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Hormona del crecimiento para la fertilización in vitro Harper K, Proctor M, Hughes E Fecha de la modificación más reciente: 21 de mayo de 2003 Fecha de la modificación significativa más reciente: 28 de mayo de 2003

Algunas pruebas de que la hormona del crecimiento antes de la FIV puede mejorar las tasas de embarazo para las mujeres que han tenido intentos infructuosos de FIV en el pasado

Antes de comenzar un ciclo de fecundación in vitro (FIV), algunas mujeres necesitan ayuda para ovular. El tratamiento con hormona del crecimiento (GH) se utiliza a veces en mujeres que no producen suficientes folículos en sus ovarios. Esto tiene como objetivo reducir el uso del tratamiento con gonadotrofinas para estimular la ovulación, una hormona que puede causar embarazo múltiple. La revisión de los ensayos no encontró pruebas de que la hormona del crecimiento ayude a mejorar las tasas de natalidad en las mujeres que se someten a la inducción de la ovulación antes de la FIV. Sin embargo, existen algunas pruebas de un aumento en las tasas de embarazo y natalidad en mujeres con antecedentes de respuesta deficiente a la FIV. Se necesita investigación adicional.

La subfertilidad, que generalmente se define como ausencia de concepción después de un año de coito regular, es un problema frecuente que afecta hasta una de cada seis parejas (Cahill 2002). La causas principales incluyen la disfunción espermática, los trastornos de la ovulación y el daño de las trompas de Falopio (Cahill 2002).

Un método para tratar las parejas infértiles es la concepción asistida a través de la fertilización in vitro (FIV). La FIV incluye el uso de hormonas para modificar la función ovárica, con el objetivo de aumentar el crecimiento folicular y desarrollar así más de un oocito. Luego se desencadena la ovulación mediante gonadotrofina coriónica humana (hCG) y los oocitos se recuperan y se fertilizan con el esperma en el contexto de laboratorio. Después los oocitos se fertilizan fuera del cuerpo (in vitro). Los oocitos fertilizados (embriones) se transfieren más tarde al útero, al menos 36 horas después de la recuperación de oocitos.

Los protocolos de FIV están bajo revisión constante, con el objetivo de disminuir las necesidades de hormonas (gonadotrofina) y mejorar el reclutamiento folicular, principalmente para aumentar la tasa de nacidos vivos (TNV).

Algunos protocolos han considerado la función de la hormona del crecimiento (GH) para la inducción de ovulación en la FIV (Landolfi 1994; Jacobs 1995). Este interés se ha estimulado por los estudios en animales, que indican que la GH puede aumentar la producción intraovárica del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (en inglés, IGF-I) (Hsu 1987; Yoshimura 1996) El IGF-I muestra dependencia de GH in vivo e in vitro (Blumenfeld 1996). La interacción entre GH e IGF-I es relevante porque se ha mostrado que el IGF-I desempeña un papel importante en la función ovárica en modelos animales y humanos (Adashi 1985; Erickson 1989). Al agregar IGF-I a las gonadotrofinas en los cultivos de células de la granulosa, aumentó la acción de la gonadotrofina sobre el ovario mediante varios mecanismos, incluido el aumento de la actividad de la aromatasa, la producción de 17 beta-estradiol y progesterona y la formación de receptores de hormona luteinizante (Erickson 1989; Mason 1990). También se ha encontrado que el IGF-I estimula el desarrollo folicular, la producción de estrógenos y la maduración de los oocitos (Yoshimura 1996).

El factor de liberación de GH (GRF) también puede jugar un papel en la inducción de la ovulación para la FIV. La secreción de GH pituitaria la controla el factor de liberación de GH (GRF) que también puede tener un efecto directo sobre el ovario. Un estudio piloto ha mostrado que el GRF se asoció con una mejoría en la respuesta ovárica y dio lugar a discretos aumentos en los folículos reclutados y los oocitos recuperados (Hugues 1991). El GRF parece tener un efecto similar que el de la GH sobre la respuesta ovárica (Howles 1999).

También se ha mostrado que la GH actúa sobre los ovarios independientemente del IGF-I (Bachelot 2002). Este estudio reveló que el número de folículos por ovario se redujo notablemente en ratones que carecían de receptor de GH y proteína de unión a la GH, a pesar del tratamiento adecuado con gonadotrofina exógena.

La mejoría de los resultados de la FIV con el uso del tratamiento coadyuvante es importante, en particular en mujeres con antecedentes de respuesta previa deficiente a la inducción de la ovulación. El objetivo de esta revisión es establecer el papel de la GH (y el GRF) en la inducción de la ovulación en la FIV.

Se plantearon dos interrogantes de investigación:
(1) ¿Al agregar GH a los protocolos de inducción de ovulación mejora la tasa de nacidos vivos en mujeres que se someten a FIV de forma sistemática?
(2) ¿Al agregar GH a los protocolos de inducción de la ovulación en mujeres con antecedentes de respuesta previa deficiente a la inducción de la ovulación mejora la tasa de nacidos vivos después de la FIV?

Esta revisión se basa en la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad como un todo.

Se buscó en el registro de ensayos controlados del grupo Cochrane de Trastornos Menstruales Cochrane y Subfertilidad (hasta el 24 de marzo de 2003), el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (La Cochrane Library Número 1, 2003), bases de datos electrónicas MEDLINE (desde 1966 hasta febrero de 2003), EMBASE (desde 1988 hasta febrero de 2003) y Biological Abstracts (desde 1969 hasta febrero de 2003). Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos y se estableció contacto con investigadores en el campo.

