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Citrato de clomifeno para la subfertilidad inexplicada en mujeres

Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P
Fecha de la modificación significativa más reciente: 4 de octubre de 1999

Esta revisión debería citarse como: Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Citrato de clomifeno para la subfertilidad inexplicada en mujeres (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Se ha demostrado claramente la efectividad del citrato de clomifeno en el tratamiento de la subfertilidad asociada con oligo-ovulación. Sin embargo, la tasa de embarazos múltiples asociada con el clomifeno se eleva a un 10% aproximadamente. Otros efectos secundarios asociados con el uso de clomifeno incluyen ráfagas de calor, oscilaciones del estado de ánimo, dolores de cabeza y alteraciones visuales. Una variedad de publicaciones ha planteado la cuestión acerca de un riesgo elevado para cáncer de ovario asociado con el uso de clomifeno. Por lo tanto, la comprensión de la efectividad del clomifeno en este grupo de pacientes es de extrema importancia.

Objetivos

Determinar la efectividad del citrato de clomifeno administrado a mujeres con subfertilidad inexplicada, en un rango de dosificación entre 50 y 250 mg hasta 10 días. El resultado primario fue el embarazo clínico.

Estrategia de búsqueda

Los ECAs fueron identificados mediante las estrategias de búsqueda desarrolladas por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group). Ver grupo de revisión para más información.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que fueran relevantes para la pregunta clínica planteada y que reportaran datos en los grupos que fueron tratados y que no fueron tratados. Se excluyeron los estudios de cohortes.

Recopilación y análisis de datos

Se identificaron once ensayos potencialmente relevantes, de los cuales se incluyeron seis dentro de esta revisión. Todos los ensayos fueron evaluados de acuerdo con su calidad en términos del método de asignación al azar, la integridad del seguimiento, la ausencia de un período de cruce y de cointervenciones.

Resultados principales

El clomifeno parecía ser superior al placebo o a la no administración de tratamiento. Las odds-ratio comunes para embarazo clínico por paciente y por ciclo de tratamiento fueron de 2.37 (1.22-4.62) y 2.5 (1.35-4.62) respectivamente. Aunque hubo alguna heterogeneidad clínica entre los estudios, los resultados fueron estadísticamente homogéneos (p >0.1). Estos datos sugieren una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la tasa de embarazos después del uso de citrato de clomifeno en mujeres con infertilidad sin causa aparente.

Conclusiones de los autores

Aunque el efecto absoluto del tratamiento es pequeño, teniendo en cuenta el bajo costo y la facilidad de su administración, el citrato de clomifeno parece ser un tratamiento de primera elección sensible para mujeres con infertilidad no explicada.

Sin embargo, al optar por dicho tratamiento, deben discutirse ciertas preocupaciones acerca de su uso a largo plazo y el riesgo de cáncer de ovario, el riesgo de embarazos múltiples y la aparición de síntomas menores. Teniendo en consideración el amplio uso del clomifeno en mujeres que ovulan y las recientes preocupaciones asociadas con su uso a largo plazo, se justifica la realización de un ensayo definitivo que tenga un poder adecuado para determinar su efectividad en mujeres con subfertilidad inexplicada.

Esta revisión debería citarse como:
Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P Citrato de clomifeno para la subfertilidad inexplicada en mujeres (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES

Se ha demostrado claramente la efectividad del citrato de clomifeno en el tratamiento de la subfertilidad asociada con oligo-ovulación (Hughes 1996). Se ha determinado que aumenta el número de folículos producidos por ciclo, y en consecuencia, el número de óvulos disponible para ser fertilizados (Randall 1991). Parece que actúa como un bloqueador de los receptores de estrógeno, dando lugar a una elevación de la producción endógena de la hormona folículo estimulante (FSH), que a su vez estimula el desarrollo folicular múltiple. Por tanto, la tasa de embarazos múltiples asociada con el clomifeno se eleva aproximadamente a un 10%. Otros efectos secundarios asociados con el uso del clomifeno incluyen: ráfagas de calor, fluctuaciones del estado de ánimo, dolores de cabeza y trastornos visuales.

