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Fármacos para el tratamiento de la esquistosomiasis urinaria

Danso-Appiah Anthony, Utzinger Jürg, Liu Jianping, Olliaro Piero
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de mayo de 2008

Esta revisión debería citarse como: Danso-Appiah Anthony, Utzinger Jürg, Liu Jianping, Olliaro Piero. Fármacos para el tratamiento de la esquistosomiasis urinaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La esquistosomiasis urinaria provoca trastornos de la salud a largo plazo. Esta revisión analiza las diversas opciones de tratamiento y los fármacos más recientes.

Objetivos

Evaluar los esquistosomicidas, solos o combinados, para tratar la esquistosomiasis urinaria.

Estrategia de búsqueda

En agosto 2007, se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), CENTRAL (The Cochrane Library 2007, número 3), MEDLINE, EMBASE, LILACS, mRCT y en listas de referencias de artículos. También se estableció contacto con expertos en la investigación de la esquistosomiasis.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios de praziquantel, metrifonato, derivados de la artemisinina, o albendazol, solos o combinados, versus placebo, diferentes dosis, u otros fármacos para tratar la esquistosomiasis urinaria.

Recopilación y análisis de datos

Un revisor extrajo los datos y evaluó su elegibilidad y la calidad metodológica, estos datos fueron verificados por otra persona. Los resultados dicotómicos se combinaron con el cociente de riesgos (CR) y los datos continuos se combinaron con la diferencia de medias ponderada (DMP); ambos se presentaron con los intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales

Veinticuatro ensayos (6 315 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. En comparación con el placebo, los participantes que recibieron metrifonato tuvieron menos fracasos parasitológicos en los seguimientos de uno a tres meses (1 ensayo) y de tres a 12 meses (3 ensayos). La tasa de reducción de huevos fue de 90%, y no se informaron eventos adversos (1 ensayo). Una dosis de metrifonato fue inferior a tres dosis administradas de forma quincenal (ambas utilizaron 10 mg/kg). El praziquantel (dosis simple estándar de 40 mg/kg por vía oral) fue más efectivo que el placebo en la reducción del fracaso parasitológico en los seguimientos de uno a tres meses y de tres a 12 meses. Las tasas de reducción de huevos mejoraron con el praziquantel (más de 95% versus 5,3% a 64% con placebo). Dos ensayos registraron eventos adversos leves a moderados. Una comparación de metrifonato (10 mg/kg x 3, una vez cada cuatro meses durante un año) con praziquantel (dosis estándar) halló escasa diferencia en el fracaso parasitológico. Para el praziquantel, no hubo diferencias significativas en el efecto entre 20 mg/kg x 2, 30 mg/kg x 1 y 20 mg/kg x 1, ni en la dosis estándar para todas las medidas de resultado. Un ensayo pequeño de artesunato no halló beneficios notorios comparado con el placebo, y la combinación artesunato-praziquantel fue similar al praziquantel solo.

Conclusiones de los autores

Los tratamientos con praziquantel y metrifonato son eficaces para la esquistosomiasis urinaria y poseen escasos eventos adversos. El metrifonato requiere múltiples administraciones y es, por lo tanto, menos conveniente para los programas de control comunitarios. Hasta la fecha, las pruebas de los derivados de la artemisinina son poco convincentes, y se justifica la realización de investigaciones adicionales sobre los tratamientos combinados. Se recomienda reconsiderar el metrifonato para la Lista Modelo de Medicinas Esenciales de la OMS (WHO Model List of Essential Medicines).

Esta revisión debería citarse como:
Danso-Appiah Anthony, Utzinger Jürg, Liu Jianping, Olliaro Piero Fármacos para el tratamiento de la esquistosomiasis urinaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los gusanos que habitan en los vasos sanguíneos de la vejiga causan una enfermedad crónica conocida como esquistosomiasis urinaria. Esta enfermedad se encuentra con frecuencia en los países africanos y del Mediterráneo Oriental, especialmente en las zonas rurales pobres. Los seres humanos contraen la infección cuando entran en contacto con agua contaminada. La infección se presenta cuando las larvas pequeñas expulsadas por los caracoles de aguas infectadas ingresan al individuo a través de la piel y se convierten en gusanos adultos que viajan hacia los vasos sanguíneos de la vejiga. Una vez en la vejiga pueden llegar a producir un gran número de huevos, además el gusano vive de tres a cinco años. Los huevos son los principales responsables de la enfermedad. Los síntomas principales son sangre en la orina y dolor asociado con el paso de la orina. Los huevos también causan daño tisular, y la gravedad de la enfermedad depende de la intensidad de la infección. A veces la infección puede provocar cáncer vesical u otros problemas renales, incluida la insuficiencia renal. Se tomaron numerosas medidas tendientes a reducir el riesgo de infección. Éstas incluyen la educación para la salud, mejoras en la provisión de agua potable y del saneamiento, medidas de control ambientales para reducir la cantidad de caracoles (huésped intermediario) y tratamientos farmacológicos. La revisión evaluó la eficacia de los fármacos para reducir los trastornos de la salud asociados con estas infecciones. La revisión identificó 24 ensayos que incluían a 6 315 personas. El praziquantel y el metrifonato fueron eficaces y presentaron escasos eventos adversos, aunque los resultados adversos no se evaluaron adecuadamente. Las pruebas sobre las artemisininas son poco convincentes y es necesaria una mayor investigación sobre los tratamientos combinados.


ANTECEDENTES

La esquistosomiasis urinaria es causada por el trematodo, Schistosoma haematobium. La enfermedad, responsable de problemas de salud crónicos, es endémica en la mayoría de los países africanos y del Mediterráneo Oriental (Chitsulo 2000; Engels 2002; Steinmann 2006). Cobra especial importancia en las zonas rurales pobres donde los intentos de aliviar la pobreza también promueven el desarrollo de recursos hídricos capaces de aumentar la transmisión y, por tanto, exacerban la carga de la enfermedad (Danso-Appiah 2004; Fenwick 2006b; Steinmann 2006). En ciertas regiones de África subsahariana existe una superposición en la distribución con S. mansoni obteniéndose infecciones mixtas (WHO 2002). Ambos parásitos infectan a cerca de 131 millones de personas (Davis 2003) y se asocian con una morbilidad importante, e incluso la muerte (van der Werf 2003). Un metanálisis reciente indicó que la carga ocasionada por la esquistosomiasis había sido subestimada significativamente, ya que las ponderaciones de la discapacidad debían ser entre dos y 15 veces mayores que las calculadas (King 2005). Y además se cree que la carga social y económica de la esquistosomiasis es aun mayor (WHO 2002).

Modo de infección

La infección se contrae a través del contacto con agua dulce infestada con cercarias infecciosas liberadas por un huésped intermediario, el caracol (Bulinus spp.). Una vez que las cercarias penetran la piel humana, los parásitos se convierten en el nematodo adulto dentro de los 63 a 65 días (Smith 1976; Ghandour 1978), y los gusanos suelen migrar hacia los vasos sanguíneos abandonando la vejiga donde habitan y producen enormes cantidades de huevos. En término medio, los gusanos adultos viven de tres a cinco años, pero algunos alcanzan los 30 años, con lo cual un par de esquistosomas tiene la capacidad de originar hasta 600 mil millones de esquistosomas (Gryseels 2006). Los huevos de S. haematobium poseen una espícula terminal y deben atravesar los tejidos vesicales hacia la luz de la vejiga y las vías urinarias para ser eliminados con la orina. Durante este proceso, un número considerable queda atrapado en las paredes vesicales y los tejidos circundantes donde provocan reacciones inflamatorias de tipo inmunitarias, y posteriormente causan morbilidad. Cabe destacar que son los huevos atrapados en los tejidos los responsables de la enfermedad más que los propios gusanos.

Síntomas y efectos

La enfermedad puede presentarse como crónica, la forma más frecuente, o aguda. La hematuria (sangre en orina) y la disuria (micción dolorosa) son los principales síntomas iniciales de la enfermedad. Para la mayoría de las personas expuestas en forma cotidiana, la gravedad de la enfermedad depende de la intensidad de la infección. Son principalmente los individuos con pocos gusanos de esquistosoma, y en especial los adultos, los que permanecen asintomáticos, aunque cerca del 80% de los niños infectados manifiestan los signos y síntomas iniciales de la enfermedad (Mott 1983; Olds 2000). Las complicaciones de la fase terminal son insidiosas e incluyen la calcificación de la pared vesical, cálculos vesicales e infección bacteriana secundaria (Jordan 1993). El daño tisular causado por los huevos atrapados puede provocar el engrosamiento difuso o localizado de la vejiga así como hidronefrosis del uréter distal o hidrouréter y, con el tiempo, insuficiencia renal (Kardorff 2001; WHO 2002; van der Werf 2003).

Los elevados niveles de albúmina en orina y el dolor con la micción en niños poseen una fuerte correlación con la infección por S. haematobium. (Rollinson 2005). Una importante consecuencia a largo plazo de la infección es el carcinoma de células escamosas de la vejiga (Jordan 1993; King 2005; Shiff 2006). Una revisión reciente señala que el carcinoma vesical es el séptimo cáncer en orden de frecuencia en todo el mundo en hombres, y que la tasa de incidencia más alta en hombres se encuentra en Egipto (37,1 por 100 000 personas-año) (Murta-Nascimento 2007), y posiblemente esté relacionado con la infección y la morbilidad del S. haematobium (Jordan 2000). Los huevos producidos en los vasos sanguíneos venosos de otros sitios como la columna vertebral, y que dan lugar a la formación de granulomas, pueden ocasionar la compresión de la médula espinal y complicaciones neurológicas. La enfermedad crónica grave se presenta en las etapas posteriores de la vida después de la infección, y son pocos los casos en los que se sabe que la causa de la muerte fue la esquistosomiasis, porque se conoce muy poco acerca de la relación entre la infección en la vida temprana y el posterior agravamiento de la enfermedad.

La infección grave prolongada provoca anemia ferropénica y otras carencias nutricionales, especialmente en niños (Awasthi 2003; King 2005). La enfermedad suele provocar retraso del crecimiento, reducción de la actividad física y deterioro de la función cognitiva en niños (Stephenson 1993; Nokes 1999; PCD 1999; Jukes 2002; WHO 2002).

Diagnóstico
El método más práctico y más ampliamente usado de identificación de individuos infectados es el diagnóstico parasitológico con análisis microscópico de la orina, donde se buscan huevos de los parásitos (Hassan 1994). La producción de huevos en la esquistosomiasis urinaria puede verse afectada por varios factores, como el momento de la recolección de orina (el pico de excreción de huevos ocurre cerca del mediodía), las variaciones diarias, las variaciones estacionales y las condiciones ambientales (Braun-Munzinger 1992). Por lo tanto, los resultados negativos tras un análisis microscópico de una única muestra de orina, o de heces para el caso de la esquistosomiasis intestinal, no son fiables, en particular en las áreas caracterizadas por infecciones de bajas intensidades (de Vlas 1992). En efecto, la medición de la prevalencia y de las intensidades de la infección mediante el recuento de huevos posee sus limitaciones (Gryseels 1996; de Vlas 1997; Utzinger 2001b). El recuento de huevos se realiza con una membrana de nucleoporo mediante la filtración de un volumen estándar de orina de 10 ml. Para el diagnóstico de la enfermedad se utilizan tiras reactivas para detectar sangre en orina (hematuria) además de las recientes tiras reactivas basadas en anticuerpo monoclonal que detectan subproductos específicos del esquistosoma (Bosompem 1997; Bosompem 2004). En la práctica clínica, la enfermedad se diagnostica por la presencia de sangre terminal después de la micción o mediante la inspección de la orina en busca de hematuria. El diagnóstico basado en la presencia de sangre en orina es menos fiable en los adultos (RUSG 1995; Ansell 1997). Esto se debe a que la presencia de sangre en la orina de un adulto puede deberse a otras causas diferentes de la esquistosomiasis urinaria. En los años setenta se introdujo la ecografía para detectar la esquistosomiasis, primero en el hospital y luego en los estudios de campo (Hatz 2001). Es una técnica segura, rápida, no invasiva y de un costo relativamente bajo para la evaluación de enfermedades vesicales o urinarias, tanto en el ámbito del hospital como en la comunidad (Hatz 1990).

Estrategias de control de la enfermedad

No existe ninguna vacuna efectiva contra la esquistosomiasis (Gryseels 2000; Fenwick 2006a), aunque en los últimos años se ha logrado un avance significativo (McManus 2008). Por lo tanto, los programas de control de la esquistosomiasis tienen como objetivo primario reducir la carga de la enfermedad. Se emplearon cuatro estrategias de control con diferentes grados de éxito.

  • Educación para la salud para promover una higiene y un saneamiento aceptables, especialmente en los niños en edad escolar y los cuidadores. La estrategia desalienta las prácticas como bañarse en arroyos y la eliminación indiscriminada de basura que tienden a aumentar el riesgo de infección. El objetivo principal es reducir el número de huevos que podrían contaminar el medio ambiente, en particular los organismos de agua dulce. Sin embargo, la repercusión a largo plazo de la educación para la salud sobre la transmisión de la esquistosomiasis en comunidades tradicionales rurales es dudosa (Kloos 1995; Sow 2003).

  • Suministro de agua y saneamiento para reducir la frecuencia del contacto con el agua en la mayoría de las actividades domésticas como buscar agua para beber, lavar la ropa, o bañarse en arroyos y estanques; y acceso a un saneamiento adecuado para evitar la contaminación ambiental con los huevos del parásito.

