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Antibióticos para la faringitis Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB Fecha de la modificación más reciente: 07 de agosto de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 03 de agosto de 2006

Los antibióticos son de uso limitado para la mayoría de las personas con faringitis

La faringitis es una infección causada por bacterias o virus, y afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. Por lo general la faringitis es de rápida recuperación (generalmente a los tres o cuatro días), aunque algunos pacientes presentan complicaciones. Una complicación seria, aunque poco frecuente, es la fiebre reumática, que afecta al corazón y las articulaciones. Los antibióticos reducen las infecciones bacterianas. Pero pueden causar diarrea, erupciones y otros efectos adversos, y las comunidades aumentan la resistencia a los mismos. La revisión de los ensayos halló que los antibióticos acortan la enfermedad en un promedio de aproximadamente un día. Pueden reducir los riesgos de fiebre reumática en las comunidades donde esta complicación es frecuente.

La faringitis es un motivo muy frecuente de solicitud de atención médica. (ABS 1985). Más aun, de cuatro a seis veces más cantidad de personas que padecen faringitis no buscan atención (Goslings 1963; Horder 1954). La faringitis es una enfermedad cuya remisión es espontánea, o sea, la "cura" es independiente al tratamiento (Del Mar 1992c). No obstante, los médicos de atención primaria suelen prescribir antibióticos para la amigdalitis y otras infecciones en las vías respiratorias superiores. Existen grandes diferencias en la práctica clínica entre los diferentes países (Froom 1990) y entre los distintos médicos de atención primaria (Howie 1971)).

Tradicionalmente, los médicos han intentado decidir si la causa de la infección es bacteriana (en estos casos los antibióticos pueden ser útiles), especialmente cuando es causada por el estreptococo betahemolítico del grupo A (que puede causar fiebre reumática aguda y glomerulonefritis aguda). Pero resulta difícil determinar cuál es el agente causal (Del Mar 1992b)).

La decisión sobre si prescribir antibióticos o no para la faringitis es polémica. Este es un punto importante porque se trata de una enfermedad muy frecuente, y las diferencias en la prescripción implican grandes diferencias de costes. Además, el incremento de la prescripción aumenta las tasas de asistencia de pacientes (Howie 1978; Little 1997)).

La presente revisión se basó en un metanálisis anterior (Del Mar 1992a)).

Evaluar los beneficios de los antibióticos en el tratamiento de la faringitis.

(1) Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) y en la Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) (The Cochrane Library, número 1, 2006), MEDLINE (enero 1966 hasta marzo 2006) y EMBASE (enero 1990 hasta diciembre 2005).

A continuación se detallan las estrategias de búsqueda en MEDLINE y en CENTRAL. Se combinó la cadena de búsqueda de MEDLINE con las fases uno y dos de la estrategia de búsqueda Cochrane altamente sensible, publicada en el apéndice 5c del Manual Cochrane del Revisor (Higgins 2005)). La cadena de búsqueda se adaptó para EMBASE, como se expone a continuación.

MEDLINE (WebSPIRS)
# 1 explode Pharyngitis/
# 2 pharyngit$.mp.
# 3 explode Nasopharyngitis/
# 4 nasopharyngit$.mp.
# 5 explode Tonsillitis/
# 6 tonsillit$.mp.
# 7 sore throat.mp.
# 8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7
# 9 explode Anti-Bacterial Agents/
# 10 antibiot$.mp.
# 11 #9 OR #10
# 12 #8 AND #11