(1) Se buscó en el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad cualquier ensayo con "Growth Hormone" o "Growth Hormone Releasing Factor" en las secciones del título, el resumen o las palabras clave. El registro del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad se basa en búsquedas regulares en MEDLINE. Embase, CINAHL y PsycINFO, la búsqueda manual de 20 revistas pertinentes y las actas de congresos y las búsquedas de varias fuentes clave de literatura gris. Una descripción completa se brinda en el módulo del Grupo en la Cochrane Library.

(2) Se realizaron búsquedas en MEDLINE y Biological Abstract mediante los siguientes encabezados y palabras clave:
1 exp Growth Hormone/
2 Somatotrop$.tw.
3 (Growth adj5 hormone).tw.
4 (Growth adj5 hormone$).tw.
5 1 or 2 or 3 or 4
6 exp Fertilization in Vitro/
7 OVULATION INDUCTION.mp. or Ovulation Induction/
8 (ovulation adj5 induction).tw.
9 IVF.tw.
10 6 or 7 or 8 or 9
11 5 and 10
12 limit 11 to human
13 randomized controlled trial.pt.
14 controlled clinical trial.pt.
15 Randomized Controlled Trials/
16 Random Allocation/
17 double-blind method/
18 single-blind method/
19 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18
20 12 and 19
21 clinical trial.pt.
22 exp clinical trials/
23 (clin$ adj25 trial$).tw.
24 ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).tw.
25 PLACEBOS/
26 placebo$.tw.
27 random$.tw.
28 research design/
29 or/21-28
30 animal/ not (human/ and animal/)
31 19 or 29
32 31 not 30
33 32 and 11

La estrategia anterior de búsqueda también se empleó mediante los términos de búsqueda "Growth Hormone Releasing Factor.tw" y "Somatotropin-Releasing Hormone" en lugar de "Growth Hormone".

(3) Se hicieron búsquedas en EMBASE utilizando términos similares.

4) Se exploró el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados, CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) mediante las siguientes palabras clave:
Growth Hormone, Somatotropin, Growth Hormone Releasing Factor, Somatotropin Releasing Hormone.

(5) También se investigaron las listas de citaciones de las publicaciones pertinentes, los artículos de revisión y los estudios incluidos.

Dos revisores (KH, MP) seleccionaron los ensayos para su inclusión en la revisión y solicitaron información adicional a los investigadores principales de todos los ensayos incluidos. Se buscó información no publicada adicional con respecto al método de asignación aleatoria, las discrepancias inesperadas en el tamaño entre grupos, la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica, el número de ciclos comenzados y el número de ciclos cancelados. También se solicitó el número de nacidos vivos, embarazos múltiples, pérdidas tempranas de embarazos y cualquier información adicional con respecto a los promedios y las desviaciones estándar que no se publicaron para el número de ampollas de hMG, embriones transferidos y oocitos recuperados. Dos revisores (MP y KH) cribaron (screened) de forma independiente 28 ensayos potencialmente pertinentes. Cualquier diferencia de opinión se resolvió mediante reuniones de consenso. Tras la evaluación, se incluyeron nueve ensayos.

EXTRACCIÓN DE LOS DATOS Y EVALUACIÓN DE CALIDAD
(1) Asignación aleatoria:
- sí (números aleatorios generados por ordenador, tablas de números aleatorios, esquema centralizado de asignación aleatoria)
- no (cuasialeatorios, numerados de forma secuencial, fecha de nacimiento, asignación por el día de la semana): luego el ensayo se excluyó de la revisión
- No especificado
(2) Encubrimiento:
- sí (Alguna forma de esquema centralizado de asignación aleatoria, esquema controlado por una farmacia (y existe una administración secuencial de envases prenumerados o codificados a las participantes reclutados), sobres de asignación (siempre que estén numerados de forma secuencial, cerrados y opacos), asignación aleatoria por terceros, un sistema computarizado en el lugar, otras combinaciones que parecen asegurar un encubrimiento adecuado)
- incierto (Sobres de asignación, sin la descripción de garantías adecuadas; uso de una "lista" o "tabla"; moneda al aire; un ensayo en el que la descripción sugiere un encubrimiento adecuado, pero otras características son sospechosas (por ejemplo, grupo control y de ensayo marcadamente desiguales), se especifica asignación aleatoria, pero no se pudieron obtener más detalles)
- no (cualquier procedimiento de asignación transparente antes de la asignación, como una lista abierta de números aleatorios, sobres abiertos, tablas), la alternación (número de registro de los casos, fechas de nacimiento, día de la semana, u otro enfoque similar): luego el ensayo se excluyó de la revisión
(3) Diseño del estudio:
- diseño paralelo o cruzado (crossover) (cruzado: se incluye si están disponibles los datos de la fase I)
(4) Análisis
- tamaño de la muestra con cálculo de poder estadístico
- si se analizó o no por intención de tratar (realizado, no realizado, incierto)
(5) Escenario del estudio
- ciclos o participantes asignados de forma aleatoria
- simple o multicéntrico
- ubicación
(6) Retiradas
- porcentaje de retiradas <10% (>10% se incluye en el metanálisis, pero también se realiza un análisis de sensibilidad)
(7) Ciclos cancelados
- porcentaje de ciclos cancelados <10% (>10% se incluye en el metanálisis pero también se realiza un análisis de sensibilidad)
(8) Características de las participantes
- causa de la subfertilidad
- edad de la mujer
- respuesta anterior deficiente al tratamiento de FIV
(9) Tipo de intervención
- GH o GRF
- Dosis de GH o GRF
- Momento de la dosis (diaria o días alternos)
- administración subcutánea o intramuscular
(10) Protocolo de estudio
- Tipo de análogo de GnRH
- Dosis del análogo de GnRH
- Momento de la administración (protocolo largo o protocolo corto)
- Tipo de gonadotrofina (FSH/hMG/ambas)
- Dosis de la gonadotrofina
- Momento de la dosis
- Dosis de hCG
- Método de diagnóstico clínico de embarazo (hCG o ecografía)