  • Control del caracol que es el huésped intermediario mediante medidas ambientales como la eliminación de la vegetación que rodea los bancos de los arroyos y el aislamiento de los canales de riego con losas de hormigón (Steinmann 2006); y tratamiento de los organismos acuáticos infestados con moluscocida para destruir el huésped intermediario. Se ha destacado el rol fundamental que cumplieron las medidas ambientales en China, como parte de un enfoque de control integrado para vencer al S. japonicum (Utzinger 2005).

  • El control de la morbilidad mediante quimioterapia en la población humana trata de reducir la carga de la enfermedad y, por lo tanto, la transmisión. Las antiguas medidas de control se centraban principalmente en la reducción o interrupción de la transmisión, pero tales medidas no pudieron sostenerse debido al elevado coste y las dificultades operativas (WHO 2002). El advenimiento de fármacos seguros, eficaces y de bajo coste desplazó el énfasis hacia el control de la morbilidad en las áreas con una carga de morbilidad elevada, respaldado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) a mediados de los ochenta (WHO 1993; WHO 2002), mientras que en las zonas de carga baja el énfasis está puesto en interrumpir la transmisión de la infección. Si bien la quimioterapia surgió como la estrategia de control de mayor coste-efectividad, debido a la disponibilidad de fármacos de bajo coste, se ha sugerido que, para lograr que el control de la esquistosomiasis sea sostenible en el largo plazo en la mayoría de las regiones endémicas, se deben incorporar medidas preventivas centradas en la provisión de agua potable, un adecuado saneamiento así como medidas de educación para la salud (Utzinger 2001a; Singer 2007).

Quimioterapia

La quimioterapia se centra especialmente en niños en edad escolar (Magnussen 2001; WHO 2002; Savioli 2004). La premisa es que la reducción de la carga de gusanos durante la niñez, cuando la intensidad de la infección es mayor, prevendrá la mayoría de las complicaciones a largo plazo que ocurren posteriormente durante la edad adulta.

Fueron varias las drogas utilizadas o probadas para el tratamiento de la esquistosomiasis urinaria y que posteriormente se abandonaron debido a su efecto deficiente o a los eventos adversos: antimoniales, niridazol, lucantona, hicantona, oltipraz, ciclosporina A, levamisol y oxamniquina; ver Cioli 1995 para una revisión integral.

Las opciones de tratamiento actuales se limitan al praziquantel y el metrifonato.

  • Praziquantel. El praziquantel es el único fármaco de la Lista Modelo de Medicinas Esenciales de la OMS para tratar el S. haematobium. Este esquistosomicida de amplio espectro es eficaz contra todas las especies de Esquistosoma, aunque los parásitos inmaduros son resistentes a este tratamiento (Sabah 1986). El praziquantel se administra por vía oral a una dosis estándar de 40 mg/kg de peso corporal. Los efectos adversos más frecuentes son los digestivos, como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, y suelen ser leves y duran menos de 24 horas.

  • Metrifonato. El metrifonato se introdujo como fármaco para los seres humanos en los años sesenta (Snellen 1981) y ha sido ampliamente usado para tratar la esquistosomiasis urinaria. La dosis estándar de 7,5 a 10 mg/kg administrada tres veces, a intervalos de 14 días, ha sido ampliamente utilizada y en general es bien tolerada (Forsyth 1967; Davis 1969; Rugemalila 1981; Feldmeier 1987). Los efectos adversos se deben principalmente a la estimulación colinérgica e incluyen fatiga, debilidad muscular, temblor, sudoración, salivación, desmayos, cólico abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y broncoespasmo. Su uso se limitó ya que se ha sugerido que es inferior al praziquantel desde el punto de vista clínico, económico y operativo (Feldmeier 1999). Posteriormente, el metrifonato fue retirado de la Lista Modelo de Medicinas Esenciales de la OMS (Cioli 2000; Utzinger 2004).

Existen otros candidatos como opciones de tratamiento para la esquistosomiasis urinaria, por ejemplo los derivados de la artemisinina, el albendazol y el amoscanato. El albendazol suele administrarse junto con praziquantel para el control simultáneo de la esquistosomiasis y la helmintiasis transmitida por el contacto con el suelo.

  • Artemisininas. La actividad esquistosomicida de las artemisininas, como el artesunato y el arteméter, fue hallada a comienzos de los ochenta (Le 1982; Le 1983). Las artemisininas son activas contra los gusanos en los estadios hepáticos (inmaduros), mientras que los estadios invasivos y los gusanos adultos son menos vulnerables a los fármacos. Los efectos adversos son menores y duran menos de 24 horas. La monoterapia con artemisinina posiblemente no resulte beneficiosa debido a la actividad específica de cada estadio, pero la combinación con otros fármacos eficaces contra otros estadios (p.ej. praziquantel) puede mejorar la eficacia terapéutica.

  • Albendazol. El albendazol es utilizado para tratar numerosas infecciones helmínticas. En los últimos años ha sido administrado con praziquantel a fin de controlar simultáneamente la esquistosomiasis y la helmintiasis transmitida por el contacto con el suelo (Friis 2003; Zhang 2007). El albendazol se administra por vía oral (generalmente en dosis única de 400 mg), y los efectos adversos informados incluyen malestar gastrointestinal, cefaleas y mareos, y con menos frecuencia se suele observar erupciones cutáneas, fiebre, aumento de las enzimas hepáticas y alopecia. Se han informado niveles elevados de enzimas hepáticas, cefaleas, alopecia, bajos recuentos de leucocitos (neutropenia), fiebre y prurito si se toma en dosis mayores o durante un período prolongado.

  • Amoscanato. El amoscanato es un antihelmíntico de amplio espectro que posee actividad contra los principales parásitos de la esquistosomiasis humana (Striebel 1976), otros parásitos sistémicos (p.ej. filariae) y contra los nematodos del aparato digestivo (p.ej. anquilostomas). Fue ampliamente utilizado en China donde se utilizó un equivalente de producción local llamado “nitiociamina” (Bueding 1976; Striebel 1976). La toxicidad en animales de laboratorio fue muy baja, y las pruebas de mutagenia en bacterias arrojaron resultados negativos; sin embargo, en la orina de los mamíferos a los que se administró amoscanato se detectaron metabolitos mutagénicos (Batzinger 1977). Se abandonó por cuestiones de toxicidad hepática y debido a la disponibilidad de fármacos más efectivos, como el praziquantel (Cioli 1995). Posiblemente el amoscanato represente un esquistosomicida único y de amplio espectro con las modificaciones estructurales apropiadas para disminuir la toxicidad hepática (Cioli 1995).

También se han probado combinaciones de esquistosomicidas con la intención de mejorar la eficacia terapéutica.

  • Derivados de la artemisinina (artesunato o arteméter) más praziquantel. Se ha sugerido dicha combinación porque el artesunato y el arteméter son eficaces contra los gusanos inmaduros, además se ha demostrado en ratones que el arteméter previene la infección. La combinación de artesunato o arteméter con praziquantel, efectivo contra los gusanos adultos, podría mejorar la eficacia terapéutica.
  • Metrifonato más praziquantel. El fundamento de esta combinación es que tanto un fármaco como el otro son efectivos contra el S. haematobium y que el sitio de acción en el parásito de ambos fármacos no están relacionados. La combinación podría mejorar la eficacia terapéutica ya que ofrece una protección mutua a cada fármaco, y también podría desacelerar o prevenir el desarrollo de resistencia.
  • Albendazol plus praziquantel. El albendazol posee una amplia actividad, y se ha sugerido que la combinación con praziquantel podría mejorar la eficacia terapéutica. Esta combinación no ha sido investigada en profundidad.

El praziquantel es prácticamente el único fármaco disponible para el tratamiento y el control clínico de la esquistosomiasis urinaria. La brusca caída del precio del praziquantel detuvo el avance de otras posibles opciones de control, como vacunas, nuevos fármacos y métodos de diagnóstico (Utzinger 2007). Cabe señalar que existe una presión cada vez mayor sobre el praziquantel, de acuerdo con la política adoptada en la 54a Asamblea de Salud Mundial de aumentar la distribución del fármaco y tratar al menos el 75% de los niños en edad escolar y otros grupos de alto riesgo que viven en áreas con una elevada carga de la enfermedad hacia el año 2010 (Colley 2001; WHO 2002; Hagan 2004), y los recientes esfuerzos realizados por la Iniciativa de Control de la Esquistosomiasis para tratar a millones de niños en edad escolar en los países africanos seleccionados (Fenwick 2006a). Por lo tanto convendría evaluar otros esquistosomicidas alternativos en caso de desarrollarse resistencia al praziquantel, así como comparar el metrifonato con el praziquantel como posible fármaco de segunda línea y evaluar la posibilidad de tratamientos combinados.


OBJETIVOS

Evaluar los esquistosomicidas, solos o combinados, para tratar la esquistosomiasis urinaria. Específicamente:

  • Praziquantel, metrifonato y derivados de la artemisinina versus placebo; y evaluar la dosis apropiada de cada uno a partir de comparaciones aleatorias por dosis.
  • Praziquantel versus metrifonato.
  • Praziquantel más otros fármacos (como metrifonato, albendazol o artemisininas) versus praziquantel solo.

Más adelante se incluirán otros fármacos o comparaciones relevantes, si se consideran útiles para abordar cuestiones relevantes de seguridad, de eficacia y de política sanitaria.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Individuos infectados por S. haematobium ya sea con presencia de huevos de S. haematobium en la microscopía de un filtrado estándar de 10 ml de orina, o por la hematuria en las regiones endémicas.

Tipos de intervención

Praziquantel, metrifonato, derivados de la artemisinina o albendazol solos o combinados versus placebo o diferentes dosis del mismo fármaco; u otros esquistosomicidas relevantes.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias

Fracaso parasitológico, definido como los individuos tratados que seguían siendo positivos para la prueba de huevos del parásito en la orina durante el seguimiento (se diferenciaron los seguimientos de uno a tres meses y de tres a 12 meses). Tasa de reducción de huevos (seguimientos de uno a tres meses o de tres a 12 meses).

Medidas de resultado secundarias

Resultados de laboratorio

  • Reducción del porcentaje de personas con infección grave (actualmente definido como = 50 huevos /10 ml de orina (WHO 2002).
  • Depuración de la hematuria.
  • Medidas de anemia (hemoglobina media; proporción de participantes anémicos).

Índices funcionales (medidos con técnicas estandarizadas reproducibles)

Resolución del trastorno vesical o de las vías urinarias, mediante inspección ecográfica, según la clasificación internacional estándar (CWG 1992; Richter 1996), u otros métodos estandarizados. Crecimiento físico, incluidas las duplas peso-edad, talla-edad, peso-talla, circunferencia de la mitad superior del brazo y espesor del pliegue cutáneo del tríceps. Estado físico. Función cognitiva y logros académicos.

Eventos adversos

  • Graves (mortales, potencialmente mortales, requieren hospitalización o interrupción del tratamiento).
  • Otros.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Infectious Diseases Group

Se intentó identificar todos los ensayos relevantes independientemente del idioma o del estado de publicación (publicado, no publicado, en proceso de impresión y en curso).

Bases de datos

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos utilizando los términos de búsqueda y la estrategia descrita en la Tabla 1: Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (agosto de 2007); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), publicado en The Cochrane Library (2007, número 3); MEDLINE (1966 hasta agosto 2007); EMBASE (1974 hasta agosto 2007); y LILACS (1982 hasta agosto 2007). También se hicieron búsquedas en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) utilizando como término de búsqueda 'Schistosoma haematobium' (agosto 2007).

Search set CIDG SRa CENTRAL MEDLINEb EMBASEb LILACSb 
Schistosoma haematobium SCHISTOSOMIASIS HAEMATOBIA SCHISTOSOMA HAEMATOBIA SCHISTOSOMA-HAEMATOBIA Schistosoma haematobium 
praziquantel urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis 
metrifonate 1 OR 2 1 OR 2 1 OR 2 1 or 2 
albendazole praziquantel praziquantel praziquantel praziquantel 
artesunate metrifonate metrifonate metrifonate metrifonate 
artemether albendazole albendazole albendazole albendazole 
2-6/OR artesunate artesunate artesunate artesunate 
1 AND 7 artemether artemether artemether artemether 
— 4-8/OR 4-8/OR 4-8/OR 4-8/OR 
10 — 3 AND 9 3 AND 9 3 AND 9 3 AND 9 
11 — — Limit 10 to human Limit 10 to human — 

Investigadores y organizaciones

Se estableció contacto con cada uno de los investigadores que trabajaban en el campo y con los expertos del UNICEF/UNDP/Banco Mundial/Programa Especial para la Investigación y Entrenamiento en Enfermedades Tropicales (TDR) de la OMS para obtener datos no publicados e información sobre los ensayos en curso.

Listas de referencias

Se verificaron las listas de referencias de todos los estudios identificados por los métodos anteriores.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de los estudios

Anthony Danso-Appiah (ADA), con ayuda de Vittoria Lutje, el Especialista en Recuperación de Información del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group, CIDG), realizaron búsquedas en la bibliografía y recuperaron estudios. ADA seleccionó los resultados para identificar los ensayos potencialmente relevantes y evaluó la elegibilidad de los ensayos para su inclusión en la revisión, con un formulario de elegibilidad basado en los criterios de inclusión; Paul Garner (PG) verificó estos procedimientos. ADA analizó cada uno de los ensayos para garantizar que se incluyera una sola vez. Si diferentes partes de los mismos datos se informaban en diferentes publicaciones, ADA se encargó de identificarlos y de vincularlos con el estudio al que pertenecían. ADA intentó comunicarse con los autores de los ensayos potencialmente relevantes para obtener aclaraciones, en caso de elegibilidad dudosa, y enumeró todos los estudios potenciales excluidos junto con el motivo de exclusión en la sección Características de los estudios excluidos.