EMBASE (WebSPIRS)
#1 explode 'pharyngitis-' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#2 (pharyngit* in ti) or (pharyngit* in ab)
#3 explode 'rhinopharyngitis-' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#4 (nasopharyngit* in ti) or (nasopharyngit* in ab)
#5 explode 'tonsillitis-' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#6 (tonsillit* in ti) or (tonsillit* in ab)
#7 explode 'sore-throat' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#8 (sore throat in ti) or (sore throat in ab)
#9 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8
#10 'antibiotic-agent' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#11 (antibiotic* in ti) or (antibiotic* in ab)
#12 #10 or #11
#13 #9 and #12
#14 explode 'randomized-controlled-trial' / all subheadings
#15 explode 'controlled-study' / all subheadings
#16 explode 'single-blind-procedure' / all subheadings
#17 explode 'double-blind-procedure' / all subheadings
#18 explode 'crossover-procedure' / all subheadings
#19 explode 'phase-3-clinical-trial' / all subheadings
#20 (randomi?ed controlled trial in ti) or (randomi?ed controlled trial in ab)
#21 ((random* or placebo* or double-blind*)in ti) or ((random* or placebo* or double-blind*)in ab)
#22 (controlled clinical trial* in ti) or (controlled clinical trial* in ab)
#23 (explode 'randomized-controlled-trial' / all subheadings) or (explode 'controlled-study' / all subheadings) or (explode 'single-blind-procedure' / all subheadings) or (explode 'double-blind-procedure' / all subheadings) or (explode 'crossover-procedure' / all subheadings) or (explode 'phase-3-clinical-trial' / all subheadings) or ((randomi?ed controlled trial in ti) or (randomi?ed controlled trial in ab)) or (((random* or placebo* or double-blind*)in ti) or ((random* or placebo* or double-blind*)in ab)) or ((controlled clinical trial* in ti) or (controlled clinical trial* in ab))
#24 (nonhuman in der) not ((human in der)and (nonhuman in der))
#25 ((explode 'randomized-controlled-trial' / all subheadings) or (explode 'controlled-study' / all subheadings) or (explode 'single-blind-procedure' / all subheadings) or (explode 'double-blind-procedure' / all subheadings) or (explode 'crossover-procedure' / all subheadings) or (explode 'phase-3-clinical-trial' / all subheadings) or ((randomi?ed controlled trial in ti) or (randomi?ed controlled trial in ab)) or (((random* or placebo* or double-blind*)in ti) or ((random* or placebo* or double-blind*)in ab)) or ((controlled clinical trial* in ti) or (controlled clinical trial* in ab))) not ((nonhuman in der) not ((human in der)and (nonhuman in der)))
#26 #13 and #25

Se realizaron búsquedas manuales de las referencias de los estudios seleccionados y de las revisiones relevantes para hallar estudios adicionales. No se aplicó ninguna restricción de idioma. La determinación de cuáles estudios eran ensayos se realizó mediante la inspección de los resúmenes de los artículos identificados.

Dos autores seleccionaron los resúmenes de los estudios potenciales de forma independiente, y se recuperaron los artículos completos de los estudios que eran ensayos. Posteriormente, los artículos completos fueron examinados por dos autores y, o se consideraron elegibles o fueron rechazados y figuran en la lista de estudios excluidos. Las diferencias de opinion se resolvieron mediante discusión.

Dos autores extrajeron los datos de forma independiente de los estudios incluidos, y se basaron en las medidas de resultado relevantes para los pacientes: especialmente las complicaciones y los síntomas antes enumerados. La extracción de datos incluyó la lectura de tablas, gráficos y, en algunos casos, el contacto con los autores del estudio para solicitar datos brutos. (Dagnelie 1996; Little 1997; Zwart 2000; Zwart 2003)).

Se consideró un total de 58 estudios para la revisión. De los cuales 27 eran estudios controlados que cumplieron con los criterios de inclusión y estaban incluidos en la revisión. La razón más común de la exclusión fue la ausencia de un grupo de control apropiado (n = 13). Otras razones para la exclusión fueron: medidas de resultado irrelevantes o no centradas en los pacientes (n = seis), motivo de consulta principal diferente al dolor de garganta agudo (seis), asignación al azar al tratamiento inadecuada o ausente (n = cinco), o que el estudio informó datos publicados anteriormente ya incluidos (n = uno).

Los estudios incluidos investigaron un total de 12 835 casos de faringitis. La mayoría de los estudios se realizaron en los años cincuenta, en cuyo período las tasas de complicaciones graves (especialmente fiebre reumática aguda) eran más elevadas que en la actualidad. Se incluyeron seis estudios recientes (desde 1996 hasta 2003), lo cual probablemente indica un interés renovado en el tema.

La edad de los participantes osciló entre menos de un año a más de 50 años. Los participantes de ocho de los primeros estudios eran jóvenes reclutas masculinos de las Fuerzas Aéreas de los Estados Unidos. Seis de los estudios restantes incluyeron exclusivamente a niños de hasta 18 años de edad, tres incluyeron sólo adultos o adolescentes de 15 años de edad o mayores, y ocho estudios no presentaban restricciones en cuanto a la edad.