Diversas publicaciones han planteado la pregunta acerca del riesgo aumentado para cáncer de ovario asociado con el uso del clomifeno (Whittemore 1992; y Rossing 1994). El más riguroso de estos estudios (Rossing 1994) sugiere que la incidencia de cáncer epitelial invasivo en mujeres que reciben clomifeno durante más de 12 ciclos se eleva aproximadamente a tres veces.

En mujeres con oligo-ovulación, el citrato de clomifeno aumenta diez veces la probabilidad de ovulación y seis veces la probabilidad de embarazo (Hughes 1996). Sin embargo, en ausencia de una indicación clara como la oligo-ovulación, el uso del clomifeno puede considerarse un tanto controvertido. A pesar de ello, en la actualidad el clomifeno es ampliamente prescrito en mujeres que ovulan y que tiene infertilidad sin causa aparente. Por lo tanto, la comprensión acerca de la efectividad del clomifeno en este grupo de pacientes es un asunto de extrema importancia.


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión era determinar la efectividad del uso del citrato de clomifeno en mujeres para el tratamiento de la infertilidad inexplicada. Se escogieron como resultados primarios el embarazo clínico por ciclo y por paciente. Aunque se tuvieron en cuenta resultados secundarios asociados con morbilidad, como embarazos múltiples y síndrome por hiperestimulación (OHSS), los estudios relevantes no proporcionaron datos cuantitativos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECAs) si comparaban 50-250 mg diarios de citrato de clomifeno versus placebo o versus ningún tratamiento, en mujeres con subfertilidad inexplicada. Seis ensayos cumplieron los criterios de inclusión y seis fueron excluidos.

Tipos de participantes

Mujeres con subfertilidad inexplicada. ésta fue definida como:

a) Ausencia de evidencia de enfermedad del tubo, demostrada mediante histerosalpingograma (HSG) normal o por laparoscopia.

b) Función ovulatoria normal, demostrada mediante una tabla bifásica de la temperatura corporal basal, nivel de progesterona en suero durante la fase luteínica de la ovulación y/o desaparición de un folículo dominante en ultrasonido.

c) parámetros normales de esperma en base a los criterios aceptados en el momento de la publicación, como los estándares de la OMS (WHO standards).

En la tabla de características de los ensayos se incluyen los criterios específicos utilizados para definir las muestras de población dentro de los estudios individuales.

Tipos de intervención

Citrato de clomifeno administrado por vía oral en un rango de dosis de 50 y 250 mg, hasta 10 días en la primera fase folicular.

Tipos de medidas de resultado

Embarazo por ciclo iniciado y por paciente definido mediante uno o más de los siguientes criterios:

Hallazgo positivo de orina de beta hCG en suero

Frecuencia cardíaca del feto en una evaluación por ultrasonido

Tejido trofoblástico en un examen patológico en el momento de un aborto espontáneo

Otros resultados indagados incluían:

Embarazo múltiple

Nacimientos vivos

Incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS)

Otros efectos adversos reportados por las pacientes


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).

Se identificaron ECAs mediante las estrategias de búsqueda desarrolladas por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group). Ver detalles del grupo de revisión para más información.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Se hizo de manera independiente un cribaje de los ensayos potencialmente relevantes por parte de dos autores (EH y JC). Cualquier diferencia de opinión fue resuelta mediante reuniones de consenso.

Cuando se identificaron ensayos cruzados, se incluyeron en la revisión aquellos datos correspondientes al período anterior al cruce, cuando esto era posible. Si no era posible obtener estos datos separadamente, se incluyeron los períodos de estudio antes y después del cruce.

El método estadístico utilizado para la combinación de los datos fue el método modificado de efectos fijos de Mantel-Haenszel (Peto 1987). La heterogeneidad clínica se evaluó mediante una cuidadosa evaluación de las poblaciones, las intervenciones y los resultados dentro de cada estudio. La homogeneidad estadística fue evaluada mediante la prueba de Ji - Cuadrado.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Seis ensayos cumplieron con los criterios de inclusión anteriormente descritos. Se excluyeron seis ensayos (Ver: "Tabla de estudios excluidos"). Todos los estudios incluidos fueron publicados en revistas revisadas por pares entre 1983 y 1994.