OBTENCIÓN DE LOS DATOS
Ambos revisores (KH y MP) obtuvieron de forma independiente la información mediante proformularios diseñados por el grupo de revisión. Los desacuerdos fueron resueltos por discusión. Para cada ensayo incluido, se obtuvo información sobre la ubicación del estudio, los métodos del estudio (según la lista de verificación de evaluación de la calidad), las participantes (rango de edad, criterios de elegibilidad), la naturaleza de las intervenciones y los datos relacionados con los resultados previamente especificados. En los ensayos cruzados (crossover) sólo se utilizaron en el metanálisis los datos previos al cruzamiento (fase uno).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis estadístico se realizó de acuerdo con las normas para el análisis estadístico desarrolladas por la Colaboración Cochrane. La heterogeneidad (variaciones) entre los resultados de los diferentes estudios se analizó mediante la inspección de la dispersión de los puntos de los datos en los gráficos y la superposición de los intervalos de confianza y, de manera más formal, mediante la verificación de los resultados de las pruebas de ji cuadrado.

Para los datos dicotómicos los resultados de cada estudio se expresaron como odds-ratio con sus intervalos de confianza del 95% y se combinaron para el metanálisis con el software RevMan mediante el método de Mantel-Haenszel modificado por Peto y un modelo de efectos fijos. Los datos continuos se expresaron como diferencia de medias ponderada (DMP) con sus intervalos de confianza del 95% y se combinaron para el metanálisis mediante un modelo de efectos fijos.

Para los datos que faltan, se intentó establecer contacto con los investigadores.

Donde existían brazos de tratamiento múltiples con un placebo común, los números del placebo se dividieron de forma equitativa entre los brazos. Por ejemplo, en Suikkari 1996 se compararon dos dosis diferentes de GH con placebo. Para los fines del metanálisis estas intervenciones diferentes se consideraron como si fueron dos ensayos separados (Suikkari 1996 12 IU y Suikkari 1996 4 IU). Si el grupo control incluyera un número desigual de participantes el análisis se hubiera realizado en ambas direcciones para detectar posibles diferencias en los resultados causadas por una división desigual del numerador y el denominador. Sin embargo, esto no fue necesario.

Con la estrategia de búsqueda adoptada se encontraron 179 estudios, 151 de ellos o se excluyeron directamente debido a que el título y el resumen no cumplieron claramente con los criterios básicos de inclusión o porque eran el mismo ensayo, pero se encontraron en bases de datos diferentes. Se identificaron 28, los que potencialmente proporcionaron datos que evaluaban el papel de la GH en la inducción de la ovulación en la FIV. La evaluación adicional basada en los criterios de inclusión mostró que nueve ensayos fueron elegibles para su inclusión en esta revisión.

ESTUDIOS EXCLUIDOS
Veinte estudios no se incluyeron por razones indicadas en la tabla "Características de los estudios excluidos". Ocho ensayos se excluyeron sobre la base de que no se declaró que eran aleatorios (Blumenfeld 1990; Homburg 1990; Ibrahim 1991; Demoulin 1992; Shaker 1992; Levron 1993; Fried 1997; Rinehart 1999). Seis ensayos adicionales se excluyeron porque su método de reproducción asistida no fue la FIV (Homburg 1990b; Blumenfeld 1992; Tulandi 1993; Hagenfeldt 1995; Homburg 1995; Busacca 1996). Dos ensayos se excluyeron porque sólo investigaron la GH y la inducción de la ovulación, no la FIV (Jacobs 1995; Landolfi 1994). Se excluyeron dos ensayos debido a falta de información disponible (Tapanainen 1991; Hughes 1994). Se escribió a los autores pero la información adicional no estaba disponible. Un ensayo se excluyó porque el análisis utilizó pacientes asignados de forma aleatoria a recibir GH en el ensayo y casos retrospectivos de pacientes que también habían recibido hormona del crecimiento en el pasado (Owen 1991b). En Schoolcraft 1997 la intervención no fue GH, sino tableta anticonceptiva oral.

ESTUDIOS EN ESPERA DE EVALUACIÓN
No existen estudios en espera de evaluación.