Extracción y manejo de los datos

ADA extrajo los datos de las características del ensayo tales como métodos, participantes, intervenciones y medidas de resultado. ADA registró los datos en formularios estándar, verificados por PG. ADA y PG resolvieron los desacuerdos mediante la discusión y se comunicaron con Jianping Liu (JPL), Piero Olliaro (PO) y Jürg Utzinger (JU) para las cuestiones técnicas. Los datos se introdujeron dos veces y recibieron verificación cruzada para garantizar la ausencia de errores. ADA analizó cada uno de los ensayos para identificar las publicaciones múltiples de un mismo conjunto de datos, e intentó comunicarse con los revisores para obtener aclaraciones, o bien para obtener los datos que faltaban o eran insuficientes. ADA extrajo el número de participantes asignados al azar y el número analizado en cada grupo de tratamiento, lo que posibilitó evaluar cuál era el tipo más apropiado de análisis y calcular el porcentaje de las pérdidas durante el seguimiento. Para los resultados dicotómicos, ADA registró el número de participantes que presentó el evento en cada grupo del ensayo. Para los resultados continuos resumidos con la media geométrica, ADA extrajo las medias y las correspondientes desviaciones estándar en la escala logarítmica (si se proporcionaban). Si los datos se proporcionaban como media aritmética, ADA extrajo las medias de cada grupo y las correspondientes desviaciones estándar (DE), el error estándar (EE), o el intervalo de confianza (IC), cuando era posible.

Los datos estratificados se extrajeron según las estratificaciones y los períodos de seguimiento. La mayoría de los ensayos incluidos definieron la intensidad de la infección según el recuento de huevos como leve, moderada y grave (y no como se propone en OMS 2002), y la tasa de fracaso del tratamiento se basó en estas categorías. Se extrajo información tal como: marca del fármaco usado, dosis, edad del participante, criterios diagnósticos, endemicidad, si el ensayo pertenecía al ámbito hospitalario o extrahospitalario, y si se habían tomado otras medidas de control simultáneas en el transcurso del ensayo (p.ej. educación para la salud o empleo de moluscocidas). Para permitir la evaluación de la interdependencia entre las observaciones de un ensayo, se extrajeron datos de seguimientos reiterados así como la cantidad de comunidades involucradas en cada ensayo. Los datos sobre la hematuria de King 2002 se obtuvieron a partir de los gráficos.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

ADA analizó los problemas de diseño relacionados con la validez interna, y PG verificó la evaluación. La generación de la secuencia de asignación se describió como: adecuada, si el método usado informaba que las secuencias resultantes eran imprevisibles; poco clara, si el ensayo era aleatorio pero no se describió el método; inadecuada, si podían predecirse las secuencias; o no informada (Jüni 2001). La ocultación de la asignación se describió como: adecuada, si los métodos empleados prevenían el conocimiento previo de los investigadores que reclutaban a los participantes y de los participantes con relación a la asignación del tratamiento; inadecuada, si los participantes e investigadores a cargo del reclutamiento de participantes podían prever la próxima asignación, o no informada (Jüni 2001). ADA indicó quién había sido cegado a la intervención, ya sean los participantes, los profesionales de la atención sanitaria, o los evaluadores de resultados. La inclusión de los participantes asignados al azar en el análisis principal se consideró adecuada si más de 90% estaba incluido en el análisis, e inadecuada en caso de incluir el 90% o menos, o incierta. Dado que estos valores de corte son arbitrarios y dependen del tamaño de la muestra de cada estudio en particular, ADA también informó los porcentajes efectivos. ADA informó el número global de asignaciones al azar así como el número incluido en la revisión de los ensayos cuyo análisis no incluía todos los brazos del ensayo.

Síntesis de los datos

Review Manager 4.2 fue el software utilizado para los análisis estadísticos y los resultados dicotómicos (tasas de fracaso) se informaron como cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Para disminuir el sesgo de selección y el efecto de deserción de participantes, se calculó la proporción del fracaso parasitológico a partir del número total de participantes en el momento del seguimiento y se realizó un análisis de acuerdo al protocolo. Dadas las elevadas tasas de evento, se consideró que el CR era más apropiado. Se intentó realizar el análisis por intención de tratar, pero no fue posible debido a la falta de información de algunos informes de ensayos. Los datos continuos se informaron como diferencias de medias ponderadas (DMP) con la correspondiente desviación estándar (DE) o error estándar (EE). Los recuentos de huevos se informaron principalmente como reducción del porcentaje de la media geométrica con tasas de reducción de 90% entre los ensayos, independientemente del fármaco de base o de la dosis. Como los efectos del tratamiento fueron obvios en cuanto a la excreción de huevos, se decidió informarlos en una tabla en lugar de combinarlos en un metanálisis.

Los efectos fueron obvios en las comparaciones con placebo; por lo tanto el análisis se restringió a los dos medidas de resultado primarias, tres medidas de resultado secundarias y los eventos adversos. Se expresaron con el número necesario a tratar (NNT), cuando fue posible, y se relacionaron con la endemicidad de fondo.

La repercusión del período de seguimiento sobre la tasa de curación fue dilucidada e interpretada a partir del análisis de los datos de investigación disponibles; los períodos de seguimiento cortos proporcionan mejores efectos del tratamiento en cuanto a la curación parasitológica que los períodos de seguimiento prolongados del mismo fármaco y endemicidad de base (Danso-Appiah 2002). Para explicar esta situación, se analizó el fracaso del tratamiento en base a dos categorías de seguimiento: corto (uno a tres meses) y largo (tres a 12 meses), y también según la dosis.

Cuando los datos eran suficientes, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados correspondientes a los componentes de calidad. La heterogeneidad se analizó con las pruebas de ji cuadrado y de I2, y el efecto global con la puntuación Z en los IC del 95%. Se intentó explorar el sesgo de publicación potencial con gráficos en embudo, pero esto no fue posible debido a la escasa cantidad de ensayos en las comparaciones.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Veinticuatro ensayos (6 315 participantes), informados en 35 artículos publicados, cumplieron los criterios de inclusión (ver "Características de los estudios incluidos); ninguno tuvo una asignación al azar por grupos. Se publicaron cuatro artículos con los mismos datos de ensayos (King 1988), y otros tres del mismo estudio (Stephenson 1989). Wilkins 1987a informó dos ensayos, pero se incluyó uno (el ensayo de Nyamari Wilkins 1987a) y se excluyó el otro (el ensayo de Simote Wilkins 1987b) porque este último no asignó al azar a los participantes. Diecinueve ensayos fueron excluidos de la revisión (ver "Características de los estudios excluidos").

De los 24 ensayos incluidos en el análisis, 20 evaluaron el praziquantel (ocho especificaron Biltricide [Bayer]). Nueve ensayos evaluaron el metrifonato (tres especificaron el Bilarcil [Bayer]). Tres ensayos evaluaron la combinación de praziquantel con albendazol, y un ensayo evaluó el praziquantel más artesunato. Para las dos medids de resultado primarias, 21 ensayos informaron la tasa de curación o la tasa de fracaso y 20 informaron la tasa de reducción de huevos. Nueve ensayos informaron eventos adversos. Faltó uniformidad en los criterios diagnósticos (Tabla 2) y en la clasificación de la intensidad de la infección entre los ensayos (Tabla 3). La OMS clasifica la intensidad de la infección como leve (1 a 49 huevos/10 ml de orina) o grave (= 50 huevos/10 ml de orina) (WHO 2002). Sin embargo, los ensayos utilizaron diferentes clasificaciones de infección leve (p.ej. 1 a 5, 1 a 29, 60 a 249 y 250 a 500 huevos / 10 ml de orina). Las infecciones moderadas y graves se clasificaron de la misma manera, y solía haber superposiciones importantes entre las categorías de intensidad.

Trial Pre and post differ? Diagnostic criteria 
Aden Abdi 1989 No 10 mL of single urine 
Beasley 1999 No 10 mL of single urine 
Befidi-Mengue 1992 No 10 mL of single urine 
Jewsbury 1977 Yes 10 mL of single urine vs 10 mL of 3 daily urines 
Pugh 1983 No 10 mL of single urine 
Omer 1981 No 10 mL of single urine 
Rey 1983 No 10 mL of single urine 
Rey 1984 No 10 mL of single urine 
Stephenson 1985 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Stephenson 1989 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Borrmann 2001 No 10 mL of 2 daily urines 
Kardaman 1985 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1988 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1989 No 10 mL of 2 daily urines 
King 2002 No 10 mL of 2 daily urines 
Olds 1999 Yes 10 mL of 2 daily urines vs 10 mL of single urine 
Davis 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Doehring 1985 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1979 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1983 No 10 mL of 3 daily urines 
Oyediran 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Taylor 1988 No 10 mL of 3 daily urines 
Wilkins 1987a No 10 mL of 3 daily urines 
Jinabhai 2001 Not stated Not stated 

Table 3 Intensity of infection categories: classifications used by trials
Trial Light Moderate Heavy 
King 1988 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 1989 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 2002 1 to 99 100 to 399 400+ 
McMahon 1983 250 to 500 501 to 1000 1000+ 
Omer 1981 60 to 249 250 to 499 500+ 
Rey 1984 1 to 5 6 to 50 51+ 
Stephenson 1985 1 to 29 30 to 99 100 to 500 
Stephenson 1989 1 to 29 30 to 99 100 to 499 
Taylor 1988 < 100 — 100+ 

Ámbito del ensayo y participantes

Los ensayos se realizaron en África: nueve en África Oriental (seis en Kenia y tres en Tanzania); cinco en el sur de África; cuatro en el Cuerno de África (tres en Sudán y uno en Somalia); cuatro en África Occidental; y dos en África Central. Diecinueve ensayos se realizaron en los años ochenta, poco después de la aparición del praziquantel en el mercado, uno a comienzos de los noventa y tres en el nuevo milenio. Veintidós estudios incluyeron a niños de hasta 15 años de edad; los otros dos ensayos incluyeron exclusivamente niños varones (Doehring 1985; Befidi-Mengue 1992). Cuatro ensayos incluyeron a niños con infección mixta por S. haematobium y S. mansoni (Jewsbury 1977; Doehring 1985; Kardaman 1985; Taylor 1988). Todos los participantes fueron identificados en encuestas comunitarias, excepto dos ensayos que reclutaron a pacientes que acudían al hospital (Davis 1981) o una combinación de pacientes que acudían al hospital y participantes identificados en una encuesta de campo (Omer 1981).


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


RESULTADOS

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Veinticuatro ensayos (6 315 participantes), informados en 35 artículos publicados, cumplieron los criterios de inclusión (ver "Características de los estudios incluidos); ninguno tuvo una asignación al azar por grupos. Se publicaron cuatro artículos con los mismos datos de ensayos (King 1988), y otros tres del mismo estudio (Stephenson 1989). Wilkins 1987a informó dos ensayos, pero se incluyó uno (el ensayo de Nyamari Wilkins 1987a) y se excluyó el otro (el ensayo de Simote Wilkins 1987b) porque este último no asignó al azar a los participantes. Diecinueve ensayos fueron excluidos de la revisión (ver "Características de los estudios excluidos).

De los 24 ensayos incluidos en el análisis, 20 evaluaron el praziquantel (ocho especificaron Biltricide [Bayer]). Nueve ensayos evaluaron el metrifonato (tres especificaron el Bilarcil [Bayer]). Tres ensayos evaluaron la combinación de praziquantel con albendazol, y un ensayo evaluó el praziquantel más artesunato. Para las dos medidas de resultado primarias, 21 ensayos informaron la tasa de curación o la tasa de fracaso y 20 informaron la tasa de reducción de huevos. Nueve ensayos informaron eventos adversos. Faltó uniformidad en los criterios diagnósticos (Tabla 2) y en la clasificación de la intensidad de la infección entre los ensayos (Tabla 3). La OMS clasifica la intensidad de la infección como leve (1 a 49 huevos/10 ml de orina) o grave (= 50 huevos/10 ml de orina) (WHO 2002). Sin embargo, los ensayos utilizaron diferentes clasificaciones de infección leve (p.ej. 1 a 5, 1 a 29, 60 a 249 y 250 a 500 huevos / 10 ml de orina). Las infecciones moderadas y graves se clasificaron de la misma manera, y solía haber superposiciones importantes entre las categorías de intensidad.