El número promedio de pacientes reclutado en los estudios incluidos fue de 78 (rango entre 26 y 177). La edad promedio de las mujeres variaba entre 28 y 33 años. La duración promedio de infertilidad variaba entre 28 meses y 4.3 años. Todos los estudios menos uno (Fisch 1989) incluyeron mujeres con infertilidad primaria y secundaria, mientras que Fisch y cols. incluyeron únicamente mujeres con infertilidad primaria. La razón de infertilidad primaria y secundaria era aproximadamente de 60:40.

Dos estudios reportaron la inclusión de mujeres con endometriosis tratada quirúrgicamente. Cinco de 26 mujeres en Arici 1994 y 27 de 67 en Deaton 1990 fueron sometidas a cirugía para la endometriosis antes de su inclusión. Por lo demás, la definición de infertilidad no explicada fue similar entre los estudios. Sin embargo, Glazener 1990 no describió los criterios de calidad del esperma.

Los rangos de dosis de clomifeno en el momento de su administración fueron similares entre los estudios. Dos de ellos escogieron 50 mg y tres escogieron 100 mg durante cuatro (Harrison 1983) o cinco días. Sin embargo, hubo algunas discrepancias en el uso de hCG, un agente para estimular la ovulación.

En dos estudios, el grupo de tratamiento, pero no el grupo control, recibió hCG (Arici 1994 y Deaton 1990). Un tercer estudio utilizó hCG como parte de un diseño factorial y se equilibraron en cada grupo los datos de aquellas mujeres que recibían clomifeno o placebo. Dos estudios utilizaron inseminación en las pacientes con clomifeno y también en aquellas que recibieron placebo o que no recibieron tratamiento. Arici (1994) utilizó inseminación intrauterina (IIU) mientras que Melis 1987 utilizó inseminación intracervical. En el estudio de Deaton (1990) se utilizó IIU tras el clomifeno, pero no después de placebo.

El resultado primario en todos los estudios era el embarazo, pero los medios para confirmarlo no fueron claramente presentados en cuatro de cinco estudios. únicamente Fisch 1989 confirmó el embarazo mediante ultrasonido, evidencia de frecuencia cardíaca fetal o por examen patológico y excluyó los embarazos químicos.

La tasa de abortos espontáneos fue reportada de manera separada para clomifeno vs. control solamente en dos estudios (Deaton 1990, Harrison 1983). Fisch reportó la tasa de abortos espontáneos en un resumen del resultado combinado de los embarazos en el grupo control y de tratamiento. El resto de estudios no reportó las tasas de abortos.

Dos de cinco estudios reportaron la tasa de embarazos múltiples (Fisch 1989, Glazener 1990). Nuevamente, Fisch no diferenció entre los grupos de tratamiento y de control, mientras que Glazener reportó las tasas para cada grupo.

Ningún autor reportó datos sobre el síndrome de hiperestimulación ovárica


CALIDAD METODOLÓGICA

El estudio de Fisch 1989 presentó ciertamente una asignación al azar segura en su estudio a doble ciego. Se describieron los métodos de asignación y enmascaramiento. Otro estudio fue a doble ciego, con píldoras prescritas de placebo que eran idénticas. Sin embargo, no se mencionó el proceso exacto de asignación (Glazener 1990). Cuatro ensayos utilizaron un diseño cruzado: Deaton 1990, Glazener 1990, Harrison 1983 y Arici 1994. En uno de los estudios, no fue posible separar los datos de los períodos anterior y posterior al cruce (Glazener, 1990).