Todos los estudios reclutaron a pacientes que presentaban síntomas de faringitis. Diecisiete estudios no distinguieron entre la etiología bacteriana y viral, sin embargo, ocho estudios incluyeron sólo a pacientes positivos para el estreptococo betahemolítico del grupo A (EBHGA), aunque dos estudios excluyeron a los pacientes positivos para el EBHGA.

Muchos de los estudios eran de calidad deficiente. Sólo 18 estudios fueron doble ciego: tres estudios fueron a simple ciego. En la mayoría de los estudios antiguos, los sujetos se asignaron al tratamiento y a los grupos de control por métodos que podían introducir sesgo (p.ej. número de serie de las Fuerzas Aéreas, extracción de una carta de un mazo, número de la cama del hospital) o bien no fueron asignados al azar. La generalización de los estudios puede ser cuestionada. Cinco estudios excluyeron a los sujetos que no poseían un cultivo positivo de hisopado faríngeo para el estreptococo betahemolítico del grupo A. Dos estudios excluyeron a los sujetos que efectivamente poseían un cultivo positivo de hisopado faríngeo para el estreptococo betahemolítico del grupo A (Petersen 1997; Taylor 1977)). No se estableció el uso de analgésicos antipiréticos en nueve estudios, se administraron sistemáticamente en cinco estudios y se prohibieron en cuatro estudios. La prohibición de los analgésicos podría sobredimensionar los pequeños beneficios sintomáticos potenciales de los antibióticos sobre el control, si los analgésicos antipiréticos se recomiendan en la práctica habitual.

1. Complicaciones no supurativas (verTabla 01)
Se produjeron casos de glomerulonefritis aguda exclusivamente en el grupo de control, lo que indica que los antibióticos confirieron la protección. Sin embargo, sólo se presentaron dos casos y sólo diez estudios informaron la glomerulonefritis aguda como una variable de evaluación. Por lo tanto este cálculo de la protección posee un intervalo de confianza del 95% muy amplio, (RR 0,22; IC del 95%: 0,02 a 2,08) lo cual impide afirmar sin margen de duda que los antibióticos protegen a quienes padecen de faringitis contra la glomerulonefritis aguda.

Varios estudios hallaron que los antibióticos redujeron la fiebre reumática aguda a aproximadamente un cuarto de la del grupo de placebo (RR 0,27; IC del 95%: 0,12 a 0,60). Pocos estudios examinaron otros antibióticos diferentes a la penicilina. Tras la restricción del análisis a la penicilina sola no se obtuvo diferencia alguna en la protección estimada (RR 0,27; IC del 95%: 0,14 a 0,50).

2. Complicaciones supurativas (ver Tabla 01)
Los antibióticos redujeron la incidencia de otitis media aguda a cerca de un tercio de la del grupo de placebo (RR 0,30; IC del 95%: 0,15 a 0,58) y redujo la incidencia de sinusitis aguda a cerca de la mitad de la del grupo de placebo (RR 0,48; IC del 95%: 0,08 a 2,76). Los datos indican que la incidencia de amigdalitis también se redujo con relación al grupo de placebo (RR 0,15; IC del 95%: 0,05 a 0,47).

3. Síntomas (ver Tabla 01)
Al tercer día de la enfermedad, los antibióticos redujeron los síntomas de la faringitis (RR 0,68; IC del 95%: 0,59 a 0,79) y fiebre (RR 0,71; IC del 95%: 0,45 a 1,10), pero no la cefalea (RR 1,10; IC del 95%: 0,43 a 2,86). El tercer día fue el momento de mayor beneficio debido a que los síntomas de sólo la mitad de los pacientes habían desaparecido. A la semana (seis a ocho días) el riesgo relativo de presentar faringitis fue de 0,49 (IC del 95%: 0,32 a 0,76), aunque un 82% de los controles habían mejorado para entonces.