Trial Pre and post differ? Diagnostic criteria 
Aden Abdi 1989 No 10 mL of single urine 
Beasley 1999 No 10 mL of single urine 
Befidi-Mengue 1992 No 10 mL of single urine 
Jewsbury 1977 Yes 10 mL of single urine vs 10 mL of 3 daily urines 
Pugh 1983 No 10 mL of single urine 
Omer 1981 No 10 mL of single urine 
Rey 1983 No 10 mL of single urine 
Rey 1984 No 10 mL of single urine 
Stephenson 1985 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Stephenson 1989 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Borrmann 2001 No 10 mL of 2 daily urines 
Kardaman 1985 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1988 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1989 No 10 mL of 2 daily urines 
King 2002 No 10 mL of 2 daily urines 
Olds 1999 Yes 10 mL of 2 daily urines vs 10 mL of single urine 
Davis 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Doehring 1985 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1979 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1983 No 10 mL of 3 daily urines 
Oyediran 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Taylor 1988 No 10 mL of 3 daily urines 
Wilkins 1987a No 10 mL of 3 daily urines 
Jinabhai 2001 Not stated Not stated 

Table 3 Intensity of infection categories: classifications used by trials
Trial Light Moderate Heavy 
King 1988 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 1989 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 2002 1 to 99 100 to 399 400+ 
McMahon 1983 250 to 500 501 to 1000 1000+ 
Omer 1981 60 to 249 250 to 499 500+ 
Rey 1984 1 to 5 6 to 50 51+ 
Stephenson 1985 1 to 29 30 to 99 100 to 500 
Stephenson 1989 1 to 29 30 to 99 100 to 499 
Taylor 1988 < 100 — 100+ 

Ámbito del ensayo y participantes

Los ensayos se realizaron en África: nueve en África Oriental (seis en Kenia y tres en Tanzania); cinco en el sur de África; cuatro en el Cuerno de África (tres en Sudán y uno en Somalia); cuatro en África Occidental; y dos en África Central. Diecinueve ensayos se realizaron en los años ochenta, poco después de la aparición del praziquantel en el mercado, uno a comienzos de los noventa y tres en el nuevo milenio. Veintidós estudios incluyeron niños de hasta 15 años de edad; los otros dos ensayos incluyeron exclusivamente niños varones (Doehring 1985; Befidi-Mengue 1992). Cuatro ensayos incluyeron niños con infección mixta por S. haematobium y S. mansoni (Jewsbury 1977; Doehring 1985; Kardaman 1985; Taylor 1988). Todos los participantes fueron identificados en encuestas comunitarias, excepto dos ensayos que reclutaron a pacientes que acudían al hospital (Davis 1981) o una combinación de pacientes que acudían al hospital y participantes identificados en una encuesta de campo (Omer 1981).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Ver Características de los estudios incluidos y el resumen del riesgo de sesgo (Tabla 4).

Trial Generation of allocation sequence Allocation concealment Blinding Inclusion of randomized participants in analysis 
Aden Abdi 1989 Adequate Adequate Assessors Inadequate 
Beasley 1999 Adequate Unclear Assessors Inadequate 
Befidi-Mengue 1992 Unclear Unclear Unclear Unclear 
Borrmann 2001 Adequate Adequate Participants and investigators Adequate 
Davis 1981 Adequate Adequate Participants, investigators, and assessors Adequate 
Doehring 1985 Unclear Unclear Unclear Adequate 
Jewsbury 1977 Adequate Unclear Unclear Unclear 
Jinabhai 2001 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Kardaman 1985 Unclear Unclear Unclear Adequate 
King 1988 Adequate Unclear Participants and care providers Inadequate 
King 1989 Adequate Unclear Unclear Inadequate 
King 2002 Adequate Unclear Assessors and clinicians Inadequate 
McMahon 1979 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
McMahon 1983 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Olds 1999 Adequate Adequate Participants and assessors Adequate 
Omer 1981 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Oyediran 1981 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Pugh 1983 Inadequate Unclear Participants, clinicians, and assessors Adequate 
Rey 1983 Adequate Unclear Unclear Adequate 
Rey 1984b Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Stephenson 1985 Unclear Unclear Assessors Unclear 
Stephenson 1989 Unclear Unclear Assessors Adequate 
Taylor 1988 Unclear Unclear Assessors Unclear 
Wilkins 1987a Adequate Unclear Assessors Adequate 

Los métodos usados para generar la secuencia de asignación eran adecuados en los 11 ensayos que utilizaron números generados por un sistema informático, tablas de números al azar, tarjetas asignadas al azar, tabla de permutación, o un diseño de bloques aleatorios. Un ensayo utilizó una asignación secuencial (inadecuada; Pugh 1983), y en 12 ensayos los métodos usados para generar la secuencia de asignación eran poco claros. Sólo tres ensayos usaron un método adecuado de ocultación de la asignación (Aden Abdi 1989; Olds 1999; Borrmann 2001); los métodos de los 21 ensayos restantes eran inciertos. Ocho ensayos emplearon cegamiento y describieron quién había sido cegado (seis eran doble ciego y dos simple ciego); en el resto de los ensayos era incierto. Para el seguimiento de uno a tres meses, 17 ensayos incluyeron 90% o más participantes en el análisis (adecuado) y en dos ensayos era incierto. Para el seguimiento de tres a 12 meses, 12 ensayos incluyeron 90% o más participantes en el análisis (adecuado) y en cinco ensayos era incierto.

Efectos de las intervenciones
1. Metrifonato versus placebo

Cuatro ensayos hicieron esta comparación (Jewsbury 1977; Doehring 1985; Stephenson 1985; Stephenson 1989).

Fracaso parasitológico

Jewsbury 1977 estimó el fracaso parasitológico de uno a tres meses y halló un efecto notorio a favor del metrifonato (CR 0,42; IC del 95%: 0,27 a 0,64; 64 participantes, Comparison 1 Metrifonate vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure., aunque las pérdidas durante el seguimiento fueron elevadas (44%). El efecto también favoreció el metrifonato cuando se midió el fracaso en el seguimiento de tres a 12 meses en Jewsbury 1977, Stephenson 1985, y Stephenson 1989 (CR 0,53; IC del 95%: 0,29 a 0,95; 680 participantes, Comparison 1 Metrifonate vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure.), aunque hubo heterogeneidad significativa.

La pérdida durante el seguimiento era elevada en Jewsbury 1977, aunque fue menos notoria en los otros dos ensayos (Stephenson 1985; Stephenson 1989). Respecto de las diferencias en las tasas de fracaso, aparentemente había una relación con el nivel de endemicidad: Jewsbury 1977 y Stephenson 1989 (endemicidad elevada) se asoció con mayores tasas de fracaso en el seguimiento de tres a 12 meses que Stephenson 1985 (endemicidad baja), pero la menor dosis usada en Stephenson 1989 podría confundir la tasa de fracaso mayor observada. No hubo una relación tangible entre el fracaso y la edad (todos los ensayos incluyeron niños de hasta 15 años) o el seguimiento (los tres ensayos midieron el fracaso a los ocho meses).

Tasa de reducción de huevos

Los cuatro ensayos midieron esta tasa en el seguimiento de tres a 12 meses y hallaron que el metrifonato reducía la excreción de huevos en más de 90%. Los grupos de placebo oscilaron entre una disminución de 5,5% y un aumento de 66,2% (Tabla 5).

Comparison
(intervention vs control)
 
Dose Geometric mean Median Trial 
Intervention Control Intervention Control Intervention Control 
Metrifonate vs placebo 10 mg/kg x 2 Placebo — — 99.5% 48.6% Doehring 1985 
7.5 mg/kg x 3 — — 91.3% 66.2% increase Jewsbury 1977 
7.5 mg/kg x 3 94% 12.7% increase — — Stephenson 1985 
10 mg/kg x 1 91.5% 5.3% — — Stephenson 1989 
Praziquantel vs placebo 40 mg/kg x 1 Placebo 99.6% 5.3% — — Stephenson 1989 
40 mg/kg x 1 95% 64% — — Befidi-Mengue 1992 
40 mg/kg x 1 — — 98.7% 48.6% Doehring 1985 Doehring 1985 Doehring 1985 
40 mg/kg x 1 98% 24% — — Oyediran 1981 Oyediran 1981 Oyediran 1981 
20 mg/kg x 2 99% 24% — — 
30 mg/kg x 1 86% 24% — — 
40 mg/kg x 1 98% 23.4% — — Taylor 1988 Taylor 1988 Taylor 1988 
30 mg/kg x 1 98.3% 23.4% — — 
20 mg/kg x 1 98.1% 23.4% — — 
40 mg/kg x 1 99.6% 20.3% — — McMahon 1979 McMahon 1979 McMahon 1979 
20 mg/kg x 2 99.8% 20.3% — — 
30 mg/kg x 1 99.6% 20.3% — — 
Praziquantel plus albendazole Praziquantel: 40 mg/kg
Albendazole: 400 mg
Praziquantel: 40 mg/kg
Albendazole: 400 mg 
Placebo 99% 12% increase — — Beasley 1999 Beasley 1999 
Metrifonate vs praziquantel 10 mg/kg x 2 40 mg/kg x 1 — — 99.5% 98.7% Doehring 1985 Doehring 1985 
10 mg/kg x 3 98% 99% — — McMahon 1983 McMahon 1983 
10 mg/kg x 1 96.3% 99.3% — — Pugh 1983 Pugh 1983 
10 mg/kg x 1 91.5% 99.6% — — Stephenson 1989 Stephenson 1989 
10 mg/kg x 1 80.3% 99% — — Wilkins 1987a Wilkins 1987a 
Different metrifonate doses 10 mg/kg x 3 10 mg/kg x 1 88.7% 37.1% — — Rey 1984 Rey 1984 
10 mg/kg x 2 81.9% 37.1% — — 
Different metrifonate regimens 7.5 mg x 3 at 14-day intervals 5 mg/kg given 3 times in 1 day 97% 96% — — Aden Abdi 1989 Aden Abdi 1989 
Different praziquantel doses 30 mg/kg 40 mg/kg x 1 99% 99.2% — — King 1989 King 1989 
20 mg/kg x 1 99% 99.2% — — 
20 mg/kg x 1 95% 98% — — King 2002 King 2002 
2 x 20 mg/kg x 1 99.8% 99.6% — — McMahon 1979 McMahon 1979 
30 mg/kg x 1 99.6% 99.6% — — 
2 x 20 mg/kg x 1 98.7% 97.7% — — Oyediran 1981 Oyediran 1981 
30 mg/kg x 1 85.7% 97.7% — — 
30 mg/kg x 1 98.3% 98% — — Taylor 1988 Taylor 1988 
20 mg/kg x 1 98.1% 98% — — 
Combination of metrifonate plus praziquantel Metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg x 1) 90% 99% — — Wilkins 1987a Wilkins 1987a 

Hemoglobina media

Dos ensayos, Stephenson 1985 y Stephenson 1989, hallaron que los participantes del grupo de metrifonato tenían mayores niveles de hemoglobina media que los del grupo de placebo (CR 0,30; IC del 95%: 0,28 a 0,32; 607 participantes, Comparison 1 Metrifonate vs placebo, Outcome 2 Change in mean haemoglobin (g/dL).).

Eventos adversos

Jewsbury 1977 evaluó los eventos adversos y no registró ninguno.

2. Praziquantel versus placebo

Ocho ensayos hicieron esta comparación (McMahon 1979; Oyediran 1981; Doehring 1985; Taylor 1988; Stephenson 1989; Befidi-Mengue 1992; Olds 1999; Borrmann 2001).

Fracaso parasitológico

El praziquantel (40 mg/kg x 1 oral) fue superior al placebo durante el seguimiento de uno a tres meses (CR 0,39; IC del 95%: 0,27 a 0,55; 534 participantes, 4 ensayos, Comparison 2 Praziquantel vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure.) y en el seguimiento de tres a 12 meses (CR 0,23; IC del 95%: 0,14 a 0,39; 433 participantes, 3 ensayos, Comparison 2 Praziquantel vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure.). Hubo heterogeneidad significativa en el metanálisis, posiblemente esto se deba a las pérdidas durante el seguimiento, que fueron elevadas en McMahon 1979 (31,6% y 36,9% para los períodos de seguimiento corto y prolongado, respectivamente), menos de 10% para Stephenson 1989, Olds 1999, y Borrmann 2001, y no informada en Taylor 1988.

Tasa de reducción de huevos

El praziquantel tuvo tasas de reducción de huevos de más de 98% (media geométrica) en cuatro ensayos, y una tasa de 95% en Befidi-Mengue 1992. Estos valores fueron mayores que los obtenidos con placebo (5,3% a 64%). Doehring 1985 informó una tasa de reducción mediana de 98,7% en el grupo de praziquantel y de 48,6% en el grupo de placebo. Los ensayos usaron diferentes pautas posológicas pero no había ninguna relación clara entre las tasas de reducción de huevos y las pautas posológicas (Tabla 5).

Hemoglobina media

Stephenson 1989 informó un aumento significativo de la hemoglobina media con praziquantel (DMP 0,11; IC del 95%: 0,09 a 0,13; 209 participantes, Comparison 2 Praziquantel vs placebo, Outcome 2 Change in mean haemoglobin (g/dL).).

Eventos adversos

Olds 1999 registró un exceso de 15% en los eventos adversos leves a moderados con praziquantel en comparación con placebo, y Borrmann 2001 informó eventos combinados entre los grupos de comparación (127 eventos leves y seis moderados); ver Tabla 6. Ningún ensayo registró eventos adversos graves.

Comparison Trial Drug (dose) Adverse events No. participants Remarks 
Vs placebo Jewsbury 1977 Metrifonate (7.5 mg/kg, 3 doses) Placebo None reported 114 Investigated side effects as part of study, but none reported by participants 
Borrmann 2001 Praziquantel (40 mg/kg, single) Artesunate 4 mg/kg/day/3 days Praziquantel (40 mg/kg) plus artesunate 4 mg/kg/day/3 days 6 moderate and 127 mild events 300 Mild events but equally distributed among treatment groups with abdominal pain (14%) and headache (12%) the most frequent 
Olds 1999 Praziquantel (40 mg/kg, single dose) Praziquantel (40 mg/kg) plus albendazole (400 mg) Albendazole (400 mg) 15%
20%
14% 
380 Adverse events mild to moderate 
Metrifonate vs praziquantel Wilkins 1987a Praziquantel (40 mg/kg, 1 dose) Metrifonate (10 mg/kg, 1 dose) See remarks 184 No serious adverse event. Commonly reported side effects included headache, weakness, dizziness, nausea/vomiting, diarrhoea, abdominal pain, general malaise, and fever. Among these events, abdominal pain, general malaise, and fever were reported more frequently in those treated with praziquantel, and others similar between groups 
McMahon 1983 Metrifonate (10 mg/kg, 3 doses) Praziquantel (30 mg/kg, single) 75%
30% 
54 Adverse events were minor mostly abdominal pain but included nausea, vomiting, headache, fever, loose bowel, dizziness, itching, body pain 
Metrifonate (different regimens) Aden Abdi 1989 Metrifonate (7.5 mg/kg, 3 doses at 14-day intervals) Metrifonate (5 mg/kg given 3 times in 1 day) 7%
9% 
201 Minor adverse events 
Praziquantel (different doses) Davis 1981 Praziquantel (30 mg/kg, single) Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) 19%
29%
17% 
151 Minor events, mostly abdominal discomfort 
Kardaman 1985 Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) See remarks 215 Minor adverse events, occurred slightly more with 20 mg/kg x 2 than single 40 mg/kg dose 
Oyediran 1981 Praziquantel (30 mg/kg, single) Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) 3% 66 No serious adverse events, only 2 moderate events (umbilical pain) were recorded across all the dose categories. Adverse events were not reported separately for each dose category 

3. Artesunato versus placebo

Un ensayo, Borrmann 2001, con un seguimiento de dos meses, realizó esta comparación.