Hubo heterogeneidad clínica entre los estudios en términos de la población incluida. En Arici 1994, aproximadamente un 20% de las mujeres fueron quirúrgicamente tratadas por endometriosis, y en Deaton 1990 la cifra fue alrededor del 40%. No se reportó la distribución de estas pacientes entre los grupos después de la asignación al azar. El estudio de Glazener 1990 reportó una duración relativamente corta de la infertilidad, únicamente de 28 meses. En tanto que Fisch 1989 incluyó solamente pacientes con infertilidad primaria. Aunque este estudio se centró en este grupo específico, fue el estudio más rigurosamente diseñado dentro de todos los que fueron incluidos y utilizó un diseño paralelo con un esquema central de asignación al azar que fue adecuadamente enmascarado.

Dos estudios tuvieron claramente cointervenciones: Arici 1994 con hCG y Deaton 1990 con hCG y IIU. Solamente el grupo de intervención recibió estos tratamientos adicionales en dichos ensayos.

A pesar de estas potenciales amenazas a la validez, en opinión de estos autores la combinación de los datos de estos estudios es razonable, ya que la endometriosis está asociada y la infertilidad no explicada tiene tasas similares de concepción espontánea (Collins 1991). También, los resultados de los estudios que tenían cointervenciones no diferían dramáticamente de los otros estudios. Sin embargo, la heterogeneidad clínica entre las poblaciones debe tenerse en cuenta en el momento de extrapolar los resultados.


RESULTADOS

Todos los ensayos, a excepción de Melis 1987, favorecían el uso del clomifeno. Un estudio (Fisch 1989) reportó una mejoría estadísticamente significativa en la tasa de embarazos después del uso de clomifeno en comparación con placebo (P <0.05), pero esta diferencia se basó en la ausencia de embarazos en el grupo placebo de 36 pacientes durante los cuatro ciclos de observación. En los seis meses posteriores, ocurrieron siete embarazos en este grupo. Así, el azar parecía tener un efecto importante sobre el resultado de este ensayo.

Cuando se combinaron los datos de todos los ensayos, la odds-ratio combinada para embarazo por paciente fue de 2.37, (IC del 95% 1.22 a 4.62), que sugiere un beneficio significativo para el tratamiento. Al combinar los datos que reportan las concepciones por ciclo, la odds-ratio común fue de 2.50 (IC del 95% 1.35 a 4.62). Cuando se incluyeron solamente los ciclos anteriores al cruce a partir de tres estudios, también se demostró un efecto positivo significativo: 5.01 (IC del 95% 1.75 a 14.31).

Se reportaron abortos espontáneos en cinco de 28 embarazos (18.6%) (Deaton 1990, Fisch 1989, Harrison 1983). Solamente dos estudios reportaron este resultado de manera separada para los grupos de intervención y de control (Deaton 1990, Harrison 1983). No se observaron diferencias entre el clomifeno y el placebo pero está claro que el poder no era suficiente para demostrar una diferencia clínicamente significativa.

La tasa bruta de embarazo gemelar, reportada únicamente en dos estudios, fue de 3/38 (7.9%) (Fisch 1989, Glazener 1990). No está claro si uno de estos embarazos se concibió después del uso de clomifeno o de placebo (Fisch 1989).

No se observaron efectos secundarios significativos de otro tipo, particularmente síndrome de hiperestimulación ovárica.

Resumen de los análisis

MetaView: Tablas y Figuras


DISCUSIÓN

Existen preocupaciones acerca de la combinación de los datos de los ensayos incluidos en esta revisión. Su calidad metodológica es variable y existe algún grado de heterogeneidad clínica. Sin embargo, los dos estudios más válidos, Fisch 1989 y Glazener 1990 contribuyen aproximadamente con el 65% de los datos sobre los cuales se basan las odds-ratio combinadas, lo cual sugiere que es probable que predomine un efecto del tratamiento sobre otros factores potenciales de confusión. La ausencia de heterogeneidad estadística también apoya esta conclusión (p >0.1).