La actualización tailandesa de 2003 incluyo un ensayo nuevo (Leelarasamee 2000)). Este ensayo es especialmente importante porque es uno de los pocos ensayos que no pertenece a un país occidental industrializado. Lamentablemente, no se pudieron introducir los datos en el metanálisis debido a diferentes maneras de recopilar los mismos (en particular, no se recopiló dato alguno durante la enfermedad). No obstante, el uso de antibióticos no otorgó ningún beneficio (ni daño) sobre los síntomas o complicaciones.

4. Análisis de subgrupos de la reducción de síntomas (ver Tabla 01)
a) Estudios cegados versus no cegados.
No hubo diferencias significativas entre los estudios cegados y no cegados para los síntomas de la faringitis al tercer día (RR 0,65; IC del 95%: 0,54 a 0,78; y RR 0,79; IC del 95%: 0,60 a 1,05 respectivamente) ni a la semana (RR 0,62; IC del 95%: 0,38 a 1,03 y RR 0,30; IC del 95%: 0,08 a 1,15 respectivamente). Contrariamente a lo esperado, la tendencia fue de un mayor efecto de los antibióticos para los estudios cegados al tercer día.

b) Antipiréticos administrados versus no administrados (ver Tabla 01)
El uso de antipiréticos no produjo diferencias significativas entre los estudios que administraron antipiréticos y los que no lo hicieron (RR 0,52; IC del 95%: 0,33 a 0,81; y RR 0,62; IC del 95%: 0,55 a 0,70 respectivamente).

c) Hisopados faríngeos positivos para el estreptococo, versus negativo, versus datos no evaluados / datos combinados inseparables (ver MetaView) Tabla 01)
La probabilidad de seguir con dolor hacia el día 3 es levemente superior a la mitad (RR 0,58; IC del 95%: 0,48 a 0,71) para los pacientes con hisopados faríngeos positivos para el estreptococo betahemolítico del grupo A, en comparación con tres cuartos (RR 0,78; IC del 95%: 0,63 a 0,97) para los pacientes con hisopado negativo. Se presentó un efecto similar a la semana (RR 0,29; IC del 95%: 0,12 a 0,70 y RR 0,73; IC del 95%: 0,50 a 1,07 respectivamente). O sea, la efectividad de los antibióticos aumenta en las personas con proliferación de estreptococos en la garganta.

d) Niños versus adultos (verTabla 01)
Hubo pocos estudios que incluían a niños (menos de 13 años de edad): sólo se evaluaron 61 casos de fiebre hacia el día 3. Hubo una superposición entre el RR y el IC del 95%, de modo que la tendencia de los niños a no presentar beneficios no difirió significativamente en relación con los adultos que sí lo hicieron (RR 1,27; IC del 95%: 0,76 a 2,13; y RR 0,29; IC del 95%: 0,06 a 1,51 respectivamente).

Parte de estos resultados fueron resumidos (ver Summary of Findings)

Summary of Findings Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural

Evolución natural
En los grupos de placebo, después de tres días, los síntomas de la faringitis y de fiebre habían desaparecido en cerca del 40% y del 85% respectivamente. El 82% de los pacientes estuvieron libres de síntomas a la semana. Esta evolución natural fue similar en los pacientes con estreptococo positivo, negativo y no evaluado. Aproximadamente el 1,7% de los pacientes con placebo presentaron fiebre reumática. Sin embargo, esta complicación ocurrió sólo en los ensayos anteriores a 1961. La incidencia de antecedentes de la fiebre reumática aguda, ha continuado descendiendo en las sociedades occidentales desde entonces.

Beneficios del tratamiento
El beneficio absoluto de los antibióticos durante la duración de los síntomas fue moderado. La reducción del tiempo de la enfermedad es mayor en la mitad del período de enfermedad, cuando la reducción absoluta media es de aproximadamente un día hacia el tercer día. No hay datos suficientes para establecer conclusiones acerca de los niños. La reducción absoluta sobre toda la enfermedad sólo puede calcularse a partir de estos datos. La diferencia en el área bajo las curvas de supervivencia de los síntomas de faringitis para aquellos tratados con placebo en contraposición con el antibiótico es aproximadamente de 16 horas durante la primera semana.