ESTUDIOS INCLUIDOS
Se incluyeron y se revisaron en detalle nueve estudios (ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Seis de los estudios se realizaron en pacientes con respuesta anterior deficiente a la FIV (Bergh 1994; Dor 1995; Howles 1999; Owen 1991; Suikkari 1996; Zhuang 1994). Aunque la definición de paciente con respuesta deficiente varió entre los estudios, se consideró que se debían incluir aquellos en los que los autores definieron claramente una respuesta previa deficiente a la estimulación en un ciclo anterior de tratamiento. Tres trataron el uso rutinario de FIV (Tapanainen 1992; Younis 1992; Blumenfeld 1994). De todos los ensayos, seis incluyeron datos sobre la TNV, cuatro en el grupo de pacientes con respuesta previa deficiente (Owen 1991; Zhuang 1994; Suikkari 1996; Howles 1999) y dos en el grupo de uso rutinario (Tapanainen 1992; Blumenfeld 1994). Todos los estudios incluidos informaron como resultado la tasa de embarazo por pareja asignada de forma aleatoria. Ocho de los ensayos investigaron el uso de GH como tratamiento coadyuvante de la FIV y un ensayo investigó el uso de GRF (Howles 1999) pero aún así se incluyó debido a que el GRF es responsable de la secreción pituitaria de GH. Éste se consideró de forma conjunta y por separado en el metanálisis.

Se ha establecido contacto con los autores principales de todos estos ensayos en busca de detalles e información adicionales. Se han recibido amables respuestas de Tapanainen, Dor, Blumenfeld, Bergh, Younis y Zhuang

PARTICIPANTES
Los nueve estudios incluidos comprendieron 401 mujeres analizadas. En Zhuang 1994 la edad de las pacientes se presentó como un valor promedio (grupo GH 33,2 +/- 3,9, Placebo 32,3 +/- 3,9). En Blumenfeld 1994 la edad de las participantes no se declaró como valor promedio o rango, Blumenfeld proporcionó las edades para algunas pacientes pero sólo para las que se habían subcategorizado en un grupo negativo de clonidina, que no incluyó todas las pacientes de FIV. Todas las pacientes incluidas en los siete estudios restantes estuvieron dentro del rango de edad de 18 a 45 años. Dos ensayos excluyeron mujeres mayores de 38 años (Owen 1991; Younis 1992). Cuatro ensayos declararon que sólo incluyeron parejas con análisis de semen normal (Younis 1992; Bergh 1994; Zhuang 1994; Howles 1999). En los seis ensayos que se centraron en pacientes con repuesta previa deficiente, tres solamente incluyeron mujeres con al menos dos intentos anteriores de FIV infructuosos (Bergh 1994; Suikkari 1996; Howles 1999) y uno (Owen 1991) exigió en sus criterios de inclusión una sola respuesta previa deficiente. Zhuang 1994 y Dor 1995 no señalaron el número de respuestas previas deficientes requeridas. Las causas de infertilidad variaron entre las pacientes (ver columna de "Participantes" en la tabla "Características de los estudios incluidos"). Suikkari 1996 excluyó mujeres con hipertensión, acromegalia, diabetes mellitus, hiperprolactinemia o trastorno tiroideo. Bergh 1994 excluyó mujeres con antecedentes de neoplasia maligna, enfermedad intercurrente grave, IMC > 28 kg m2, endometriosis grave, ovariectomía unilateral o resección del otro ovario.

INTERVENCIONES
(1) PROTOCOLOS DE DISMINUCIÓN DEL NÚMERO DE RECEPTORES
En cuatro ensayos (Owen 1991; Tapanainen 1992; Bergh 1994; Howles 1999) la disminución del número de receptores se alcanzó mediante la administración intranasal o la inyección subcutánea del análogo de GnRH acetato de buserelina. La dosis inicial varió desde 200 microgramos diarios (Howles 1999) hasta 1200 microgramos diarios (Bergh 1994). Howles 1999 el acetato de Tripterolin se utilizó de forma alternativa en algunas mujeres. La elección dependió de lo que se utilizó en los ciclos previos de FIV. Suikkari 1996 utilizó acetato de leuprolide y los tres ensayos restantes no señalaron qué análogo de GnRH utilizaron. La fecha en la cual comenzó la disminución del número de receptores varió. Tres ensayos comenzaron la disminución del número de receptores el día uno (Owen 1991; Tapanainen 1992; Bergh 1994), dos el día dos (Dor 1995; Suikkari 1996), dos el día 21 del ciclo anterior (Younis 1992; Zhuang 1994) y uno no informó la fecha de inicio (Howles 1999). La duración del tratamiento también varió entre los ensayos, desde cuatro días hasta el momento de la inyección de hCG.

(2) ESTIMULACIÓN OVÁRICA
La estimulación ovárica se logró mediante hMG sola en cuatro estudios (Owen 1991; Tapanainen 1992; Younis 1992; Zhuang 1994). Aparte de Zhuang 1994 (que utilizó 2 UI diarias de hMG) todos estos ensayos utilizaron una dosis inicial de tres ampollas diarias que se ajustó después de varios días. Dor 1995 comenzó la estimulación con FSH e introdujo la hMG cinco días después. Bergh 1994 usó una combinación de FSH y hMG o uno de los agentes solos. Howles 1999 utilizó FSH sola y Suikkari 1996 utilizó Metrodin.

(3) RECUPERACIÓN DE OOCITOS
La dosis de hCG utilizada fue de 5000 UI en cuatro ensayos (Owen 1991; Tapanainen 1992; Suikkari 1996; Howles 1999) y de 10 000 UI en tres ensayos (Younis 1992; Bergh 1994; Dor 1995). Zhuang 1994 no informó la dosis utilizada. Todos los ensayos que informaron el momento de la recuperación de oocitos la realizaron una vez entre 34 y 37 horas después de la administración de hCG. Howles 1999 y Zhuang 1994 no señalaron cuándo se realizó la recuperación de oocitos.