Deben tenerse en cuenta importantes diferencias clínicas entre los estudios incluidos en términos de las poblaciones e intervenciones en el momento de generalizar los hallazgos a otros contextos. Hubo entre un 20 y un 40% de pacientes tratadas quirúrgicamente por endometriosis en dos de los cinco estudios (Deaton 1990, Arici 1994). Aunque la efectividad del clomifeno en estas mujeres puede ser diferente de la de otros grupos, los datos derivados de un estudio de cohortes grande de mujeres que asistían a clínicas de fertilidad en la Canadian University sugieren un nivel de efecto similar cuando se utilizaba el clomifeno para infertilidad asociada con las primeras fases de endometriosis (Collins 1991).

La exclusión del estudio de Fujii 1997, merece una mención especial. Este estudio que comparaba el clomifeno versus ningún tratamiento, llegó a una conclusión que difiere radicalmente de la de otros estudios. Encontró que los ciclos espontáneos tenían una tasa de concepción significativamente más alta que los ciclos con 50 mg de clomifeno desde el día 5 hasta el día 9. Al extrapolar los datos de la Tabla 2 de este estudio, parece que la tasa de ciclo de fecundidad entre las pacientes no tratadas era de un asombroso 21%, mientras que aquella entre las mujeres tratadas era del 6%. Esta tasa de ciclo de fecundidad entre las no tratadas es aproximadamente el doble de la observada con el tratamiento más intensivo de FSH más IIU en esta misma población de pacientes (Tummon, 1997). De hecho, casi se aproxima a la tasa encontrada con fertilizaciones in vitro. Esto plantea la posible existencia de un sesgo de selección. El método de seudoasignación al azar, basado en los números pares o impares de los registros clínicos justifica esta preocupación. Por estas razones, el estudio fue excluido.

Se hizo un análisis de sensibilidad incluyendo los datos del estudio de Fujii 1997. A pesar de su pequeño tamaño de muestra, redujo la odds-ratio combinada para embarazo por paciente a 1.67 (1.04 a 2.68) y el embarazo por ciclo de tratamiento iniciado a 1.75 (1.14 a 2.69).

Al asesorar a los pacientes con respecto a la efectividad del clomifeno, hay dos puntos importantes que continúan siendo cruciales. El primero es que los datos presentados aquí sugieren un beneficio del tratamiento relativamente pequeño. El ciclo de fecundidad en la línea de base de las mujeres incluidas en estos ensayos estaría entre 1% y 2% (Collins 1995). Deben definirse con claridad expectativas realistas antes del tratamiento. En otras palabras, es poco probable que para aquellas mujeres con infertilidad no explicada que sea persistente, el ciclo de fecundidad asociado con el uso del clomifeno exceda el 5%.

La segunda preocupación tiene que ver con los potenciales efectos adversos. El riesgo de embarazos múltiples (menor del 10% en estos estudios, ráfagas transitorias de calor (11% aproximadamente) y trastornos visuales (visión borrosa y diplopía, 1-3%) deben tenerse en cuenta (Compendium,1998). Aunque las preocupaciones acerca de una posible asociación entre los fármacos para la fertilidad y el cáncer ovárico no se centran en algunos tipos específicos de fármacos (Whittemore 1992), un reciente estudio de cohortes de casos ha sugerido un posible vínculo con el uso de clomifeno durante más de 12 meses (Rossing, 1994). Así, si el clomifeno no ha tenido éxito después de seis o nueve meses, su uso probablemente debe ser suspendido.

Los efectos adversos informados fueron mínimos. No hubo casos identificados con síndrome de hiperestimulación ovárica. La tasa de abortos espontáneos, aunque solamente fue reportada por tres de cinco autores, no era diferente de la tasa esperada. Ocurrieron embarazos múltiples (gemelares) solamente en un 7.9% de los embarazos.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Estos datos sugieren que el clomifeno tiene un efecto pequeño sobre la tasa de concepción en pacientes con infertilidad no explicada. Las odds-ratio combinadas de 2.37 y de 2.50 para embarazos por paciente y por ciclo deben ser contextualizadas, considerando los estimativos poblacionales que tengan en cuenta el azar de que haya embarazos independientemente del tratamiento (Collins 1983). Las tasas de embarazo en la línea de base de aproximadamente 1-2% pueden aumentarse a 2-4% por ciclo con este abordaje. A pesar del pequeño efecto absoluto encontrado y considerando la facilidad de su administración, el costo relativamente bajo y la baja incidencia de efectos secundarios, el clomifeno debe ser tenido en cuenta como un tratamiento primario para la infertilidad persistente inexplicada.