Las estimaciones del número de personas con faringitis que deben ser tratadas para resolver los síntomas hacia el día 3 el número necesario a tratar (NNT) es de aproximadamente 3,7 para los pacientes con hisopado faríngeo positivo para el estreptococo. Es de 6,5 para los casos de hisopado negativo, y de 14,4 para los casos sin hisopado. El último resultado es difícil de comprender. Es lógico esperar un valor del NNT ubicado entre la línea de los resultados del hisopado positivo y del hisopado negativo. Quizás los pacientes con infecciones de garganta menos graves se reclutaron en los tres estudios en los cuales no se tomaron hisopados.

Los antibióticos son efectivos para reducir la tasa relativa de complicación en las personas con faringitis. Sin embargo el beneficio relativo sobredimensiona el beneficio absoluto, porque las tasas de complicación son bajas y la enfermedad dura poco. El cálculo del beneficio absoluto, que se realiza a continuación, ayuda a la interpretación de estos datos.

De cada 100 pacientes tratados con antibióticos en lugar de placebo en estos ensayos (realizados principalmente durante los años cincuenta), hubo un caso menos de fiebre reumática aguda, dos casos menos de otitis media aguda y tres casos menos de amigdalitis. Estas cifras necesitan adaptarse a las circunstancias e individuos actuales. Por ejemplo, la tasa de complicación de la otitis media aguda entre los pacientes con faringitis era del 3% antes de 1975. De los datos se puede calcular un NNT de aproximadamente 50 para prevenir un caso de otitis media aguda. A partir de 1975, la tasa de complicación descendió a 0,7% y mediante los odds de reducción de la complicación con antibióticos a partir de la tabla de datos, se produjo un NNT de casi 200 para prevenir un caso de otitis media aguda. Los médicos deberán ser juiciosos a la hora de emplear estos datos con sus pacientes.

En particular, en los tiempos modernos en occidente (donde las tasas absolutas de complicaciones son inferiores) el NNT se incrementará por encima de una tasa a la cual quizá se considere valioso tratar. En los países en desarrollo, donde la tasa absoluta puede ser mucho mayor, el bajo NNT significará que los antibióticos presentarán mayor probabilidad de ser eficaces.

Efectos adversos del tratamiento
No se pudieron presentar los efectos adversos del uso de antibióticos debido a las inconsistencias al registrar estos síntomas. En otros estudios, éstos eran principalmente la diarrea, las erupciones cutáneas y la candidiasis bucal (Glasziou 1997)). La consideración de los efectos secundarios de los antibióticos habría sido útil para definir aún más sus beneficios en función de los riesgos.

Grupos especiales de riesgo
La fiebre reumática aguda es frecuente entre las personas que viven en ciertas partes del mundo (por ejemplo, aborígenes australianos que viven en condiciones socioeconómicas humildes) y los antibióticos pueden estar justificados para reducir la complicación de la fiebre reumática aguda en dichos contextos. En otras partes del mundo la incidencia de la fiebre reumática aguda es tan baja (según una estimación para hallar un nuevo caso de fiebre reumática aguda en Escocia occidental durante los ochenta, fue necesario el trabajo de toda la vida de 12 médicos generales (Howie 1985) ) que los riesgos de complicación grave provocada por los antibióticos para la faringitis quizá sean del mismo orden que los de la fiebre reumática aguda.

Los antibióticos tienen un efecto beneficioso sobre la reducción tanto supurativa como de síntomas.

Sin embargo, el efecto es pequeño y los médicos deben juzgar los casos individualmente para decidir si es clínicamente justificable emplear antibióticos para obtener este efecto. En otras palabras su uso debe ser discrecional en lugar de prohibido u obligatorio. Debido a que el 90% de los pacientes están libres de síntomas a la semana (con o sin tratamiento antibiótico), el beneficio absoluto de los antibióticos en este momento y más adelante es muy pequeño.

La fiebre reumática aguda es frecuente entre las personas que viven en algunas partes del mundo (por ejemplo, aborígenes australianos que viven en condiciones socioeconómicas humildes) y los antibióticos pueden estar justificados para reducir la incidencia de la fiebre reumática aguda en dichos contextos. En otros contextos donde la fiebre reumática es poco frecuente, existe un equilibrio a tener en cuenta entre la reducción moderada de síntomas y los riesgos del tratamiento antimicrobiano.