(4) DETALLES DE LA INTERVENCIÓN
Ocho de los ensayos utilizaron GH y un ensayo (Howles 1999) utilizó GRF. Seis ensayos administraron GH en días alternos (Owen 1991; Tapanainen 1992; Younis 1992; Blumenfeld 1994; Zhuang 1994; Dor 1995) y los tres ensayos restantes administraron una dosis diaria. Owen 1991 y Tapanainen 1992 administraron 24 UI de GH, Dor 1995 administró 18 UI y Younis 1992, Blumenfeld 1994 y Zhuang 1994 administraron 12 UI, todos en días alternos. Los días en los que se administró el tratamiento con GH o GRF y la duración del ciclo variaron. Bergh 1994 prescribió la GH según el peso de la mujer, 0,1 UI/kg diarios. Howles 1999 prescribió 101000 microgramos diarios de GRF.

En Suikkari 1996 se compararon dos dosis diferentes de GH con el control. Para los fines de la comparación, donde sea apropiado, estos datos se consideraron como si fueran dos ensayos separados (Suikkari 1996 12 IU y Suikkari 1996 4 IU). Estas dosis se prescribieron como dosis diarias.

RESULTADOS
Seis de los estudios incluidos informaron la tasa de nacidos vivos, todos los ensayos con práctica rutinaria de FIV (Tapanainen 1992; Younis 1992; Blumenfeld 1994) y tres en pacientes con respuesta previa deficiente (Owen 1991; Suikkari 1996; Howles 1999). Todos los ensayos evaluaron la tasa de embarazo por pareja asignada de forma aleatoria. La definición de embarazo clínico fue poco clara en seis ensayos. En los tres ensayos restantes los autores proporcionaron información adicional con respecto a ésta. En Tapanainen 1992 el embarazo clínico se definió mediante ecografía entre las seis y las ocho semanas de gestación. Bergh 1994 definió el embarazo clínico por la presencia de latidos en la ecografía y Younis 1992 mediante la demostración de al menos un saco gestacional con ultrasonografía transvaginal. En Dor 1995 y Suikkari 1996 los datos sobre la TE también se pudieron incluir debido a que fue equivalente con sus estadísticas de TNV. Sin embargo, para los seis ensayos restante los datos de las tasas por pareja se incluyeron a pesar de no disponer de una definición clínica de embarazo.

Cinco ensayos proporcionaron datos sobre el número de parejas con al menos uno oocito recuperado (Younis 1992; Bergh 1994; Blumenfeld 1994; Suikkari 1996; Howles 1999). La recuperación de oocitos se mencionó en otros ensayos, pero no en la forma especificada. Por ejemplo, Owen 1991, Tapanainen 1992 y Dor 1995 registraron el número de oocitos recuperados por pareja. Cinco de los estudios incluidos informaron transferencia de embrión por pareja (Younis 1992; Bergh 1994; Blumenfeld 1994; Suikkari 1996; Howles 1999). Cuatro ensayos informaron el número promedio de ampollas de gonadotrofina utilizadas por mujer (Tapanainen 1992; Younis 1992; Blumenfeld 1994; Howles 1999). De los ensayos restantes, cuatro informaron valores promedio. Seis ensayos informaron embarazo múltiple (Owen 1991; Younis 1992; Tapanainen 1992; Blumenfeld 1994; Dor 1995; Suikkari 1996), cinco informaron tasa de abortos espontáneos (Tapanainen 1992; Younis 1992 ;Blumenfeld 1994; Suikkari 1996; Howles 1999) y sólo Blumenfeld 1994 y Howles 1999 registraron efectos adversos físicos, incluida reacción local en el sitio de inyección, salpingitis, menorragia, SHEO, hemoperitoneo y lesión accidental. Owen 1991 informó la ocurrencia de embarazo ectópico.

DISEÑO DEL ESTUDIO
Cinco de los estudios incluidos fueron estudios en centros únicos, ubicados en Finlandia (Tapanainen 1992), Suecia (Bergh 1994), Londres (Owen 1991) y dos en Israel (Dor 1995 y Younis 1992). Suikkari 1996 fue un estudio de dos centros realizado en Australia y Finlandia. Howles 1999 se realizó en 21 centros de Europa, Norteamérica, Australia y Singapur. Blumenfeld 1994 se realizó en Israel, pero no está claro cuántos centros se incluyeron.

ENCUBRIMIENTO DE LA ASIGNACIÓN
Tres ensayos proporcionaron detalles del encubrimiento de la asignación. En Younis 1992 los frascos de GH y placebo se prepararon y empacaron de forma idéntica por la farmacia y las pacientes se asignaron mediante un programa de ordenador. Tapanainen 1992 mantuvo los códigos del ensayo en sobres cerrados hasta el final del estudio y Dor 1995 utilizó sobres idénticos cerrados, opacos y numerados de forma secuencial.

ASIGNACIÓN ALEATORIA
Todos los ensayos declararon ser aleatorios, cinco de ellos no brindaron detalles del método de asignación aleatoria. En Owen 1991 se hicieron dos listas de asignación aleatoria con 20 pacientes en cada lista, las cuales se asignaron en bloques de cuatro. En Younis 1992, Blumenfeld 1994 y Bergh 1994 las pacientes se asignaron de forma aleatoria por ordenador.

CEGAMIENTO
Todos los ensayos señalaron que fueron doble ciego.

