasitaemia 367/423 87 Birthweight 312/423 74 
Nahlen 1989 Parasitaemia 71/71 100 
Ndyomugyenyi 2000 Anaemia 510/860 59 Congenital malaria 337/510 66 
Nosten 1994 Parasitaemia 399/399 100 Birthweight 290/290 100 
Parise 1998i, Parise 1998ii Haemoglobin 1378/2077 66 
Shulman 1999 Severe anaemia 1132/1264 90 
Schultz 1994 Parasitaemia 159/357 44 Birthweight Not known Not known 
*Number analysed/number randomized
**Number available/number randomized 
      


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Challis 2004{Solo datos publicados}
Challis K, Osman NB, Cotiro M, Nordahl G, Dgedge M, Bergstrom S. Impact of a double dose of sulphadoxine-pyrimethamine to reduce prevalence of malaria in southern Mozambique. Tropical Medicine and International Health 2004;9(10):1066-73.

Cot 1992{Solo datos publicados}
Cot M, Roisin A, Barro D, Yada A, Verhave J, Carnevale P, et al. Effect of chloroquine chemoprophylaxis during pregnancy on birth weight: results of a randomized trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1992;46(1):21-7.

Cot 1995{Solo datos publicados}
Cot M, Le Hesran JY, Miailhes P, Esveld M, Etya'ale D, Breart G. Increase of birth weight following chloroquine chemoprophylaxis during the first pregnancy: results of a randomized trial in Cameroon. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1995;53(6):581-5.

Fleming 1985{Solo datos publicados}
*Fleming A, Ghatoura G, Harrison K, Briggs N, Dunn D. The prevention of anaemia in pregnancy in primigravidae in the guinea savanna of Nigeria. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1986;80(2):211-33.

Harrison KA, Fleming AF, Briggs ND, Rossiter CE. Growth during pregnancy in Nigerian teenage primigravidae. British Journal of Obstetric Gynaecol 1985;92 Suppl 5:32-9.

Greenwood 1989{Datos publicados y no publicados}
Greenwood AM, Menendez C, Todd J, Greenwood BM. The distribution of birthweights in Gambian women who received malaria chemoprophylaxis during their first pregnancy and in control women. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1994;88(3):311-2.

*Greenwood BM, Greenwood AM, Snow RW, Byass P, Bennett S, Hatib-N'Jie AB. The effects of malaria chemoprophylaxis given by traditional birth attendants on the course and outcome of pregnancy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1989;83(5):589-94.

Menendez C, Todd J, Alonso P, Lulat S, Francis N, Greenwood BM. Malaria prophylaxis, infection of the placenta and birth weight in Gambian primigravidae. Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1994;97(4):244-8.