Deben realizarse más ensayos en países en desarrollo, en áreas socioeconómicamente desprotegidas de las sociedades desarrolladas y en niños. En las sociedades occidentales modernas se están realizando estudios sobre un mejor pronóstico capaz de predecir cuáles pacientes pueden presentar complicaciones supurativas y no supurativas, y tal vez determinen mejor quiénes se pueden beneficiar con los antibióticos.

Los estudios que usan las medidas de resultado centradas en los pacientes compatibles con las presentadas aquí serían enormemente beneficiosos, en cuanto a la facilidad de comparación y al análisis de los resultados, y la pronta inclusión del trabajo de los autores en las futuras actualizaciones de este metanálisis.

Pocos ensayos han intentado medir la gravedad de los síntomas. Si los antibióticos reducen la gravedad así como la duración de los síntomas, su beneficio se habrá subestimado en este metanálisis.

Una actualización anterior fue completada con la ayuda de un subsidio patrocinado por Glaxo para la educación a través del Australasian Cochrane Centre. Esta actualización (2006) fue financiada por una subvención del UK NHS, a través del Acute Respiratory Infections Group (Grupo de Infecciones Respiratorias Agudas), con cede en Australia (Bond University).
Se agradece al Prof. Jim Dickinson por las sugerencias útiles acerca de dividir los estudios en "de principios de siglo" y "de fines del siglo pasado" para investigar la hipótesis de que la patogenia de esta enfermedad o sus secuelas han cambiado con el tiempo.
A Ian Thomas y Michael Thomas por colaborar en la investigación.
A Beth Clewer y Katie Farmer que, en enero de 1999, dirigieron nuestra atención a los errores en la extracción de datos, por el cuidadoso control de los estudios originales como parte de su proyecto de estudiantes médicos en la University of Bristol Medical School.
Se agradece a las siguientes personas por realizar comentarios sobre el texto preliminar de esta actualización: Craig Mellis, Mark Jones y Tom Fahey.

Ninguno

El Grupo de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infections Group) desea agradecer al Dr. Dilruba Nasrin la lectura de esta revisión y la realización de observaciones sobre la misma.

1. The objectives as they are stated in the abstract include an assessment of the harms associated with the use of antibiotics in the management of sore throat, but the objectives as stated in the text of the review no longer refer to any assessment of harm. Indeed, the review does not address any adverse effects of antibiotics [which are not unimportant] and does not provide a reasonable explanation as to why this is not done other than to state in the discussion that this was not possible because of inconsistencies in the way these data were recorded. In the absence of RCT data on harmful effects the authors might have considered whether usable information could be provided by other study designs.

2. Reviews on this subject should treat adults and children separately, but this review does not attempt to do this.

3. All clinically important outcomes have not been addressed by the review and others such as resource use, re-attendance and time off school or work are probably at least as important as those that were selected. It may have been more helpful to have collected data on all available outcomes provided that they are free from detection bias.

4. The question addressed by the review is not sufficiently well defined to allow the review to be executed systematically. Clear definitions are not given for the key elements of the question.

Most importantly, clear definitions of what is meant by primary care and sore throat are not given, leading to confusion around inclusion and exclusion decisions. Many of the control groups of the included studies do not involve a placebo but instead simply compare treatment with antibiotics to no treatment, so that some excluded studies would be eligible for inclusion, such as Catanzaro 1958 which was excluded because it compared antibiotics with sulfadiazine.

Apparent errors in inclusion and exclusion decisions have arisen probably as a result of the general lack of clarity discussed above. Specifically, the lack of a clear definition of what is meant by primary care appears to have led to the inclusion of an odd assortment of studies. For example, a couple of the included trials studied only people with sore throat who were admitted to hospital (Siegal 1961 and Bennike 1951). In addition, there appears to be an issue around the definition of a sore throat particularly in relation to positive or negative Streptococcus throat swabs. Streptococcal sore throats are a small sub-set of the total population of sore throats and the failure of the reviewers to address this in the inclusion criteria means that the results of pragmatic trials of sore throat are mixed in with those of
streptococcal sore throat.

There is a failure to always faithfully report the detailed results of the included studies, and there are several numerical errors in the data abstracted. For example, in Bennike 1951 the baseline numbers include patients in the "ulcerative tonsillitis" group even though most outcomes are not reported for this group.