INTENCIÓN DE TRATAR
En Howles 1999 una paciente de GRF y una paciente de placebo infringieron el protocolo del estudio, pero se incluyeron en los resultados. Los ocho ensayos restantes no informaron el uso de un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis). Sin embargo, en ocho de estos ensayos se mencionaron los ciclos cancelados y las retiradas. No está claro cuántas pacientes se retiraron o cancelaron en Zhuang 1994. En Bergh 1994 una paciente control y una paciente de GH se retiraron en el ciclo de pretratamiento. En esta revisión los resultados se informaron, de ser posible, como número de pacientes asignadas de forma aleatoria. En Tapanainen 1992 una paciente de cada grupo también se retiró, pero los resultados se presentaron como número de pacientes asignadas de forma aleatoria.

En dos de los ensayos incluidos más del 10% de las pacientes se retiraron del tratamiento o presentaron ciclos cancelados (Suikkari 1996; Howles 1999). Se realizó un análisis de sensibilidad para detectar si su inclusión o exclusión afectó de forma significativa los resultados.

CÁLCULO DEL PODER ESTADÍSTICO PARA EL TAMAÑO DE LA MUESTRA
Bergh 1994 y Howles 1999 calcularon el poder estadístico. En Howles 1999 se necesitaron 100 pacientes por grupo para poder detectar una disminución en la proporción de pacientes tratadas con GRF que seguían sin concebir después que dos intentos infructuosos previos de FIV de un 85% a un 65%, con un poder de 90%. En Bergh 1994, con diez pacientes en cada grupo sería posible detectar una diferencia de 2,5 oocitos/paciente entre grupos (es decir, un poder estadístico de 80%). Ninguno de los otros ensayos mencionó el cálculo del poder estadístico.

FUENTE DE FINANCIAMIENTO
La fuente de financiamiento fue incierta en todos los ensayos.

HORMONA DEL CRECIMIENTO EN LA FIV: EN MUJERES SIN ANTECEDENTES DE RESPUESTA DEFICIENTE A LOS PROTOCOLOS DE ESTIMULACIÓN DE FIV
(1) RESULTADO PRIMARIO
Los tres ensayos informaron tasa de nacidos vivos por pareja. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la hormona del crecimiento (GH) y el placebo para este resultado (OR 1,17; IC del 95%: 0,38 a 3,59).

(2) RESULTADOS SECUNDARIOS
Los tres ensayos (91 mujeres) informaron tasa de embarazo por pareja asignada de forma aleatoria. No hubo resultados estadísticamente significativos entre GH y placebo para este resultado (OR 1,18; IC del 95%: 0,41 a 3,37). Younis 1992 y Blumenfeld 1994 registraron el número de parejas con al menos un oocito recuperado. El resultado no fue estadísticamente significativo (OR 2,86; IC del 95%: 0,11 a 74,32). Younis 1992 y Blumenfeld 1994 mencionaron el número de parejas que lograron la transferencia de embrión. La diferencia no fue estadísticamente significativa entre los grupos (OR: 7,36; IC del 95%: 0,36 a 151,92). Los tres ensayos informaron el número promedio de ampollas de hMG requeridas por pareja. El resultado no fue estadísticamente significativo (DMP 0,09; IC del 95%: -1,60 a 1,78).

Todos los ensayos informaron embarazo múltiple y aborto espontáneo por pareja asignada de forma aleatoria. Ambos resultados cruzaron la línea de no efecto, por lo que no fueron estadísticamente significativos (OR 1,81; IC del 95%: 0,44 a 7,42 y OR 6,08; IC del 95%: 0,27 a 134,72, respectivamente). Un ensayo (Younis 1992) informó el número de embarazos ectópicos, no hubo diferencias significativas entre los grupos para este resultado (OR 0,20; IC del 95%: 0,01 a 4,43). Sólo un ensayo (Blumenfeld 1994) informó la incidencia de SHEO. Debido a que no hubo casos documentados en el grupo placebo ni en el de GH, no se pudo calcular el odds-ratio.

HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR LIBERADOR DE HORMONA DEL CRECIMIENTO EN LA FIV: EN MUJERES CON ANTECEDENTES DE RESPUESTA PREVIA DEFICIENTE A LOS PROTOCOLOS DE ESTIMULACIÓN DE FIV
(1) RESULTADO PRIMARIO
Cuatro ensayos (270 mujeres) informaron la tasa de nacidos vivos (Owen 1991; Zhuang 1994 ;Suikkari 1996; Howles 1999). El resultado no fue estadísticamente significativo (OR 2,42; IC del 95%: 0,94 a 6,23). El OR combinado de los ensayos que utilizaron solamente GH (Owen 1991; Zhuang 1994; Suikkari 1996) mostró un resultado estadísticamente significativo para la tasa de nacidos vivos (OR 4,37; IC del 95%: 1,06 a 18,01), a favor de la GH.

(2) RESULTADOS SECUNDARIOS
Los seis ensayos (304 mujeres) que incluyeron pacientes con respuesta previa deficiente informaron la tasa de embarazo por pareja asignada de forma aleatoria. El resultado acumulativo no mostró mejoría estadísticamente significativa del uso de GH o GRF con respecto al placebo (OR 1,78; IC del 95%: 0,86 a 3,70). En los cinco ensayos que utilizaron solamente GH en pacientes con respuesta previa deficiente se registraron datos del embarazo (Owen 1991; Bergh 1994; Zhuang 1994; Dor 1995; Suikkari 1996) Se mostró que la GH mejora significativamente la tasa de embarazo (OR 3,2; IC del 95%: 1,05 a 9,72).