Implicaciones para la investigación

Debido al amplio uso del clomifeno en mujeres que ovulan y las recientes preocupaciones asociadas con su uso a largo plazo y el riesgo de cáncer ovárico, se justifica la realización de un ensayo definitivo que tenga un poder adecuado para determinar su efectividad en mujeres con subfertilidad inexplicada.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

TABLAS

Characteristics of included studies

StudyArici 1994 
MethodsRandom allocation by computer generated table, method of concealment not described. Unblinded crossover design. 
ParticipantsMean female age 33, mean duration of infertility 3.5 years. Primary and secondary infertility included, but proportions not given. Five women had surgically treated endometriosis pre-randomization. Ovulation confirmed by serum progesterone level and/or endometrial biopsy; tubal status normal on laparoscopy; sperm normal by WHO standards; antisperm antibodies negative. Total of 26 couples. 43 cycles analysed. 
InterventionsCC 50 mg/day, cycle days 5-9 with hCG 10,000 IU when dominant follicle >18mm followed by single IUI 32 hours post hCG. Control patients used twice daily urine LH testing with IUI on day of LH surge and when possible the day afterwards. No hCG given to control subjects. 
OutcomesPregnancy (diagnosis not defined). No data provided on: spontaneous abortion, multiple pregnancy or ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). 
NotesCointervention with hCG 10,000 IU, used only in the CC group to trigger ovulation in treatment group. Single IUI used in CC treatment group but two IUIs in most control cycles 
Quality
StudyDeaton 1990 
MethodsRandom allocation, method not described. Unblinded crossover design. 
ParticipantsMean female age 33, mean duration of infertility 3.5 years. Primary (60%) and secondary infertility (40%). 27 out of 67 women underwent surgical treatment for endometriosis - 24 were minimal or mild - prior to enrollment. Ovulation confirmed by BBT or endometrial biopsy; tubal status normal on HSG; sperm normal by WHO standards; PCT "normal". Total of 67 couples enrolled, 51 included in analysis. 176 pre-crossover and 122 post cross-over cycles reported. 
InterventionsClomiphene 50 mg cycle days 5-9 , hCG 10,000 then timed IUI; control group had intercourse around time of ovulation. 
OutcomesPregnancy (diagnosis not defined). No data on spontaneous abortion, multiple pregnancy or OHSS. 
NotesCo-Intervention with hCG and IUI in treatment group. Cross-over design, but pre- and post-crossover data seperable. 27 women had endometriosis treated surgically, shortly before randomization 
Quality
StudyFisch 1989 
MethodsRandomized, double-blind trial. Treatment allocated by co-ordinating centre using coded drugs dispensed by central pharmacy. Four arm, parallel factorial design assessing CC and hCG luteal phase support. Multicentre trial in five Canadian University centres. 
ParticipantsMean female age 30, mean duration of infertility 4.3 years. Primary subfertility only. Ovulation confirmed by BBT, luteal serum progesterone or endometrial biopsy; tubal status normal on laparoscopy; sperm normal by WHO standards. Endometriosis patients excluded. n= 177 couples enrolled, 148 included in analysis. 
InterventionsClomiphene 100 mg days 5-9 plus placebo, n=37 subjects, 136 cycles; placebo, n=36 subjects, 144 cycles. Interventions were given for 4 consecutive cycles.  
OutcomesPregnancy, confirmed by ultrasound evidence of fetal heart activity or trophoblast on path exam. Chemical pregnancies excluded. Spontaneous abortions, still birth and twins reported as "similar between groups," but data not given for individual treatment arms 
NotesCouples were followed for six consecutive cycles post treatment.  
Quality
StudyGlazener 1990 
MethodsRandomized, double-blind, placebo controlled. Crossover design. 
ParticipantsMedian female age 28, median duration of infertility 28 months. Primary (57%) and secondary subfertility (43%); unexplained infertility defined as: menses q 21-35 days, ovulatory luteal serum progesterone; tubal status normal on laparoscopy in some patients; post coital test "normal." 118 couples. 
InterventionsClomiphene 100 mg days 2-6, n=109 cycles included in analysis; Placebo two tablets days 2-6, n=105 cycles included in analysis. Three cycles of treatment or placebo before crossover 
OutcomesLuteal phase serum progesterone; pregnancy (method of diagnosis not defined) 
NotesNot all patients underwent tubal assessment. Semen quality was not described 
Quality
StudyHarrison 1983 
MethodsRandom allocation, method not described. Cross-over design. Apparently double blind. 
ParticipantsMean age 29.3 years, mean duration of infertility 5.4 years.
Primary and secondary infertility; ovulation confirmed by luteal phase serum progesterone; tubal status normal on hysterosalpingogram or laparoscopy; sperm "normal"; post coital test "normal." 30 couples. 
InterventionsClomiphene 100 mg x 4 days + hCG 5,000 IU day 12, total n=30 patients; placebo two tablets x 4 days + hCG 5,000 IU day 12, total n=27. Subjects given up to 6 treatment or placebo cyles pre-cross over 
OutcomesPregnancy (method of diagnosis not defined); spontaneous abortion; patient reported side effects 
NotesUp to 12 treatment cycles. Cross-over design: pre- and post-data separable. All patients received three cycles of Clomiphene alone before randomization 
Quality
StudyMelis 1987 
MethodsRandom allocation, method not described. Unblinded. 
ParticipantsMean female age not given, mean duration of infertility 3.7 years. Primary and secondary infertility but proportions not given. Ovulation confirmed by luteal phase serum progesterone, endometrial biopsy and ultrasound; tubal status normal on hysterosalpingogram and/or laparoscopy; sperm "normal"; post coital test "normal." 131 couples. 
InterventionsCC 100 mg/day from cycle day 5-9, followed by cervico-vaginal AIH timed by BBT and cervical score, n=9.
Control patients received AIH alone, n=16 
OutcomesPregnancy (diagnosis not defined)
 