Fracaso parasitológico

No hubo beneficios aparentes con el uso de artesunato (118 participantes, Comparison 3 Artesunate vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure at 2 months.).

Tasa de reducción de huevos

No hubo diferencias significativas en la tasa de reducción de huevos en el seguimiento de dos meses (ERRlog 0,7 versus 0,4).

Hematuria

No se advirtió una diferencia clara entre el artesunato y el placebo a los dos meses (65% versus 53%).

Eventos adversos

Los eventos adversos se informaron como eventos combinados (127 eventos leves y seis moderados, Tabla 6) y no por grupo de comparación. No se informaron eventos adversos graves.

4. Praziquantel más artesunato versus placebo

Un ensayo con un seguimiento de dos meses realizó dicha comparación (Borrmann 2001).

Fracaso parasitológico

Se advirtió una diferencia clara entre la combinación y el placebo para las tasas de fracaso a los dos meses (CR 0,24; IC del 95%: 0,15 a 0,38; 118 participantes, Comparison 4 Praziquantel plus artesunate vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure at 2 months.).

Tasa de reducción de huevos

La tasa de reducción de huevos fue alta para la combinación comparada con el placebo (ERRlog 1,9 versus 0,4).

Hematuria

Los recuentos de eritrocitos en orina fueron similares para la combinación y el placebo (65% versus 53%).

Eventos adversos

Se informaron 127 eventos adversos leves y seis moderados, pero no se discriminaron por grupo de intervención (Tabla 6).

5. Praziquantel más albendazol versus placebo

Tres ensayos hicieron esta comparación (Beasley 1999; Olds 1999; Jinabhai 2001).

Fracaso parasitológico

El praziquantel más albendazol redujo significativamente los fracasos parasitológicos en comparación con el placebo (CR 0,45; IC del 95%: 0,35 a 0,59; 471 participantes, 3 ensayos, Comparison 5 Praziquantel plus albendazole vs placebo, Outcome 1 Parasitological failure at 1 to 4 months.). Jinabhai 2001, realizado en un área de baja endemicidad, halló un efecto mayor comparado con Beasley 1999 (endemicidades moderada y elevada) u Olds 1999 (endemicidad muy elevada).

Tasa de reducción de huevos

Beasley 1999 informó una tasa de reducción de la media geométrica de más de 99% con la combinación comparada con un aumento de 12% con placebo (Tabla 5).

Hemoglobina media

Beasley 1999 halló una mejoría notoria en la hemoglobina media con la combinación (DMP 0,24; IC del 95%: 0,22 a 0,26; 250 participantes, Comparison 5 Praziquantel plus albendazole vs placebo, Outcome 2 Change in mean haemoglobin (g/dL).).

6. Metrifonato versus praziquantel

Cinco ensayos hicieron esta comparación (McMahon 1983; Pugh 1983; Wilkins 1987a; King 1988; Stephenson 1989).

Fracaso parasitológico

Algunos estudios iniciales compararon una dosis única de 10 mg/kg de metrifonato (la dosis estándar es de 7,5 a 10 mg/kg tres veces a intervalos de 14 días) con la dosis única estándar de 40 mg/kg de praziquantel. Aunque la dosis única de metrifonato fue inferior en tres ensayos que midieron el fracaso en el seguimiento de uno a 12 meses, los IC del 95% fueron demasiado amplios como para alcanzar significación estadística (CR 2,31; IC del 95%: 0,91 a 5,82; 462 participantes, Metrifonate (different regimens) vs praziquantel (30 mg/kg or 40 mg/kg, single dose): Parasitological failure.), debido a heterogeneidad significativa entre los ensayos (I2 93,9%). Se halló una posible relación con el período de seguimiento: Pugh 1983 (CR 1,26 al mes), Wilkins 1987a (CR 2,23 a los tres meses) y Stephenson 1989 (CR 4,62 a los ocho meses).

No hubo diferencias significativas en el fracaso cuando se comparó metrifonato (10 mg/kg tres veces a intervalos de 14 días) con praziquantel (30 mg/kg) en un ensayo pequeño con 54 participantes (McMahon 1983, Comparison 6 Metrifonate (different regimens) vs praziquantel (30 mg/kg or 40 mg/kg, single dose), Outcome 1 Parasitological failure.). El régimen de metrifonato fue posteriormente cambiado a tres dosis de 10 mg/kg cada cuatro meses durante un año, lo que provocó un efecto similar a la dosis estándar de 40 mg/kg de praziquantel (Metrifonate (different regimens) vs praziquantel (30 mg/kg or 40 mg/kg, single dose): Parasitological failure.).

Efecto en las infecciones leves y graves

Un ensayo informó un análisis de subgrupos que no halló diferencias significativas entre el metrifonato (10 mg/kg cada cuatro meses durante un año) y el praziquantel (40 mg/kg) en la curación de las infecciones leves (626 participantes, 1 ensayo, Comparison 7 Metrifonate (10 mg/kg every 4 months for 1 year) vs standard praziquantel dose: effect on infection level, Outcome 1 Parasitological failure at 12 months: light infection.), aunque esta dosis de metrifonato fue más efectiva para controlar las infecciones graves (615 participantes, Comparison 7 Metrifonate (10 mg/kg every 4 months for 1 year) vs standard praziquantel dose: effect on infection level, Outcome 2 Parasitological failure at 12 months: heavy infection.). Debe tenerse especial cuidado en la interpretación de estos resultados, ya que el subgrupo se estratificó después de la asignación al azar.

Tasa de reducción de huevos

En dos ensayos, tanto el metrifonato (dos y tres dosis de 10 mg/kg) como el praziquantel (dosis única de 40 mg/kg) se relacionaron con reducciones en la excreción de huevos de más de 98% (McMahon 1983; Doehring 1985), mientras que en tres ensayos la dosis única de metrifonato (10 mg/kg) también se asoció con una reducción de huevos de más de 90% (Pugh 1983; Wilkins 1987a; Stephenson 1989) (Tabla 5).

Hemoglobina media

Stephenson 1989 halló que los participantes del grupo de metrifonato tenían mayores niveles medios de hemoglobina que los del grupo de praziquantel (CR 0,19; IC del 95%: 0,17 a 0,21; 208 participantes, Comparison 6 Metrifonate (different regimens) vs praziquantel (30 mg/kg or 40 mg/kg, single dose), Outcome 2 Mean haemoglobin (g/dL).).

Eventos adversos

McMahon 1983 (54 participantes) informó eventos adversos menores similares entre el metrifonato (10 mg/kg) y el praziquantel (30 mg/kg), excepto por el dolor abdominal y los vómitos, que se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de metrifonato que en el grupo de praziquantel (40% versus 13% y 8% versus 0%). No se informaron eventos adversos graves. Wilkins 1987a (184 participantes) comparó metrifonato (10 mg/kg x 1) versus praziquantel (40 mg/kg x 1) y no informó eventos adversos graves. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia para el tratamiento combinado incluían cefalea, debilidad, mareos, náuseas/vómitos, diarrea, dolor abdominal, malestar general y fiebre. Entre estos eventos, el dolor abdominal, el malestar general y la fiebre se informaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con praziquantel que en los tratados con metrifonato.

7. Regímenes de metrifonato: 5 mg/kg x 3, administrados en un día versus 7,5 mg/kg x 3, administrados en forma quincenal

Un ensayo con 201 participantes hizo esta comparación (Aden Abdi 1989).

Fracaso parasitológico

No hubo diferencias significativas en el fracaso parasitológico (201 participantes, Comparison 8 Metrifonate (5 mg/kg x 3, given 1 day) vs metrifonate (7.5 mg/kg x 3, fortnightly), Outcome 1 Parasitological failure at 1 month.).

Tasa de reducción de huevos

La tasa de reducción de huevos (media geométrica) fue de 96% para el régimen de un día versus 97% para el régimen quincenal (Tabla 5).

Eventos adversos

Hubo escasa diferencia en el porcentaje de eventos adversos leves informado para el régimen quincenal (7%) versus régimen de un día (9%) (Tabla 6).

8. Metrifonato (10 mg/kg x 1) más praziquantel (10 mg/kg) versus praziquantel (40 mg/kg)

Wilkins 1987a halló que la combinación fue inferior al praziquantel en la reducción del fracaso parasitológico (72 participantes, Comparison 9 Metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg) vs praziquantel (40 mg/kg), Outcome 1 Parasitological failure at 3 months.). El mismo ensayo informó una tasa de reducción de huevos de más de 90% para el tratamiento combinado (Tabla 5).

9. Metrifonato (10 mg/kg x 1) versus metrifonato (10 mg/kg x 1) más praziquantel (10 mg/kg)

Wilkins 1987a no halló diferencias significativas en los fracasos parasitológicos con ambas intervenciones (78 participantes, Comparison 10 Metrifonate (10 mg/kg x 1) vs metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg x 1), Outcome 1 Parasitological failure at 3 months.).

10. Artesunato más praziquantel versus praziquantel solo

Borrmann 2001 no halló diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento combinado y el tratamiento simple para el fracaso parasitológico (177 participantes, Comparison 11 Artesunate plus praziquantel vs praziqunatel alone, Outcome 1 Parasitological failure at 2 months.). No hubo diferencias notorias en las tasas de reducción de huevos (ERRlog 1,9 versus 1,2). El ensayo informó 127 eventos adversos leves y seis moderados, pero no se discriminaron por grupo de intervención (Tabla 6).

11. Diferentes dosis de metrifonato

Rey 1984 comparó tres dosis con una y dos dosis de 10 mg/kg de metrifonato. No hubo diferencias significativas en el número de fracasos parasitológicos entre dos y tres dosis al mes y a los cuatro meses (Comparison 12 Metrifonate: different doses, Outcome 1 10 mg/kg x 2 vs 10 mg/kg x 3.). Hubo menos fracasos parasitológicos con el régimen de tres dosis que con el régimen de una dosis en el seguimiento de un mes (CR 2,75; IC del 95%: 1,29 a 5,85; 93 participantes) y en el seguimiento de cuatro meses (CR 1,52; IC del 95%: 1,03 a 2,25; 111 participantes, Metrifonate (10 mg/kg x 1) vs metrifonate (10 mg/kg x 3): Parasitological failure.).

12. Diferentes dosis de praziquantel versus dosis estándar (40 mg/kg x 1 oral)

Diez ensayos compararon la dosis estándar con otras dosis (McMahon 1979; Davis 1981; Oyediran 1981; Omer 1981; Rey 1983; Kardaman 1985; Wilkins 1987a; Taylor 1988; King 1989; King 2002).

Fracaso parasitológico

No hubo diferencias significativas entre la dosis estándar y las dosis de 20 mg/kg x 2 (4 ensayos, Praziquantel (2 x 20 mg/kg) vs praziquantel (standard 40 mg/kg): Parasitological failure.), de 30 mg/kg (6 ensayos, Praziquantel (30 mg/kg) vs praziquantel (standard 40 mg/kg): Parasitological failure.) y de 20 mg/kg (2 ensayos, Praziquantel (20 mg/kg) vs praziquantel (standard 40 mg/kg): Parasitological failure.); estos resultados fueron similares para los seguimientos de uno, tres y seis meses.

Las pérdidas durante el seguimiento por lo general fueron elevadas en algunos ensayos, aunque no difirieron en el transcurso del tratamiento ni en los grupos de control del mismo ensayo. No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos, y aparentemente las endemicidades de fondo no influyeron; todos los sitios del ensayo poseían endemicidades elevadas excepto el ensayo de Davis 1981 (no informó al respecto). Tras el análisis del efecto diferencial entre las infecciones graves y moderadas o leves con 30 mg/kg versus 40 mg/kg, un análisis de subgrupos de un ensayo pequeño no halló diferencias (116 participantes, King 1989, Comparison 13 Praziquantel: different doses vs standard 40 mg/kg, Outcome 5 Parasitiological failure: 30 mg/kg vs 40 mg/kg at 3 months' follow up.). Estos datos deben interpretarse con cautela ya que el subgrupo se seleccionó después de la asignación al azar.

Tasa de reducción de huevos

Cinco ensayos no hallaron diferencias notorias en la tasa de reducción de huevos (media geométrica); todos presentaron una reducción mayor que 95% en ambos brazos, salvo el estudio Oyediran 1981 donde con 30 mg/kg se obtuvo una reducción de 85,7% en comparación con 97,7% para la dosis estándar (Tabla 5).

Hematuria

Dos ensayos midieron la hematuria (King 1989; King 2002). King 1989 (117 participantes) no halló diferencias en la tasa del depuración entre la dosis de 30 mg/kg x 1 y la dosis estándar de 40 mg/kg x 1 a los tres meses (100% versus 99%). Sin embargo, King 2002 (200 participantes) halló una diferencia notoria en el seguimiento de seis semanas entre 20 mg/kg x 1 y la dosis estándar de 40 mg/kg x 1 (40% versus 63%).