Tres ensayos (Bergh 1994; Suikkari 1996; Howles 1999) informaron datos del número de parejas con al menos un oocito recuperado, del número de parejas asignadas de forma aleatoria. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos con respecto a este resultado (OR 1,04; IC del 95%: 0,53 a 2,04). Tres ensayos informaron datos sobre el número de parejas con al menos un embrión transferido, del número de parejas asignadas de forma aleatoria (Bergh 1994; Suikkari 1996; Howles 1999). Estos resultados no mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (OR 1,24; IC del 95%: 0,72 a 2,12). Howles 1999 proporcionó datos adicionales no publicados con respecto al número promedio de ampollas de gonadotrofina utilizadas por pareja. El resultado no fue estadísticamente significativo (DMP 0,32; IC del 95%: 4,38 a 5,02). Todos los ensayos restantes en esta sección informan valores de la mediana con respecto a las ampollas de gonadotrofina necesarias para la estimulación ovárica por pareja, pero lamentablemente estos datos no se pudieron incorporar a este metanálisis. Sin embargo, todos informaron de forma individual que no hubo diferencias significativas en el número de ampollas de gonadotrofina utilizadas entre los grupos GH y placebo.

Hubo datos disponibles para todos los efectos adversos enumerados. Ningún resultado mostró una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la reducción de la tasa de efectos adversos en uno de los grupos. Dos ensayos (Owen 1991; Suikkari 1996) informaron la incidencia de embarazo múltiple (OR 2,85; IC del 95%: 0,3 a 27,07). Dos ensayos (Suikkari 1996; Howles 1999) informaron aborto espontáneo (OR 0,77; IC del 95%: 0,17 a 3,55). Sólo Howles 1999 describió la aparición de síntomas físicos menores y síntomas físicos graves (OR 1,89; IC del 95%: 0,53 a 6,67 y OR 0,51; IC del 95%: 0,09 a 2,85, respectivamente). Sólo Owen 1991 registró la aparición de embarazos ectópicos (OR 0,28; IC del 95%: 0,01 a 7,67). Por lo tanto, el uso de GH no ha mostrado que afecte la tasa de efectos adversos.

Aparte de la tasa de embarazo, ninguno de los resultados secundarios mejoró significativamente después de analizar los ensayos de GH sola.

ANALISIS DE SENSIBILIDAD
1) CANCELACIÓN
Dos de los ensayos incluidos presentaron tasas de retiradas o cancelación de ciclos de más del 10% de las pacientes (Suikkari 1996; Howles 1999). Se realizó un análisis de sensibilidad para detectar si su inclusión afectó los resultados de forma significativa. No hubo diferencias en cuanto a los resultados cuando el metanálisis se calculó nuevamente con la exclusión de Suikkari 1996.

Hubo heterogeneidad clínica significativa presente entre los estudios, en el grupo de uso rutinario y en el grupo con respuesta previa deficiente en cuanto a la dosis y la vía de administración de la GH, los protocolos de estimulación con GnRHa/gonadotrofina y los criterios de cancelación para la administración de hCG. Esta heterogeneidad estadística y clínica hace que sea difícil analizar e interpretar los resultados.

Primero se deben establecer varias conclusiones en cuanto a las pruebas disponibles, que son importantes para interpretar los resultados. En primer lugar, existe una falta de ensayos grandes de alta calidad que comparen GH o GRF con placebo en protocolos de estimulación ovárica en los ciclos de FIV. Si se realizara un ensayo controlado aleatorio nuevo grande los resultados de esta revisión podrían ser significativamente diferentes.

En segundo lugar, esta revisión también consideró dos tipos diferentes de intervención, GH y GRF. Sólo uno de los ensayos incluidos investigó el papel del GRF. Se decidió a priori que si en un ensayo hubo retiradas de >10% o > 10% de los ciclos cancelados, se realzaría un análisis de sensibilidad para determinar si su inclusión influyó de forma significativa en los resultados. De las participantes en el ensayo donde se utilizó GRF, en más de un 10% se habían cancelado los ciclos, por lo que se realizó un análisis de sensibilidad con la exclusión de este ensayo. Esto significa que se consideró el papel de la GH sola.

El resultado primario considerado en esta revisión fue la tasa de nacidos vivos. Se incluyeron dos grupos diferentes de pacientes, por lo que sus resultados se analizaron por separado. El primer grupo de pacientes son aquellas sin antecedentes de respuesta previa deficiente a los ciclos de FIV. Los tres ensayos que incluyeron estas participantes utilizaron GH como intervención. No se observó mejoría estadísticamente significativa en la TNV con el uso de GH en este grupo de pacientes (OR 1,17; IC del 95%: 0,38 a 3,60). El segundo grupo de pacientes consideradas fueron aquellas con antecedentes de respuesta previa deficiente a la estimulación ovárica en los ciclos de FIV. Tampoco se observó mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la TNV en este grupo de pacientes (OR 2,42; IC del 95%: 0,94 a 6,23). Sin embargo, el ensayo de GRF pertenecía a este grupo de pacientes. Cuando el mismo se excluyó, se mostró que la GH produjo una mejoría estadísticamente significativa en la TNV (OR 4,37; IC del 95%: 1,06 a 18,01). El ancho del intervalo de confianza debe tenerse en cuenta cuando se consideran los resultados. Este gran intervalo de confianza recalca la falta de pruebas disponibles para la significación del resultado primario.