NotesTiming of AIH may have been sub-optimal, based on BBT and cervical mucus. All patients had received six cycles of CC before entering the study, perhaps eliminating those in whom this treatment is relatively effective 
Quality


Excluded studies

StudyReason for exclusion
Check 1992 Population includes only women with oligo-anovulation or luteal phase defect. Clomiphene compared with human menopausal gonadotropin 
Fujii 1997 Excluded because of concern over selection bias based on the reported method of allocation: alternating chart numbers. Also followups may have differed between treatment and control groups since women with symptoms or signs of "anti-estrogenic" nature were withdrawn from treatment and followup after two cycles. Cycle fecundity in spontaneous cycles 21%. This excedes expected rate for FSH/IUI by factor of 2 and approaches rate seen with IVF. Expected cycle fecundity with no treatment in unexplained infertility is 1-2%. 
Karlstrom 1993 Compared clomiphene with hMG 
Martinez 1990 Population included male factor and unexplained subfertility patients; Data were presented in a way which did not allow for analysis separately by patient and treatment group 
Parker 1992 Population not unexplained subfertility but donor sperm recipients. 
Yagel 1992 Data not separable for subgroup of 11 patients with unexplained infertility 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Arici 1994
*Arici A, Byrd W, Bradshaw K, Kutteh W, Marshburn P, Carr B. Evaluation of clomiphene citrate and human chorionic gonadotropin treatment: a prospective, randomized, crossover study during intrauterine insemination cycles. Fertil Steril 1994;61:314-8.

Deaton 1990
Deaton J, Gibson M, Blackmer K, Nakajima S, Badger G, Brumsted J. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990;54:1083-1088.