Eventos adversos

Davis 1981 informó números de eventos adversos leves similares con cada una de las dosis: 19%, 29% y 17% para 30, 40 y 20 mg/kg x 2, respectivamente. Kardaman 1985 informó tasas un poco superiores con 20 mg/kg x 2 que con la dosis única de 40 mg/kg, aunque no se informaron las cifras. Ningún ensayo informó eventos adversos graves (Tabla 6). Oyediran 1981 informó eventos adversos combinados con 40, 30 y 20 mg/kg, y sólo se registraron dos eventos moderadamente graves (dolor umbilical). No se registraron eventos adversos graves.


DISCUSIÓN

La mayoría de los 24 ensayos incluidos se realizaron hace muchos años, principalmente en los setenta y los ochenta y, por lo tanto, las normas de la calidad metodológica no alcanzaron los elevados estándares de los ensayos actuales; por ejemplo, sólo cuatro de los 24 ensayos usaron métodos adecuados para ocultar la asignación. Sin embargo, los tamaños del efecto son tan notables que es poco probable que la calidad metodológica haya originado sesgos con la magnitud suficiente como para alterar los acentuados efectos y diferencias informados.

Tanto el metrifonato como el praziquantel tuvieron efectos adecuados, pero ningún ensayo comparó la dosis estándar de los fármacos por separado en una comparación directa; en lugar de ello, los ensayos compararon diferentes dosis de cada uno. Dado que ningún ensayo comparó la dosis estándar de metrifonato (7,5 a 10 mg/kg 3 veces a intervalos de 14 días) con la dosis estándar de praziquantel (40 mg/kg) en una evaluación directa, no se dispone de suficientes datos para realizar una discusión sobre el cumplimiento con el tratamiento. Sin embargo, la tasa de fracaso con la dosis estándar recomendada de metrifonato (7,5 a 10 mg/kg 3 veces a intervalos de 14 días) es de 19% a 48%, mientras que con praziquantel (dosis oral única de 40 mg/kg) es de 0% a 37% en el seguimiento de uno a tres meses. Una dosis de 7,5 mg/kg de metrifonato produjo más fracasos que 10 mg/kg, ambas dosis se administraron tres veces a intervalos de 14 días. Al parecer no hay diferencias en el efecto del metrifonato 10 mg/kg administrado cada cuatro meses durante un año y la dosis estándar de praziquantel (40 mg/kg), pero este no es un dato certero ya que provino de un único ensayo (King 1988). El metrifonato (10 mg/kg 3 veces a intervalos de 14 días) exhibió un efecto similar al praziquantel (30 mg/kg). Los programas de salud pública suelen recomendar regímenes de dosis múltiples, como el caso del metrifonato (3 dosis de 7,5 a 10 mg/kg una vez cada 14 días o cada cuatro meses), pero estos programas resultan difíciles de implementar, lo que podría comprometer el cumplimiento global.

Tanto el metrifonato como el praziquantel tuvieron altos grados de incertidumbre en relación con los cálculos del efecto; esto se ve reflejado en los amplios intervalos de confianza. Los números pequeños de ciertos ensayos podrían explicar dichos niveles de incertidumbre. En esta revisión se analizaron principalmente los datos de la infectividad y se consideró que la significación estadística era igual a la importancia clínica, debido a que es poco probable que diferencias pequeñas en el efecto de los fármacos evaluados se traduzcan en grandes riesgos o efectos clínicos.

Una dosis única de 20 ó 30 mg/kg de praziquantel fue igual de efectiva que la dosis estándar de 40 mg/kg en relación con todos los resultados medidos en la revisión. Dado el gran interés actual por controlar la morbilidad en las áreas con mayor carga y dado que la morbilidad, especialmente en niños, guarda relación con el número de huevos presente en el individuo (WHO 2002), dicho resultado sugiere que las dosis más bajas de praziquantel podrían ser efectivas para el control de la morbilidad. Sin embargo, estos resultados deben ser considerados con cautela. Si bien es cierto que la carga de parásitos (expresada por el recuento de huevos) es un factor importante tanto en relación con la morbilidad individual como la contaminación ambiental (WHO 2002), una dosis subcurativa podría exponer inútilmente el fármaco a una presión selectiva y así favorecer la resistencia del parásito (Doenhoff 1998). Los datos farmacocinéticos de las diferentes dosis de praziquantel son escasos y de larga data, además se obtuvieron de voluntarios sanos en lugar de pacientes con esquistosomiasis (Leopold 1978). Se halló un aumento exponencial en el área bajo la curva (AUC) con la dosis de praziquantel que va de 5 a 50 mg/kg, con un aumento seis veces mayor con las dosis de 20 a 50 mg/kg (Leopold 1978). Sin embargo, estos datos no provienen de pacientes infectados y por lo tanto no pueden extrapolarse tan fácilmente. Los estudios de laboratorio hallaron que las artemisininas, mejor conocidas por su aplicación como antipalúdicos, son eficaces contra los esquistosomas inmaduros (Utzinger 2001a; Utzinger 2001c; Utzinger 2002). Sin embargo, los resultados de un ensayo de baja calidad indican que el artesunato no es efectivo cuando se lo utiliza solo o combinado con praziquantel. Una posible explicación es el hecho de que los gusanos maduros son menos sensibles a las artemisininas (Utzinger 2007).

Se ha sugerido la existencia de una reducción significativa del rendimiento asociada con la infección en personas con esquistosomiasis; esta reducción podría mejorar con el tratamiento esquistosomicida (Bergquist 2005; King 2005). La situación planteada requiere una evaluación integral de los esquistosomicidas que incluya los resultados de las modalidades leves de la enfermedad como la resolución de los trastornos vesicales o de las vías urinarias, el crecimiento, el estado físico, la función cognitiva y los logros académicos. La mayor parte de los ensayos no investigó dichas medidas de resultado porque tendían a centrarse en las medidas de infectividad. Sin embargo, las futuras actualizaciones podrían incluir medidas de resultado funcionales si los ensayos proporcionan datos exhaustivos.

Eventos adversos

El motivo por el cual el intervalo de dosificación del tratamiento con metrifonato es tan espaciado es el efecto duradero que ejerce en los eritrocitos y las colinesterasas plasmáticas (Plestina 1972). Sin embargo, no se sabe qué importancia clínica reviste este efecto ni por qué los eventos adversos desaparecen durante las primeras 12 a 24 horas aunque el tiempo de recuperación de las enzimas es de más de cuatro a seis semanas (Plestina 1972). Los estudios sobre la seguridad no revelaron eventos adversos graves en los pacientes tratados con 5 a 10 mg/kg diarios de metrifonato durante seis a 12 días (Snellen 1981), y varias revisiones sobre la toxicología y farmacología del metrifonato a lo largo de su uso generalizado para la esquistosomiasis urinaria en los años setenta llegaron a la conclusión de que tuvo escasos eventos adversos (Holmstedt 1978). Además, el metrifonato actualmente se lo emplea en la enfermedad de Alzheimer que requiere una dosis elevada y un régimen prolongado y, según una revisión sistemática, posee una adecuada tolerabilidad ya que sólo se presentan eventos adversos leves a moderados (López-Arrieta 2006). En la revisión actual, si bien los eventos adversos no recibieron una evaluación adecuada en los escasos ensayos que lo hicieron, ningún ensayo registró eventos adversos graves ni diferencias significativas en el número y tipo de eventos adversos entre el metrifonato y el praziquantel, excepto por el dolor abdominal que presentó un número mayor de casos informados en el grupo de metrifonato.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Tanto el praziquantel como el metrifonato son efectivos (con pocos eventos adversos) para tratar la esquistosomiasis urinaria, aunque el metrifonato requiere múltiples administraciones y por tanto resulta operativamente menos conveniente y más costoso para los programas de control comunitarios. Sin embargo, existen serias dudas acerca del uso del praziquantel como único esquistosomicida en caso de desarrollarse resistencia contra este fármaco. Se recomienda reconsiderar el metrifonato para la Lista Modelo de Medicinas Esenciales de la OMS (WHO Model List of Essential Medicines).

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos bien diseñados para investigar las siguientes áreas.

  • Diferentes dosis y regímenes del metrifonato a fin de identificar las dosis apropiadas para el tratamiento y facilitar el cumplimiento.

  • Evaluación de las artemisininas (sólo se dispone de resultados sobre el artesunato y estos son poco convincentes).

  • Se debe intentar hallar un tratamiento combinado que esté integrado por fármacos de mecanismos de acción no relacionados y que ataquen diferentes estadios del desarrollo de los esquistosomas en el huésped humano; por ejemplo, praziquantel más metrifonato, y praziquantel más un derivado de la artemisinina.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece especialmente al Prof. Paul Garner; sin su apoyo y orientación no habría sido posible realizar esta revisión. También se agradece a la Prof. Rashida Barakat, el Dr. Lester Chitsulo y el Prof. Donato Cioli responsables de la lectura crítica de la revisión y las observaciones y sugerencias útiles, a Sarah Donegan el asesoramiento estadístico y a Gill Gyte por la redacción del resumen en términos sencillos.

Dicho documento es patrocinado por el UK Department for International Development (DFID) en beneficio de los países en desarrollo. Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID. J Utzinger reconoce haber recibido apoyo económico de la Swiss National Science Foundation (número de proyecto PPOOB-102883 y PPOOB-119-129). P Olliaro es un miembro de la OMS; los revisores son los únicos responsables de las opiniones aquí expresadas y no necesariamente representan las decisiones, las políticas ni los criterios de la OMS.

N Squires preparó la versión original de esta revisión (Squires 1997) con apoyo de la North West Regional Health Authority, Reino Unido, y la Comisión Europea (Directorate General XII), Bélgica.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies [ordered by study ID]

ID Aden Abdi 1989 
MethodsGeneration of allocation sequence: table of random numbers 
ParticipantsAllocation concealment: all doses kept in coded envelopes; drug distributor and participants unaware of type of treatment 
InterventionsBlinding: investigators, participants, and assessors 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 67% (201/300) 
NotesLength of follow up: 1, 2, 3, and 6 months 
 
ID Beasley 1999 
MethodsGeneration of allocation sequence: random-number tables 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: outcome assessors 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 70% (250/357) 
NotesLength of follow up: 15 weeks 
 
ID Befidi-Mengue 1992 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: unclear 
NotesLength of follow up: 6 months 
 
ID Borrmann 2001 
MethodsGeneration of allocation sequence: computer-generated randomization codes 
ParticipantsAllocation concealment: study drugs prepared in plastic bags and labelled sequentially with treatment numbers according to the randomization code 
InterventionsBlinding: participants and investigators 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 98.7% (296/300) 
NotesLength of follow up: 8 weeks 
 
ID Davis 1981 
MethodsGeneration of allocation sequence: random-numbers table 
ParticipantsAllocation concealment: tablets (active treatment and placebo) prepared in Germany were labelled as "A" or "B" and were physically similar and not known to the physicians or participants 
InterventionsBlinding: participants, investigators, and outcome assessors 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 92.4% (73/79) at 6 months; 83.5% (66/79) at 12 months; and 66% (52/79) at 24 months 
NotesLength of follow up: 1, 6, 9, 12, 15, 18, and 24 months; up to 12 months' follow up included in review 
 
ID Doehring 1985 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 100%; no losses to follow up 
NotesLength of follow up: 1 month 
 
ID Jewsbury 1977 
MethodsGeneration of allocation sequence: random numbers 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: authors stated that all determinations were made blind, but unclear who were blinded 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: unclear 
NotesLength of follow up: 6, 31, and 65 weeks after the third dose; up to 31 weeks included in review 
 
ID Jinabhai 2001 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 84% (226/268) 
NotesLength of follow up: 16 weeks 
 
ID Kardaman 1985 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 92.8% (220/237) 
NotesLength of follow up: 1, 3, 6, and 12 months 
 
ID King 1988 
MethodsGeneration of allocation sequence: random-number tables 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: participants and care providers 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 77% (1379/1787) 
NotesLength of follow up: 36 months, but up to 12 months included in review 
 
ID King 1989 
MethodsGeneration of allocation sequence: randomized cards 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 86% (53/62), 91% (61/68), 87% (52/60), and 87% (47/56) from the 10, 20, 30, and 40 mg/kg treatment groups, respectively 
NotesLength of follow up: 3 months 
 
ID King 2002 
MethodsGeneration of allocation sequence: computer-generated sequence 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: outcome assessors and clinicians 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 69% (200/291) 
NotesLength of follow up: 6 weeks for parasitological cure, 9 months for ultrasound imaging 
 
ID McMahon 1979 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 69% (125/183); 68% (123/183); 64% (117/183) lost to follow up at 1, 3, and 6 months, respectively 
NotesLength of follow up: 1, 3, and 6 months 
 
ID McMahon 1983 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 46/54 (86%) and 37/54 (69%) at 2 and 4 months, respectively 
NotesLength of follow up: 2 and 4 months 
 
ID Olds 1999 
MethodsGeneration of allocation sequence: randomized block design 
ParticipantsAllocation concealment: randomization code centrally kept and unique bottles were used with only codes 
InterventionsBlinding: participants and outcome assessors 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 376/380 (99%), 376/380 (99%), 342/380 (90%), and 315/380 (83%) at 1.5, 3, 6, and 12 months 
NotesNumber randomized: 380 
 
ID Omer 1981 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 80% (122/153) 
NotesLength of follow up: 6 months 
 