Hamilton 1972{Solo datos publicados}
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Kayentao 2005{Solo datos publicados}
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GRÁFICOS
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01 Cualquier fármaco antipalúdico versus ningún fármaco (grupos con mujeres de cualquier paridad): resultados maternos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Cesárea    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Trabajo de parto complicado    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Anemia (cualquier tipo)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Hematocrito    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Necesidad de transfusión sanguínea    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
07 Parasitemia prenatal2328Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.53 [0.33, 0.86]
08 Al menos una infección palúdica    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
09 Paludismo placentario31236Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.34 [0.26, 0.45]
10 Episodios de fiebre    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Cualquier fármaco antipalúdico versus ningún fármaco (grupos con mujeres de cualquier paridad): resultados fetales
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte perinatal42890Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.02 [0.73, 1.43]
02 Mortinatos21493Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.51 [0.80, 2.84]
03 Muerte neonatal    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Mortalidad infantil    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Parto prematuro    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Peso medio al nacer42671Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%19.10 [-19.08, 57.27]
07 Bajo peso al nacer21438Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.06 [0.83, 1.34]
08 Alto peso al nacer    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Cualquier quimioprofilaxis antipalúdica versus ningún fármaco (mujeres en un primer o segundo embarazo): resultados maternos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte2772Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.97 [0.32, 2.98]
02 Cesárea (sólo profilaxis)2294Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.95 [0.35, 2.59]
03 Anemia prenatal grave42809Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.62 [0.50, 0.78]
04 Anemia (cualquier tipo)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Hematocrito medio    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Concentración media de hemoglobina31677Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%0.40 [0.23, 0.56]
07 Parasitemia prenatal72906Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.27 [0.17, 0.44]
08 Mujeres infectadas por lo menos una vez (sólo profilaxis)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
09 Tratamiento de un presunto paludismo (sólo profilaxis)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
10 Paludismo placentario61805Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.52 [0.38, 0.72]
04 Cualquier quimioprofilaxis antipalúdica versus ningún fármaco (mujeres en un primer o segundo embarazo): resultados fetales
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte perinatal31986Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.73 [0.53, 0.99]
02 Mortinatos63454Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.87 [0.62, 1.21]
03 Muerte neonatal42505Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.68 [0.44, 1.05]
04 Mortalidad infantil    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Parto prematuro    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Peso medio al nacer92648Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%126.70 [88.64, 164.75]
07 Bajo peso al nacer72350Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.57 [0.46, 0.72]
08 Alto peso al nacer    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
09 Infección palúdica del neonato2639Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.90 [0.69, 1.16]
05 Cualquier tratamiento antipalúdico versus cloroquina semanalmente: resultados maternos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Anemia grave    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Hemoglobina    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Episodios de fiebre    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Parasitemia prenatal    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Paludismo placentario    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Cualquier tratamiento antipalúdico versus cloroquina semanalmente: resultados fetales
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte neonatal    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Parto prematuro    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Peso medio al nacer    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Bajo peso al nacer    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Fármacos para la prevención del paludismo en embarazadas

Autor(es)

Garner P, Gülmezoglu AM

Contribución de los autores

Paul Garner redactó la primera versión de esta revisión en 1995. Metin Gülmezoglu realizó la primera actualización y Paul Garner ha actualizado la revisión desde entonces en consulta con Metin Gülmezoglu.

Número de protocolo publicado inicialmente1995/1
Número de revisión publicada inicialmente1995/1
Fecha de la modificación más reciente20 agosto 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente20 agosto 2006
Cambios más recientes 2006, número 4: se agregó Challis 2004 y Kayentao 2005; el metanálisis se estratificó en ensayos de profilaxis y de tratamiento preventivo intermitente (TPI); se acortó el título de la revisión.2003, número 1: se modificó la revisión para reflejar los métodos actuales; el título se cambió a ""Drugs for preventing malaria-related illness in pregnant women and death in the newborn" ("Fármacos para prevenir la enfermedad relacionada con el paludismo en las mujeres embarazadas y la muerte en el recién nacido") (de "Prevention versus treatment for malaria in pregnant women" ["Prevención versus tratamiento para el paludismo en mujeres embarazadas"]); se excluyeron los mosquiteros porque se estudian en Gamble 2006; las medidas de resultado primarias se ajustaron de acuerdo con los comentarios de los lectores; se volvió a evaluar la calidad metodológica de los ensayos; el ensayo de Martin 1982 anteriormente incluido, se excluyó ahora porque no empleó asignación al azar.2000. Número 2: se definieron las medidas de resultado primarias; se añadió el ensayo de Parise 1998.1995, número 1: primera publicación de la revisión.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos11 marzo 2006
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Paul Garner
International Health Group
Liverpool School of Tropical Medicine
Pembroke Place
Liverpool
L3 5QA
Merseyside
UK
tel: +44 151 705 3201
pgarner@liv.ac.uk
fax: +44 151 705 3364
Número de la Cochrane LibraryCD000169
Grupo editorialCochrane Infectious Diseases Group
Código del grupo editorialHM-INFECTN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department for International Development (DFID) UK
Recursos internos
  • Liverpool School of Tropical Medicine UK
  • HRP-UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme in Human Reproduction, Geneva SWITZERLAND

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antimalarials [therapeutic use]; Infant, Newborn; Malaria [drug therapy] [prevention & control]; Mosquito Control; Pregnancy Complications, Parasitic [drug therapy] [mortality] [prevention & control]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans Pregnancy




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.