Fisch 1989
Fisch B, Kaplan-Kraicer R, Amit S, Ovadia J, Tadir Y. The effect of preinsemination interval upon fertilization of human oocytes in vitro. Hum Reprod 1989;4:954-956.

Glazener 1990
Glazener CMA, Coulson C, Lambert PA, Watt E, Hinton RA, Kelly NG, Hull MGR. Clomiphene treatment for women with unexplained infertility: placebo-controlled study of hormonal responses and conception rates. Gynecol Endocrinol 1990;4:75-83.

Harrison 1983
Harrison R, O'Moore R. The use of clomiphene citrate with and without human chorionic gonadotropin. Ir Med J 1983;76(6):273-274.

Melis 1987
Melis G, Paoletti A, Strigini F, Fabris F, Canale D, Fiorette P. Pharmacologic induction of multiple follicular development improves the success rate of artificial insemination with husband's semen in couples with male-related or unexplained infertility. Fertil Steril 1987;47:441-445.


Check 1992
Check J, Davies E, Adelson H. A randomized prospective study comparing pregnancy rates following clomiphene citrate and human menopausal gonadotrophin therapy. Hum Reprod 1992;7:801-805.

Fujii 1997
Fuji S, Fukui A, Fukushi Y, Kagiya A, Sato S, Saito Y. The effects of clomiphene citrate on normally ovulating women. Fertil Steril 1997;68(6):997-999.

Karlstrom 1993
Karlstrom P, Bergh T, Lundkvist O. A prospective randomized trial of artificial insemination versus intercourse in cycles stimulated with human menopausal gonadotropin or clomiphene citrate. Fertil Steril 1993;59:554-9.

Martinez 1990
Martinez AR, Bernardus RE, Voorhorst FJ, Vermeiden JPW, Schoemaker J. Intrauterine insemination does and clomiphene citrate does not improve fecundity in couples with infertility due to male or idiopathic factors: A prospective, randomized, controlled study. Fertil Steril 1990;53(5):847-53.

Parker 1992
Parker JA, Kaplan BR, Nisker JA, Tummon IS, Powers SD, Yuzpe AA. Empiric administration of clomiphene citrate to women with normal ovulatory cycles in a therapeutic donor insemination program (abstract). Fertil Steril. 1992:S97.

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Yagel S, Ben-Chetrit A, Anteby E, Zacut D, Hochner-Celnikier D, Ron Moshe. The effect of ethinyl estradiol on endometrial thickness and uterine volume during ovulation induction by clomiphene citrate. Fertil Steril 1992;57:33-6.


Breslow 1980
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Collins JA, Wrixon W, Janes LB, Wilson E. Treatment-independent pregnancy among infertile couples. N Engl J Med 1983;309:1201-1206.

Collins 1991
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Clomiphene vs pacebo/no treatment in unexplained
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Pregnancy per patient analyzed5455Peto OR [95% CI]2.37 [1.43, 3.94]
03 Pregnancy per treatment cycle initiated51511Peto OR [95% CI]2.50 [1.57, 3.99]
04 Pregnancy per treatment cycle prior to cross-over4651Peto OR [95% CI]5.01 [2.25, 11.13]
05 Spontaneous abortion per pregnancy228Peto OR [95% CI]0.79 [0.06, 10.14]


CARÁTULA
Titulo

Citrato de clomifeno para la subfertilidad inexplicada en mujeres

Autor(es)

Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmenteLa información no está disponible
Número de revisión publicada inicialmente1996/2
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente4 octubre 1999
Cambios más recientes This is the updated version of the review.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos1 mayo 2000
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
A/Prof Edward Hughes
Associate Professor
Rm HSC-4F7, Department of Obstetrics and Gynaecology
McMaster University
1200 Main St West
Hamilton
L8N 3Z5
Ontario
Canada
tel: +1 905 521 2100
hughese@fhs.csu.mcmaster.ca
fax: +1 905 577 0471
Número de la Cochrane LibraryCD000057
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Royal Commission on New Reproductive Technologies
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Clomiphene [therapeutic use]; Fertility Agents, Female [therapeutic use]; Infertility, Female [drug therapy]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.