5. The search strategy is restricted to a Medline search, a search of the Cochrane Library and citation checking. No attempt appears to have been made to search other databases. The reviewers are not explicit about the details of their searching activities nor about how they used the work of the Cochrane Acute Respiratory Infections Group.

6. References to the included and excluded studies were incomplete. Specifically they were not provided for Dagnelie 1996, Howie 1997, Little 1997 and Peterson 1997 (included) and Herx 1988, Howie 1970, Marlow 1989, McDonald 1985, Schalen 1993 and Todd 1984 (excluded).

7. Given the nature of the data presented, it is possible that a formal meta-analysis was inappropriate. A descriptive analysis may have been more appropriate and more informative.

8. There is considerable uncertainty around the effectiveness of antibiotics on sore throat on the basis of the existing research examined by this review and this is not emphasised by the authors. Particular problems exist around the relevance of the trials to the present day with regard to the outcomes examined (rheumatic fever and glomerulonephritis), the poor quality of the majority of the included trials and the generalisability of the trials with regard to the study populations (e.g. United States airforce recruits).

1. This is valid criticism: we need to describe the inadequacies of the information in the trials (after checking again) in the text.

2. A subgroup analysis on the basis of age is a good idea, and we will attempt this at the next major review.

3. This is a good idea, and we will attempt this at the next major review.

4. Certainly the issue of definitions is particularly difficult in this group of illnesses. One of us has written a paper on these dfficulties (Del Mar C. Managing sore throat: a literature review. I. Making the diagnosis. Med J Aust 1992;156:572-5.). There is a particular difficulty in the fact that primary care doctors use the terms 'sore throat' tonsillitis and pahryngitis in slightly different ways, including interchangably. Moreover the notion that patients with postiive swabs for Streptococcus have a differnet illness can be challenged. Nevertheless a subgroup analysis for this with swab-positive and swab-negative is a good idea which we will incorporate with our next review.

Thank for pointing numerical errors out to us, and we will check on this. Please could you detail other numerical errors for us?

5. We are explicit about our search method. At the time we undertook the search the Cochrane Acute Respiratory Infections Group had no meterial to assist us. This will be reviewed at the next major update.

6. Thank you for drawing our attention to this.

7. As is often the case, there is considerable variation in the population groups, treatments, outcomes measures, etc in these trials. This does not make a synthesis inappropriate, but rather allows us to examine whether these factors appear to make a difference. We also felt it important to specifically attempt to calculate the SIZE of the benefits, as this is what clinicians are interested in, and what will persuade them to modify their practice. It is then important to recognise that the size of the effect will vary in different populations: as we point out, in groups at high risk of rheumatic fever - such as Australian aboriginals - the prevention of RF is important; we are also interested in trying to better predict which sub-groups will experience the most or least symptom relief, and plan to detail this in the next update.

8. We think we have discussed this in the Review. However we will reconsider what we have written in the overhaul.

Jackie Young (on behalf of an interdepartmental critical appraisal workshop based in the Department of Public Health and
Epidemiology, The University of Birmingham, UK) Email: j.m.young.20@bham.ac.uk

I noticed that trials with no events in either groups are not (cannot) be part of the pooled estimates. Although I see there is a statistical/technical problem here it does not seem right. It appears to imply that no events is no evidence. I wonder whether it is defensible to add one event in both groups and add the evidence as one would normally do?

I certify that I have no affiliations with or involvement in any organisation or entity with a direct financial interest in the subject matter of my criticisms.

Many thanks for this. We have gone back and checked with statisticians about your point. The issue seems to be:

1. Whether empty cells are a problem. The concern is that because one cannot divide anything by zero, this might represent a problem. We think not, because in no forest plots are there totals with zero--except for acute glomerulonephritis (there were no cases in the intervention arms of any trials, and only two in the control arms).

2. Whether the empty cells represent no evidence or evidence of no effect. We only recoded a zero where the study declared the outcome. Thus we assume that "no events" implies no events, rather than no reporting of events that might have occurred.

We have reported in Peto Odds ratios, the best measure for rare events.

Chris Del Mar

Gerben ter Riet