Los resultados secundarios considerados incluyeron la tasa de embarazo, la recuperación de oocitos, la transferencia de embrión y las ampollas de gonadotrofina utilizadas. No se observó una mejoría estadísticamente significativa en cualquiera de estos resultados en las pacientes sin antecedentes de respuesta deficiente ni en las pacientes con respuesta previa deficiente. Cuando las pacientes con repuesta previa deficiente que habían recibido GH se consideraron de forma separada de las pacientes que recibieron GRF, se mostró que la tasa de embarazo mejoró de forma significativa en el grupo intervención (OR 3,16; IC del 95%: 1,11 a 9,03).

Los efectos adversos también se consideraron como un resultado secundario. La frecuencia de informe de efectos adversos varió entre los ensayos y se registraron diferentes efectos adversos. En general los efectos adversos no se documentaron exhaustivamente, lo que hace que el resultado del metanálisis sea bastante poco seguro, lo que confirman los grandes intervalos de confianza. Para los que se documentaron, la intervención no redujo de forma significativa la incidencia de cualquier efecto adverso en cualquier grupo de pacientes. Cuando los ensayos de GH se analizaron por separado, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los resultados.

Por lo tanto, no hay pruebas estadísticas claras de que el uso de GH en pacientes sin respuesta previa deficiente a la estimulación ovárica en los ciclos de FIV mejore cualquiera de los resultados investigados en esta revisión. Los únicos resultados estadísticamente significativos que ha mostrado esta revisión fue que el uso de GH como tratamiento coadyuvante en pacientes con respuesta previa deficiente mejora significativamente la tasa de nacidos vivos y la tasa de embarazo. Sin embargo, el odds-ratio para ambos resultados está apenas separada de la línea de no efecto. Además, este resultado se calculó a partir de los datos de sólo 72 pacientes de tres de los seis ensayos identificados.

De los diez ensayos controlados aleatorios incluidos en la revisión, existió heterogeneidad clínica significativa entre los ensayos con respecto a la mayoría de los aspectos de la metodología de los ensayos. El número de participantes, la causa de la subfertilidad, el protocolo de tratamiento y los resultados medidos variaron considerablemente entre los ensayos. Lo que es más importante, no hubo uniformidad en la dosis y el momento de la intervención. Debido a esta heterogeneidad, puede haber de hecho resultados más o menos significativos desde el punto de vista estadístico. Para asegurar un resultado más confiable, se necesita un ensayo a gran escala con un protocolo de tratamiento y un protocolo de intervención estandarizados.

En las pacientes que no tienen antecedentes de respuesta previa deficiente a la estimulación ovárica en los ciclos de FIV no hay pruebas a partir de los ensayos controlados aleatorios que apoyen el uso de hormona del crecimiento. Debido al costo elevado del tratamiento, parecería razonable utilizar esta fármaco sólo dentro del contexto de un ensayo clínico. En las pacientes con una respuesta previa deficiente a los protocolos de estimulación en los ciclos de FIV, el uso de la hormona del crecimiento ha mostrado que mejora significativamente la tasa de nacidos vivos. Sin embargo, el resultado es marginalmente significativo. Asimismo, este resultado proviene de tres ensayos pequeños con pequeños números de participantes y existe mucha heterogeneidad clínica entre los ensayos.

En pacientes con respuesta previa deficiente a la FIV es necesario un ensayo doble ciego aleatorio multicéntrico para investigar el efecto del aumento de la GH. Elementos clave de diseño deben incluir el cálculo del poder estadístico para asegurar que se incluya el número mínimo de participantes necesarios para un resultado significativo, la estandarización del protocolo de FIV con GnRHa/hMG/hCG, la dosis de GH y quizás sea apropiada la definición de paciente con respuesta previa deficiente como aquel con < 4 oocitos recuperados en un intento previo de FIV. El resultado primario será la tasa de nacidos vivos o, de ser necesario, se debe definir y medir la tasa de embarazo clínico. Sólo con la consideración de tales resultados puede probarse verdaderamente este tratamiento. Además, los efectos adversos como el SHEO y el aborto espontáneo, se deben informar sistemáticamente. Debido al costo elevado del tratamiento, un componente de este estudio también debe ser una evaluación económica.

Se agradece a todas las personas que ayudaron a esta revisión. Se reconoce el trabajo de los autores de la versión original de esta revisión, D. Kotarba y J. Kotarba. Se agradece atentamente a Prof. Cindy Farquhar por su orientación durante toda la revisión, a Sue Hall por su estímulo y asesoramiento práctico, a Ruth Withers por sus búsquedas y la recuperación de los ensayos, a Teresa Gu por su excelente traducción de uno de los ensayos y a Anne Lethaby por el uso de su ordenador Se agradece también a Elizabeth Muggah y Gwen Tiffin por su diligente búsqueda manual de la bibliografía y a Novo Nordisk A/S por proporcionar referencias adicionales para la revisión original. También se agradece atentamente a los investigadores principales de todos los ensayos que proporcionaron información no publicada adicional.

Ninguno conocido

La revisión original se preparó en 1995. Para la actualización de esta revisión (agosto de 2003) se agregaron tres nuevos ECA, se excluyeron 17 ensayos nuevos y todas las secciones del texto se revisaron sustancialmente.