ID Oyediran 1981 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 68.3% (125/183), 67.2% (123/183), and 64% (117/183) at 1, 3, and 6 months, respectively 
NotesLength of follow up: 1, 3, 6, 9, and 12 months, but we included up to 6 months since it reported only egg count data 
 
ID Pugh 1983 
MethodsGeneration of allocation sequence: sequential 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: authors stated double blind 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 97% (421/433) 
NotesLength of follow up: 1, 3, and 6 months 
 
ID Rey 1983 
MethodsGeneration of allocation sequence: permutation table 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 93/103 (90.3%), 88/94 (93.6%), and 57/62 (91.9%) at 1, 3, and 6 months' follow up 
NotesNumber randomized: 286 
 
ID Rey 1984b 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: unclear 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: 143/285 (50%) at 1 month follow up and 175/286 (61.2%) at 4 months 
NotesNumber randomized: 286 
 
ID Stephenson 1985 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: outcome assessors 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: unclear 
NotesLength of follow up: 8 months 
 
ID Stephenson 1989 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: outcome assessors 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: 90% (312/347) 
NotesLength of follow up: 8 months 
 
ID Taylor 1988 
MethodsGeneration of allocation sequence: unclear 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: participants and outcome assessors 
OutcomesInclusion of all randomized participants in the main analysis: unclear 
NotesLength of follow up: 1, 3, and 6 months 
 
ID Wilkins 1987a 
MethodsGeneration of allocation sequence: computer-generated random numbers 
ParticipantsAllocation concealment: unclear 
InterventionsBlinding: outcome assessors 
OutcomesInclusion of randomized participants in the main analysis: no losses reported 
NotesLength of follow up: 3 months 
 


Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]

StudyReason for exclusion
Aden-Abdi 1987 Participants not randomized 
Boulanger 2007 No control group 
De Clercq 2002 Selective treatment study (ie screening a whole or part of a population/community and treating all found infected), not randomized 
Druilhe 1981 No control group 
Inyang-Etoh 2004 Selective treatment study 
Kardaman 1983 Participants not randomized 
N'Goran 2003a Selective treatment study 
N'Goran 2003b Trial used participants who tested negative for S. haematobium at baseline 
Rey 1984 No control for metrifonate 
Saif M 1981 Observational study 
Schutte 1983 Matched controlled trial, not randomized 
Snyman 1997 Follow-up time of 21 days falls outside our inclusion criteria 
Taylor 2001 Children were assigned to treatment groups irrespective of their infection status at baseline (ie whether infected or not), and a prevalence study; also control group given treatment 3 months before the follow-up time at 6 months 
Tchuem Tchuente 2004 Selective treatment study 
Utzinger 2001a Review data, not based on primary data 
Utzinger 2003 Review data, the primary data were reported in De Clercq 2002 and Borrmann 2001 
Wilkins 1987b This refers to the Simoto trial, not randomized 


TABLAS ADICIONALES

Table 1 Detailed search strategies
Search set CIDG SRa CENTRAL MEDLINEb EMBASEb LILACSb 
Schistosoma haematobium SCHISTOSOMIASIS HAEMATOBIA SCHISTOSOMA HAEMATOBIA SCHISTOSOMA-HAEMATOBIA Schistosoma haematobium 
praziquantel urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis urinary schistosomiasis 
metrifonate 1 OR 2 1 OR 2 1 OR 2 1 or 2 
albendazole praziquantel praziquantel praziquantel praziquantel 
artesunate metrifonate metrifonate metrifonate metrifonate 
artemether albendazole albendazole albendazole albendazole 
2-6/OR artesunate artesunate artesunate artesunate 
1 AND 7 artemether artemether artemether artemether 
— 4-8/OR 4-8/OR 4-8/OR 4-8/OR 
10 — 3 AND 9 3 AND 9 3 AND 9 3 AND 9 
11 — — Limit 10 to human Limit 10 to human — 

Table 2 Diagnostic criteria pre- and post-treatment
Trial Pre and post differ? Diagnostic criteria 
Aden Abdi 1989 No 10 mL of single urine 
Beasley 1999 No 10 mL of single urine 
Befidi-Mengue 1992 No 10 mL of single urine 
Jewsbury 1977 Yes 10 mL of single urine vs 10 mL of 3 daily urines 
Pugh 1983 No 10 mL of single urine 
Omer 1981 No 10 mL of single urine 
Rey 1983 No 10 mL of single urine 
Rey 1984 No 10 mL of single urine 
Stephenson 1985 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Stephenson 1989 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Borrmann 2001 No 10 mL of 2 daily urines 
Kardaman 1985 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1988 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1989 No 10 mL of 2 daily urines 
King 2002 No 10 mL of 2 daily urines 
Olds 1999 Yes 10 mL of 2 daily urines vs 10 mL of single urine 
Davis 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Doehring 1985 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1979 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1983 No 10 mL of 3 daily urines 
Oyediran 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Taylor 1988 No 10 mL of 3 daily urines 
Wilkins 1987a No 10 mL of 3 daily urines 
Jinabhai 2001 Not stated Not stated 

Table 3 Intensity of infection categories: classifications used by trials
Trial Light Moderate Heavy 
King 1988 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 1989 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 2002 1 to 99 100 to 399 400+ 
McMahon 1983 250 to 500 501 to 1000 1000+ 
Omer 1981 60 to 249 250 to 499 500+ 
Rey 1984 1 to 5 6 to 50 51+ 
Stephenson 1985 1 to 29 30 to 99 100 to 500 
Stephenson 1989 1 to 29 30 to 99 100 to 499 
Taylor 1988 < 100 — 100+ 

Table 2 Diagnostic criteria pre- and post-treatment
Trial Pre and post differ? Diagnostic criteria 
Aden Abdi 1989 No 10 mL of single urine 
Beasley 1999 No 10 mL of single urine 
Befidi-Mengue 1992 No 10 mL of single urine 
Jewsbury 1977 Yes 10 mL of single urine vs 10 mL of 3 daily urines 
Pugh 1983 No 10 mL of single urine 
Omer 1981 No 10 mL of single urine 
Rey 1983 No 10 mL of single urine 
Rey 1984 No 10 mL of single urine 
Stephenson 1985 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Stephenson 1989 No 10 mL of urine adjusted for whole volume 
Borrmann 2001 No 10 mL of 2 daily urines 
Kardaman 1985 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1988 No 10 mL of 2 daily urines 
King 1989 No 10 mL of 2 daily urines 
King 2002 No 10 mL of 2 daily urines 
Olds 1999 Yes 10 mL of 2 daily urines vs 10 mL of single urine 
Davis 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Doehring 1985 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1979 No 10 mL of 3 daily urines 
McMahon 1983 No 10 mL of 3 daily urines 
Oyediran 1981 No 10 mL of 3 daily urines 
Taylor 1988 No 10 mL of 3 daily urines 
Wilkins 1987a No 10 mL of 3 daily urines 
Jinabhai 2001 Not stated Not stated 

Table 3 Intensity of infection categories: classifications used by trials
Trial Light Moderate Heavy 
King 1988 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 1989 1 to 99 100 to 399 400+ 
King 2002 1 to 99 100 to 399 400+ 
McMahon 1983 250 to 500 501 to 1000 1000+ 
Omer 1981 60 to 249 250 to 499 500+ 
Rey 1984 1 to 5 6 to 50 51+ 
Stephenson 1985 1 to 29 30 to 99 100 to 500 
Stephenson 1989 1 to 29 30 to 99 100 to 499 
Taylor 1988 < 100 — 100+ 

Table 4 Risk of bias of included trials
Trial Generation of allocation sequence Allocation concealment Blinding Inclusion of randomized participants in analysis 
Aden Abdi 1989 Adequate Adequate Assessors Inadequate 
Beasley 1999 Adequate Unclear Assessors Inadequate 
Befidi-Mengue 1992 Unclear Unclear Unclear Unclear 
Borrmann 2001 Adequate Adequate Participants and investigators Adequate 
Davis 1981 Adequate Adequate Participants, investigators, and assessors Adequate 
Doehring 1985 Unclear Unclear Unclear Adequate 
Jewsbury 1977 Adequate Unclear Unclear Unclear 
Jinabhai 2001 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Kardaman 1985 Unclear Unclear Unclear Adequate 
King 1988 Adequate Unclear Participants and care providers Inadequate 
King 1989 Adequate Unclear Unclear Inadequate 
King 2002 Adequate Unclear Assessors and clinicians Inadequate 
McMahon 1979 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
McMahon 1983 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Olds 1999 Adequate Adequate Participants and assessors Adequate 
Omer 1981 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Oyediran 1981 Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Pugh 1983 Inadequate Unclear Participants, clinicians, and assessors Adequate 
Rey 1983 Adequate Unclear Unclear Adequate 
Rey 1984b Unclear Unclear Unclear Inadequate 
Stephenson 1985 Unclear Unclear Assessors Unclear 
Stephenson 1989 Unclear Unclear Assessors Adequate 
Taylor 1988 Unclear Unclear Assessors Unclear 
Wilkins 1987a Adequate Unclear Assessors Adequate 

Table 5 Egg reduction rate: 1 to 12 months
Comparison
(intervention vs control)
 
Dose Geometric mean Median Trial 
Intervention Control Intervention Control Intervention Control 
Metrifonate vs placebo 10 mg/kg x 2 Placebo — — 99.5% 48.6% Doehring 1985 
7.5 mg/kg x 3 — — 91.3% 66.2% increase Jewsbury 1977 
7.5 mg/kg x 3 94% 12.7% increase — — Stephenson 1985 
10 mg/kg x 1 91.5% 5.3% — — Stephenson 1989 
Praziquantel vs placebo 40 mg/kg x 1 Placebo 99.6% 5.3% — — Stephenson 1989 
40 mg/kg x 1 95% 64% — — Befidi-Mengue 1992 
40 mg/kg x 1 — — 98.7% 48.6% Doehring 1985 Doehring 1985 Doehring 1985 
40 mg/kg x 1 98% 24% — — Oyediran 1981 Oyediran 1981 Oyediran 1981 
20 mg/kg x 2 99% 24% — — 
30 mg/kg x 1 86% 24% — — 
40 mg/kg x 1 98% 23.4% — — Taylor 1988 Taylor 1988 Taylor 1988 
30 mg/kg x 1 98.3% 23.4% — — 
20 mg/kg x 1 98.1% 23.4% — — 
40 mg/kg x 1 99.6% 20.3% — — McMahon 1979 McMahon 1979 McMahon 1979 
20 mg/kg x 2 99.8% 20.3% — — 
30 mg/kg x 1 99.6% 20.3% — — 
Praziquantel plus albendazole Praziquantel: 40 mg/kg
Albendazole: 400 mg
Praziquantel: 40 mg/kg
Albendazole: 400 mg 
Placebo 99% 12% increase — — Beasley 1999 Beasley 1999 
Metrifonate vs praziquantel 10 mg/kg x 2 40 mg/kg x 1 — — 99.5% 98.7% Doehring 1985 Doehring 1985 
10 mg/kg x 3 98% 99% — — McMahon 1983 McMahon 1983 
10 mg/kg x 1 96.3% 99.3% — — Pugh 1983 Pugh 1983 
10 mg/kg x 1 91.5% 99.6% — — Stephenson 1989 Stephenson 1989 
10 mg/kg x 1 80.3% 99% — — Wilkins 1987a Wilkins 1987a 
Different metrifonate doses 10 mg/kg x 3 10 mg/kg x 1 88.7% 37.1% — — Rey 1984 Rey 1984 
10 mg/kg x 2 81.9% 37.1% — — 
Different metrifonate regimens 7.5 mg x 3 at 14-day intervals 5 mg/kg given 3 times in 1 day 97% 96% — — Aden Abdi 1989 Aden Abdi 1989 
Different praziquantel doses 30 mg/kg 40 mg/kg x 1 99% 99.2% — — King 1989 King 1989 
20 mg/kg x 1 99% 99.2% — — 
20 mg/kg x 1 95% 98% — — King 2002 King 2002 
2 x 20 mg/kg x 1 99.8% 99.6% — — McMahon 1979 McMahon 1979 
30 mg/kg x 1 99.6% 99.6% — — 
2 x 20 mg/kg x 1 98.7% 97.7% — — Oyediran 1981 Oyediran 1981 
30 mg/kg x 1 85.7% 97.7% — — 
30 mg/kg x 1 98.3% 98% — — Taylor 1988 Taylor 1988 
20 mg/kg x 1 98.1% 98% — — 
Combination of metrifonate plus praziquantel Metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg x 1) 90% 99% — — Wilkins 1987a Wilkins 1987a 

Table 6 Adverse events
Comparison Trial Drug (dose) Adverse events No. participants Remarks 
Vs placebo Jewsbury 1977 Metrifonate (7.5 mg/kg, 3 doses) Placebo None reported 114 Investigated side effects as part of study, but none reported by participants 
Borrmann 2001 Praziquantel (40 mg/kg, single) Artesunate 4 mg/kg/day/3 days Praziquantel (40 mg/kg) plus artesunate 4 mg/kg/day/3 days 6 moderate and 127 mild events 300 Mild events but equally distributed among treatment groups with abdominal pain (14%) and headache (12%) the most frequent 
Olds 1999 Praziquantel (40 mg/kg, single dose) Praziquantel (40 mg/kg) plus albendazole (400 mg) Albendazole (400 mg) 15%
20%
14% 
380 Adverse events mild to moderate 
Metrifonate vs praziquantel Wilkins 1987a Praziquantel (40 mg/kg, 1 dose) Metrifonate (10 mg/kg, 1 dose) See remarks 184 No serious adverse event. Commonly reported side effects included headache, weakness, dizziness, nausea/vomiting, diarrhoea, abdominal pain, general malaise, and fever. Among these events, abdominal pain, general malaise, and fever were reported more frequently in those treated with praziquantel, and others similar between groups 
McMahon 1983 Metrifonate (10 mg/kg, 3 doses) Praziquantel (30 mg/kg, single) 75%
30% 
54 Adverse events were minor mostly abdominal pain but included nausea, vomiting, headache, fever, loose bowel, dizziness, itching, body pain 
Metrifonate (different regimens) Aden Abdi 1989 Metrifonate (7.5 mg/kg, 3 doses at 14-day intervals) Metrifonate (5 mg/kg given 3 times in 1 day) 7%
9% 
201 Minor adverse events 
Praziquantel (different doses) Davis 1981 Praziquantel (30 mg/kg, single) Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) 19%
29%
17% 
151 Minor events, mostly abdominal discomfort 
Kardaman 1985 Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) See remarks 215 Minor adverse events, occurred slightly more with 20 mg/kg x 2 than single 40 mg/kg dose 
Oyediran 1981 Praziquantel (30 mg/kg, single) Praziquantel (40 mg/kg, single) Praziquantel (20 mg/kg x 2) 3% 66 No serious adverse events, only 2 moderate events (umbilical pain) were recorded across all the dose categories. Adverse events were not reported separately for each dose category 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Aden Abdi 1989{Solo datos publicados}
Aden Abdi Y, Gustafsson LL. Field trial of the efficacy of a simplified and standard metrifonate treatments of Schistosoma haematobium. European Journal of Clinical Pharmacology 1989;37(4):371-4.

Beasley 1999{Solo datos publicados}
Beasley NM, Tomkins AM, Hall A, Kihamia CM, Lorri W, Nduma B, et al. The impact of population level deworming on the haemoglobin levels of schoolchildren in Tanga, Tanzania. Tropical Medicine and International Health 1999;4(11):744-50.

Befidi-Mengue 1992{Solo datos publicados}
Befidi-Mengue RN, Ratard RC, D'Alessandro A, Rice J, Befidi-Mengue R, Kouemeni LE, et al. The impact of Schistosoma haematobium infection and of praziquantel treatment on the growth of primary school children in Bertoua, Cameroon. Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1992;95(6):404-9.

Borrmann 2001{Solo datos publicados}
Borrmann S, Szlezák N, Faucher JF, Matsiegui PB, Neubauer R, Binder RK, et al. Artesunate and praziquantel for the treatment of Schistosoma haematobium infections: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Journal of Infectious Diseases 2001;184(10):1363-6.

Davis 1981{Solo datos publicados}
Davis A, Biles JE, Ulrich AM. Initial experiences with praziquantel in the treatment of human infections due to Schistosoma haematobium. Bulletin of the World Health Organization 1979;57(5):773-9.

*Davis A, Biles JE, Ulrich AM, Dixon H. Tolerance and efficacy of praziquantel in phase II A and II B therapeutic trials in Zambian patients. Arzneimittel-Forschung 1981;31(3a):568-74.

Doehring 1985{Solo datos publicados}
De Jonge N, Schommer G, Feldmeier H, Krijger GW, Dafalla AA, Bienzle U, et al. Mixed Schistosoma haematobium and S. mansoni infection: effect of different treatments on the serum level of circulating anodic antigen (CAA). Acta Tropica 1991;48(1):25-35.

*Doehring E, Ehrich JH, Vester U, Feldmeier H, Poggensee U, Brodehl J. Proteinuria, hematuria, and leukocyturia in children with mixed urinary and intestinal schistosomiasis. Kidney International 1985;28(3):520-5.

Doehring E, Poggensee U, Feldmeier H. The effect of metrifonate in mixed Schistosoma haematobium and Schistosoma mansoni infections in humans. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1986;35(2):323-39.

Jewsbury 1977{Solo datos publicados}
Jewsbury JM, Cooke MJ. Prophylaxis of schistosomiasis - field trial of metrifonate for the prevention of human infection. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1976;70(3):361-3.

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Jinabhai CC, Taylor M, Coutsoudis A, Coovadia HM, Tomkins AM, Sullivan KR. Epidemiology of helminth infections: implications for parasite control programmes, a South African perspective. Public Health Nutrition 2001;4(6):1211-9.

Kardaman 1985{Solo datos publicados}
Kardaman MW, Fenwick A, el Igail AB, el Tayeb M, Daffalla AA, Dixon HG. Treatment with praziquantel of schoolchildren with concurrent Schistosoma mansoni and S. haematobium infections in Gezira, Sudan. Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1985;88(2):105-9.

King 1988{Solo datos publicados}
*King CH, Lombardi G, Lombardi C, Greenblatt R, Hodder S, Kinyanjui H, et al. Chemotherapy based control of schistosomiasis haematobia. I. Metrifonate versus praziquantel in control of intensity and prevalence of infection. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1988;39(3):295-05.

King CH, Lombardi G, Lombardi C, Greenblatt R, Hodder S, Kinyanjui H, et al. Chemotherapy-based control of schistosomiasis haematobia. II. Metrifonate vs. praxiquantel in control of infection-associated morbidity. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1990;42(6):587-95.

King CH, Muchiri E, Ouma JH, Koech D. Chemotherapy-based control of schistosomiasis haematobia. IV. Impact of repeated annual chemotherapy on prevalence and intensity of Schistosoma haematobium infection in an endemic area of Kenya. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1991;45(4):498-508.

King CH, Muchiri EM, Ouma JH. Age-targeted chemotherapy for control of urinary schistosomiasis in endemic populations. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 1992;87 Suppl 4:203-10.

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King CH, Wiper DW 3rd, De Stigter KV, Peters PA, Koech D, Ouma JH, et al. Dose-finding study for praziquantel therapy of Schistosoma haematobium in Coast Province, Kenya. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1989;40(5):507-13.

King 2002{Solo datos publicados}
King CH, Muchiri EM, Mungai P, Ouma JH, Kadzo H, Magak P, et al. Randomized comparison of low-dose versus standard-dose praziquantel therapy in treatment of urinary tract morbidity due to Schistosoma haematobium infection. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2002;66(6):725-30.

McMahon 1979{Solo datos publicados}
McMahon JE, Kolstrup N. Praziquantel: a new schistosomicide against Schistosoma haematobium. British Medical Journal 1979;2(6202):1396-8.

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McMahon JE. A comparative trial of praziquantel, metrifonate and niridazole against Schistosoma haematobium. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1983;77(2):139-42.

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Zhang 2007
Zhang Y, Koukounari A, Kabatereine N, Fleming F, Kazibwe F, Tukahebwa E, et al. Parasitological impact of two-year preventive chemotherapy on schistosomiasis and soil-transmitted helminthiasis in Uganda. BMC Medicine 2007;5(1):27.


Squires 1997
Squires N. Interventions for treating schistosomiasis haematobium [DOI: ]. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, 3, 1997.  10.1002/14651858.CD000053.

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GRÁFICOS
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1 Metrifonate vs placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
1.1 1 to 3 months164Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.42 [0.27, 0.64]
1.2 > 3 to 12 months3680Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.53 [0.29, 0.95]
2 Change in mean haemoglobin (g/dL)2607Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)0.30 [0.28, 0.32]
2 Praziquantel vs placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
1.1 1 to 3 months4534Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.39 [0.27, 0.55]
1.2 > 3 to 12 months3433Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.23 [0.14, 0.39]
2 Change in mean haemoglobin (g/dL)    Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)Totals not selected
3 Artesunate vs placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 2 months    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
4 Praziquantel plus artesunate vs placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 2 months    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
5 Praziquantel plus albendazole vs placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 1 to 4 months3471Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.45 [0.35, 0.59]
2 Change in mean haemoglobin (g/dL)    Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)Totals not selected
6 Metrifonate (different regimens) vs praziquantel (30 mg/kg or 40 mg/kg, single dose)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
1.1 Metrifonate (10 mg/kg, 1 dose) vs praziquantel (40 mg/kg, single dose) at 1 to 8 months3462Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)2.31 [0.91, 5.82]
1.2 Metrifonate (10 mg/kg x 3 given fortnightly) vs praziquantel (30 mg/kg, single dose) at 2 months154Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.88 [0.60, 5.90]
1.3 Metrifonate (10 mg/kg every 4 months for 1 year) vs praziquantel (40 mg/kg, single dose) at 12 months11241Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.19 [0.94, 1.51]
2 Mean haemoglobin (g/dL)    Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)Totals not selected
2.1 Metrifonate (10 mg/kg x 1) vs praziquantel (40 mg/kg, single dose)1208Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)Not estimable
7 Metrifonate (10 mg/kg every 4 months for 1 year) vs standard praziquantel dose: effect on infection level
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 12 months: light infection    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
2 Parasitological failure at 12 months: heavy infection    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
8 Metrifonate (5 mg/kg x 3, given 1 day) vs metrifonate (7.5 mg/kg x 3, fortnightly)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 1 month    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
9 Metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg) vs praziquantel (40 mg/kg)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 3 months    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
10 Metrifonate (10 mg/kg x 1) vs metrifonate (10 mg/kg x 1) plus praziquantel (10 mg/kg x 1)
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 3 months    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
11 Artesunate plus praziquantel vs praziqunatel alone
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure at 2 months    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
12 Metrifonate: different doses
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 10 mg/kg x 2 vs 10 mg/kg x 3    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
1.1 Parasitological failure rate at 1 month181Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Not estimable
1.2 Parasitological failure rate at 4 months1106Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Not estimable
2 10 mg/kg x 1 vs 10 mg/kg x 3    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Totals not selected
2.1 Parasitological failure rate at 1 month193Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Not estimable
2.2 Parasitological failure rate at 4 months1111Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Not estimable
13 Praziquantel: different doses vs standard 40 mg/kg
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure: 2 x 20 mg/kg    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
1.1 1 month3374Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.98 [0.51, 1.88]
1.2 3 months3361Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)0.66 [0.30, 1.45]
1.3 6 months3234Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.08 [0.78, 1.50]
2 Parasitological failure: 30 mg/kg    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Subtotals only
2.1 1 month4401Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)1.31 [1.01, 1.70]
2.2 3 months5517Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)1.06 [0.80, 1.39]
2.3 6 months5439Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)1.03 [0.78, 1.37]
3 Parasitolotical failure: 20 mg/kg    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
3.1 1 month2338Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.34 [0.90, 2.01]
3.2 3 months3330Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.37 [1.00, 1.87]
3.3 6 months1138Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.09 [0.65, 1.82]
4 Proportion cleared of haematuria    Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)Subtotals only
4.1 2 x 20 mg/kg2308Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)0.80 [0.67, 0.95]
4.2 30 mg/kg1116Risk Ratio (M-H, Fixed, 95% CI)0.97 [0.78, 1.19]
5 Parasitiological failure: 30 mg/kg vs 40 mg/kg at 3 months' follow up    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Totals not selected
5.1 Light infection127Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Not estimable
5.2 Moderate infection156Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Not estimable
5.3 Heavy infection133Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Not estimable
14 Praziquantel: different doses vs standard 40 mg/kg
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Parasitological failure rate at 1 to 12 months    Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only
1.1 Failure rate: 2 x 20 mg/kg vs standard 40 mg/kg4457Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.07 [0.77, 1.50]
1.2 Failure rate: 30 mg/kg vs standard 40 mg/kg6597Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.25 [1.02, 1.53]
1.3 Failure rate: 20 mg/kg vs standard 40 mg/kg4530Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)1.44 [1.09, 1.90]


CARÁTULA
Titulo

Fármacos para el tratamiento de la esquistosomiasis urinaria

Autor(es)

Danso-Appiah Anthony, Utzinger Jürg, Liu Jianping, Olliaro Piero

Contribución de los autores

Anthony Danso-Appiah desarrolló el protocolo y realizó la revisión sistemática; que incluyó la evaluación de la calidad metodológica, el análisis e interpretación de los datos y la redacción del texto. Jürg Utzinger, Jianping Liu, y Piero Olliaro colaboraron con la interpretación de los resultados y la revisión del texto. Todos los autores colaboraron con el proceso de revisión de acuerdo con las observaciones de los evaluadores externos.

Número de protocolo publicado inicialmente1996/1
Número de revisión publicada inicialmente1997/2
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 mayo 2008
Cambios más recientes Última evaluación actualizada: 15 octubre 2007 Fecha Evento Descripción 16 octubre 2007 Se necesitó una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas 2008, número 3: Esta actualización de la revisión fue preparada por autores nuevos (A Danso-Appiah, J Utzinger, JP Liu, y P Olliaro). Se reescribieron y actualizaron todas las secciones de la revisión, incluidos los resultados y las conclusiones. 16 octubre 2007 Se ha realizado una nueva búsqueda 2008, número 3: Esta actualización de la revisión, escrita por un nuevo equipo de revisores (A Danso-Appiah, J Utzinger, JP Liu y P Olliaro), se basa en un protocolo nuevo (no publicado) con criterios de inclusión modificados, métodos actualizados y una nueva búsqueda de bibliografía. La revisión incluye 24 ensayos e incorpora nuevas comparaciones. Se reescribieron y actualizaron todas las secciones de la revisión, incluidos los resultados y las conclusiones.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Anthony Danso-Appiah
International Health Group
Liverpool School of Tropical Medicine
Pembroke Place
Liverpool
L3 5QA
UK
Número de la Cochrane LibraryCD000053
Grupo editorialCochrane Infectious Diseases Group
Código del grupo editorialHM-INFECTN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department for International Development, UK.
  • Swiss National Science Foundation (project no. PPOOB-102883), Switzerland.
Recursos internos
  • Liverpool School of Tropical Medicine, UK.

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anthelmintics [therapeutic use]; Praziquantel [therapeutic use]; Schistosomiasis haematobia [drug therapy]; Trichlorfon [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.